[LT] Išradimas susijęs su N-karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidinono R-enantiomero (R-karfedonas) farmakologiniu įvertinimu. Jo gavimo būdas apima 4(R)-fenil-2-pirolidinono N-alkilinimą su etilo bromacetatu, naudojant stiprią bazę ir tarpinio junginio N-etoksikarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirolidinono poveikį amoniaku.
[EN] the invention relates to the R-enantiomer of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidinone (R-carphedon) of pharmacological value. The method of its preparation includes the N-alkylation of 4(R)-phenyl-2-pyrrolidinone with ethyl bromoacetate in the presence of a strong base and the treatment of intermediate N-ethoxycarbonylmethyl-4(R)-phenyl-2-pyrrolidinone with ammonia.
[0001] Išradimo esmė
[0002] Išradimas susijęs su biologiškai aktyvaus N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinono R-enantiomero ir lengvo ir veiksmingo jo gavimo būdo suradimu.
[0003] Yra žinoma, kad žmonės stresinėje situacijoje arba esant psichoemocinei įtampai, demonstruoja iracionalaus arba neadekvataus elgesio formas, protinio pajėgumo sutrikimus, sulėtintą reakciją ir eilę padaugėjusių klaidingų spendimų ir t.t.
[0004] Taigi, ypatingos svarbos turi suradimas vaistų, palengvinančių arba užkertančių kelią stresinio faktoriaus poveikiui. Tuo tikslu yra taikomi nootropiniai GABA dariniai: fenibutas ir baklofenas, aprašyti D. Mashkovsky "Medicinal drugs", Moscow, MEDlTSINA Publishers, 1988; I dalis, 70-79 ps. Tačiau juos naudojant atsiranda mieguistumas, depresija, galvos svaigimas, sulėtintos psichomotorikos reakcijos ir kt.
[0005] Palyginus su GABA dariniais, kitas šiam tikslui plačiai naudojamas agentas N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinonas (karfedonas, INN), nurodytas VIDAL, Russian medicinal drugs, "AstraFarmServis" Publisher, 2005, p. B-967), kuris gali būti laikomas kaip žymiai perspektyvesnis psicho-stimuliatorius dėl silpnesnių išreikštų šalutinių poveikių.
[0006] Karfedono R- ir S-enantiomerų formos ir jų farmakologinės savybės nėra žinomos. Šiandien yra kalbama tik apie raceminio karfedono farmakologinės savybės, tačiau duomenų, susijusių su jo R- ir S-enantiomerų farmakologinėmis savybėmis, nėra. Šios labai svarbios informacijos nebuvimas taip pat neleidžia adekvačiai įvertinti realų medicinoje naudojamo karfedono farmacinį potencialą, nes realybėje jis išreiškiamas R- ir S-enantiomerų mišiniu, kuris gali pateikti skirtingas farmakologines savybes.
[0007] Šiame išradime mes atskleidėme gryno R- ir S- karfedono gamybos būdus ir netikėtai atradome, kad R-karfedonas, kaip antidepresantas, analgetikas, raumenų relaksantas ir psicho-stimuliacinis junginys yra veiksmingesnis, negu raceminis karfedonas arba S-karfedonas.
[0008] Esmė ir aprašymas
[0009] Išradimas susijęs su 4-fenil-1-pirolidinacto rūgšties amido R-enantiomeru. Konkrečiau, išradimas susijęs su N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinonu, kurio formulė:
[0010]
[0011] nauju, turinčiu farmakologinę reikšmę cheminiu junginiu ir jo gavimo būdu.
[0012] Išradimo detalus aprašymas
[0013] Kaip mes atradome, R-karfedono 4, kaip ir S-karfedono 4a, gavimas gali būti lengvai pasiekiamas turimo 4(R)-fenil-2-pirolidinono (1) arba 4(S)-fenil-2-pirolidinono (1a) N-alkilinimu su etilo bromacetatu (2), naudojant stiprią bazę, ir po to sekančia tarpinių 2-pirolidinonų 3 ir 3a etoksikarbonilo grupės transformacija į karbamoilo funkciją, veikiant amoniaku.
[0014]
[0015] Sekantys pavyzdžiai iliustruoja išradimo sintetinę dalį,
[0016] 1 pavyzdys
[0017] N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidonas (4). 4(R)-fenil-2-pirolidono (1) (345 mg, 2,14 mM) 1,4-dioksane (30 ml) tirpalo buvo pridėta į natrio hidrido (56 mg, 2,35 mM) 1,4-dioksane (30 ml) suspensiją. Mišinys buvo kaitinamas 80±90°C 30 min. periodu ir po to vėsinamas iki kambario temperatūros. Buvo pridėta etilo bromacetato (393 mg, 2,37 mM) ir reakcijos mišinys buvo grįžtamajame šaldytuve 110±120°C 6 valandas. Gautas mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo valomos kolonėline chromatografija su silikageliu su etilacetato-heksano mišiniu 1:1, turinčiu N-etoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinono (3) (338 mg, 64%). [α]D20=+4,6°(c=3, MeOH). 1H NMR (CDCl3), δ: 1,28 (3H, t, CH2CH3); 2,59 (1H, d, d, 3-CH2); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5-CH2); 3,64 (1H, kvintetas, 4-CH); 3,83 (1H, t, 5-CH2); 4,11 (2H, s, NCH2CO); 4,20 (2H, q, CH2CH3);7,20-7,39 (5H, m, C6H5).
[0018] N-etoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinono (3) (250 mg, 1,01 mM) metanolyje (30 ml) tirpalas prisotinamas dujino amoniako srove 5 valandas. Reakcijos mišinys buvo koncentruotas sumažintame slėgyje ir nuosėdos buvo valomos kolonėline chromatografija su etilacetato-heksano mišiniu 1:1 silikagelyje, paduodant N-karbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinoną (4a) (187 mg, 85%). M.p. 107,5-108°C. [α]D20=+8,5°(c=3, MeOH). 1H NMR (CDCI3), δ: 2,61 (1H, d, d, 3-CH2); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5-CH2); 3,66 (1H, kvintetas, 4-CH); 3,89 (1H, t, 5-CH2); 4,00 (2H, s, NCH2CO); 5,68 ir 6,21 (1H ir 1 H, br. s. ir br. s, NH2); 7,20-7,40 (5H, m, C6H5).
[0019] 2 pavyzdys
[0020] N-karbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirolidonas (4a). 1 pavyzdyje pakeičiant pirolidinoną 1 4(S)-fenil-2-pirolidinonu (1a), buvo gautas S-enantiomerinis N-karbamoilmetil-4(S)-fenil-2-pirolidinonas (4a). [α]D20=+8,3° (c=3, MeOH). 1H NMR (CDCI3), δ: 2,61 (1H, d, d, 3-CH2); 2,87 (1H, d, d, 3-CH2); 3,54 (1H, t, 5-CH2); 3,66 (1H, kvintetas, 4-CH); 3,89 (1H, t, 5-CH2); 4,00 (2H, s, NCH2CO); 5,68 ir 6,21 (1H ir 1 H, br. s. ir br. s, NH2); 7,20-7,40 (5H, m, C6H5).
[0021] Remiantis išradimu, mes atlikome N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinono R- ir S-enantiomerų antidepresanto, raumenų relaksanto, lokomotorinių ir analgetinių savybių palyginamąjį tyrimą ir palyginome su tais, kurie yra gaunami su raceminiu (karfedonas) (1-3 lentelė). Netikėtai mes suradome, kad R-karfedonas įgyja labiau išreikštas pageidaujamas farmakologines savybes, palyginus su S-karfedonu.
[0022] 1 lentelėje pateikti duomenys rodo labai gerą karfedono R-enantiomero antidepresinį aktyvumą, naudojant standartinį Porsolt dirbtinį plaukimo testą (FST). Po pirminio poveikio R-karfedonu 1, gyvūnai visą laiką buvo judrūs. Tuo atveju, kai gyvūnai buvo veikiami raceminiu karfedonu, nejudamumo periodas buvo žymiai trumpesnis. Priešingai, pelės kontrolinėse ir S-karfedono grupėse demonstravo būdingą FST testo sąlygoms elgesį, registruotą kaip imobilizacijos atsakas streso faktoriui.
[0023] Buvo stebimas panašus R-karfedono pranašumas palyginus su S-karfedonu ir racematu eksperimentuose, apibūdinančiuose pelių motorikos aktyvumą standartiniame atviro lauko teste (2 lentelė). Tiriamųjų junginių i. p. skyrimas lygiomis 50 mg/kg dozėmis sukėlė ištęstą ir pastovų gyvūnų aktyvumo padidėjimą R-karfedono atveju, kuris 120 min. stebėjimo periodo pabaigoje buvo maždaug du kartus didesnis negu S-karfedono sukeltas aktyvumas.
[0024] 3 lentelėje pateikti duomenys rodo, kad tiriamųjų junginių vienodas raumenų relaksanto aktyvumas ir analgetinis poveikis buvo pasiektas mažesnėmis R-karfedono, negu S-karfedono, dozėmis.
[0025] 1 lentelė
[0026] Tiriamųjų junginių antidepresinės savybės, remiantis Porsolt* dirbtinio plaukimo testu (FST)**
[0027]
[0028] R. D. Porsolt, et. al., Arch. Intern. Pharmacodynamie, 1977, vol. 229, p. 327-336.
[0029] ** 100 mg/kg dozės i. p. junginių skyrimas 1 valandą prieš tyrimą moteriškos giminės ICR pelėms
[0030] " P > 0,05 vs kontrolinę
[0031] "" P > 0,001 vs kontrolinę
[0032]
[0033]
[0034] Gauti rezultatai įrodė didelę R-karfedono terapinę reikšmę. viršijančią raceminio karfedono reikšmę. nes pastarojo farmacinės savybės yra negatyviai veikiamos S-karfedonu, kuris apibūdinamas žemesniu ir kai kuriuose eksperimentuose žymiai silpnesniu aktyvumu.
1. N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinonas (I):
kuriame * žymi chiralinį anglies atomą, pasižymintis neurotropiniu aktyvumu.
2. (I) formulės junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti kaip antidepresantas.
3. (I) formulės junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti kaip priešstresinis agentas.
4. (I) formulės junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti kaip lokomotorinio aktyvumo moduliatorius.
5. (I) formulės junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti kaip raumenų relaksantas.
6. (I) formulės junginys pagal 1 punktą, skirtas panaudoti kaip analgetikas.
7. (I) junginio pagal 1 punktą gavimo būdas 4(R)-fenil-2-pirolidinono N-alkilinimu su etilo bromacetatu, po ko seka tarpinio junginio N-etoksikarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirolidinono karbamoilinimas su amoniaku.