[LT] Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, turintys bendrąją formulę (I), kurioje X yra O arba S, R1 yra alkoksigrupė arba trifluormetilas, R2 yra alkilas, cikloalkilas, heterocikloalkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas arba heteroarilalkilas, yra tinkami centrinės nervų sistemos gydymui. (I) formulės junginiai, kuriuose X yra O, yra gaunami veikiant pirimidino darinį piperazino dariniu arba veikiant piperazinpirimidino darinį karboksirūgštimi, jos druska arba jos dariniu. (I) formulės junginiai, kuriuose X yra S, gali būti gaunami veikiant (I) formulės junginį, kuriame X yra O, Lawesson'o reagentu arba fosforo pentasulfidu. (I) formulės junginiai turi sedatyvinį, priešspazminį, hipnozinį arba bendrąjį anestezinį aktyvumą ir gali būti naudojami žmonėms ir/arba gyvūnams gydyti.
[EN] The derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins having a general formula (1), wherein X is O or S, R1 is alcoxy or trifluoromethyl, R2 is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl are useful for the treatment of the central nervous system. The compounds (1) wherein X is O are obtained by reaction of a derivative of pirimidin with a derivative of piperazine or by reaction of a derivative of piperazine-pyrimidin with a carboxylic acid or a salt or derivative thereof. The compounds (1) weherein X is S can be obtained by reaction of (1) wherein X is O with the Lawesson reactive or with phosphores pentalsulfide. The compounds (1) have a sedative, anticonvulsive, hypnotic or general anesthesic activity and can be used in human and/or animal medicine.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) bendrosios formulės acil-piperazinilpirimidinais, jų fiziologiškai tinkamomis druskomis, jų gavimo būdais ir jų, kaip vaistų, panaudojimu žmonėms gydyti ir/arba kaip veterinarių
[0002]
[0003] Šio išradimo naujieji junginiai gali buti panaudoti farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai vaistams pagaminti.
[0004] IŠRADIMO KILMĖ
[0005] Mūsų patentuose EP 382 637 ir EP 497 659 aprašėme Įvairius alkil-piperazinilpirimidinų darinius, kurių bendroji formulė (II), turinčius anksiolitines ir/arba trankviliantines savybes.
[0006] alkilkarbonilo grupė, kurioje, kaip pakaitas, yra aminogrupė arba pakeista aminogrupė, alkilkarboksigrupė arba alkilkarboksilato grupė, arba pakeista karbonilalkilo grupė, turintys psichotropini aktyvumą, pasireiškiantį per dopaminerginj mechanizmą;
[0007] PCT paraiškoje WO 94/14779 aprašomi (piperazinil-1)-4-pirimidinai su pakaitais 4-oje piperazino padėtyje, kurie yra tik tiesiosios arba šakotosios alkilo grandinės, turinčios iki 4 anglies atomų, ir jų gale gali būti fenilo grupė, kurioje gali būti pakaitų, pasižymintys antagonistiniu aktyvumu prieš 5-HT1 receptorių, ir jie gali būti naudojami gydant arba apsaugant nuo per didelės vazodilatacijos;
[0008] US-4.547.505 patente aprašomi nauji farmakologiškai aktyvūs junginiai, kurių bendroji formulė apima piperaziną, kurio vienas iš azoto atomų turi pakaitus, būtent pirimidiną ir kitus, o antrasis azoto atomas yra pakeistas acilo grupe su pakaitais, ir šie junginiai pasižymi analgetiniu aktyvumu.
[0009] Mes dabar atradome, kad pakaito įvedimas į 4-tą pirimidino padėti ir alkilo radikalo pakeitimas acilo radikalu duoda naujus (I) bendrosios formulės junginius. Šie junginiai turi naudingas biologines savybes, kurios padaro juos ypatingai tinkamus naudoti žmonių ir gyvūnų gydymui. Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip agentai, kurie veikia žinduolių, įskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą. Konkrečiau, naujieji junginiai yra tinkami kaip sedatyvai, antispazminiai agentai, migdomieji agentai ir bendrieji anestetikai.
[0010] Fig.1 parodyti kai kurių šio išradimo junginių sedatyvinio aktyvumo, nustatyto pagal judrumo sumažėjimą, rezultatai.
[0011] Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie gali sukelti suvokimo slopinimą, veikdami kaip migdomieji agentai, priešspazminiai agentai, analgetikai, raumenų relaksantai, kosulį slopinantys agentai, anksiolitikai, priešpsichoziniai vaistai, antidepresantai, vaistai prieš galvos smegenų išemiją, priešmigreniniai agentai, agentai nuo miego sutrikimų, agentai nuo neurodegeneracinių ligų, agentai nuo žinių įsisavinimo sutrikimų ir
[0012] Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) bendrosios formulės acil-piperazinilpirimidinais, jų fiziologiškai tinkamomis druskomis, jų gavimo būdais ir jų, kaip vaistų, panaudojimu žmonėms gydyti ir/arba kaip veterinarių vaistų, bei su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias įeina minėti junginiai.
[0013]
[0014] Šio išradimo naujieji junginiai gali buti panaudoti farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai vaistams pagaminti.
[0015] IŠRADIMO KILMĖ
[0016] Mūsų patentuose EP 382 637 ir EP 497 659 aprašėme Įvairius alkil-piperazinilpirimidinų darinius, kurių bendroji formulė (II), turinčius anksiolitines ir/arba trankviliantines savybes.
[0017] Europos patente EP-0 115 713 aprašomi (piperazinil-1)-2-pirimidinai su pakaitais 4-oje piperazino padėtyje, kurie yra alkilkarbonilo grupė, alkilkarbonilo grupė, kurioje, kaip pakaitas, yra aminogrupė arba pakeista aminogrupė, alkilkarboksigrupė arba alkilkarboksilato grupė, arba pakeista karbonilalkilo grupė, turintys psichotropini aktyvumą, pasireiškianti per dopaminerginį mechanizmą;
[0018] Šiame išradime terminas "Cm alkoksi-" reiškia radikalą, kuriame R3 yra soti linijinė arba šakota anglies grandinė, turinti 1-4 atomus, tokį kaip, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, antr.-butoksi-arba tret-butoksi-radikalas.
[0019] Terminas "aklilas" reiškia radikalą, išvestą iš sotaus linijinio arba šakoto angliavandenilio. Terminas "C1.6 alkilas" reiškia linijinės arba šakotosios grandinės alkilo radikalą, turinti 1-6 anglies atomus, toki kaip, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antr-butilas, tret-butilas, pentilas, izopentilas, neopentilas ir heksilas.
[0020] Terminas '[C3-6 sotus cikloalkilas" reiškia sotų žiedą iš 3-6 anglies atomų, toki kaip, pavyzdžiui, ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas.
[0021] Terminas "heterocikloalkilas" reiškia žiedą iš 3-6 atomų, kuriame yra heteroatomas, kaip antai deguonies atomas arba sieros atomas, toki kaip 2-aziridinilas, 2-tetrahidrofurilas, 3-tetrahidrofurilas, 2-tetrahidrotienilas, 3-tetrahidrotienilas, arba azoto atomas, kuris gali būti su pakaitu arba be pakaito, tokį kaip, pavyzdžiui, 2-azetidinilas, 2-piperidinilas, 3-piperidinilas arba 4-piperidinilas.
[0022] Terminas "arilas" reiškia fenilo radikalą be pakaito arba su 1, 2 arba 3 vienodais arba skirtingais pakaitais, tokiais kaip fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-fluorfenilas, 3-fluorfenilas, 4-fluorfenilas, 2-chlorfenilas, 3-chlorfenilas, 4-chlorfenilas, 2-bromfenilas, 3-bromfenilas, 4-bromfenilas, 2-aminofenilas, 3-aminofenilas, 4-aminofenilas, 2-nitrofenilas, 3-nitrofenilas, 4-nitrofenilas, 2-acetamidofenilas, 3-acetamidofenilas, 4-acetamidofenilas, 2-metilfenilas, 3-metilfenilas, 4-metilfenilas, 2-(trifluormetil)fenilas, 3-(trifluormetil)fenilas, 4- (trif I uorm eti I) feni I as, 2-metoksifenilas, 3-metoksifenilas, 4-metoksifenilas, 2,3-difluorfenilas, 3,4-difluorfenilas, 2,4-difluorfenilas, 2,3-dibromfenilas, 3,4-dibromfenilas, 2,4-dibromfenilas, 2,3-dimetilfenilas, 3,4-dimetilfenilas, 2,4-dimetilfenilas, 2,3-dimetoksifenilas, 3,4-dimetoksifenilas, 2.4-dimetoksifenilas.
[0023] Terminas "arilalkilas" reiškia linijinę arba šakotąją anglies atomų grandinę, kurioje kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, kuriame yra pakaitų, tokį kaip fenilmetilą, 1-feniletilą, 2-feniletilą, 3-feniletilą, 3-fenilpropilą, o taip pat kitus radikalus, kurių aromatiniame žiede yra pakaitų, tokių kaip fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė.
[0024] Terminas "heteroarilas" reiškia pakeistą arba nepakeistą 5- arba 6-narj heteroaromatinį žiedą arba nepakeistas arba pakeistas kondensuotas 9-10-nares heteroaromatines sistemas, turinčias 1 arba 2 heteroatomus, tokius kaip azotas, deguonis arba siera, o pakaitais yra grupės, kaip antai fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-furilas, 3-furilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 3-metil-2-tienilas, 5-metil-2-tienilas, 3-metoksi-2-tienilas, 3-chlor-2-tienilas, 5-chlor-2-tienilas, 2-pirolilas, 3-pirolilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas, 2-indolilas, 3-indolilas, 2-benzo[b]tienilas, 3-benzo[b]tienilas, 3-chlor-2-benzo[b]tienilas, pirazolilas, imidazolilas, pirimidinilas, piridazinilas, pirazinilas, benzimidazolilas, chinolilas, oksazolilas irtiazolilas.
[0025] Terminas "heteroarilalkilas" reiškia alkilo grupę iš 1-3 anglies atomų, kurioje, kaip pakaitas, yra aukščiau apibūdintas heteroarilo radikalas, kuriame yra pakaitų, tokj kaip 2-tienilmetilą, 2-benzo[b]tienilmetilą ir 3-(4-chlorpirazolil)propilą.
[0026] Naujuosiuose (I) bendrosios formulės junginiuose gali būti asimetrinių anglies atomų, ir todėl jie gali būti pagaminami kaip optiniai izomerai arba kaip racematai. (I) formulės junginių racematai gali būti išskirstomi Į jų optinius izomerus įprastais metodais, tokiais kaip atskyrimas panaudojant chiralinę chromatografiją arba frakcinę kristalizaciją, pavyzdžiui, iš jų
[0027] diastereoizomerinių druskų. Panašiu būdu, jie taip pat gali būti gaunami asimetrinės sintezės metodu naudojant chiralinius pradinius junginius.
[0028] Šis išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis, ypatingai adityvinėmis druskomis su mineralinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromido rūgštis, fosfato rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, ir adityvinėmis
[0029] druskomis su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip p-toluensulfonrūgštis arba metansulfonrūgštis.
[0030] Naujieji (I) bendrosios formulės dariniai, kuriuose X yra deguonies atomas, o R, ir R2 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, gali būti pagaminami pagal A arba B metodus, kurie yra aprašyti žemiau.
[0031] Bendrosios formulės (I) junginiai gali būti pagaminami veikiant chlorpirimidino darinį (III), kuriame R, turi anksčiau apibūdintą reikšmę, (IV) benrosios formulės piperazino dariniu, kuriame X ir R2 turi anksčiau apibūdintą reikšmę.
[0032] Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui chlorintame angliavandenilyje, kaip antai dichlormetane arba chloroforme, tiesiosios grandinės arba cikliniame eteryje, kaip antai 1,2-dimetoksietane, tetrahidrofurane arba dioksane, aprotoniniame poliniame tirpiklyje, kaip antai piridine, dimetilsulfokside arba dimetilformamide, arba bet kokio kito tipo tirpiklyje, tinkančiame vykdyti aromatinio nukleofilinio pakeitimo reakcijai. Reakcija gali būti vykdoma esant mineralinės arba organinės bazės, tokios kaip alifatinis aminas, geriausia trietilaminas arba N-metilmorfolinas, maišant temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, laiko tarpą nuo dešimties minučių iki dvidešimt keturių valandų; geriausios sąlygos yra laiko tarpas tarp trisdešimties minučių iki penkių valandų.
[0033]
[0034] Druskų pavyzdžiais yra šarminių metalų druskos, kaip antai natrio druskos ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, kaip antai kalcio druskos ir magnio druskos, amonio druskos ir organinių bazių, kaip antai trietilamino, trimetilamino, piridino ir pikolino, druskos.
[0035] Bendrosios formulės R2COY (VII) darinių pavyzdžiais yra dariniai, kuriuose Y yra halogeno atomas, geriausia chloro atomas arba bromo atomas, azido grupė (-N3), 1-imidazolilas, 0-C0-R4, kurioje R4 gali būti turintis 1-6 anglies atomus alkilo arba arilo radikalas, geriausia kaip pakaitą turintis vieną arba daugiau halogeno atomų, arba OR5 grupė, kur R5 reiškia vieno arba dviejų žiedų aromatinę grupę, kaip pakaitą turinčią vieną arba keletą halogeno atomų arba nitrogrupių, ir geriausios grupės yra 4-nitrofenilas, 2,4-dinitrofenilas, pentachlorfenilas, pentafluorfenilas, 1-benzotriazolilas arba N-sukcinimidas. Panašiu būdu, vietoj aukščiau minėtų darinių panaudojimo, (I) bendrosios formulės junginiai gali būti gaunami tiesiogiai veikiant aminą (V) karboksirūgštimi, kurios bendroji formulė (VI). Šiuo atveju geriausia reakciją vykdyti esant reagentams, kurie aktyvuoja karbonilo grupes, kaip antai N,N'-dicikloheksilkarbodiimidui, diizopropilkarbodiimidui arba 3-(3-dimetilamino)propil-1-etilkarbodiimidui. Ši reakcija taip pat gali būti vykdoma naudojant minėtus karbodiimidus esant 1-benzotriazolo arba N-hidroksisukcinimido. (VI) bendrosios formulės rūgštys ir (V) formulės aminas taip pat gali reaguoti tiesiogiai esant N.N'-karbonildiimidazolo arba propanfosfonio rūgšties anhidrido.
[0036] Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui chlorintame angliavandenilyje, kaip antai dichlormetane arba chloroforme, tiesiosios grandinės arba cikliniame eteryje, kaip antai 1,2-dimetoksietane, tetrahidrofurane arba dioksane, aprotoniniame poliniame tirpiklyje, kaip antai piridine, dimetilsulfokside arba dimetilformamide, arba bet kokio kito tipo tirpiklyje, tinkančiame vykdyti aromatinio nukleofilinio pakeitimo reakcijai. Reakcija gali būti vykdoma esant mineralinės arba organinės bazės, tokios kaip alifatinis aminas, geriausia trietilaminas arba N-metilmorfolinas, maišant temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, laiko tarpą nuo dešimties minučių iki dvidešimt keturių valandų; geriausios sąlygos yra laiko tarpas tarp trisdešimties minučių iki penkių valandų,
[0037] Naujieji (I) formulės dariniai, kuriuose X yra siera, o Ri ir R2 turi anksčiau apibūdintas reikšmes, gali būti pagaminami pagal toki metodą.
[0038] Veikiant (I) bendrosios formulės jungini, kuriame Ri ir R2 turi anksčiau apibūdintas reikšmes, o X yra deguonies atomas, Lavvesson'o reagentu (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4-disulfidu) arba fosforo pentasulfidu, gaunami atitinkami tioamidai, kuriuose Xyra sieros atomas:
[0039] Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, kaip antai toluene, benzene, heptane, piridine arba tetrahidrofurane. Reakcijos mišinys nepertraukiamai maišomas temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros laiko tarpą nuo vienos iki dvidešimt keturių valandų; geriausia reakciją vykdyti 80 °C temperatūroje nuo vienos iki šešiolikos valandų.
[0040] (I) bendrosios formulės junginių druskos gali būti pagaminamos veikiant mineraline rūgštimi, kaip antai vandenilio chlorido rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, fosfato rūgštimi, sulfato rūgštimi, nitrato rūgštimi, arba organine rūgštimi, kaip antai p-toluensulfonrūgštimi arba metansulfonrūgštimi, tinkamame tirpiklyje, kaip antai metanolyje, etanolyje, etilo eteryje, etilacetate, acetonitrile arba acetone; atitinkamos druskos gaunamos panaudojant įprastas nusodinimo arba perkristalinimo metodikas.
[0041] Išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, Į kurias kartu su farmaciškai priimtina pagalbine medžiaga jeina bent vienas (I) bendrosios formulės junginys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų. Išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginio ir jo fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimu kuriant vaistus, veikiančius žinduolių, jskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą, konkrečiau su jo panaudojimu vaistų, turinčių sedatyvinį, antispazminį, migdomąjį ir bendrąjį anestezinį veikimą, gamyboje.
[0042] Toliau duodamuose pavyzdžiuose parodytas naujųjų šio išradimo junginių gavimas. Taip pat aprąšomos kai kurios būdingos formos, tinkamos panaudoti Įvairiose srityse, bei vaistų receptūros, tinkančios šio išradimo junginiams,
[0043] 1 pavyzdys: 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino gavimas
[0044] 1,0 g (6,92 mmol) 2-chlor-4-metoksipirimidino, 1,49 g (8,30 mmol) 1-(2-furilkarbonil)piperazino ir 1,39 g (13,84 mmol) trietilamino tirpalas 20 ml n-butanolio nesmarkiai virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, negryna liekana praskiedžiama chloroformu ir plaunama vandeniu. Organinė fazė džiovinama Na2S04, ir
[0045] nugarinus iki sausos liekanos gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas naudojant chromatografiją per silikgelį; eiiuuojama etilacetatu/petrolio eteriu 70:30 ir gaunama alyva, kuri bestovint sukietėja. Ši kieta medžiaga suspenduojama petrolio eteryje ir gaunama 1,4 g (4,86 mmol) 2-[4-(2-furi!karbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 85-86
[0046] °C.
[0047] 3 pavyzdys: 4- metoksi- 2-[ 4-( 2- tienilkarbonil)- 1- piperazinil] pirimidino gavimas
[0048] 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksi-2-(1-piperazinil)pirimidino ir 1 ml (7,18 mmol) trietilamino tirpalas 30 ml CH2CI2 atšaldomas iki 0 °C ir lėtai pridedama 0,76 g (5,18 mmol) 2-tienilkarbonilchlorido. Tirpalas palaikomas 0 °C temperatūroje vieną valandą, po to temperatūrai leidžiama pakilti iki kambario temperatūros. Organinė fazė plaunama H20, džiovinama Na2S04 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Negryna liekana ištirpinama etilo eteryje ir iškristalinama 1,0 g (3,28 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienkarbonil)-1-piperaziniljpirimidino. Lyd. temp. = 71-73 °C.
[0049] 12 pavyzdys: 4- metoksi- 2-[ 4-( 3- tienilkarbonil)- 1- piperazinil] pirimidino gavimas
[0050] Į atšaldytą iki 0 °C 1, 0 g (7,81 mmol) 3-tienilkarboksirūgšties ir 1 ml (7,86 mmol) trietilamino tirpalą 30 ml CH2CI2 pridedama 0,84 g (7,81 mmol) etilchlorformiato. Mišinys palaikomas O °C temperatūroje 20 minučių, po to Į ši tirpalą supilama 1,5 g (7,81 mmol) 4-metoksi-2-(1-piperazinil)pirimidino ištirpinto 10 ml CH2CI2. Temperatūrai leidžiama pakilti iki kambario temperatūros, tirpalas nepertraukiamai maišomas 2 vai., organinė fazė plaunama H20, džiovinama Na2S04 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta alyva veikiama etilo eteriu ir gaunama kieta medžiaga, kurią perkristalinus iš etanolio/H20 gaunama 0,8 g (2,63 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino. Lyd. temp. = 90-92 °C.
[0051] 20 pavyzdys: 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino gavimas
[0052] Į 0,83 g (5,15 mmol) indolil-2-karboksirūgšties tirpalą 15 ml sauso THF pridedama 0,83 g (5,15 mmol) N,N'-karbonildiimidazolo. Po 30 min. į šj tirpalą pridedama 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksi-2-(1-piperazinil)pirimidino ir maišoma per naktį. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje ir pridedama H2O. Susidaro nuosėdos, kurias nufiltravus ir išdžiovinus gaunama 1,7 g (5,04 mmol) 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 202-203 °C.
[0053] 54 pavyzdys: 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil)-1-piperazinil)pirimidino gavimas
[0054] 0,56 g (1,9 mmol) 2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidino ištirpinama 25 ml sauso tolueno ir pridedama 0,46 g (1,14 mmol) Lawesson'o reagento (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4-disulfido). Mišinys kaitinamas 80-90 °C temperatūroje 16 vai. Pridedama etilo eterio, liekana plaunama šarminiu vandeniu, organinis ekstraktas džiovinamas Na2S04 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta negryna liekana perkristalinama iš etilacetato-petrolio eterio ir gaunama 160 mg (0,5 mmol) 2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 125-129 °C.
[0055] 2 pavyzdys: 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochlorido gavimas
[0056] 1,0 g (3,47 mmol) 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino ištirpinama etilacetate ir pridedama keletas lašų etilo eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo: susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 1,79 g (3,29 mmol) 2-[4-(2-furilkarbonil)-1 -piperazinilj-4-metoksipirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 162-164 °C.
[0057] 4 pavyzdys: 4- metoksi- 2-[ 4-( 2- tienilkarbonil)- 1- piperazinil] pirimidino hidrochlorido gavimas
[0058] 1,0 g (3,29 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino ištirpinama acetone ir pridedama keletas lašų etilo eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 1,05 g (3,08 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 143-145
[0059] °C.
[0060] 13 pavyzdys: 4- metoksi- 2-[ 4-( 3- tienilkarbonil)- 1- piperazinil] pirimidino hidrochlorido gavimas
[0061] 0,8 g (2,63 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino ištirpinama etanolyje ir pridedama keletas lašų etanolio eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 0,6 g (1,76 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 154-156
[0062] °C.
[0063]
[0064] Buvo tiriamas šio išradimo produktų migdomasis aktyvumas, įvertinant jų sugebėjimą padidinti barbitalio sukelto miego laiką, pagal David Sudgen (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3) aprašytą modifikuotą metodą.
[0065] Praėjus 15 min. po barbitalio (150 mg/kg, i.v.) suleidimo, pelėms buvo suleidžiamas tiriamasis produktas imant 100 mg/kg (i.p.) pradinę dozę. Aktyviausiems produktams nustatoma 50 % efektyvumo dozė (DE50). Kai kurių išradimo produktų rezultatai parodyti 2 lentelėje, etalonu imant meprobamatą.
[0066] Bendrasis anestezinis aktyvumas buvo tiriamas bandyme su pelėmis, suleidžiant tiriamąjį produktą j uodegos veną. Buvo registruojama miego pradžia ir trukmė. Kai kurių šio patento produktų rezultatai parodyti 3 lentelėje, ir galima matyti, kad jie rodo aiškų anestezinį aktyvumą etaloninio junginio (propofolio) atžvilgiu; gyvuliukai po to atsigauna.
[0067] Buvo tiriamas kai kurių produktų sedatyvinis poveikis j pelių lokomocinj aktyvumą, imant skirtingas produkto dozes. Eksperimentas atliekamas pagal T.G. Heffneren J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112 aprašytą metodiką. Lokomocinio aktyvumo matavimai atliekami padalinant žiurkes i keturias grupes ir nustatant gyvuliukų judėjimą automatizuotu būdu panaudojant videoinstaliaciją ir SMART programą (Letica S.A) vaizdo analizei. Aktyvumo matavimai pradėti praėjus 5 min. po produkto i.p. jvedimo ir tęsėsi 20 min. Rezultatai (fig. 1) rodo tirtųjų junginių sedatyvinj aktyvumą.
[0068] Išradimo produktų raumenų atpalaidavimo aktyvumas buvo tiriamas įvertinant jų poveiki j pelių pilvo ir kūno tonusą pagal S. Irvving (Gordon Res. Conf. On Medicinai Chem., 1959, p. 133) aprašytą metodą.
[0069] Pelės gavo 80 mg/kg tiriamųjų produkų dozę i.p. būdu, ir praėjus skirtingiems laikams (1/2, 1, 2, 3, 4 ir 5 vai.) po suleidimo, įvertinamas kūno tonusas ir pilvo tonusas, nustatant raumenų įtempimą palyginus su kontroliniais gyvuliukais.
[0070] Rezultatai, pateikti 4 lentelėje, rodo, kad daug produktų yra pastebimai aktyvūs kaip raumenų relaksantai. Šis efektas trunka ilgiau nei propofolio arba zolpidemo atveju, kurie naudoti kaip etaloniniai produktai.
[0071] Šio išradimo produktų analgetinis aktyvumas buvo tiriamas nustatant jų poveikį fenilbenzochinono sukeltų traukulių teste bandyme su pelėmis pagal Siegmund E. ir bendr. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731) aprašytą metodiką.
[0072] Pelės gavo skirtingas dozes tiriamųjų produktų, o po valandos jos gavo 5 mg/kg fenilbenzochinono i.p. injekciją. Po to penkiolika minučių buvo registruojami pelių traukuliai ir lyginami su kontrolinės grupės traukuliais. Parodyta 4 pavyzdžio junginio DE5o (50 % efektyvumo dozė). Šis junginys rodė geresnj analgetini aktyvumą nei aspirinas tiek suleidžiant po oda, tiek ir Įvedant peroraliniu būdu.
1. Acilpiperazinilpirimidino darinys, kurio bendroji formulė (I):
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, antr-butoksi arba tret-butoksi-grupės.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, antr-butilas, fref-butilas, pentilas, izopentilas, neopentilas arba heksilas.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas.
5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2-aziridinilas, 2-tetrahidrofurilas, 3-tetrahidrofurilas, 2-tetrah i d roti en i I as, 3-tetrahidrotienilas, 2-azetidinilas, 2-pirolidinilas, 3-pirolidinilas, 2-piperidinilas, 3-piperidinilas arba 4-piperidinilas.
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2-fluorfenilas, 3-fluorfenilas, 4-fluorfenilas, 2-chlorfenilas, 3-chlorfenilas, 4-chlorfenilas, 2-bromfenilas, 3-bromfenilas, 4-bromfenilas, 2-aminofenilas, 3-aminofenilas, 4-aminofenilas, 2-nitrofenilas, 3-nitrofenilas, 4-nitrofenilas, 2-acetamidotenilas, 3-acetamidofenilas, 4-acetamidofenilas, 2-metilfenilas, 3-metilfenilas, 4-metilfenilas, 2-(trifluormetil)fenilas, 3-(trifluormetil)fenilas, 4-(trifluormetil)fenilas, 2-metoksifenilas, 3-metoksifenilas, 4-metoksifenilas, 2,3-difluorfenilas, 3,4-difiuorfenilas, 2,4-difluorfenilas, 2,3-dibromfenilas, 3,4-dibromfenilas, 2,4-dibromfenilas, 2,3-dimetilfenilas, 3,4-dimetilfenilas, 2,4-dimetilfenilas, 2,3-dimetoksifenilas, 3,4-dimetoksifenilas, 2,4-dimetoksifenilas.
7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra fenilmetilas, 1-feniletilas, 2-feniletilas, 3-fenilpropilas, kurių aromatiniame žiede gali būti pakaitų.
8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2-furilas, 3-furilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 3-metil-2-tienilas, 5-metil-2-tienilas, 3-metoksi-2-tienilas, 3-chlor-2-tienilas, 5-chlor-2-tienilas, 2-pirolilas, 3-pirolilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas, 2-indolilas, 3-indolilas, 2-benzo[b]tienilas, 3-benzo[b]tienilas, 3-chlor-2-benzo[b]tienilas, pirazolilas, imidazolilas, pirimidinilas, piridazinilas, pirazinilas, benzimidazolilas, chinolilas, oksazolilas arbatiazolilas.
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2-tienilmetilas, 2-benzo[b]tienmetilas arba 3-(4-chlorpirazolil)propilas.
10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš tokios grupės:• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-(4-acetil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidinas,• 2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-(4-ciklopropilkarbonil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonill)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonill)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas.• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4- (3-ch lorbenzoil) -1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1-pip9razinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidino hidrochloridas,• 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-l -piperazinil)pirimidino dihidrochloridas,• 2-(4-izonikotinoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-(4-izonikotinoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidino dihidrochloridas,• 2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino dihidrochloridas,• 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-etoksipirimidinasl• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-etoksipirimidino hidrochloridas,• 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-metilbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas,• 2-[4-(4-fluorbenzoii)-1 -piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas,• 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-l-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-tiazolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-aminobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-aminobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-fluor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-fluor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1-piperazinilkarbonil]benzenkarboksirūgštis,• 2-[4-(2-acetoksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• natrio 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1 -piperazinilkarbonii]benzoatas,• 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-pirimidino nitratas• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino nitratas ir• 4-etoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas.
• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-(4-acetil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidinas,• 2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-(4-ciklopropilkarbonil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonill)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonill)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas.• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4- (3-ch lorbenzoil) -1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1-pip9razinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidino hidrochloridas,• 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)pirimidinas,• 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-l -piperazinil)pirimidino dihidrochloridas,• 2-(4-izonikotinoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidinas,• 2-(4-izonikotinoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidino dihidrochloridas,• 2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidinas,• 2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino dihidrochloridas,• 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-etoksipirimidinasl• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-etoksipirimidino hidrochloridas,• 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-metilbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas,• 2-[4-(4-fluorbenzoii)-1 -piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas,• 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,• 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-l-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas,• 2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas,• 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(2-tiazolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-aminobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-aminobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(3-fluor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(3-fluor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1-piperazinilkarbonil]benzenkarboksirūgštis,• 2-[4-(2-acetoksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,• natrio 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1 -piperazinilkarbonii]benzoatas,• 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1 -piperazinil]pirimidino hidrochloridas,• 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]-4-pirimidino nitratas• 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino nitratas ir• 4-etoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas. 11. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima chlorpirimidino darinio, kurio formulė (III):
12. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima amino, kurio formulė (V):
13. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima amino, kurio formulė (V):
14. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra sieros atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio, kuriame X yra deguonies atomas, sąveiką su Lawesson'o reagentu (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4-disulfidu) arba su fosforo pentasulfidu.
15. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą fiziologiškai priimtinų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio sąveiką su mineraline rūgštimi arba organine rūgštimi tinkamame tirpiklyje.
16. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje, apart farmaciškai priimtinų pagalbinių medžiagų, yra bent vieno (I) bendrosios formulės junginio pagal 1-10 punktą arba jo fiziologiškai priimtinos druskos.
17. (I) bendrosios formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas vaisto, veikiančio žinduolių, įskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą, gamyboje.
18. (I) bendrosios formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinų druskų pagal bet kurj iš 1-10 punktų panaudojimas vaisto, turinčio sedatyvinj, priešspazminj, analgetinį, raumenis atpalaiduojant), kosulj stabdantį, anksiolitinį, priešpsichozinį, antidepresantinį, prieš galvos smegenų išemiją, priešmigreninį aktyvumą, gamyboje, vaisto, skirto miego sutrikimams, neurodegeneracinėms ligoms, žinių įsisavinimo sutrikimams ir Alchaimerio ligai gydyti, bei migdomųjų arba bendrųjų anestezinių agentų, skirtų žinduoliams, įskaitant žmogų, gamyboje.