[LT] Išradimas susijęs su naujomis peroralinio vartojimo ciklosporino kompozicijomis, turinčiomis didelį bioprieinamumą, kuriose yra 0,5-2 svorio dalys vieno arba daugiau amorfinių ciklosporinų, geriausiaciklosporino A ir/arba ciklosporino G, 6-9 svorio dalys vieno arba daugiau sočiųjų C10-C22 riebalų hidroksirūgščių polietilenglikolio esterių, ypatingai SOLUTOL HS 15, ir 1-3 svorio dalys vieno arbadaugiau mono- arba polihidroksilinių alkoholių, geriausia etanolio ir propilenglikolio.@Vaistinė forma pagaminama, iš pradžių ištirpinant amorfinį ciklosporiną etanolyje, ir maišant dedamas propilenglikolis ir Solutol , kol susidaro skaidrus, klampus tirpalas, kuris gerai žinomu būdu išpilstomas į buteliukus kaip geriamasis tirpalas, arba juo užpildomos kapsulės.
[EN] The invention relates to novel preparation forms of cyclosporine of simple composition and high bio-availability for oral administration, containing 0,5 to 2 parts by weight (p/wt) of one or more amorphous cyclosporine(s), preferably cyclosporine A and/or cyclosporine G and 6 to 9 p/wt of one or more polyethylene glycol ester(s) of saturated C10-C22 hydroxy fatty acids, especially SOLUTOL HS 15, and 1-3 p/wt of one or more monovalent or multivalent alcohols, preferably ethanol and propylene glycol. The medical form is produced by first dissolving the amorphous cyclosporine in ethanol and adding under agitation propylene glycol and SOLUTOL until a clear, viscous solution is obtained, which is packed as a drinking solution or capsules in the prior art manner.
[0001] bis išradimas yra susijęs su ciklosporino, ypatingai ciklosporino A, turinčiomis skystomis kompozicijomis, skirtomis peroraliniam vartojimui.
[0002] Ciklosporinai yra neutralūs cikliniai peptidai, kuriuos gamina mikrobai. Svarbiausias ciklosporinų atstovas yra ciklosporinas A, kuris yra naudojamas transplantacijos terapijoje organų atmetimo slopinimui ir kaulų smegenų transplantacijoje. Pats ciklosporinas A, jo mikrobiologinis gavimas, išskyrimas ir išgryninimas iki amorfinių bespalvių miltelių yra aprašytas Vokietijos patente Nr. 2455859.
[0003] Ciklosporinas A vis plačiau naudojamas autoimuninių ligų, tokių kaip psoriazė, uveitas, nefrotinis sindromas ir kt., gydymui.
[0004] Dėl ciklosporino hidrofobinės prigimties yra sunku pagaminti farmacines kompozicijas, turinčias didelį veikliojo ingrediento bioprieinamumą. Be to, žinomos dozuotos formos rodo labai plačias farmakokinetinių parametrų inter- ir intraindividualias variacijas. Imant tą pačią dozę, ciklosporino kiekiai atskirų pacientų kraujyje keičiasi 50 7c . Absorbcija plačiai kinta net ir vieno ir to paties paciento atveju. Vienok imunosupresinei terapijai būdingas labai siauras langas tarp nuo dozės priklausančių pašalinių efektų ir transplantuoto organo atmetimo.
[0005] Maži bioprieinamumai visų pirma yra priskiriami blogam ciklosporino tirpumui ciklosporinų mišinyje dozuotose vandenį turinčiose formose.
[0006] Žinomose ir prekybinėse dozuotose formose naudojamos atitinkamos komplikuotos liofilinių ir hidrofilinių tirpiklių, bei tirpimą pagerinančių detergentų sistemos, norint ištirpinti ciklosporinus ir išlaikyti juos vandeninių sistemų tirpale. Jos susideda mažiausiai iš 4 ingredientų, būtent iš veikliojo ingrediento, augalinio aliejaus, etanolio ir paviršiaus aktyviosios medžiagos.
[0007] JAV patente Nr. 4388307 aprašomas aliejaus ir etanolio, kaip tirpiklių, panaudojimas kartu su kotirpikliais. Remiantis šiuo patentu, prekybiniai geriausi ciklosporino tirpalai turi alyvų aliejų, etanolį ir Labrafil®, kaip paviršiaus aktyviąją medžiagą. Tačiau ši receptūra susijusi su problemomis. Aliejai ir paviršiaus aktyvieji tirpikliai dažnai turi nemalonų kvapą ir/arba skonį. Be to, aliejai su nesočiomis riebalų rūgštimis yra linkę apkarsti.
[0008] Iš antros pusės, aliejaus turinčiose receptūrose yra reikalingas gana didelis etanolio kiekis. Tačiau didelis etanolio kiekis sukelia sunkumus, skiriant šiuos produktus vaikams, ir susijęs su laikymo problemomis.
[0009] Jeigu receptūra naudojama kapsulių užpildymui, norint išvengti nugaravimo, reikalingas papildomas baigiamasis apdorojimas, įpakuojant į formuotus paketus iš aliuminio.
[0010] Naujesnės dozuotos formos, aprašytos Didžiosios Britanijos patente Nr. 2222770, susiję su šios problemos sprendimo būdais, panaudojant mikroemulsijų pagaminimą. Šios sistemos susideda iš 4-6 komponentų, kurie sudaro sudėtingą veikliojo ingrediento, lipofilinės, hidrofilinės fazės ir paviršiaus aktyviosios medžiagos sistemą. Šio tipo sistemos pasižymi padidintu kryžminių reakcijų pavojumi ir pavojumi, kad pacientas netoleruos kurios nors iš panaudotų medžiagų.
[0011] Vokietijos patente Nr. 3924207 aprašomas stabilių vandeninių intraveninėms injekcijoms skirtų tirpalų gavimo būdas, kuriame sumaišoma:
[0012] b) 8-13 svorio dalių vieno arba daugiau sočiųjų riebalų hidroksirūgščių
[0013] c) 1-3 svorio dalys vieno arba daugiau mono- ir/arba polihidroksilinio alkoholio. Šiame patente nebuvo pagamintos ir ištirtos vaistinės formos, kurios galėtų būti
[0014] vartojamos peroraliniu būdu. Bandant praskiesti tokias receptūras vandeniu, ciklosporinas iškrenta į nuosėdas, o tai labai pablogina bioprieinamumą.
[0015] Visos prekybinėse dozuotose formose yra aliejiniai lipofiliniai ingredientai (kukurūzų aliejus, riešutų aliejus, kukurūzų aliejaus mono-, di-, trigliceridai) ir vienas arba daugiau detergentų bei mono- arba polihidroksiliniai alkoholiai.
[0016] Iš DE-A Nr.3843054 matoma, kad ortorombinės kristalinės formos, tokios kaip CY-A/X-II ir ypatingai CY-A/X-III, yra ypatingai tinkamos vaistinėms formoms gauti. Teigiama, kad tokiose kompozicijose yra stabilios, mažų dalelių formos ciklosporinas, ir/arba jo stabilumas yra geresnis, arba jo išsilaisvinimo charakteristikos yra tinkamesnės. Tokios formos yra tinkamesnės vietiniam derminiam arba vietiniam oftalmologiniam vartojimui. Aprašytą nesolvatuotų ortorombinių kristalinių formų gavimo, panaudojant ultragarsą, būdą yra sunku įgyvendinti pramoniniu mastu. Taip pat parodyta, kad amorfinės formos ciklosporinas yra mažiau tinkamas dozuotų formų gamyboje.
[0017] Pagal šį išradimą, aprašytosios problemos gali būti išspręstos, remiantis netikėtu atradimu, kad peroraliniam vartojimui skirtose ciklosporino dozuotose formose, turinčiose paprastą sudėtį ir didelį bioprieinamumą, kurios turi geriamųjų tirpalų arba kapsulių formą, ir kuriose yra: a) 0,5-2, geriausia 1, svorio dalys vieno arba daugiau amorfinių ciklosporinų, kaip veikliųjų ingredientų, b) 6-9, geriausia 7,5, svorio dalys vieno arba daugiau sočiųjų C10-C22 riebalų hidroksirūgščių polietilenglikolio monoesterių, geriausia SOLUTOL® HS 15, c) 1-3, geriausia 2, svorio dalys vieno arba daugiau mono- arba polihidroksilinių alkoholių, kaip kotirpiklių, geriausia etanolio ir propilenglikolio,
[0018] ciklosporino(ų) tirpumas yra labai padidėjęs, jeigu išlaikomi šie specifiniai kiekių santykiai.
[0019] Paprastai to nebuvo galima numatyti, nes palyginamosiose dozuotose formose riebalų rūgščių polietilenglikolių esteriai naudojami tiktai kaip papildomos tirpimą gerinančios medžiagos tarp hidrofobinės ir hidrofilinės fazės.
[0020] Tuo labiau stebėtina, kad tokia receptūra parodė bioekvivalentiškumą prekybiniams produktams (žr. aukščiau).
[0021] Ypatingai nebuvo galima iš anksto numatyti, kad tokia paprasta, be lipofilinio komponento receptūra galėtų turėti tokį didelį bioprieinamumą.
[0022] Be to, buvo rasta, kad tiksliai panaudojant amorfinį ciklosporiną peroralinio vartojimo formose, gaunamas ypatingai geras tirpumas receptūrose, turinčiose >5 % ciklosporino, kuris išsilaiko tirpale praskiedus vandeniu, ir gaunamas stabilus skaidrus tirpalas.
[0023] Taigi, šis išradimas yra susijęs su peroralinio vartojimo dozuotomis formomis, kurios yra geriamieji tirpalai arba kapsulės, kuriose yra šie ingredientai tokiais kiekių santykais:
[0024] a) 0,5-2, geriausia 1, svorio dalys vieno arba daugiau ciklosporinų, ypatingai ciklosporino A arba G, kurie naudojami amorfinės formos, b) 6-9, geriausia 7,5, svorio dalys vieno arba daugiau sočiųjų C10-C22 riebalų hidroksirūgščių polietilenglikolio monoesterių molekulėje sujungtų komponentų, ypatingai
[0025] c) 1-3, geriausia 2, svorio dalys vieno arba daugiau mono- arba poilhidroksilinių alkoholių, kaip kotirpiklių, geriausia etanolio ir propilenglikolio.
[0026] Gaminant vaistinę formą pagal šį išradimą, reikia stengtis, kad būtų išlaikomi kiekių santykiai ir kad iš pradžių būtų pilnai ištirpinamas ciklosporinas, nepertraukiamai maišant kambario temperatūroje, o po to, taip pat nepertraukiamai maišant kambario temperatūroje, pridedamas propilenglikolis ir Solutol® H 15. Pagal šj būdą gauti tirpalai turi 100 mg/ml veikliojo ingrediento. Baigiamasis geriamųjų tirpalų arba kapsulių apdorojimas atliekamas gerai žinomu būdu, pvz., kiekvienoje pagamintoje kapsulėje yra 100 mg, 50 mg arba 25 mg veikliojo ingrediento.
[0027] Kompozicijos pagal šj išradimą pagaminimas smulkiai išaiškintas toliau duodamuose pavyzdžiuose.
[0028] 100 g amorfinio ciklosporino A ištirpinama 127 ml etanolio, maišant kambario temperatūroje. Po to, toliau maišant kambario temperatūroje, pridedama 96 ml propilenglikolio. Gavus skaidrų ciklosporino A tirpalą, toliau maišant, pridedama 750 g Solutol® HS 15. Susidaro skaidrus, klampus tirpalas, kuriame yra 100 mg/ml ciklosporino
[0029] A.
[0030] Ciklosporino tirpalas, gautas pagal 1 pavyzdį, praskiedžiamas vandeniu 1:40 santykiu. Gautas tirpalas išlieka skaidrus ir stabilus daugiau nei keletą mėnesių.
1. Naujos peroralinio vartojimo geriamųjų tirpalų arba kapsulių formos ciklosporino kompozicijos, besiskiriančios tuo,- kad jos turi paprastą sudėtį ir didelį bioprieinamumą, kuriose yra:a) 0,5-2, geriausia 1, svorio dalys vieno arba daugiau amorfinių ciklosporinų, kaip veikliojo ingrediento,b) 6-9, geriausia 7,5, svorio dalys vieno arba daugiau sočiųjų C10-C22 riebalų hidroksirūgščių polietilenglikolio monoesterio(ų), geriausia SOLUTOL® HS 15,c) 1-3, geriausia 2, svorio dalys vieno arba daugiau mono- arba polihidroksilinių alkoholių, kaip kotirpiklių, geriausia etanolio ir propilenglikolio,ir jų pagaminimas.
a) 0,5-2, geriausia 1, svorio dalys vieno arba daugiau amorfinių ciklosporinų, kaip veikliojo ingrediento,b) 6-9, geriausia 7,5, svorio dalys vieno arba daugiau sočiųjų C10-C22 riebalų hidroksirūgščių polietilenglikolio monoesterio(ų), geriausia SOLUTOL® HS 15,c) 1-3, geriausia 2, svorio dalys vieno arba daugiau mono- arba polihidroksilinių alkoholių, kaip kotirpiklių, geriausia etanolio ir propilenglikolio,ir jų pagaminimas.2. Dozuota forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kaip veiklųjį ingredientą naudoja amorfinės formos ciklosporiną A arba ciklosporiną G.
3. Naujų peroralinio vartojimo geriamųjų tirpalų arba kapsulių formos ciklosporino kompozicijų, turinčių paprastą sudėtį ir didelį bioprieinamumą, pagal 1 ir 2 punktus gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad maišant kambario temperatūrojea) 100 g amorfinio ciklosporino, ypatingai ciklosporino A, ištirpina 127 ml etanolio,b) taip pat maišant kambario temperatūroje, prideda 96 ml propilenglikolio, ir po to, taip pat maišant kambario temperatūroje,c) prideda 750 g Solutol® HS 15,ir gauna skaidrų, klampų ciklosporino A tirpalą, kurį gerai žinomu būdu išpilsto į buteliukus kaip geriamąjį tirpalą, arba juo užpildo kapsules.
a) 100 g amorfinio ciklosporino, ypatingai ciklosporino A, ištirpina 127 ml etanolio,b) taip pat maišant kambario temperatūroje, prideda 96 ml propilenglikolio, ir po to, taip pat maišant kambario temperatūroje,c) prideda 750 g Solutol® HS 15,ir gauna skaidrų, klampų ciklosporino A tirpalą, kurį gerai žinomu būdu išpilsto į buteliukus kaip geriamąjį tirpalą, arba juo užpildo kapsules.