[LT] Išradimas yra priskiriamas naujiems junginiams - fluorintiems benzensulfonamidams, turintiems bendrą struktūrinę formulę (I). Junginiai gal būti panaudoti biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes jie slopina fermentus, kurie dalyvauja ligos progresavime.
[EN] The invention claimed is related to novel compounds - fluorinated benzenesulfonamides of general formula (I). The compounds can be used in biomedicine as active ingredients in pharmaceutical formulations, because they inhibit enzymes which participate in disease progression.
[0001] Technikos sritis
[0002] Išradimas yra priskiriamas naujiems aromatiniams sulfonamidų dariniams, kurie galėtų būti potencialiai naudojami biomedicinoje kaip aktyvūs farmacinių preparatų komponentai, dėl jų savybės slopinti fermentus, dalyvaujančius ligos plitime.
[0003] Tarp šiame išradime aprašomų fermentų yra skirtingi metalo (daugiausia cinko) jonų turintys baltymai, tokie kaip karboanhidrazės ir metaloproteinazės.
[0004] Technikos lygis
[0005] Karboanhidrazės yra cinką turintys fermentai, kurie katalizuoja grįžtamąją anglies dioksido hidratacijos reakciją. Fermentai dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CO2/bikarbonato transportavimu tarp plaučių ir metabolizuojančių audinių, pH ir CO2 homeostaze, elektrolitų sekrecija daugelyje audinių/organų, ir pan. Žmoguje yra atpažinta 15 karboanhidrazės (CA) izofermentų, iš kurių 12 yra aktyvūs, o 3 pasyvūs, su karboanhidraze susiję baltymai. 12 aktyvių izoformų turi skirtingas subląstelines lokalizacijas, iš kurių 5 yra citozolinės, 4 yra prijungtos prie membranos, 2 yra mitochondrinės ir 1 yra sekretuojama. Pagrindinė karboanhidrazės slopiklių klasė yra aromatiniai ir heterocikliniai slopikliai, turintys sulfonamido grupę. Sulfonamido klasės karboanhidrazės slopikliai yra plačiai naudojami kaip terapiniai agentai, skirti įvairių ligų gydymui, nes 15 karboanhidrazės izoformų yra plačiai pasiskirstę daugelyje ląstelių, audinių ir organų, kur jie yra atsakingi už esmines fiziologines funkcijas. Kita panašių baltymų klasė yra metaloproteinazės, proteolitiniai fermentai, kuriems yra būdinga padidėjusi ekspresija įvairių vėžio plitimo stadijų metu. Sulfonamidiniai slopikliai turi didelį potencialą metaloproteinazių slopinimui.
[0006] Karboanhidrazės dalyvauja daugelyje esminių fiziologinių procesų, todėl padidėjęs CA izoformų aktyvumas arba ekspresija sąlygoja pastebimas patologines pasekmes. CA katalitinio aktyvumo reguliavimas naudojant slopinimą arba aktyvavimą suteikia terapinę perspektyvą.
[0007] Yra keletas ligų, turinčių charakteringai išbalansuotą bendrą virsmą tarp anglies dioksido ir bikarbonato, kas sąlygoja pH pakitimą, jonų transporto sutrikdymą, skysčių sekreciją, ir pan. CA aktyvatoriai galėtų turėti farmakologinį pritaikymą patologijose, kur yra susilpnėjęs gebėjimas mokytis ir nusilpusi atmintis, kaip Alzheimerio liga arba senėjimas (Temperini, C. ir kiti, (2009), Drug Design of Zinc-Enzyme Inhibitors: Functional, Structural, and Disease Applications; Eds.: Supuran, C. T. and Winum, J.-Y., Wiley: Hoboken, NJ, p 473). Nors karboanhidrazės slopikliai dažniausiai yra naudojami kaip antiglaukominiai agentai, jie taip pat yra naudojami kitų ligų gydymui: tinklainės ir smegenų edemai (CA I slopikliai) (Gao, B.B. ir kiti, (2007), Nat. Med. 13, 181), aukščio ligai (CA II slopikliai) (Basnyat, B. ir kiti, (2003), High Alt. Med. Biol. 4, 45), epilepsijai (CA II, CA VII, CA XIV slopikliai) (Hen, N. ir kiti, (2011), J. Med. Chem. 54, 3977. Su keletu naujų susintetintų CA VA, CA VB, CA XII ir CA IX slopiklių, kurie pretenduoja būti vaistais nuo nutukimo ir prieš vėžį arba diagnostinėmis priemonėmis vėžiui nustatyti, yra atliekami klinikiniai tyrimai (De Simone, G. ir kiti, (2008), Curr. Pharm. Des. 14, 655; Guler, O. O. ir kiti, (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516). Buvo nustatyta, kad CA slopikliai sulėtina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, storosios žarnos, inkstų, prostatos, krūties ir CNS vėžinių ląstelių augimą (Supuran, C. T. ir kiti, (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Guler, O.O. ir kiti, (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516; De Simone, G. ir kiti, (2010), Biochim. Biophys. Acta, 1804, 404; Battke, C. ir kiti, (2011), Cancer Immunol. Immunother. 60, 649). Būtent IX ir XII karboanhidrazės yra tiesiogiai susijusios su vėžio vystymusi. Yra žinomas CA IX-specifinio slopiklių rinkinio panaudojimas išankstinės vėžio ir navikinės būsenos aptikimui ir gydymui (WO 2004/048544). Yra paskelbta keletas pranešimų dėl CA XIII dalyvavimo spermos judrumo procesuose (gali būti, kad kartu su CA XIV). Šių dviejų CA slopinimas gali būti naudojamas kontraceptinių agentų kūrime (Lehtonen, I. ir kiti, (2004), J. Biol. Chem. 279, 2791). Buvo nustatyta, kad CA slopikliai yra naudingi diuretikai gydant pacientus, kurie serga edema ir širdies nepakankamumu. Yra manoma, kad CA II aktyvumo slopinimas galėtų būti naudingas kaulų rezorbcijos sumažinimui. Prokariotuose buvo parodyta, kad karboanhidrazės yra iš esmės svarbios kvėpavimui, anglies dioksido transportavimui ir fotosintezei. Todėl buvo iškelta hipotezė, kad karboanhidrazės slopikliai galėtų būti naudojami kaip antibiotikai. Etokszolamidas buvo netgi panaudotas meningito gydymui. Buvo pastebėta, kad karboanhidrazės slopikliai turi antimaliarinį aktyvumą (Merlin, C. ir kiti, (2003), J. Bacteriol. 185, 6415; Pastorekova, S. ir kiti, (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19, 199; WO 2005/107470).
[0008] Fluoro atomų, kaip pakaitų įvedimas į įvairias benzensulfonamido benzeno žiedo pozicijas buvo tirtas CA slopinimo atžvilgiu. Pentafluorbenzensulfonamidas buvo aprašytas kaip jaučio CAII slopiklis (Olander, J. ir kiti, (1973), JACS, 95, 1616; Krishnamurthy, V. M. ir kiti, (2007), Chem. Asian J. 2, 94). Kiek žinoma šio išradimo autoriams, iki šiol literatūroje 4-pakeistų-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidų poveikis CA slopinimui nebuvo tirtas. 4-Pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai, turintys cikloalkilamino arba alkilamino grupes 4-toje pozicijoje, pasižymėjo antikonvulsinėmis savybėmis (GB 1031082, BE 659230 (originalas)). 4-Metoksi-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidas taip pat pasižymėjo antikonvulsinėmis savybėmis (GB 1025314, BE 664831). 4-Piperonil-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidas ir 4-(cikloheksilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidas buvo paminėti straipsnyje apie sulfonamidų grupės nustatymą (Bradshaw, L. R. A. (1969), Journal of Chromatography, 44, 422). Yra aprašyta 4-metoksi- ir 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidų sintezė (Robson, P. ir kiti, (1963), J. Chem. Soc. 3692). Nepakeisto 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido sintezė buvo aprašyta tame pačiame straipsnyje. Kiek žinoma šio išradimo autoriams, literatūroje iki šiol nebuvo paminėti 2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai ir 3,4-dipakeisti-2,5,6-trifluorbenzensulfonamidai. Šio išradimo autorių teigimu, 2-pakeisti-3,5,6- trifluorbenzensulfonamidai nebuvo tirti kaip CA slopikliai. Yra tik žinoma, kad junginys 2-ciklopropilamino-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidas buvo naudojamas benzotiadiazino darinių sintezei, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Nepakeistų 2,3,5-trifluorbenzensulfonamido, 2,3,4-trifluorbenzensulfonamido, 2,3,6-trifluorbenzensulfonamido ir 2,4,6-trifluorbenzensulfonamido sintezės ir jų panaudojimas benzotiadiazino darinių gavimui buvo aprašytas tame pačiame patente. Pirazolilbenzotiazolų, turinčių 2,3,4-trifluorbenzensulfonamido fragmentą, gavimas ir jų, kaip su integrinu susijusių kinazių slopiklių panaudojimas aprašytas patente (WO 2004011460). 2,3,4-Trifluorbenzensulfonamido sintezė ir jo kaip tarpinio junginio panaudojimas 2,3-difluorbenzensulfonamido darinių gavimui yra aprašytas (WO 2008017932). Šie dariniai buvo tirti kaip CA slopikliai. Kiek yra žinoma šio išradimo autoriams, literatūroje 3,4,5-tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidai nėra minimi. Kiti pakeisti difluorbenzensulfonamidai yra mažai tyrinėti kaip CA slopikliai. 2,3-Difluorbenzensulfonamido dariniai kaip CA slopikliai aprašyti patente (WO 2008017932). Kaip CA slopikliai buvo tirti ir tokie fluorinti benzensulfonamidai, kaip 2,6-difluorbenzensulfonamidas ir 3,5-difluorbenzensulfonamidas (Krishnamurthy, V. M. ir kiti, (2007), Chem. Asian J. 2, 94). 5-(Aminosulfonil)-2,3-difluorbenzoinė rūgštis buvo aprašyta kaip tarpinis junginys, skirtas mono fluorintiems pakeistiems benzensulfonamidams kaip CA slopikliams gauti (Vernier, W. ir kiti, (2010), Biorg. Med. Chem. 18, 3307). Tačiau yra daugybė duomenų apie pakeistus difluorbenzensulfonamidus, turinčius fluoro atomus skirtingose pozicijose ir jų panaudojimą kitokiems tikslams negu CA slopinimui. 4-pakeisti-2,3-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,3-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), matrikso metaloproteinazių slopikliai (WO 2009118292). Pakeisti 2,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,4-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip mGluR2 antagonistai (WO 2007110337, WO 2006099972), TRPV1 slopikliai (US 20080146637), CCR5 antagonistai (WO 2004054974), prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586). Pakeisti 2,5-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,5-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip dipeptidilo peptidazės IV slopikliai (CN 101418001). Pakeisti 2,6-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip ATP jautrūs kalio kanalo atvėrėjai (de Tullio, P. ir kiti, (2005), J. Med. Chem. 48, 4990). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai N-(fenilsulfonil)benzamidų ir N-(3-piridilsulfonil)benzamidų gavimui kaip apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio, imuninių ir autoimuninių ligų gydymui (US 20110124628). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), CCR5 antagonistai (WO 2004054974). Pakeisti 3,5-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai N-(fenilsulfonil)benzamidų ir N-(3-piridilsulfonil)benzamidų gavimui kaip apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio, imuninių ir autoimuninių ligų gydymui (US 20110124628). Pakeisti 3,5-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), TGR5 agonistai (WO 2010093845, WO 2011071565), vėžio gydymui (WO 2011029842). Pakeisti 3,6-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami pakeistų imidazolidin-2,4-dionų gavimui (WO 2008017381).
[0009] Nepaisant to, kad iki šiol buvo susintetinta daug skirtingų sulfonamidų, esami farmaciniai preparatai sukurti sulfonamidų pagrindu turi daug trūkumų. Vienas iš pagrindinių trūkumų yra visų karboanhidrazių neselektyvus slopinimas visame žmogaus kūne. Tai pasireiškia daugybe netikėtų šalutinių poveikių, pagrinde dėl visų CA izoformų nespecifinio slopinimo ir jų toksiškumo.
[0010] Šiuo metu kliniškai naudojami CA slopikliai, kuomet veikia nespecifiškai, sukelia šalutinius poveikius. Ypatingai toksiški yra sisteminiai slopikliai. Jie sukelia elektrolitų disbalansą, mieguistumą, galvos skausmą, depresiją, apatiją, bendrą negalavimą, dirglumą, nerviškumą, nuovargį, virškinimo trakto dirglumą, anoreksiją, pykinimą, troškulį, obstrukciją, raumenų silpnumą, drebulį, hiperglikemiją ir hipoglikemiją, skausmą inkstuose, dizuriją, kaulų čiulpų funkcijos blogėjimą, metabolinę acidozę ir kita.
[0011] Todėl skirtingoms izoformoms specifinių arba atskiriems organams selektyvių sulfonamidinių slopiklių sukūrimas vis dar yra svarbi užduotis.
[0012] Išrasta sintezės schema suteikia galimybę sinetinti fluorintus benzensulfonamidus, turinčių įvairius pakaitus o, m, p pozicijose sulfonamidinės grupės atžvilgiu. Fluoro atomų buvimas tokiuose junginiuose užrūgština sulfonamido grupės protonus, kas sutampa su CA slopinamųjų savybių padidėjimu. Minėtos savybės suteikia realias galimybes sukurti specifiškus izoformoms sulfonamidinius slopiklius.
[0013] Trumpas išradimo aprašymas
[0014] Šis išradimas aprašo naujus sulfonamidus, turinčius bendrąją struktūrinę formulę (I)
[0015]
[0016] kur
[0017] n>1, n<5 (2-4 fluoro atomai bet kurioje pozicijoje),
[0018] m≥1, (1-3 A grupės yra identiškos arba skiriasi viena nuo kitos, bent vienas A≠H)
[0019] A yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0020] R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
[0021] R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0022] R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0023] R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0024] R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0025] R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
[0026] R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0027] R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0028] R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0029] R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0030] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0031] R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0032] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0033] R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0034] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0035] R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0036] R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
[0037] R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0038] R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0039] R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0040] R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0041] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0042] R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0043] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0044] R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0045] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0046] R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0047] R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
[0048] R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0049] R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0050] R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0051] R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0052] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0053] R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0054] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0055] R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0056] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I.
[0057] Išradimo objektai taip pat yra nekenksmingos, farmaciškai priimtinos sulfonamidų druskos, turinčios bendrąją formulę (I). Tai yra visos druskos, kurios išlaiko aktyvumą, lyginant su pradiniais junginiais ir nesukelia jokių kenksmingų ir nepageidautinų poveikių. Tokios druskos yra gaunamos iš junginių, turinčių bendrąją formulę (I), maišant jų tirpalą su farmakologiškai priimtinomis rūgštimis arba bazėmis.
[0058] Tarp farmakologiškai priimtinų rūgščių yra, tačiau neapsiribojant jomis, vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromido rūgštis, sieros rūgštis, fosforo rūgštis, acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, pieno rūgštis, piruvo rūgštis, malono rūgštis, sukcininė rūgštis, glutamo rūgštis, skruzdžių rūgštis, vyno rūgštis, maleino rūgštis, citrinų rūgštis, askorbo rūgštis, oksalo rūgštis, metansulfoninė rūgštis, benzensulfoninė rūgštis, kamparo rūgštis ir kitos.
[0059] Tarp farmakologiškai priimtinų bazių yra, tačiau neapsiribojant jomis, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, trietilaminas ir tret.-butilaminas.
[0060] Šio išradimo pritaikymo pavyzdžiai yra junginiai: 4-pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai, 2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 2-pakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4-dipakeisti-2,5,6-trifluorbenzen-sulfonamidai, 3,4,5-tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidai.
[0061] Išrastų junginių pavyzdžiai yra junginiai, parinkti iš grupės, apimančios:
[0062] 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamidą;
[0063] 4-(2-benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0064] 2,3,5,6-tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0065] 2,3,5,6-tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0066] 2-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etil acetatą;
[0067] 2,3,5,6-tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
[0068] {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgštį;
[0069] 3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgštį;
[0070] 6-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgštį;
[0071] 2,3,5,6-tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamidą;
[0072] 2,3,5,6-tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamidą;
[0073] 2,3,5,6-tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamidą;
[0074] 4-(benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0075] 4-(benzilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0076] 2,3,5,6-tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
[0077] 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0078] 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0079] 2,3,5,6-tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamidą;
[0080] 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamidą;
[0081] 4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0082] 4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0083] 4-(1-adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0084] 3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4-a]benzimidazolą;
[0085] 4-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
[0086] 2-(izopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0087] 2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0088] 2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0089] 2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0090] 2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0091] 2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0092] 2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0093] 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0094] 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0095] 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0096] 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0097] 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0098] 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0099] 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0100] 2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
[0101] 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0102] 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0103] 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0104] 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0105] 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0106] 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
[0107] 2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)-tio]benzensulfonamidą;
[0108] 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
[0109] 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
[0110] 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0111] 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0112] 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0113] 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0114] 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0115] 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
[0116] 3-(metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0117] 3-(tert-butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0118] 3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0119] 3-[(2-feniletil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0120] 3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0121] 3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0122] 3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0123] 3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamidą;
[0124] 3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamidą;
[0125] 3-(1-adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0126] 3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamidą;
[0127] 3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamidą;
[0128] 3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0129] 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)-sulfonil]benzensulfonamidą;
[0130] 3-{[(1R, 2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)-sulfonil]benzensulfonamidą;
[0131] 3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0132] 3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0133] 3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfon-amidą;
[0134] 3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzen-sulfonamidą;
[0135] 3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzen-sulfonamidą;
[0136] 3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil) sulfonil]benzensulfonamidą;
[0137] 3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)-sulfonil]benzensulfonamidą;
[0138] 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)-sulfonil]benzensulfonamidą;
[0139] 3,5-bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
[0140] 3,5-bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]-benzensulfonamidą;
[0141] Įrodymas, kad visi aukščiau išvardinti junginiai turi CA slopinančių savybių.
[0142] Naudojamos pradinės medžiagos yra žinomi produktai arba produktai, paruošti pagal žinomas gamybos procedūras.
[0143] Pavyzdžiuose išvardintų junginių struktūros buvo nustatytos naudojant įprastinius spektrofotometrinius metodus (infraraudonųjų spindulių, branduolių magnetinio rezonanso, masės spektrometrijos).
[0144] Trumpas brėžinių figūrų aprašymas
[0145] Pav. 1 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti TSA metodu (izofermentas CA XIII).
[0146] Pav. 2 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentas CA I), junginio 2d jungimasis su CA I.
[0147] Pav. 3 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentas CA XIII), junginio 2c jungimosis su CA XIII.
[0148] Pav. 4 yra pavaizduota CO2 hidratacija katalizuojama CA II ir slopinama junginio 2c.
[0149] Pav. 5 yra pavaizduotos slopinimo kreivės, CA II veikiama junginiais 2c, AZM ir 4e.
[0150] Išsamus išradimo aprašymas
[0151] Tekste naudojami trumpiniai:
[0152] AZM – acetazolamidas,
[0153] CA – karboanhidrazė,
[0154] DMSO – dimetilsulfoksidas,
[0155] Et3N – trietilaminas,
[0156] EZA – etokszolamidas,
[0157] HRMS – didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija,
[0158] ITC – izoterminė titravimo kalorimetrija,
[0159] Kd – disociacijos konstanta,
[0160] BMR – branduolių magnetinis rezonansas,
[0161] Ph – fenilas,
[0162] TSA – (fluorescencinis) terminio poslinkio metodas
[0163] Išradimo nauji junginiai yra gaunami pagal bendras sintezės schemas A-J.
[0164] Schema A. 4-pakeistų-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidų (junginiai 2a-x) sintezė. Sulfonamidai 2a, c, f-j, l-p, r-x buvo gauti iš junginio 1 naudojant atitinkamą nukleofilą etanolyje, metanolyje arba DMSO esant Et3N arba K2CO3 (nukleofilo perteklius buvo panaudotas keletu atvejų, vietoje minėtų bazių). Junginiai 2d, e buvo gauti oksiduojant 2c su CH3COOH\H2O2. Oksiduojant junginius 2j, p su CrO3 buvo gauti 2k, q. Reaguojant junginiui 2a su benzaldehidu, gaunamas junginys 2b.
[0165]
[0166] Schema B. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidų (junginiai 3a-o) sintezė. Sulfonamidai 3a-o buvo gauti iš junginio 2p, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0167]
[0168] Schema C. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidų (junginiai 4a-g) sintezė. Sulfonamidai 4a-g buvo gauti iš junginio 2c, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0169]
[0170] Schema D. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (junginys 5) sintezė. Junginys 5 buvo gautas iš junginio 2f, naudojant ciklooktilaminą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0171]
[0172] Schema E. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]-amino}benzensulfonamido (junginys 6) sintezė. Junginys 6 buvo gautas iš junginio 2o, naudojant ciklooktilaminą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0173]
[0174] Schema F. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidų (junginiai 8a-f) sintezė. Sulfonamidai 8a-f buvo gauti iš junginio 7, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0175]
[0176] Schema G. 3-Pakeistų-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidų (junginiai 9a-o) sintezė. Sulfonamidai 9d, f-o buvo gauti iš junginio 2q, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N. Junginys 9a buvo susintetintas naudojant metilamino perteklių MeOH. Junginys 9c buvo susintetintas MeOH, esant Et3N. Fluorinti dariniai 9b, 9e buvo gauti, naudojant nukleofilo 2ekv dimetilsulfokside (DMSO).
[0177]
[0178] Schema H. 3-Pakeistų-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzen-sulfonamidų (junginiai 10a-h) sintezė. Sulfonamidai 10c-h buvo gauti iš junginio 2d, naudojant atitinkamo nukleofilo 2ekv dimetilsulfokside (DMSO). Junginiai 10a, b buvo susintetinti MeOH.
[0179]
[0180] Schema I. 3,5-Bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 11) sintezė. Junginys 11 buvo gautas iš junginio 2q, naudojant ciklooktilamino 2ekv dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
[0181]
[0182] Schema J. 3,5-Bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino-2,6-difluor-4-[(2-hidroksi-etil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 12) sintezė. Junginys 12 buvo gautas iš junginio 2d naudojant 3,4-dimetoksibenzilamino 4ekv dimetilsulfokside (DMSO).
[0183]
[0184] Išradimo variantai
[0185] Žemiau yra pateikti išradimo junginių sintezių konkretūs pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra pateikti kaip išradimo pavyzdžiai. Išradimas nėra apribojamas šiais pavyzdžiais.
[0186] Pavyzdys 1. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamido (junginys 2a) gavimas.
[0187] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.32g, 1.295mmol), NH2NH2×H2O (0.126mL, 2.59mmol), ir EtOH (10mL) mišinys 24h buvo maišomas kambario temperatūroje. EtOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atlikta iš H2O. Išeiga: 0.2g, 60%, skyla prie 160-161°C.
[0188] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.68(2H, s, NH2), 7.75(1H, s, NH), 7.98(2H, s, SO2NH2).
[0189] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 108.6(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 135(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136(C3, C5, d, J(19F-13C)= 240Hz), 144.1(C2, C6, d, J(19F-13C)= 240 Hz).
[0190] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -143.05(2F, d, J= 15.8Hz), -160.15(2F, d, J= 17.2Hz).
[0191] HRMS (C6H5F4N3O2S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 335.9782, rasta: 335.9780.
[0192] Pavyzdys 2. 4-(2-Benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2b) gavimas.
[0193] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamido (junginys 2a) (0.13g, 0.5mmol), benzaldehido (0.051mL, 0.5mmol), ir MeOH (10mL) mišinys buvo maišomas 4h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš iPrOH. Išeiga: 0.14g, 82%, skyla prie 272-273°C.
[0194] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.35-7.55(3H, m, Ph), 7.6-7.75(2H, m, Ph), 8.12(1H, s, NH), 8.25(2H, s, SO2NH2), 10.96(1H, s, CH).
[0195] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 111.7(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 127.1(Ph), 128.5(C4, t, J(19F-13C)= 13Hz), 129.5(Ph), 130.1(Ph), 135.1(Ph), 136.3(C3, C5, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.7(CH), 144.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 251Hz).
[0196] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -141.6(2F, d, J= 16.4Hz), -156.6(2F, d, J= 18Hz).
[0197] HRMS (C13H9F4N3O2S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 348.0424, rasta: 348.0433.
[0198] Pavyzdys 3. 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil] benzensulfonamido (junginys 2d) gavimas.
[0199] 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.1g, 0.33mmol), CH3COOH (2mL), H2O (1mL) mišinys buvo kaitinamas 22h, esant 70ºC temperatūrai. H2O2 buvo pridėtas dalimis (0.2mL), kas 4h (visas kiekis - 1mL). Reakcijos eiga buvo stebima naudojant plonasluoknę chromotografiją. Vėliau tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš H2O. Išeiga: 0.067g, 61%, lyd. t 139-140°C.
[0200] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.75(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 3.86(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 5.01(1H, platus s, OH), 8.65(2H, s, SO2NH2).
[0201] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 55.9(SO2CH2CH2), 60.2(SO2CH2CH2), 123.4(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 15Hz), 128(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.5(C3, C5 arba C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 145(C3, C5 arba C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz).
[0202] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.7(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -137.6(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz).
[0203] HRMS (C8H7F4NO5S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 335.9629, rasta: 335.9635.
[0204] Pavyzdys 4. 2-{[4-(Aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etilacetato (junginys 2e) gavimas.
[0205] 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.1g, 0.33mmol), CH3COOH (2mL) mišinys buvo kaitinamas 24h, 70ºC temperatūroje. H2O2 buvo pridėtas dalimis (0.1mL), kas 8h (visas kekis - 0.3mL). Reakcijos eiga buvo stebima naudojant plonasluoknę chromotografiją. Vėliau tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš H2O. Išeiga: 0.04g, 36%, lyd. t. 154°C.
[0206] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.85(3H, s, CH3), 4.04(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 4.43(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 8.7(2H, s, SO2NH2).
[0207] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 20.8(CH3), 56.6(SO2CH2CH2), 58(SO2CH2CH2), 122(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 128.6(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.7(C3, C5 arba C2, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz), 145(C3, C5 arba C2, C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 170.2(C=O).
[0208] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.2(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -137.1(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz).
[0209] HRMS (C10H9F4NO6S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 377.9735, rasta: 377.9737.
[0210] Pavyzdys 5. 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c), 2,3,5,6-tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (junginys 2f), {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgšties (junginys 2g), 3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgšties (junginys 2h), 6-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgšties (junginys 2i), 4-(benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2m), 4-(benzilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2n), 2,3,5,6-tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamido (junginys 2o), 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 2p), 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamido (junginys 2s), 3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4-a]benzimidazolo (junginys 2w) gavimas.
[0211] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.25g, 1mmol), MeOH (10mL), Et3N (0.141mL, 1.01mmol) ir atitinkamo nukleofilo (1.1mmol) mišinys buvo virinamas. Junginiai 2c, h, i, n, p, s buvo gauti po 8h, junginys 2f buvo gautas po 10h, junginiai 2g ir 2o buvo gauti po 15h, junginys 2m buvo gautas po 4h, junginys 2w buvo gautas po 1h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O (išskyrus 2g, h, i).
[0212] Junginys 2c. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O. Išeiga: 0.22g, 71%, lyd. t. 111-112°C.
[0213] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.16(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.6(2H, k, J= 6Hz, SCH2CH2), 4.97(1H, t, J= 3.6Hz, OH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
[0214] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 37.3(SCH2CH2), 61.4(SCH2CH2), 119.95(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 122.85(C4, t, J(19F-13C)= 14.9Hz), 143.2(C2, C6, ddd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 147(C3, C5, ddd, 1J(19F-13C)= 228Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz).
[0215] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.54(2F, dd, 1J= 26.8Hz, 2J= 13.8Hz), -139.97(2F, dd, 1J= 26.2Hz, 2J= 12.7Hz).
[0216] HRMS (C8H7F4NO3S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 303.9731, rasta: 303.9729.
[0217] Junginys 2f. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.25g, 81%, lyd. t. 120°C.
[0218] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 0.96(3H, t, J= 7.2Hz, CH3), 1.55(2H, sekst, J= 7.2Hz, CH2), 3.04(2H, t, J= 7.2Hz, CH2), 8.41(2H, s, SO2NH2).
[0219] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 13.3(CH3), 23.5(CH2), 36.4(CH2), 119.2(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 123.1(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.2(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.2(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 244Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
[0220] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.9(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11Hz), -139.6(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 14Hz).
[0221] HRMS (C9H9F4NO2S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 301.9938, rasta: 301.9940.
[0222] Junginys 2g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas. Išeiga: 0.12g, 38%, lyd. t. 158-159°C.
[0223] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.9(2H, s, CH2), 8.44(2H, s, SO2NH2), 12.8(1H, platus s, COOH).
[0224] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 36(CH2), 118.8(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 123.3(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.1(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz ), 147(C3, C5, d, J(19F-13C)= 249Hz), 170.3(COOH).
[0225] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.6(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz), -139.8(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 12Hz).
[0226] HRMS (C8H5F4NO4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 317.9523, rasta: 317.9525.
[0227] Junginys 2h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas. Išeiga: 0.2g, 59%, lyd. t. 168-169°C.
[0228] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.59(2H, t, J= 6.9Hz, CH2), 3.21(2H, t, J= 6.6Hz, CH2), 8.42(2H, s, SO2NH2), 12.4(1H, platus s, COOH).
[0229] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.1(CH2), 35.4(CH2), 118.8(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 123.4(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.2(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.3(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 241Hz, 2J(19F-13C)= 19Hz), 173.1(COOH).
[0230] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.3(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 10Hz), -139.6(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 10Hz).
[0231] HRMS (C9H7F4NO4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 331.968, rasta: 331.9683.
[0232] Junginys 2i. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas. Išeiga: 0.15g, 42%, lyd. t. 142-144°C.
[0233] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.6(8H, m, (CH2)4), 2.22(2H, t, J= 7.2Hz, CH2), 6.7(1H, s, NH), 7.93(2H, s, SO2NH2), 12.01(1H, s, COOH).
[0234] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 24.9(CH2), 26.3(CH2), 30.7(CH2), 34.3(CH2), 44.7(CH2), 108.2(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 132(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136.4(C2, C6, d, J(19F-13C)= 238Hz), 144.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 247Hz), 175.1(COOH).
[0235] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.7(2F, d, J= 16.6Hz), -161.69(2F, d, J= 18.3Hz).
[0236] HRMS (C12H14F4N2O4S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 357.0538, rasta: 357.0542.
[0237] Junginys 2m. Perkristalinimas buvo atliktas iš iPrOH. Išeiga: 0.23g, 64%, lyd. t. 184°C.
[0238] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.3(2H, s, CH2), 7.1-7.5(5H, m, ArH), 8.44(2H, s, SO2NH2).
[0239] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 38.6(CH2), 118.5(C1, t, J(19F-13C)= 21Hz), 123.6(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.4(Ar), 129.3(Ar), 129.5(Ar), 137.4(Ar), 143.1(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.3(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
[0240] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -132.8(2F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 11Hz), -139.8(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 10Hz).
[0241] HRMS (C13H9F4NO2S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 349.9938, rasta: 349.9940.
[0242] Junginys 2n. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:EtOH (1:1). Išeiga: 0.21g, 62%, lyd. t.132-133°C.
[0243] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.56(2H, d, J= 6.3Hz, CH2), 7.2-7.6(6H, m, NH, ArH), 7.98(2H, s, SO2NH2).
[0244] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 47.9(CH2), 109(C1, t, J(19F-13C)= 17Hz), 127.2(Ar), 127.7(Ar), 129(Ar), 131.8(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136.7(C2, C6, d, J(19F-13C)= 240Hz), 140.5(Ar), 144.3(C3, C5, d, J(19F-13C)= 241Hz).
[0245] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.51(2F, d, J= 18.3Hz), -160.38(2F, d, J= 18.3Hz).
[0246] HRMS (C13H10F4N2O2S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 335.0472, rasta: 335.0472.
[0247] Junginys 2o. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:2). Išeiga: 0.25g, 68%, skyla prie 100°C.
[0248] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.74(2H, t, J= 7.8Hz, CH2), 3.45-3.6(2H, m, CH2), 6.7(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.01(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.96(2H, s, SO2NH2), 9.23(1H, s, NH).
[0249] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 36.5(CH2), 46.8(CH2), 108.4(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 115.9(Ar), 129.4(Ar), 130.3(Ar), 131.9(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 240Hz), 144.4(C3, C5, d, J(19F-13C)= 240Hz), 156.5(Ar).
[0250] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.6(2F, d, J= 19Hz), -161.4(2F, d, J= 18Hz).
[0251] HRMS (C14H12F4N2O3S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 363.0432, rasta: 363.0435.
[0252] Junginys 2p. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.24g, 71%, lyd. t. 121°C
[0253] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.91(2H, t, J= 7.2Hz, SCH2CH2), 3.37(2H, t, J= 7.2Hz, SCH2CH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH), 8.41(2H, s, SO2NH2).
[0254] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 35.4(SCH2CH2), 36.6(SCH2CH2), 119(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 122.9(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.2(Ar), 128.9(Ar), 129.3(Ar), 139.7(Ar), 143.2(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 257Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
[0255] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.45(2F, dd, 1J= 26.5Hz, 2J= 13.5Hz), -139.8(2F, dd, 1J= 25.6Hz, 2J= 10.7Hz).
[0256] HRMS (C14H11F4NO2S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 364.0095, rasta: 364.0100.
[0257] Junginys 2s. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Yield: 0.29g, 73%, lyd. t. 213-214°C.
[0258] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.23(3H, s, CH3), 2.3(6H, s, CH3), 4.31(2H, s, CH2), 6.89(2H, s, ArH), 8.47(2H, s, SO2NH2).
[0259] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.6(CH3), 21.3(CH3), 34.3(CH2), 119.2(C1, t, J(19F-13C)= 21Hz), 123.6(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 129.4(Ar), 129.7(Ar), 137.8(Ar), 137.9(Ar), 143.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 147.4(C3, C5, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0260] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.1(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz), -139.5(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11Hz).
[0261] HRMS (C16H15F4NO2S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 392.0408, rasta: 392.0412.
[0262] Junginys 2w. Gautas junginys buvo plaunamas MeOH. Išeiga: 0.13g, 30%, skyla prie 233-234°C.
[0263] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.33(1H, t, J= 7.8Hz, ArH), 7.57(1H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.81(1H, d, J= 8.7Hz, ArH), 8.2(1H, d, J= 8.1Hz, ArH), 8.55(2H, s, SO2NH2).
[0264] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 118.4(Ar), 120.2(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 125.9(Ar), 126(Ar), 127.7(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 130(Ar), 133.2(Ar), 133.4(Ar), 148(C2, C6, d, J(19F-13C)= 254Hz), 152(C3, C5, d, J(19F-13C)= 236Hz), 158.7(Ar), 158.8(Ar).
[0265] 19F BMR (282MHz, DMSO-D6): -127.24(2F, dd, 1J= 25.9Hz, 2J= 11.3Hz), -134(2F, dd, 1J= 25.9Hz, 2J= 10.7Hz).
[0266] HRMS (C14H6F4N4O2S3) [(M+H)+]: suskaičiuota: 434.9662, rasta: 434.9667.
[0267] Pavyzdys 6. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamido (junginys 2j) gavimas.
[0268] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.28g, 1.13mmol), MeOH (10 mL), Et3N (0.158mL, 1.13mmol) ir HSPh (0.116mL, 1.13mmol) mišinys buvo maišomas 2h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.28g, 74%, lyd. t. 139°C.
[0269] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.2-7.8(5H, m, ArH), 8.47(2H, s, SO2NH2).
[0270] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 117.7(C1, t, J(19F-13C)= 19.6Hz), 124.5(C4, t, J(19F-13C)= 16.3Hz), 128.7(Ar), 130.3(Ar), 130.4(Ar), 132.4(Ar), 143.5(C2, C6, ddd, 1J(19F-13C)= 255Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 147.2(C3, C5, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz).
[0271] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -132.59(2F, dd, 1J= 24.5Hz, 2J= 11.6Hz), -138.75(2F, dd, 1J= 24.5Hz, 2J= 10.4Hz).
[0272] HRMS (C12H7F4NO2S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 335.9782, rasta: 335.9780.
[0273] Pavyzdys 7. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamido (junginys 2k) gavimas.
[0274] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamido (junginys 2j) (0.2g, 0.59mmol), CrO3 (0.18g, 1.8mmol), CH3COOH (10mL), H2O (0.5mL) mišinys buvo kaitinamas 2h, esant 70ºC temperatūrai. Po to tirpiklis buvo pašalintas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.17g, 77%, lyd. t. 266-267°C.
[0275] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.77(2H, t, J= 7.8Hz, ArH), 7.87(1H, t, J= 7.5Hz, ArH), 8.09(2H, d, J= 7.8Hz, ArH), 8.59(2H, s, SO2NH2).
[0276] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 123(C1, C4, t, J(19F-13C)= 13Hz), 128.4(Ar), 130.7(Ar), 136.2(Ar), 140.4(Ar), 143.8(C2, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 144.4(C2, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz).
[0277] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.6(4F, s).
[0278] HRMS (C12H7F4NO4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 367.968, rasta: 367.9684.
[0279] Pavyzdys 8. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamido (junginys 2l) gavimas.
[0280] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.81mmol), natrio fenoksido trihidrato (0.145g, 0.85mmol) ir DMSO (1mL) mišinys buvo maišomas 4h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL), o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:2). Išeiga: 0.07g, 27%, lyd. t.164-165°C.
[0281] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.0-7.6(5H, m, ArH), 8.44(2H, s, SO2NH2).
[0282] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 116.4(Ar), 120.4(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 125(Ar), 130.9(Ar), 136.3(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 141.9(C3, C5, d, J(19F-13C)= 250Hz), 144.4(C2, C6, d, J(19F-13C)= 256Hz), 157(Ar).
[0283] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -139.6(2F, d, J= 16Hz), -154(2F, d, J= 16Hz).
[0284] HRMS (C12H7F4NO3S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 320.001, rasta: 320.0008.
[0285] Pavyzdys 9. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) gavimas.
[0286] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (2p) (0.1g, 0.27mmol), CrO3 (0.082g, 0.82mmol), CH3COOH (10mL), H2O (0.2mL) mišinys buvo kaitinamas 4h esant 60ºC temperatūrai. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Išeiga: 0.07g, 64%, lyd. t. 248-249°C.
[0287] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.12(2H, t, J= 7.2Hz, SO2CH2CH2), 3.97(2H, t, J= 7.8Hz, SO2CH2CH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH), 8.66(2H, s, SO2NH2).
[0288] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO2CH2CH2), 58(SO2CH2CH2), 121.5(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 15Hz), 127.5(Ar), 128.2(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129.2(Ar), 137.4(Ar), 143.5(C2, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 144.8(C2, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 255Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
[0289] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -137.1(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz).
[0290] HRMS (C14H11F4NO4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 395.9993, rasta: 395.9996.
[0291] Pavyzdys 10. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamido (junginys 2r) gavimas.
[0292] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.809mmol), MeOH (10mL), morfolino (0.141mL, 1.62mmol) mišinys 8h buvo virinamas. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:1). Išeiga: 0.13g, 52%, lyd. t. 233-234°C.
[0293] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.32(4H, platus s, 2CH2), 3.7(4H, platus s, 2CH2), 8.2(2H, s, SO2NH2).
[0294] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 51.2(N(CH2)2, t, J(19F-13C)= 3.6Hz), 67.2(O(CH2)2), 115.4(C1, t, J(19F-13C)= 19Hz), 133.3(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 144.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 256Hz), 146.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 244Hz).
[0295] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -141.6(2F, d, J= 15.8Hz), -151.2(2F, d, J= 16.6Hz).
[0296] HRMS (C10H10F4N2O3S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 315.0421, rasta: 315.0426.
[0297] Pavyzdys 11. 4-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluor-benzensulfonamido (2t), 4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluor-benzensulfonamido (2u), 4-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluor-benzensulfonamido (2x) gavimas.
[0298] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.1g, 0.404mmol), K2CO3 (0.056g, 0.406mmol), DMSO (2mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.404mmol) mišinys buvo maišomas 5h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (2×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama Na2SO4 ir garinama vakuume.
[0299] Junginys 2t. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g, 80%, lyd. t. 131-132°C.
[0300] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.34(6H, s, 2CH3), 7.15(1H, s, ArH), 8.58(2H, s, SO2NH2).
[0301] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 24(CH3), 114.1(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 118.5(Ar), 125.5(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 143.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz), 147.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 248Hz), 166.3(Ar), 169(Ar).
[0302] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -130.65(2F, dd, 1J= 25.4Hz, 2J= 10.7Hz), -139.25(2F, dd, 1J= 26.2Hz, 2J= 11Hz).
[0303] HRMS (C12H9F4N3O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 368.0145, rasta: 368.0142.
[0304] Junginys 2u. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.11g, 69%, lyd. t. 171°C.
[0305] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.44(1H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.51(1H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J= 7.5Hz, ArH), 8.06(1H, d, J= 8.4Hz, ArH), 8.65(2H, s, SO2NH2).
[0306] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 113.8(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 122.7(Ar), 122.9(Ar), 126.2(Ar), 126.5(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.5(Ar), 136(Ar), 143.5(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz), 147.6(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 153.1(Ar), 162.4(Ar).
[0307] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -130.52(2F, dd, 1J= 24.8Hz, 2J= 11.6Hz), -137.87(2F, dd, 1J= 24.8Hz, 2J= 11.6Hz).
[0308] HRMS (C13H6F4N2O2S3) [(M-H)-]: suskaičiuota: 392.9455, rasta: 392.9457.
[0309] Junginys 2x. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g, 63%, lyd. t. 221-122°C.
[0310] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.2-7.5(10H, m, ArH), 8.51(2H, s, SO2NH2), 13.2(1H, platus s, NH).
[0311] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 116(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 124.1(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.3(platus s, Ar), 129.3(platus s, Ar), 133.9(Ar), 143.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 250Hz).
[0312] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6, CF3COOH): 115.1(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 125(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.6(Ar), 129.3(Ar), 129.5(Ar), 130.2(Ar), 133.4(Ar), 134.2(Ar), 143.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz ), 146.9(C3, C5, d, J(19F-13C)= 255Hz).
[0313] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.53(2F, dd, J= 24.8Hz, J= 10.2Hz), -139,13(2F, dd, J= 24.8Hz, J= 10.2Hz).
[0314] HRMS (C21H13F4N3O2S2) [(M+H)+]:suskaičiuota: 480.0458, rasta: 480.0449.
[0315] Pavyzdys 12. 4-(1-Adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2v) gavimas.
[0316] Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.81mmol), Et3N (0.226mL, 1.62mmol), adamantanamino hidrochlorido (0.15g, 0.81mmol) ir DMSO (2mL) mišinys buvo maišomas 48h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (2×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama Na2SO4 ir garinama vakuume. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:4), Rf= 0.63. Išeiga: 0.04g, 12%, lyd. t. 122-123°C.
[0317] 1H BMR (300 MHz, CDCl3):1.6-1.8(6H, m, adamantano), 1.8-2(6H, m, adamantano), 2.1-2.25(3H, m, adamantano), 4.05(1H, s, NH), 5.59(2H, s, SO2NH2).
[0318] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 30.1(adamantano), 36.1(adamantano), 43.6(adamantano), 54.8(adamantano), 110.2(C1), 130.4(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 138(C2, C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 144.5(C3, C5, d, J(19F-13C)= 251Hz).
[0319] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -141.53(2F, d, J= 16Hz), -152.4(2F, d, J= 17.5Hz).
[0320] HRMS (C16H18F4N2O2S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 377.0952, rasta: 377.0952.
[0321] Pavyzdys 13. 2-(Izopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzen-sulfonamido (junginys 3a), 2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)-tio]benzensulfonamido (junginys 3b), 2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3c), 2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3d), 2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3e), 2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3f), 2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3g), 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3h), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3i) 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3j), 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3k), 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzen-sulfonamido (junginys 3l), 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3m), 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3n), 2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3o) gavimas.
[0322] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 2p) (0.2g, 0.55mmol), Et3N (0.08mL, 0.57mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.57mmol) mišinys buvo maišomas 16h esant 60ºC temperatūrai, junginiai 3n, o buvo gauti po 40h, junginys 3e buvo gautas maišant 26h, esant 70°C temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0323] Junginys 3a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.51. Išeiga: 0.12g, 55%, lyd. t. 47-48°C.
[0324] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.23(6H, dd, 1J= 6.3Hz, 2J= 1.2Hz, 2CH3), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.28(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.84-3.95(1H, m, CH), 5.52(2H, platus s, SO2NH2), 7.2-7.4(5H, m, ArH).
[0325] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 24(2CH3), 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.7Hz), 36.8(SCH2CH2), 48.4(CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.9(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 16Hz), 139.4(Ar), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.6(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0326] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -125.1(C3-F, d, J= 11Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -148.5(C6-F, d, J= 26Hz).
[0327] HRMS (C17H19F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 405.0913, rasta: 405.0918.
[0328] Junginys 3b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:14), Rf= 0.45. Išeiga: 0.15g, 60%, lyd. t. 94-95°C.
[0329] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.74(2H, t, J= 7.4Hz, SCH2CH2), 3.19(2H, t, J= 7.5Hz, SCH2CH2), 4.51(2H, dd, 1J=6.3Hz, 2J= 4.2Hz, NHCH2), 6.81(1H, td, 1J= 6.4Hz, 2J= 1.8Hz, NH), 7.1-7.4(10H, m, ArH), 8.2(2H, s, SO2NH2).
[0330] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 35.3(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.2Hz), 36.3(SCH2CH2), 50.5(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 118(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 119.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4.5Hz), 127.1(Ar), 127.9(Ar), 128.1(Ar), 129(Ar), 129.2(Ar), 129.22(Ar), 132.9(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 139.8(Ar), 140.1(Ar), 141.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 234Hz), 144.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 261Hz), 148.1(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
[0331] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -121.2(C3-F, d, J= 9Hz), -138.1(C5-F, dd, 1J= 27Hz , 2J= 12Hz), -145.4(C6-F, d, J= 27Hz).
[0332] HRMS (C21H19F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 453.0913, rasta: 453.0917.
[0333] Junginys 3c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCl3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.24g, 92%, lyd. t. 90-91°C.
[0334] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.9-3.0(4H, m, SCH2CH2, NHCH2CH2), 3.29(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.6-3.75(2H, m, NHCH2), 5.21(2H, s, SO2NH2), 7.2-7.4(10H, m, ArH).
[0335] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH2CH2), 37.1(NHCH2CH2), 48.2(NHCH2, d, J(19F-13C)= 11.5Hz), 116.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 126.9(Ar), 127(Ar), 128.8(Ar), 128.9(Ar), 129.2(Ar), 133.1(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 139(Ar), 139.4(Ar), 141.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 11Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
[0336] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -126.6(C3-F, d, J= 11Hz), -143.6(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.1(C6-F, d, J= 28Hz).
[0337] HRMS (C22H21F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 467.1069, rasta: 467.1077.
[0338] Junginys 3d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.75. Išeiga: 0.15g, 58%.
[0339] 1H BMR (300 MHz, CDCl3):1.59(3H, dd, 1J= 7Hz, 2J= 1Hz, CH3), 2.78(2H, td, 1J= 7.5Hz, 2J= 3Hz, SCH2CH2), 3.13(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 4.85-4.95(1H, m, CH), 5.33(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(10H, m, ArH).
[0340] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 24.6(CH3), 35.5(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.5Hz), 36.7(SCH2CH2), 56.4(NHCH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 117.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 19.5Hz), 126.3(Ar), 126.9(Ar), 127.7(Ar), 128.8(Ar), 128.8 (Ar), 128.9(Ar), 132.3(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 139.4(Ar), 142.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 244Hz).
[0341] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.5(C3-F, d, J= 11Hz), -143.2(C5-F, dd, 1J= 27Hz , 2J= 12Hz), -147.4(C6-F, d, J= 26Hz).
[0342] HRMS (C22H21F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 467.1069, rasta: 467.1069.
[0343] Junginys 3e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:3), Rf= 0.38. Išeiga: 0.1g, 42%, lyd. t. 149-150°C.
[0344] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.9-3.05(4H, m, SCH2CH2, morfolino), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.48(2H, t, J= 11Hz, morfolino), 3.73(2H, t, J= 11Hz, morfolino), 4.0(2H, d, J= 11Hz, morfolino), 6.12(2H, s, SO2NH2), 7.15-7.35(5H, m, ArH).
[0345] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.3(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH2CH2), 51.3(morfolino, d, J(19F-13C)= 6Hz), 67.7(morfolino), 120.3(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 127.1(Ar), 128.8(Ar), 128.9(Ar), 129.5(C2, d, J(19F-13C)= 7Hz), 131.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 16Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 139.1(Ar), 143.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 260Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 149.6(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 6Hz), 157.8(C3, d, J(19F-13C)= 251Hz).
[0346] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -118.8(C3-F, d, J= 13Hz), -131.5(C6-F, d, J= 25Hz ), -143(C5-F, d, 1J= 24Hz, 2J= 13Hz).
[0347] HRMS (C18H19F3N2O3S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 433.0862, rasta: 433.0863.
[0348] Junginys 3f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:9), Rf= 0.63. Išeiga: 0.12g, 50%, lyd. t. 62-63°C.
[0349] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.2-1.5(5H, m, cikloheksano), 1.6-1.7(1H, m, cikloheksano), 1.7-1.85(2H, m, cikloheksano), 1.9-2.05(2H, m, cikloheksano), 2.93(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.6-3.7(1H, m, cikloheksano CH), 5.57(2H, s, SO2NH2), 6.16(1H, platus s, NH), 7.2-7.4(5H, m, ArH).
[0350] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 25(cikloheksano), 25.8(cikloheksano), 34.4(cikloheksano), 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH2CH2), 55.3(cikloheksano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.6(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 142(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0351] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -125.1(C3-F, d, J= 10Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 27Hz).
[0352] HRMS (C20H23F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 445.1226, rasta: 445.1235.
[0353] Junginys 3g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.63. Išeiga: 0.12g, 48%.
[0354] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-1.8(10H, m, cikloheptano), 1.9-2.1(2H, m, cikloheptano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.7-3.8(1H, m, cikloheptano CH), 5.57(2H, s, SO2NH2), 6(1H, platus s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0355] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 24.1(cikloheptano), 28.3(cikloheptano), 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.1(cikloheptano), 36.8(SCH2CH2), 57.5(cikloheptano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.7(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.5(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.5(Ar), 142(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0356] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -125.1(C3-F, d, J= 11Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -148.9(C6-F, d, J= 25Hz).
[0357] HRMS (C21H25F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 459.1382, rasta: 459.1388.
[0358] Junginys 3h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:6), Rf= 0.8. Išeiga: 0.14g, 54%.
[0359] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-1.8(12H, m, ciklooktano), 1.85-2(2H, m, ciklooktano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.75-3.9(1H, m, ciklooktano CH), 5.45(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0360] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33.1(ciklooktano), 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH2CH2), 56.3(ciklooktano CH, d, J(19F-13C) =10Hz), 117(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.5(Ar), 141.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 245Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0361] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -124.9(C3-F, d, J=11Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.2(C6-F, d, J= 25Hz).
[0362] HRMS (C22H27F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 473.1539, rasta: 473.1548
[0363] Junginys 3i. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.65. Išeiga: 0.12g, 41%, lyd. t. 98-99°C.
[0364] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.3-1.8(22H, m, ciklododekano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.84(1H, platus s, ciklododekano CH), 5.4(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0365] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 21.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 23.5(ciklododekano), 24.3(ciklododekano), 24.6(ciklododekano), 31(ciklododekano), 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.7Hz), 36.8(SCH2CH2), 53.6(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 116.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 133.1(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 141.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 237Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 244.5Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.4(C3, d, J(19F-13C)= 242.6Hz).
[0366] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -120.1(C3-F, d, J= 11Hz), -138.6(C5-F, dd, 1J= 23Hz, 2J= 12Hz), -144.7(C6-F, d, J= 26Hz).
[0367] HRMS (C26H35F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 529.2165, rasta:529.2164.
[0368] Junginys 3j. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.2g, 71%, lyd. t. 118-119°C.
[0369] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.96(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.3(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.79(6H, s, 2CH3), 4.53(2H, d, J= 1.5Hz, NHCH2), 5.25(2H, s, SO2NH2), 6.55(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.2-7.4(6H, m, ArH).
[0370] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.5(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH2CH2), 40.3(NHCH2, d, J(19F-13C)= 11Hz), 56(2CH3), 104(Ar), 115.3(Ar), 119.1(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 119.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 127(Ar), 128.85(Ar), 128.87(Ar), 129.6(Ar), 133.6(C2, dd, 1J(19F-13C)= 15Hz, 2J(19F-13C)= 3.3Hz), 139.5(Ar), 143.3(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 150.5(C3, d, J(19F-13C)= 245Hz), 158.8(Ar).
[0371] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.4(C3-F, d, J= 12Hz), -144.2(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 12Hz), -146.3(C6-F, d, J= 25Hz).
[0372] HRMS (C23H23F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 513.1124, rasta: 513.1122.
[0373] Junginys 3k. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.43. Išeiga: 0.13g, 46%, lyd. t. 104-105°C.
[0374] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.87(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.22(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.81(3H, s, CH3), 3.88(3H, s, CH3), 4.35(2H, d, J= 3.3Hz, NHCH2), 5.41(2H, s, SO2NH2), 6.76(1H, d, J= 8.1Hz, ArH), 6.83-6.92(2H, m, ArH), 7.14-7.36(5H, m, ArH).
[0375] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.5Hz), 36.8(SCH2CH2), 51(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 56.06(CH3), 56.13(CH3), 111.2(Ar), 117.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 120.4(Ar), 127(Ar), 128.8(Ar), 131.6(Ar), 132.8(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 142.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.6(Ar), 148.9(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz), 149.3(Ar).
[0376] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -123.9(C3-F, d, J= 13Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.7(C6-F, d, J= 26Hz).
[0377] HRMS (C23H23F3N2O4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 511.0979, rasta: 511.0982.
[0378] Junginys 3l. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCl3, Rf= 0.55. Išeiga: 0.19g, 73%, lyd. t. 73-74°C.
[0379] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.85-3.05(4H, m, SCH2CH2, indano CH2), 3.25-3.4(4H, m, SCH2CH2, indano CH2), 4.58-4.7(1H, m, NHCH), 5.12(2H, s, SO2NH2), 7.2-7.4(9H, m, ArH).
[0380] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH2CH2), 41.2(indano CH2), 57.8(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5.5Hz), 120.1(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 125.2(Ar), 127(Ar), 127.2(Ar), 128.8(Ar), 132.2(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 141.1(Ar), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz ), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz ), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
[0381] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -126(C3-F, d, J=12Hz), -143.3(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -148.3(C6-F, d, J= 25Hz).
[0382] HRMS (C23H21F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 479.1069, rasta: 479.1077.
[0383] Junginys 3m. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.08g, 31%, lyd. t. 101-102°C.
[0384] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.05(1H, sekst, J= 6Hz, indano), 2.56(1H, sekst, J= 7Hz, indano), 2.85-2.97(1H, m, indano, signalas persidengia su SCH2CH2 signalu), 2.99(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.07-3.19(1H, m, indano), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 5.18(3H, platus s, SO2NH2, NHCH), 6.34(1H, platus s, NH), 7.18-7.4(9H, m, ArH).
[0385] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 30.3(indano), 35(indano), 35.5(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.8Hz), 36.9(SCH2CH2), 62.3(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.1(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 124.3(Ar), 125.3(Ar), 126.9(Ar), 127(Ar), 128.4(Ar), 128.8(Ar), 132.9(C2, dd, 1J(19F-13C)= 15Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 139.4(Ar), 142.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 143.7(Ar), 144.3(Ar), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
[0386] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -124.1(C3-F, d, J= 12Hz), -143.1(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -147.9(C6-F, d, J= 25Hz).
[0387] HRMS (C23H21F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 479.1069, rasta: 479.1063.
[0388] Junginys 3n. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.79. Išeiga: 0.14g, 52%, lyd. t. 123-124°C.
[0389] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.8-2.1(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.7-2.95(2H, m, tetrahidronaftaleno), 2.99(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 4.83(1H, platus s, NHCH), 5.1(2H, s, SO2NH2), 6.26(1H, platus s, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH).
[0390] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 19(tetrahidronaftaleno), 29.3(tetrahidronaftaleno), 30.3(tetrahidronaftaleno), 35.5(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH2CH2), 54.7(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 118.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 126.2(Ar), 127(Ar), 127.7(Ar), 128.9(Ar), 129.1(Ar), 129.7(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 137.57(Ar), 137.6(Ar), 139.4(Ar), 142.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 149.3(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0391] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -123.1(C3-F, d, J= 11Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.4(C6-F, d, J= 26Hz).
[0392] HRMS (C24H23F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 493.1226, rasta: 493.1222.
[0393] Junginys 3o. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCl3, Rf= 0.37. Išeiga: 0.11g, 35%.
[0394] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.73(2H, t, J= 7.2Hz, SCH2CH2), 3.08(2H, td, 1J= 7.7Hz, 2J= 3.3Hz, SCH2CH2), 5.01(1H, dd, 1J= 5.4Hz, 2J= 1.8Hz, CH), 5.06(1H, d, J= 5.1Hz, CH), 5.58(2H, s, SO2NH2), 7.05-7.32(15H, m, ArH).
[0395] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 35.5(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3.4Hz), 36.6(SCH2CH2), 66.1(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 77.3(CHOH, signalas persidengia su CDCl3 signalu), 117.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 126.8(Ar), 126.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.5(Ar), 128.7(Ar), 128.8(Ar), 131.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 138.1(Ar), 139.3(Ar), 140.4(Ar), 142.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.6(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0396] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.6(C3-F, d, J= 12Hz), -143.2(C5-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -147.1(C6-F, d, J= 26Hz).
[0397] HRMS (C28H25F3N2O3S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 559.1331, rasta: 559.1331.
[0398] Pavyzdys 14. 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]-benzensulfonamido (junginys 4a), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4b), 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4c), 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4d), 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)-tio]benzensulfonamido (junginys 4e), 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4f), 2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4g) gavimas.
[0399] 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.2g, 0.66mmol), Et3N (0.095mL, 0.68mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.68mmol) mišinys buvo maišomas 16h esant 60ºC temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0400] Junginys 4a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.59. Išeiga: 0.15g, 56%, lyd. t. 68-69°C.
[0401] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-1.75(12H, m, ciklooktano), 1.8-1.95(2H, m, ciklooktano), 2.54(1H, platus s, OH), 3.14(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.74(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.75-3.85(1H, m, ciklooktano CH, signalas persidengia su SCH2CH2 signalu), 5.77(2H, s, SO2NH2), 6.16(1H, platus s, NH).
[0402] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33(ciklooktano), 37.5(SCH2CH2, platus t), 56.4(ciklooktano CH , d, J(19F-13C)= 11Hz), 61.2(SCH2CH2), 117.9(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.3(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 132.7(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 142.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 149.1(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0403] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -124.5(C3-F, d, J= 11Hz), -143(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 26Hz).
[0404] HRMS (C16H23F3N2O3S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 413.1175, rasta: 413.1175.
[0405] Junginys 4b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.65. Išeiga: 0.17g, 55%, lyd. t. 113-114°C.
[0406] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.3-1.7(22H, m, ciklododekano), 2.4(1H, platus s, OH), 3.16(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.75(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.78-3.86(1H, m, CH ciklododekano, signalas persidengia su SCH2CH2 signalu), 5.59(2H, s, SO2NH2), 6.2(1H, platus s, NH).
[0407] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 21.3(ciklododekano), 23.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 24.3(ciklododekano), 24.6(ciklododekano), 30.1 (ciklododekano), 37.6(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3Hz), 53.6(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 61.1(SCH2CH2), 117.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.4(C4, t, J(19F-13C)= 20Hz), 133.3(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 141.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.9(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0408] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -124.5(C3-F, d, J= 11Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.4(C6-F, d, J= 24Hz).
[0409] HRMS (C20H31F3N2O3S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 469.1801, rasta: 469.1804.
[0410] Junginys 4c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.54. Išeiga: 0.1g, 34%.
[0411] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 3.15(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.72(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.79(6H, s, 2CH3), 4.51(2H, s, CH2), 5.4(2H, platus s, SO2NH2), 6.55(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.22(1H, t, J= 8.4Hz, ArH).
[0412] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.09(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.57(2H, t, J= 6.6Hz, SCH2CH2), 3.62(1H, s, OH), 3.75(6H, s, 2CH3), 4.44(2H, platus s, CH2), 6.5(1H, platus s, NH), 6.65(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.24(1H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.94(2H, s, SO2NH2).
[0413] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 37.4(SCH2CH2, platus t), 40.3(NHCH2, d, J(19F-13C)= 11Hz), 56(CH3), 61.2(SCH2CH2), 104(Ar), 115(Ar), 117.9(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 120.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 129.6(Ar), 133.4(C2, d, J(19F-13C)= 16Hz), 143.7(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz), 144.4(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 150.9(C3, d, J(19F-13C)= 244Hz), 158.8(Ar).
[0414] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -121.9(C3-F, d, J= 12Hz), -143.7(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -145.9(C6-F, d, J= 25Hz).
[0415] HRMS (C17H19F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 453.076, rasta: 453.0752.
[0416] Junginys 4d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.45. Yield: 0.27g, 91%, lyd. t. 73-74°C.
[0417] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 3.08(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.63(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.84(3H, s, CH3), 3.86(3H, s, CH3), 4.41(2H, d, J= 3.3Hz, CH2), 5.67(2H, s, SO2NH2), 6.75-6.87(3H, m, ArH).
[0418] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 37.4(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3Hz), 51(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 56.11(CH3), 56.18(CH3), 61.1(SCH2CH2), 111.3(Ar), 118.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz signalas persidengia su C4 signalu), 118.5(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 120.4(Ar), 131.5(Ar), 132.9(C2, d, J(19F-13C)= 16Hz), 142.6(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz ), 144.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.6(Ar), 149.2(Ar), 149.3(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0419] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -123.6(C3-F, d, J= 12Hz), -143.1(C5-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -147.6(C6-F, d, J= 26Hz).
[0420] HRMS (C17H19F3N2O5S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 451.0615, rasta: 451.0621.
[0421] Junginys 4e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.71. Išeiga: 0.13g, 48%.
[0422] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.02(1H, sekst, J= 7.2Hz, indano), 2.54(1H, sekst, J= 5.4Hz, indano), 2.88(1H, pent, J= 8Hz, indano), 3.04-3.16(1H, m, indano), 3.19(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.77(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 5.12-5.2(1H, m, NHCH), 5.35(2H, s, SO2NH2), 7.15-7.35(4H, m, ArH).
[0423] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 30.3(indano), 35(indano), 37.6(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 2.5Hz), 61.3(SCH2CH2), 62.2(NHCH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 118.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.8(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 124.2(Ar), 125.3(Ar), 126.9(Ar), 128.4(Ar), 133(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 142.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 143.7(Ar), 144.2(Ar), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 149.2(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
[0424] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -123.8(C3-F, d, J= 12Hz), -142.7(C5-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -147.7(C6-F, d, J= 25Hz).
[0425] HRMS (C17H17F3N2O3S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 419.0705, rasta: 419.0714.
[0426] Junginys 4f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.66. Išeiga: 0.1g, 36%, lyd. t. 94-95°C.
[0427] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.8-2.05(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.4(1H, platus s, OH), 2.7-3(2H, m, tetrahidronaftaleno), 3.19(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.78(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 4.76-4.86(1H, m, NHCH), 5.3(2H, platus s, SO2NH2), 6.28(1H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.3(4H, m, ArH).
[0428] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 18.9(tetrahidronaftaleno), 29.2(tetrahidronaftaleno), 30.3(tetrahidronaftaleno), 37.6(SCH2CH2, platus t, J(19F-13C)= 3Hz), 54.7(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 61.3(SCH2CH2), 118.7(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 118.9(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz, signalas persidengia su C4 signalu), 126.1(Ar), 127.7(Ar), 129.1(Ar), 129.7(Ar), 132.7(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.48(Ar), 137.54(Ar), 142.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 149.7(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0429] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.7(C3-F, d, J= 11Hz), -142.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.3(C6-F, d, J= 26Hz).
[0430] HRMS (C18H19F3N2O3S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 431.0716, rasta: 431.0719.
[0431] Junginys 4g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:1), Rf= 0.43. Išeiga: 0.13g, 39%.
[0432] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 2.2(1H, platus s, OH), 2.88(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.1(1H, platus s, OH), 3.35-3.45(2H, m, SCH2CH2), 4.97(1H, platus t, J= 6Hz, CH), 5.05(1H, d, J= 5Hz, CH), 5.97(2H, platus s, SO2NH2), 7-7.3(10H, m, ArH).
[0433] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 37.1(SCH2CH2, platus t, J(19F-13C)= 2Hz), 60.9(SCH2CH2), 66.1(NHCH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 77(CHOH, signalas persidengia su CDCl3 signalu), 118.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz, signalas persidengia su C4 signalu), 118.3(C4, t, J(19F-13C)= 20Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 126.8(Ar), 128(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.4(Ar), 128.5(Ar), 131.7(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 138.1(Ar), 140.4(Ar), 142.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 241Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0434] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.2(C3-F, d, J= 11Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -147.3(C6-F, d, J= 26Hz).
[0435] HRMS (C22H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 499.0968, rasta: 499.0967.
[0436] Pavyzdys 15. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzen-sulfonamido (junginys 5) gavimas.
[0437] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (2f) (0.2g, 0.66mmol), Et3N (0.095mL, 0.68mmol), DMSO (1mL) ir ciklooktilamino (0.1mL, 0.72mmol) mišinys buvo maišomas 12h, esant 60ºC temperatūrai. Po to mišinys buvo atskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0438] Junginys 5. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.64. Išeiga: 0.16g, 59%.
[0439] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.03(3H, t, J= 7.2Hz, CH3), 1.4-1.75(14H, m, CH2CH3, ciklooktano), 1.8-1.95(2H, m, ciklooktano), 2.98(2H, t, J= 7.2Hz, SCH2), 3.7-3.85(1H, m, ciklooktano CH), 5.62(3H, platus s, NH, SO2NH2).
[0440] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 13.3(CH3), 23.5(ciklooktano), 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33(CH2), 36.3(SCH2, t, J(19F-13C)= 3.6Hz), 56.5(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 132.4(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.9(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
[0441] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -124.8(C3-F, d, J= 11Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 26Hz).
[0442] HRMS (C17H25F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 411.1382, rasta: 411.1388.
[0443] Pavyzdys 16. 2-(Ciklootilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]-amino}benzensulfonamido (junginys 6) gavimas.
[0444] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamido (2o) (0.2g, 0.55mmol), Et3N (0.085mL, 0.61mmol), DMSO (1mL) ir ciklooktilamino (0.085mL, 0.61mmol) mišinys buvo maišomas 28h, esant 70ºC temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0445] Junginys 6. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:3), Rf= 0.6. Išeiga: 0.13g, 50%.
[0446] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 2.82(2H, t, J= 7Hz, NHCH2CH2), 3.6-3.75(3H, m, ciklooktano CH, NHCH2CH2), 5.59(2H, s, SO2NH2), 6.1(2H, platus s, 2NH), 6.79(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.04(2H, d, J= 8.4Hz, ArH).
[0447] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 23.8(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 32.7(ciklooktano), 36.6(NHCH2CH2), 46.9(NHCH2CH2), 56.4(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 106.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 115.8(C4, signalas persidengia su Ar signalu), 115.83(Ar), 130.2(Ar), 130.28(Ar), 132(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz, signalas persidengia su C5 arba C6 signalu), 133.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz, 3J(19F-13C)= 6Hz), 138.5(C3, d, J(19F-13C)= 233Hz), 146.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 243Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 3Hz), 154.8(Ar).
[0448] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -144.8(C5-F, dd, 1J= 23Hz, 2J= 9Hz), -154.1(C3-F, s), -171.4(C6-F, d, J= 23Hz).
[0449] HRMS (C22H28F3N3O3S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 472.1876, rasta: 472.1877.
[0450] Pavyzdys 17. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8a), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8b), 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8c), 2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8d), 2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8e), 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8f) gavimas.
[0451] 2,3,5,6-Tetrafluorbenzensulfonamido (7) (0.2g, 0.87mmol), Et3N (0.124mL, 0.89mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.93mmol) mišinys buvo maišomas 8h esant 60ºC, junginys 8d buvo gautas po 16h, junginys 8f junginys buvo gautas po 16h maišymo esant 70°C. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0452] Junginys 8a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:20), Rf= 0.32. Išeiga: 0.15g, 52%, lyd. t. 117-118°C.
[0453] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.4-1.9(14H, m, ciklooktano), 3.72(1H, platus s, CH ciklooktano), 6.35(1H, platus s, NH), 7.65-7.8(1H, m, ArH), 8.1(2H, s, SO2NH2).
[0454] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 23.6(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.6(ciklooktano), 32.8(ciklooktano), 55.7(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 110.2(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 132.9(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 141.1(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.3(C3, dd, 1J(19F-13C)= 236Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz).
[0455] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -120.6(C3-F, t, J=13Hz), -133.35:- 133.56(C5-F arba C6-F, m), -145.2(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11Hz).
[0456] HRMS (C14H19F3N2O2S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 337.1192, rasta: 337.1195.
[0457] Junginys 8b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:20), Rf= 0.49. Išeiga: 0.1g, 29%, lyd. t. 113-114°C.
[0458] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.7(22H, m, ciklododekano), 3.71(1H, platus s, ciklododekano CH), 6.22(1H, d= 7.8Hz, NH), 7.64-7.78(1H, m, ArH), 8.09(2H, s, SO2NH2).
[0459] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 21.4(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 23.6(ciklododekano), 24.1(ciklododekano), 24.4(ciklododekano), 31.1(ciklododekano), 52.8(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 110.2(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 133.4(C2, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 2Hz), 141.1(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 13Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.1(C3, dd, 1J(19F-13C)= 245Hz, 2J(19F-13C)= 9Hz).
[0460] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C3-F, t, J= 13Hz), -138:- 138.3(C5-F arba C6-F, m), -150.1(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11Hz).
[0461] HRMS (C18H27F3N2O2S) [(M+H)+]: suskaičiuota: 393.1818, rasta: 393.1816.
[0462] Junginys 8c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.4. Išeiga: 0.16g, 48%, lyd. t. 137-138°C.
[0463] 1H BMR (300 MHz, D3OD): 3.79(6H, s, 2CH3), 4.51(2H, d, J= 1.5Hz, CH2), 4.91(2H, s, SO2NH2), 6.61(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.22(1H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.29-7.41(1H, m, ArH).
[0464] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.75(6H, s, 2CH3), 4.44(2H, d, J= 2.1Hz, CH2), 6.65(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.25(1H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.68-7.8(1H, m, ArH), 7.92(2H, s, SO2NH2).
[0465] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 3.81(6H, s, 2CH3), 4.56(2H, platus s, CH2), 4.92(2H, platus s, SO2NH2), 6.05(1H, platus s, NH), 6.57(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.06-7.17(1H, m, ArH), 7.24(1H, t, J= 8.4Hz, ArH).
[0466] 13C BMR (75 MHz, D3OD): 39.3(CH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55(CH3), 103.6(Ar), 108.7(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 115.1(Ar), 121.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 129.2(Ar), 134.3(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 142.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 241Hz), 144.6(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 149.9(C3, d, J(19F-13C)= 249Hz), 158.8(Ar).
[0467] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.1(C3-F, t, J= 13Hz), -141.5:- 141.7(C5-F arba C6-F, m), -150.3(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
[0468] HRMS (C15H15F3N2O4S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 375.0632, rasta: 375.0634.
[0469] Junginys 8d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCl3, Rf= 0.29. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O(2:1) po chromatografijos. Išeiga: 0.1g, 33%, lyd. t. 115-116°C.
[0470] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.73(3H, s, CH3), 3.75(3H, s, CH3), 4.4(2H, dd, J= 6Hz, J= 3.6Hz, CH2), 6.7(1H, td, J= 6Hz, J= 2Hz, NH), 6.82-6.98(3H, m, ArH), 7.65-7.78(1H, m, ArH), 8.14(2H, s, SO2NH2).
[0471] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.3(CH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.96(CH3), 56.06(CH3), 110.9(C4, t, J(19F-13C)= 24Hz), 111.9(Ar), 112.2(Ar), 120.3(Ar), 120.4(C1, signalas persidengia su Ar signalu), 132.3(Ar), 133.5(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 141.2(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz), 144.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 148.2(C3, d J(19F-13C)= 240Hz), 148.6(Ar), 149.2(Ar).
[0472] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.9(C3-F, t, J= 13Hz), -138.6:- 138.8(C5-F arba C6-F, m), -149.6(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
[0473] HRMS (C15H15F3N2O4S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 375.0632, rasta: 375.0631.
[0474] Junginys 8e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:10), Rf= 0.38. Išeiga: 0.09g, 30%, lyd. t. 103-104°C.
[0475] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.79-1.95(1H, m, indano), 2.38-2.5(1H, m, indano), 2.82(1H, pent, J= 8Hz, indano), 2.91-3.06(1H, m, indano), 5.1-5.2(1H, m, NHCH), 6.59(1H, dd, 1J= 8.6Hz, 2J=2Hz, NH), 7.2-7.4(4H, m, ArH), 7.75-7.9(1H, m ArH), 8.13(2H, s, SO2NH2).
[0476] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.2(indano), 35.2(indano), 61.6(indano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 110.5(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.7(Ar), 125.5(Ar), 127.3(Ar), 128.6(Ar), 133.2(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 141.4(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 143.6(Ar), 144.7(Ar), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 233Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 226Hz).
[0477] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -120(C3-F, t, J= 13Hz), -133.35:- 133.55(C5-F arba C6-F, m), -144.7(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11Hz).
[0478] HRMS (C15H13F3N2O2S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 341.0577, rasta: 341.0580.
[0479] Junginys 8f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCl3, Rf= 0.64. Išeiga: 0.1g, 32%, lyd. t. 124-125°C.
[0480] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.6-2(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.6-2.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 4.81(1H, platus s, NHCH), 6.53(1H, d, J= 8.7Hz, NH), 7.1-7.25(3H, m, ArH), 7.41(1H, d, J= 7.5Hz, ArH), 7.73-7.85(1H, m, ArH), 8.12(2H, s, SO2NH2).
[0481] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.3(tetrahidronaftaleno), 29.3(tetrahidronaftaleno), 30.2(tetrahidronaftaleno), 53.8(tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 110.4(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 121(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.6(Ar), 127.9(Ar), 129.6(Ar), 129.7(Ar), 132.7(C2, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 2Hz), 137.6(Ar), 137.9(Ar), 141.5(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 13Hz), 145(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz), 148.4(C3, d, J(19F-13C)= 239Hz).
[0482] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.8(C3-F, t, J= 13Hz), -137.9:- 138.14(C5-F arba C6-F, m), -149.2(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
[0483] HRMS (C16H15F3N2O2S) [(M-H)-]: suskaičiuota: 355.0734, rasta: 355.0733.
[0484] Pavyzdys 18. 3-(Metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamido (junginys 9a) gavimas.
[0485] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzenesulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), MeOH (10mL) ir metilamino (2M metanolyje) (0.75mL, 1.5mmol) mišinys buvo virinamas 7h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g, 57%, lyd. t. 152-153°C.
[0486] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.01(3H, dd, 1J= 7.5Hz, 2J= 5Hz, CH3), 3.08(2H, t, J= 7.5Hz, SO2CH2CH2), 3.89(2H, t, J= 7Hz, SO2CH2CH2), 6.6(1H, platus s, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.31(2H, s, SO2NH2).
[0487] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO2CH2CH2), 34.1(CH3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 57.5(SO2CH2CH2), 114.4(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.5(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 18Hz), 129(Ar), 129.1(Ar), 137.4(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.5(Ar), 136.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.4(C2, d, J(19F-13C)= 251Hz), 146.1(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 240Hz).
[0488] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -127.5(C2-F, s), -135.9(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.6(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0489] HRMS (C15H15F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 409.0498, rasta: 409.0505.
[0490] Pavyzdys 19. 3-(Benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 9c) gavimas.
[0491] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzenesulfonamido (junginys 2q) (0.3g, 0.75mmol), Et3N (0.109mL, 0.78mmol), MeOH (10mL) ir benzilamino (0.085mL, 0.78mmol) mišinys buvo virinamas 18h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.21g, 57%, lyd. t. 59-61°C.
[0492] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.0(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.82(2H, t, J= 7Hz, SO2CH2CH2), 4.54(2H, dd, J= 5.9Hz, J= 4Hz, NHCH2), 7.01(1H, t, J= 6Hz, NH), 7.1-7.5(10H, m, ArH), 8.4(2H, platus s, SO2NH2).
[0493] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2CH2), 50.5(NHCH2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 57.7(SO2CH2CH2), 115.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.5(Ar), 128.2(Ar), 128.4(Ar), 129(Ar), 129.1(Ar), 129.3(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 139.4(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.9(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz).
[0494] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.7(C2-F, s), -134.9(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.4(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0495] HRMS (C21H19F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 485.0811, rasta: 485.0814.
[0496] Pavyzdys 20. 3-(tert-Butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamido (junginys 9b), 3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 9e) gavimas.
[0497] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (1.02mmol) mišinys buvo maišomas 4 dienas, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL), o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamo su H2O.
[0498] Junginys 9b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:4), Rf= 0.62. Išeiga: 0.04g, 18%, lyd. t. 127°C.
[0499] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.38(9H, d, J= 2Hz, 3CH3), 3.14(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.65(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 5.74(2H, s, SO2NH2), 6.63(1H, s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0500] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 28.8(SO2CH2CH2), 30.9(CH3, d, J= 7Hz), 55.7(SO2CH2CH2), 58.8(NHC, d, J(19F-13C)= 4Hz), 118.5(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126.3(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.2(Ar), 135.8(C3, dd, 1J(19F-13C)= 18Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 136.6(Ar), 138.3(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 252Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.8(C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz).
[0501] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -122.2(C2-F, s), -137.6(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 6Hz).
[0502] HRMS (C18H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 451.0968, rasta: 451.0969.
[0503] Junginys 9e Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.11g, 46%, lyd. t. 198-199°C.
[0504] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.9(2H, d, J= 11Hz, morfolino), 3.12(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.21(2H, t, J= 11Hz, morfolino), 3.57(2H, t, J= 11Hz, morfolino), 3.79(2H, d, J= 11Hz, morfolino), 4.06(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 7.2-7.4(5H, m, ArH), 8.48(2H, s, SO2NH2).
[0505] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 33.3(SO2CH2CH2), 56.6(morfolino, d, J(19F-13C)= 4Hz), 62.3(SO2CH2CH2), 71.8(morfolino), 132.2(Ar), 133.8(Ar), 134.1(Ar), 136.1(C1, t, J(19F-13C)= 6Hz), 139.7(C4, dd, 1J(19F-13C)=16Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 142.9(Ar), 150.7(C5, C6, dd, 1J(19F-13C)= 261Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 159.3(C2, d, J(19F-13C)= 259Hz).
[0506] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -119.1(C2-F, d, J= 14Hz), -132.4(C5-F, d, J= 25Hz), -136.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 14Hz).
[0507] HRMS (C18H19F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 465.076, rasta: 465.0765.
[0508] Pavyzdys 21. 3-[(2-Feniletil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 9d), 3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9f), 3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9g), 3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9h), 3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzenesulfonamido (junginys 9i), 3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9k), 3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9l), 3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaptalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzen-sulfonamido (junginys 9m) gavimas.
[0509] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.071mL, 0.51mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.51mmol) mišinys buvo maišomas 24h, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0510] Junginys 9d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:6), Rf= 0.48. Išeiga: 0.18g, 72%, lyd. t. 141-142°C.
[0511] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.88(2H, t, J= 7Hz, NHCH2CH2), 2.98(2H, t, J= 7Hz, SO2CH2CH2), 3.6(2H, platus t, NHCH2CH2), 3.77(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 6.68(1H, platus s, NH), 7.1-7.4(10H, m, ArH), 8.33(2H, s, SO2NH2).
[0512] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO2CH2CH2), 36.8(NHCH2CH2), 48.3(NHCH2CH2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 57.5(SO2CH2CH2), 114.6(C4, d, J(19F-13C)= 12Hz), 127.1(Ar), 127.5(Ar), 128.1(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129(Ar), 129.2(Ar), 129.5(Ar), 136.1(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.5(Ar), 139.3(Ar), 137(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.3(C2, d, J(19F-13C)= 250Hz), 145.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 233Hz).
[0513] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -127(C2-F, s), -135.3(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -152(C5-F, dd, 1J= 26Hz , 2J= 7Hz).
[0514] HRMS (C22H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 499.0968, rasta: 499.0971.
[0515] Junginys 9f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:9), Rf= 0.5. Išeiga: 0.22g, 88%, lyd. t. 90-92°C.
[0516] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 3.14(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.64(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.85-3.95(1H, m, ciklooktano), 5.68(2H, s, SO2NH2), 6.91(1H, d, J= 8.7Hz, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0517] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 23.5(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 28.7(SO2CH2CH2), 33.2(ciklooktano), 56.3(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 58.8(SO2CH2CH2, d, J(19F-13C)= 4Hz), 114.7(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 7Hz), 126.4(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.1(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 136.5(Ar), 136.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 251Hz), 145.8(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 252Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz).
[0518] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -131(C2-F, s), -138.2(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -156.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0519] HRMS (C22H27F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 505.1437, rasta: 505.1439.
[0520] Junginys 9g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:10), Rf= 0.37. Išeiga: 0.13g, 46%, lyd. t.130-131°C.
[0521] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.7(22H, m, ciklododekano), 3.07(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.8(1H, platus s, ciklododekano CH), 3.88(2H, t, J= 7Hz, SO2CH2CH2), 6.55(1H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
[0522] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 21.2(ciklododekano), 23.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 24.5(ciklododekano), 24.7(ciklododekano), 28.5(SO2CH2CH2), 30.8(ciklododekano), 53.5(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 58(SO2CH2CH2), 115.4(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 127.5(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 129(Ar), 135.8(C3, d, J(19F-13C)= 16Hz), 137.6(Ar), 137.5(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 144.7(C2, d, J(19F-13C)= 250Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
[0523] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -151(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0524] HRMS (C26H35F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 561.2063, rasta: 561.2071.
[0525] Junginys 9h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:5), Rf= 0.47. Išeiga: 0.13g, 48%, lyd. t. 133-137°C.
[0526] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.76(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.47(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.74(6H, s, 2CH3), 4.52(2H, d, J= 5.4Hz, NHCH2), 6.62(2H, d, J= 8.4Hz, ArH) 6.69(1H, platus t, NH), 7.05-7.3(6H, m, ArH), 8.4(2H, s, SO2NH2).
[0527] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.2(SO2CH2CH2), 39.4(NHCH2, d, J(19F-13C)= 13Hz, signalas persidengia su DMSO signalu), 56.4(CH3), 57.6(SO2CH2CH2), 104.7(Ar), 114.7(Ar), 116.5(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.4(Ar), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 129(Ar), 129.1(Ar), 130.4(Ar), 136.9(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.5(Ar), 138.1(C5 arba C6, d 1J(19F-13C)= 251Hz), 145.5(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.1(C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 158.7(Ar).
[0528] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -121.8(C2-F, dd, 1J= 11Hz, 2J= 5Hz), -135.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.6(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 5Hz).
[0529] HRMS (C23H23F3N2O6S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 543.0877, rasta: 543.0881.
[0530] Junginys 9i. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.18g, 67%, lyd. t. 167-168°C.
[0531] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.95(2H, t, J= 7.8Hz, SO2CH2CH2), 3.69(3H, s, CH3), 3.73(3H, s, CH3), 3.8(2H, t, J= 7.8Hz, SO2CH2CH2), 4.45(2H, t, J= 4.7Hz, NHCH2), 6.8-7(4H, m, ArH, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
[0532] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2CH2), 50.3(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12.5Hz), 56.02(CH3), 56.08(CH3), 57.7(SO2CH2CH2), 112.31(Ar), 112.34(Ar), 115.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.8(Ar), 127.5(Ar), 128.1(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.97(Ar), 129.03(Ar), 131.9(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 137.7(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 145.1(C2, d, J(19F-13C)= 256Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 148.9(Ar), 149.4(Ar).
[0533] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.7(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0534] HRMS (C23H23F3N2O6S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 543.0877, rasta: 543.0875.
[0535] Junginys 9k. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:4), Rf= 0.6. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH po chromatografijos. Išeiga: 0.12g, 45%, lyd. t. 155°C.
[0536] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.8-3(4H, m, indano SO2CH2CH2 ir CH2 ), 3.26(1H, d, J= 6.3Hz, indano), 3.31(1H, d, J= 6.3Hz, indano), 3.67(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 4.45-4.55(1H, m, indano CH), 6.87(1H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.3(10H, m, ArH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
[0537] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.4(SO2CH2CH2), 41.1(indano CH2, signalas persidengia su DMSO-D6 signalu), 57.58(SO2CH2CH2), 57.7(indano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 125.4(Ar), 127.38(Ar), 127.45(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 129(Ar), 129.1(Ar), 135.4(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 137.6(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 141.1(Ar), 144.4(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz) .
[0538] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -126.1(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 7Hz).
[0539] HRMS (C23H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 511.0968, rasta: 511.0972.
[0540] Junginys 9l. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.38. Išeiga: 0.17g, 66%, lyd. t. 90°C.
[0541] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.0(1H, sekst, J= 6Hz, indano), 2.5(1H, sekst, indano, signalas persidengia su DMSO-D6 signalu), 2.8-3.2(4H, m, indano CH2, SO2CH2CH2), 3.7-3.9(2H, m, SO2CH2CH2), 5.18(1H, platus s, indano), 6.89(1H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
[0542] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.3(SO2CH2CH2), 30.2(indano), 35.3(indano), 57.8(SO2CH2CH2), 61.7(indano CH, d, J(19F-13C)= 11.4Hz), 115.6(C4, dd, 1J(19F-13C)=14Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.6(Ar), 125.7(Ar), 127.4(Ar), 127.5(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129(Ar), 129.1(Ar), 135.7(C3, d, J(19F-13C)= 15Hz), 137.5(Ar), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 246Hz), 143.7(Ar), 144.2(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.1(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 251Hz).
[0543] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.2(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.2(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0544] HRMS (C23H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 511.0968, rasta: 511.0964.
[0545] Junginys 9m. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:10), Rf= 0.37. Išeiga: 0.13g, 50%, lyd. t. 116-119°C.
[0546] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.7-2.1(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.6-2.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 2.94(2H, t, J= 7.8Hz, SO2CH2CH2), 3.74(2H, t, J= 7.7Hz, SO2CH2CH2), 4.8-4.9(1H, m, tetrahidronaftaleno CH), 6.82(1H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH), 8.41(2H, s, SO2NH2).
[0547] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.1(tetrahidronaftaleno), 28.3(SO2CH2CH2), 29.1(tetrahidronaftaleno), 30.5(tetrahidronaftaleno), 54.1(tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 58(SO2CH2CH2), 116.1(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.8(Ar), 127.5(Ar), 128.2(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 18Hz, signalas persidengia su Ar signalu), 129.03(Ar), 129.08(Ar), 129.5(Ar), 129.9(Ar), 135.3(C3, d, J(19F-13C)= 11Hz), 137.41(Ar), 137.48(Ar), 137.57(Ar), 138(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 238Hz), 145.1(C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146.1(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz).
[0548] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.5(C2-F, s), -134.3(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 5Hz).
[0549] HRMS (C24H23F3N2O4S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 523.0979, rasta: 523.0983.
[0550] Pavyzdys 22. 3-(1-Adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9j), 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9n), 3-{[(1R, 2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 9o) gavimas.
[0551] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.071mL, 0.51mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.52mmol) mišinys buvo maišomas 3 dienas kambario temperatūroje, junginys 9j buvo gautas maišant 5 dienas. Po to mišinys buvo atskiestas su H2O (20mL).
[0552] Junginys 9j. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:4), Rf= 0.75. Išeiga: 0.02g, 8%, lyd. t. 155-156°C.
[0553] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.69(6H, platus s, adamantano), 1.91(6H, platus s, adamantano), 2.15(3H, platus s, adamantano), 3.16(2H, t, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 3.67(2H, t, J= 7Hz, SO2CH2CH2), 5.53(2H, s, SO2NH2), 6.41(1H, s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0554] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 28.7(SO2CH2CH2), 30.2(adamantano), 36.2(adamantano), 43.4(adamantano), 43.5(adamantano), 56.6(SO2CH2CH2), 58.9(adamantano, d, J(19F-13C)= 4Hz), 119.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.2(Ar), 135.3(C3, dd, 1J(19F-13C)= 18Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 137(Ar), 139(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146.4(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz).
[0555] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -120.3(C2-F, s), -137.6(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 6Hz).
[0556] HRMS (C24H27F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 529.1437, rasta: 529.1440.
[0557] Junginys 9n. Mišinys buvo ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O= 2:1. Išeiga: 0.12g, 40%, lyd. t. 175-176°C.
[0558] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.06(2H, t, J= 7.2Hz, SO2CH2CH2), 3.75-3.95(2H, m, SO2CH2CH2), 4.9-5(1H, m, CH), 5.1(1H, d, J= 4.5Hz, CH), 6(1H, platus s, OH), 7.1-7.3(15H, m, ArH), 7.87(1H, d, J= 9Hz, NH), 8.3(2H, s, SO2NH2).
[0559] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2CH2), 58(SO2CH2CH2), 65.4(CH, d, J(19F-13C)= 12.8Hz), 75.6(CH), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 127.2(Ar), 127.4(Ar), 127.8(Ar), 127.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.93(Ar), 128.99(Ar), 129.04(Ar), 135.2(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 142.9(Ar), 144.5(C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 249Hz).
[0560] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.3(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0561] HRMS (C28H25F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 591.123, rasta: 591.1220.
[0562] Junginys 9o. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O= 2:1. Išeiga: 0.12g, 40%, lyd. t. 176-177°C.
[0563] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.06(2H, t, J= 7.2Hz, SO2CH2CH2), 3.75-3.95(2H, m, SO2CH2CH2), 4.9-5(1H, m, CH), 5.1(1H, t, J= 4.2Hz, CH), 6(1H, d, J= 4.2Hz, OH), 7.1-7.3(15H, m, ArH), 7.87(1H, d, J= 8Hz, NH), 8.25(2H, s, SO2NH2).
[0564] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2CH2), 58(SO2CH2CH2), 65.4(CH, d, J(19F-13C)= 12.8Hz), 75.6(CH), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 127.2(Ar), 127.4(Ar), 127.8(Ar), 127.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.93(Ar), 128.99(Ar), 129.04(Ar), 135.2(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 142.9(Ar), 144.5 (C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 249Hz).
[0565] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.3(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0566] HRMS (C28H25F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 591.123, rasta: 591.1221.
[0567] Pavyzdys 23. 3-(Benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 10a) gavimas.
[0568] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.25g, 0.74mmol), MeOH (10mL) ir benzilamino (0.17mL, 1.56mmol) mišinys buvo maišomas 24h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:2), Rf= 0.19. Išeiga: 0.11g, 35%, lyd. t. 127°C.
[0569] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.65(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 3.83(2H, k, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 4.45-4.55(2H, m, NHCH2), 5.03(1H, t, J= 5.1Hz, OH), 6.96(1H, platus t, NH), 7.3-7.5(5H, m, ArH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
[0570] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.7(NHCH2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 55.8(SO2CH2CH2), 60.1(SO2CH2CH2), 117.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.9(C1 signalas persidengia su Ar signalu), 128.1(Ar), 128.3(Ar), 129.3(Ar), 136.1(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 246Hz), 139.6(Ar), 144.9(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz).
[0571] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.1(C2-F, s), -135.3(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 13Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
[0572] HRMS (C15H15F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 425.0447, rasta: 425.0439.
[0573] Pavyzdys 24. 3-(Ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginsys 10b) gavimas.
[0574] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.38g, 1.1mmol), MeOH (10mL) ir ciklooktilamino (0.332mL, 2.4mmol) mišinys buvo virinamas 6h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautas aliejus buvo plaunamas su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:1), Rf= 0.38. išeiga: 0.2g, 40%.
[0575] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 3.59(2H, t, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 3.8-3.9(1H, m, ciklooktano CH), 4.11(2H, t, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 6.08(2H, s, SO2NH2), 6.74(1H, platus s, NH).
[0576] 13C BMR (75 MHz, CDCl3): 23.5(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.4(ciklooktano), 33.1(ciklooktano), 56.3(ciklooktano), 56.5(SO2CH2CH2), 59.8(ciklooktano), 60.8(SO2CH2CH2), 115.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126.5(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 135.7(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 144.7(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.4(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz).
[0577] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -125.9(C2-F, s), -134(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.1(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 4Hz).
[0578] HRMS (C16H23F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 445.1073, rasta: 445.1077.
[0579] Pavyzdys 25. 3-(Ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 10c), 3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10d), 3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10e), 3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10f), 3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfon-amido (junginys 10g), 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10h) gavimas.
[0580] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.2g, 0.59mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (1.2mmol) mišinys buvo maišomas 24h, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas vandeniu H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
[0581] Junginys 10c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:1), Rf= 0.5. Išeiga: 0.26g, 88%, lyd. t. 143-144°C.
[0582] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.7(22H, m, ciklododekano), 3.68(2H, t, J= 5Hz, SO2CH2CH2), 3.8(1H, platus s, ciklododekano CH, signalas persidengia su SO2CH2CH2 signalu), 3.83(2H, t, J= 5Hz, SO2CH2CH2), 5.01(1H, t, J= 5Hz, OH), 6.55(1H, d, J= 9Hz, NH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
[0583] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 21.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 23.5(ciklododekano), 24.4(ciklododekano), 24.6(ciklododekano), 30.8(ciklododekano), 53.4(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.8(SO2CH2CH2), 60.3(SO2CH2CH2), 117.4(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 135.7(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.4(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 19Hz), 144.7(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.3(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz).
[0584] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -151.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0585] HRMS (C20H31F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 501.1699, rasta: 501.1701.
[0586] Junginys 10d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(60%):CHCl3, Rf= 0.45. Išeiga: 0.15g, 52%, lyd. t. 164-165°C.
[0587] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.35(2H, t, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 3.63(2H, platus t, SO2CH2CH2), 3.75(6H, s, 2CH3), 4.48(2H, d, J= 5.4Hz, NHCH2), 4.93(1H, platus s, OH), 6.58(1H, platus t, NH), 6.66(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.26(1H, t, J= 8.4Hz, ArH), 8.42(2H, s, SO2NH2).
[0588] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 39.5(NHCH2), 55.4(SO2CH2CH2), 56.3(2CH3), 59.9(SO2CH2CH2), 104.7(Ar), 114.6(Ar), 118.2(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.7(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 130.3(Ar), 136.8(C3, d, J(19F-13C)= 11Hz), 137.9(C5 arba C6, d, 1J(19F-13C)= 228Hz), 146(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 144.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 242Hz), 158.7(Ar).
[0589] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -122.1(C2-F, s), -135.9(C6-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 13Hz), -150.1(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0590] HRMS (C17H19F3N2O7S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 483.0513, rasta: 483.0517.
[0591] Junginys 10e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (2:1), Rf= 0.38. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH po chromatografijos. Išeiga: 0.1g, 29%, lyd. t. 164-165°C.
[0592] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.65(2H, t, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 3.746(3H, s, CH3), 3.755(3H, s, CH3), 3.82(2H, platus t, SO2CH2CH2), 4.43(2H, platus s, NHCH2), 6.8-7(3H, m, ArH), 6.99(1H, s, NH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
[0593] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.6(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.8(CH3), 56(CH3), 56.1(SO2CH2CH2), 60.1(SO2CH2CH2), 112.2(Ar), 112.3(Ar), 117.7(C4, dd, 1J(19F-13C)=13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.7(Ar), 127.8(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 131.8(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 16Hz), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 145.1(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.1(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 148.9(Ar), 149.5(Ar).
[0594] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.4(C2-F, s), -135.2(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0595] HRMS (C17H19F3N2O7S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 483.0513, rasta: 483.0515.
[0596] Junginys 10f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:1), Rf= 0.38. Išeiga: 0.16g, 60%, lyd. t. 131-132°C.
[0597] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.95(1H, sekst, J= 7Hz, indano), 2.51(1H, sekst, indano, signalas persidengia us DMSO-D6 signalu), 2.8-3.1(2H, m, indano), 3.55-3.7(2H, m, SO2CH2CH2), 3.7-3.85(2H, m, SO2CH2CH2), 5.02(1H, t, J= 5Hz, OH), 5.1- 5.25(1H, m, indano CH), 6.88(1H, d, J= 6Hz, NH), 7.2-7.5(4H, m, ArH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
[0598] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.2(indano), 35.2(indano), 55.8(SO2CH2CH2), 60.2(SO2CH2CH2), 61.9(indano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 117.6(C4, dd, 1J(19F-13C)=13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.7(Ar), 125.6(Ar), 127.4(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 135.6(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 144.4(Ar), 144.5(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 251Hz), 146.3(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 258Hz).
[0599] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.6(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0600] HRMS (C17H17F3N2O5S2) [(M-H)-]: suskaičiuota: 449.0458, rasta: 449.0461.
[0601] Junginys 10g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:1), Rf= 0.41. Išeiga: 0.14g, 51%, lyd. t. 103-105°C.
[0602] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.7-2.1(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.6-2.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 3.61(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 3.76(2H, platus t, SO2CH2CH2), 4.8-4.9(1H, m, tetrahidronaftaleno CH), 5.01(1H, platus s, OH), 6.82(1H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.3(3H, m, ArH), 7.4(1H, d, J= 7.7Hz, ArH), 8.42(2H, s, SO2NH2).
[0603] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.3(tetrahidronaftaleno), 29.2(tetrahidronaftaleno), 30.6(tetrahidronaftaleno), 54.3(tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.7(SO2CH2CH2), 60.3(SO2CH2CH2), 117.9(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.8(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.2(Ar), 129.5(Ar), 129.8(Ar), 135.1(C3, d, J(19F-13C)= 15Hz), 137.48(Ar), 137.56(Ar), 137.9(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 245Hz), 145.1(C2, d, J(19F-13C)= 255Hz), 146.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz).
[0604] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.9(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
[0605] HRMS (C18H19F3N2O5S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 465.076, rasta: 465.0760.
[0606] Junginys 10h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (2:1), Rf= 0.53. Išeiga: 0.12g, 39%.
[0607] 1H BMR (300 MHz, CD3OD): 3.62(2H, k, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 4.04(2H, k, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 4.88(SO2NH2, NH, OH signalas persidengia su H2O signalu), 5.07(1H, dd, 1J= 5.1Hz, 2J= 2.1Hz, CH), 5.14(1H, d, J= 4.8Hz, CH), 7.1-7.3(10H, m, ArH).
[0608] 13C BMR (75 MHz, CD3OD): 55.5(SO2CH2CH2), 59.8(SO2CH2CH2), 65.7(CH, d, J(19F-13C)= 12.5Hz), 76.3(CH), 116.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5.4Hz), 126.8(Ar), 127.33(Ar), 127.38(Ar), 127.7(Ar), 128.8(Ar), 128.5(Ar), 135(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 139.1(Ar), 141.7(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 257Hz), 146.1(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz).
[0609] 19F BMR (282 MHz, CD3OD): -123.9(C2-F, s), -136.4(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.3(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 6Hz).
[0610] HRMS (C22H21F3N2O6S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 531.0866, rasta: 531.0865.
[0611] Pavyzdys 26. 3,5-Bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]-benzensulfonamido (junginys 11) gavimas.
[0612] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.142mL, 1.02mmol), DMSO (1mL) ciklooktilamino (0.142mL, 1.02mmol) mišinys buvo maišomas 32h, esant 60ºC. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3×10mL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc (10%):CHCl3, Rf= 0.72. Išeiga: 0.15g, 48%.
[0613] 1H BMR (300 MHz, CDCl3): 1.4-2(28H, m, ciklooktano), 3.05-3.15(2H, m, SO2CH2CH2), 3.5-3.6(2H, m, SO2CH2CH2), 3.88(2H, platus s, ciklooktano 2×CH), 5.58(2H, s, SO2NH2), 6.43(2H, platus s, 2NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
[0614] 13C BMR (75 MHz,CDCl3): 23.8(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.4(ciklooktano), 28.5(SO2CH2CH2), 33.5(ciklooktano), 55.9(SO2CH2CH2), 56.2(ciklooktano CH, t, J= 6Hz), 111.1(C4, t, J(19F-13C)= 5Hz), 126.3(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.4(Ar), 128.6(Ar), 129.2(Ar), 135.3(C3, dd, 1J(19F-13C)= 10Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 137.3(Ar), 139.4(C2, dd, 1J(19F-13C)= 244Hz, 2J(19F-13C)= 4.5Hz).
[0615] 19F BMR (282 MHz, CDCl3): -144.1(2F, s).
[0616] HRMS (C30H43F2N3O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 612.2736, rasta: 612.2729.
[0617] Pavyzdys 27. 3,5-Bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2-hidroksi-etil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 12) gavimas.
[0618] 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.2g, 0.59mmol), DMSO (1mL) ir 3,4-dimetoksibenzilamino (0.359mL, 2.38mmol) mišinys buvo maišomas 5 dienas, esant kambario temperatūrai. Mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL), gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.2g, 53%, lyd. t. 99-102°C.
[0619] 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.4(SO2CH2CH2, signalas persidengia su H2O signalu), 3.65(2H, k, J= 6Hz, SO2CH2CH2), 3.75(12H, s, 4CH3), 4.4(4H, d, J= 5Hz, 2NHCH2), 5.04(1H, t, J= 5.4Hz, OH), 6.38(2H, t, J= 5.7Hz, 2NH), 6.85-7.05(6H, m, ArH), 8.15(2H, s, SO2NH2).
[0620] 13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 51.2(NHCH2, t, J(19F-13C)= 6Hz), 55.5(SO2CH2CH2), 56.07(CH3), 56.18(CH3), 58.3(SO2CH2CH2), 112.4(Ar), 115.5(C4, t, J(19F-13C)= 3Hz), 120.8(Ar), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 132.3(Ar), 135.7(C3, dd, 1J(19F-13C)= 10Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 141.7(C2, dd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 148.8(Ar), 149.4(Ar).
[0621] 19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.47(2F, s).
[0622] HRMS (C26H31F2N3O9S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 632.1543, rasta: 632.1548.
[0623] Junginių jungimosi ir baltymo slopinimo matavimai.
[0624] Karboanhidrazių slopinimas yra matuojamas nustatant katalizuojamos reakcijos greičio sumažėjimą. Karboanhidrazės katalizuoja grįžtamąją reakciją:
[0625]
[0626] Šios reakcijos slopinimas gali būti nustatytas, išmatuojant anglies dioksido sunaudojimą, bikarbonato atsiradimą ir pH pakitimus (Krebs, J. F. ir Fierke, C. A. (1993), J. Biol. Chem. 268, 948). Visi sulfonamidai jungiasi prie aktyvaus karboanhidrazių centro ir slopina šią reakciją. Slopinimas yra ekvivalentus jungimuisi (Chakravarty, S. ir. Kannan, K. K. (1994), J. Mol. Biol. 243, 298; Lindskog, S. (1997), Pharmacol. Ther. 74, 1; Baird, T. T. J. ir kiti, (1997), Biochemistry, 36, 2669). Tačiau jungimosi ir slopinimo efektyvumas smarkiai skiriasi. Be to, įvairių sulfonamidų specifiškumas smarkiai skiriasi. (Alterio, V. ir kiti, (2012), Chem. Rev. 112, 4421). Sulfonamido prisijungimas prie karboanhidrazių yra matuojamas keliais būdais (Krishnamurthy, V. M. ir kiti, (2008), Chem. Rev. 108, 946). Dažniausiai naudojami būdai yra izoterminė titravimo kalorimetrija, paviršiaus plazmono rezonansas, ultracentrifūgavimas (Myszka, D. G. ir kiti, (2003), J. Biomol. Tech. 14, 247). Specifiškumas yra nustatomas matuojant jungimosi konstantas su įvairiais izofermentais ir taip pat matuojant tikrąsias jungimosi konstantas (Matulis, D. ir Todd, M. J. (2004), Biocalorimetry 2).
[0627] Pavyzdys 28. Stebimųjų jungimosi konstantų nustatymas, naudojant fluorescentinį terminio poslinkio metodą (TSA).
[0628] Slopiklio prijungimas prie karboanhidrazių buvo matuojamas fluorescentinio terminio poslinkio metodu. Šiuo metodu matuojant baltymo lydymosi temperatūros padidėjimą esant ligandui nustatoma ligando jungimosi konstanta. TSA bandymai buvo atlikti pagal ankstesnį aprašymą (Čapkauskaitė, E. ir kiti, (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259). TSA duomenys buvo išanalizuoti pagal ankstesnį aprašymą (Kazlauskas, E. et al. (2012), PLoS ONE, 7, e36899).
[0629] Paveiksle 1 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti TSA metodu (izofermentas CA XIII). Lentelėje 1 yra pateiktos disociacijos konstantos keletui parinktų junginių. Plačiai naudojami CA slopikliai acetazolamidas (AZM) ir etokszolamidas (EZA) šiuose bandymuose buvo naudojami kaip kontroliniai junginiai. Lentelėje pateikti duomenys parodo, kad pakeistų fluoro atomų skaičius ir įvesti pakaitai smarkiai įtakoja jungimosi afiniškumą CA I, CA II, CA VII, CA XII ir CA XIII. 4-pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai (junginiai 2a-x) jungiasi stipriai su CAI, II, VII ir XIII izofermentais. Jungimosi konstanta šiems junginiams yra nanomolinės ir subnanomolinės eilės. Ypatingai stipriai jungiasi su CA I (Kd yra intervale nuo 0,01nM iki 14nM). Silpniausias jungimasis stebimas su CA XII (Kd yra intervale nuo 20 nM iki 769nM). Atliekant sekantį pakeitimą 2 pozicijoje (junginiai 3a-o, 4a-g, 5, 6), gaunami junginiai, kurie žymiai silpniau jungiasi su visais CA izofermentais, ypač su CA I (jungimosi konstanta yra mikromolinės eilės). Junginiai 4a-g (lentelėje pateikiamas šios klasės pavyzdys- junginys 4e) parodo aukštą selektyvumą hCA XIII kitų izoformų, CA, I, II, VII ir XII atžvilgiu. Junginiai 8a-f (lentelėje pateikiamas šios klasės pavyzdys - junginys 8a) neturi pakaito 4-toje pozicijoje, o 2-oje pozicijoje fluoro atomas yra pakeistas didele grupe. Šie junginiai jungiasi stipriau prie CAI negu tokie patys junginiai, turintys pakaitus ketvirtoje pozicijoje (junginiai 4a-f). Junginiai 9a-o, turintys pakaitą 3-oje padėtyje yra geri CA XIII slopikliai. Galima sakyti, kad prisijungimas prie CA XIII nestipriai priklauso nuo pakaito dydžio šioje pozicijoje, nes Kd kinta nedaug (nuo 1,3 nM, 9a, iki 8,3nM, 9h). Junginiai 10a-h yra CA II, CA VII, CA XII, ir CA XIII nanomoliniai slopikliai.
[0630] Paveiksle 1 pavaizduoti tipiški pasirinktų junginių jungimosi su CA XIII TSA duomenys. Viršutiniuose grafikuose pateikti 2c ir 9c jungimosi prie CA XIII TSA fluorescencijos kreivių duomenys. Apatinis grafikas parodo baltymo lydymosi temperatūros Tm priklausomybę nuo ligando koncentracijos. Šio grafiko linijos yra simuliuotos kreivės, gautos pagal literatūroje aprašytą modelį.
[0631] Lentelė 1. Pasirinktų junginių, besijungiančių su 5-kiomis žmogaus rekombinantinėmis CA izoformomis, disociacijos konstantos nustatytos TSA (37 °C, pH 7.0).
[0632]
[0633]
[0634]
[0635] Pavyzdys 29. Jungimosi konstantų nustatymas naudojant izoterminę titravimo kalorimetriją (ITC).
[0636] Šiluma, išsiskirianti jungiantis slopikliui su karboanhidraze, buvo išmatuota naudojant ITC. ITC matavimai buvo atlikti pagal ankstesnį aprašymą (Čapkauskaitė, E. ir kiti, (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259).
[0637] Paveiksluose 2, 3 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentai CA I ir CA XIII). Junginio 2d jungimasis su CA I (paveikslas 2) yra labai stipraus jungimosi atvejis, kur ITC kreivė yra per stati tam, kad būtų tiksliai nustatyta jungimosi konstanta. Paveiksle 3 pavaizduoti junginio 2c jungimosi su CA XIII ITC duomenys. Todėl TSA duomenys yra patikimesni negu ITC nustatant stiprų jungimąsį. Lentelėje 2 pateiktos stebimosios disociacijos konstantos junginiams 2t ir 10a parodo esamus nedidelius skirtumus tarp Kd, išmatuotų dviem metodais (žiūr. TSA duomenis, Lentelėje 1). Dėl daug sąnaudų reikalaujančių ITC matavimų, šiuo metodu buvo išmatuoti tik du junginiai, ir parodyta, kad yra geras atitikimas tarp TSA ir ITC duomenų.
[0638] Lentelė 2. Pasirinktų junginių, besijungiančių su 5-kiomis žmogaus rekombinantinėmis CA izoformomis, disociacijos konstantos nustatytos ITC (37 °C, pH 7.0).
[0639]
[0640] Pavyzdys 30. Junginio slopinimo konstantos Ki nustatymas, naudojant CO2 hidratacijos metodą.
[0641] Prie jungimosi matavimų, atliktų TSA ir ITC, slopinimo konstantos taip pat buvo nustatytos keletui parinktų charakteringų junginių, įprastiniu hidratacijos slopinimo metodu ir buvo patvirtinta, kad tarp TSA, ITC ir slopinimo duomenų yra pakankamai geras atitikimas.
[0642] Žmogaus rekombinantinio CA II anglies dioksido hidratacijos aktyvumas buvo išmatuotas naudojant Applied Photophysics SX.18MV-R sustabdytos tėkmės spektrometrą. Reakcijos greičiai buvo matuojami fiksuojant bromtimolio mėlynojo (40 µM) absorbciją. Reakcijos buferyje buvo 10 mM NaCl, 10 mM Hepes, pH 7.4. Prisotinti CO2 tirpalai buvo paruošti leidžiant CO2 dujas milli-Q vandenyje, esant 25°C. CA II buvo inkubuotas su slopikliais 15 minučių kambario temperatūroje tam, kad būtų suformuotas fermento-slopiklio kompleksas. CA II koncentracija buvo 20 nM, o galutinė DMSO koncentracija buvo mažesnė negu 0,04 %. IC50 reikšmė buvo nustatyta regresuojant sigmoidinę kreivę su duomenų taškais, po to buvo apskaičiuotas Ki naudojant Cheng – Prusoff lygtį. Nustatytos junginių 2c, 4e ir AZM Ki vertės buvo atitinkamai 3,5, 500 ir 10,6 nM (Paveikslai 4 ir 5). Paveiksle 4 pavaizduota CO2 hidratacija katalizuojama CA II ir slopinama junginio 2c. Paveiksle 5 pavaizduotos slopinimo kreivės, CA II veikiama junginiais 2c, AZM ir 4e. Šios reikšmės yra sistemiškai mažesnės negu tos, kurios buvo nustatytos TSA, bet iš esmės, abiejų metodų standartinio nuokrypio ir atsitiktinės paklaidos ribose.
[0643] Susintetinti nauji sulfonamidai, kurių bendra formulė yra (I)
[0644]
[0645] rodo reikšmingą afiniškumą ir selektyvumą, daugeliu atvejų geresnius negu esamų junginių, kas leistų padėti išspręsti kliniškai naudojamų slopiklių nespecifinio jungimosi klausimą.
1. Fluorinti benzensulfonamidai, turintys bendrą struktūrinę formulę (I)
kur
n>1, n<5 (2-4 fluoro atomai bet kurioje pozicijoje),
m≥1, (1-3 A grupės yra identiškos arba skiriasi viena nuo kitos, bent vienas A≠H)
A yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R1yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
ir/arba farmaciškai priimtinos sulfonamidų druskos, turinčios bendrą formulę (I).
2. Fluorinti benzensulfonamidai,kurių bendra formulė (I) pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t y s tuo, kad jie yra 4-pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai, 2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluor-benzensulfonamidai, 2-pakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4-dipakeisti-2,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4,5-tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidaiirjų farmaciškai priimtinos druskos.
3. Junginys pagal 2 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad yra parinktas iš grupės, apimančios:
2,3,5,6-tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamidą;
4-(2-benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etil acetatą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgštį;
3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgštį;
6-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgštį;
2,3,5,6-tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamidą;
4-(benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
4-(benzilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamidą;
4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
4-(1-adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4-a]benzimidazolą;
4-[(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2-(izopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
3-(metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(tert-butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2-feniletil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(1-adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[(1R, 2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil) sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3,5-bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3,5-bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
4. Kompozicija, skirta būklėms, kuriose reikalingas karboanhidrazės slopinimas, kontroliuoti, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad turi veiksmingą sulfonamido kiekį pagal bet kurį ankstesnį 1-3 punktą.
5. Kompozicija pagal 4 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad yra skirta panaudoti sutrikimų gydymui, kur sutrikimai yra sąlygojami karboanhidrazės izoformų, parinktų iš intraokulinės hipertenzijos (glaukomos), epilepsijos, aukščio ligos, galvos skausmo, migrenos, neurologinių sutrikimų, nutukimo ir vėžio, taip pat ir su minėtais sutrikimais susijusių ženklų ir/arba simptomų.