[LT] Išradimas yra iš medicinos ir farmacinės pramonės srities ir surištas su priemonėmis, veikiančiomis į širdies ir kraujagyslių sistemą.@Pateikiamas N-karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidono panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų išeminės ligos gydymui. Anksčiau buvo aprašytas jo hipotenzinis ir nootropinis aktyvumas.@Parodyta, kad šio preparato atiišeminis aktyvumas lenkia obzidano tokį patį aktyvumą. Tačiau, skirtingai nuo obzidano, pateikiama priemonė neturi neigiamo inotropinio poveikio.
[EN] The present invention relates to use of N-carbamoyl-4-phenyl-2-pyrrolidone for the preparation of a medicament for a treating an ischaemia. The hypotensive and nootropic acivities of said compound were known from the state of the art. The said compound is more active in the treating of the ischaemia in comparison with obsidan. In addition, N-carbamoyl-4-phenyl-2-pyrrolidone does not show negative inotropic effect.
[0001] Išradimas yra iš medicinos ir farmacinės pramonės srities ir surištas su priemonėmis, veikiančiomis į širdies ir kraujagyslių sistemą.
[0002] Yra žinoma daug biologiškai aktyvių medžiagų, besiskiriančių savo chemine struktūra ir ypatingai farmakologinio poveikio ypatybėmis, kurios veikia į širdies ir kraujagyslių sistemą.
[0003] Pavyzdžiui, 2-morfolino-5-fenil-6H-1,3,4-tiadizino hidrochloridas, aprašytas RU patente Nr. 2054938 (TPK A61 K 31/41, 1996 m.) pasižymi ryškiai išreikštu inotropiniu poveikiu, ko pasekoje sumažėja širdies susitraukimų funkcija. Priemone, gydančia širdies nepakankamumą, siūloma cis-1-(3a-acetiltiopropinil)-6-metil-pitekomino rūgštis, pateikta RU patente Nr. 2058144 (TPK A61K 31/445, 1996 m.). Iš RU patento Nr. 1827067 (TPK A61K 31/41, 1994 m.) žinoma priemonė, tokia kaip 3-metil-[2,3-tret.butilamino-(2-oksipropoksi)fenoksimetil]-1,2,4-oksadiazolas, pasižyminti antihipertenziniu, antiaritminiu, koronarus plečiančiu, aniišeminiu ir antiglaukomatoziniu poveikiu. Vienok, nežinoma, ar paminėtos priemonės pasižymi antiišeminiu poveikiu, arba jųantiišeminis poveikis nepakankamai aukšto lygio.
[0004] Išeminės ligos (labiausiai paplitusio susirgimo širdies ir kraujagyslių sistemoje) farmakoterapijoje viena iš pagrindinių grupių yra p-adrenoblokatoriai. Vienu iš labiausiai vartojamų preparatų iš (3-adrenoblokatorių grupės yra obzidanas (propranololis, anaprilinas) (M. fl. MaujKOBCKMM. JleicapcTBeHHbie epefleTBa. T. 1. M. "MeAnųnHa", 1993, C. 258). Obzidano antiišeminis poveikis surištas su jo gebėjimu sumažinti miokardo poreikį deguoniui, nes sumažinamas širdies susitraukimų dažnis, sumažinama miokardo susitraukimų geba bei padidinama koronarų kraujo apytaka. Tačiau, obzidano vartojimas ribojamas ligoniams, turintiems plaučių obstrukcinius susirgimus, pasireiškiančius bronchų spazmais, arba ligoniams su periferinių kraujagyslių obliteruojančiais susirgimais dėl pasireiškiančio neigiamo inotropinio poveikio. Taip pat žinoma p-adrenoblokatorių savybė padidinti lipidų aterogeninių frakcijų kiekį kraujyje.
[0005] Šio išradimo uždavinys - pateikti efektyvią antiišeminę priemonę, tuo praplečiant tokių priemonių asortimentą.
[0006] Šis uždavinys realizuojamas panaudojant N-karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidoną kaip antiišeminę priemonę.
[0007] N-Karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidonas (FP) žinomas kaip priemonė, pasižyminti hipotenziniu aktyvumu (buv. TSRS aut. liudijimas Nr. 797219 , TPK C07D 202/26, A61K 31/41, 1995). Jo nootropinis aktyvumas aprašytas K). T. 5o6kob, M. C. M0p030B, O. M. l~ no3MaH n Ap., OapMaKonornMecKafl xapaKTepMCTHKa HOBoro cjDeHunbHoro aHa/iora nupaųeiaMa - 4- <t>eHnnnnpaųeTaMa.// Bkdji. aKcnep. čnonornn n MeflMUMHbi. - 1983, XCy. C. 50-53. Šio junginio antiišeminis aktyvumas neaprašytas.
[0008] N-Karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidono antiišeminio aktyvumo tyrimas
[0009] N-Karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidono (FP) antiišeminis aktyvumas tirtas miokardo infarkto eksperimentiniame modelyje, kai miokardo infarktas iššaukiamas žiurkės žemyn einančios kairės koronarinės arterijos okliuzija (ONVLKA). FP buvo leidžiamas į pilvo ertmę 50 mg/kg doze 30 minučių prieš ONVLKA. (FP pasižymi nedideliu toksiškumu, todėl buvo pasirinkta terapinė dozė, lygi a 1/50 LD50, t. y. 50 mg/kg). Preparato antiišeminis aktyvumas buvo vertinamas trečią parą po jo suleidimo pagal poveikį į nekrozės zoną, išemijos zoną ir bendrą miokardo poveikio zoną (nekrozės zona plius išemijos zona). Išemijos ir miokardo pažeidimo zonos buvo nustatomos morfometriniu metodu. Rezultatai, gauti grupėje gyvūnų, kuriems buvo suleistas FP sulyginti su rezultatais, gautais grupėje gyvūnų, kuriems buvo suleistas fiziologinis tirpalas (FT) ir obzidanas 0,5 mg/kg doze taip pat į pilvo ertmę 30 minučių prieš ONVLKA. (Obzidano terapinė dozė žmogui sudaro 80-320 mg per parą, kas sudaro apie 1-4 mg/kg per parą, t. y. vienkartinė dozė sudaro apie 0,25-1, 00 mg/kg).
[0010]
[0011] Pagal gautus tyrimo rezultatus FP panaudojimas patikimai sumažino isemiįos zonos plotą ir bendrą pažeidimo zonos (išemija plius nekrozė) plotą. Tyrirne^FP antiišeminis poveikis viršijo obzidano antiišeminį poveikį. Reikia pažymėti, kad F P suleidimas beveik du kartus sumažino miokardo nekrozės plotą, nors šie duomenys nebuvo statistiškai patikimi. Galima padaryti išvadą, kad patentuojamas preparatas pasižymi antiišeminiu poveikiu, pralenkiančiu obzidano aktyvumą.
[0012] Skirtingai, negu obzidano atveju, FP povekio nelydi neigiamas inotropinis poveikis. Kitame tyrime buvo įvertinti žiurkių centrinės hemodinamikos (MOK - kraujotakos tūris per minutę, UO - smūgio tūris, SI - širdies indeksas) rodikliai, įvedus FP. Hemodinamikos rodikliai buvo vertinami į 4-tą parą po FP įvedimo 50 mg/kg dozę tiesioginiu metodu.
[0013] FP įvedimas pagerino širdies darbo rodiklius pagrindinai dėl smūgio tūrio pagerėjusių rodiklių. Iš to seka išvada, kad siūlomas preparatas pasižymi teigiamu inotropiniu poveikiu.
[0014] Ūmus toksiškumas LD50 buvo tirtas žiurkėms, įvedant preparatą į pilvo ertmę ir per bumą. Parodyta, kad FP įvedant į pilvo ertmę, LD50 patinėliams sudaro 538 mg/kg ir 522,4 mg/kg - patelėms. [Obzidano toksiškumas (LD50) žiurkėms sudaro 364-533 mg/kg], įvedant gryną substanciją žiurkėms (patinėliams ir patelėms) per burną - 2464,8 mg/kg, o vaisto formą - 3185,8 mg/kg.
[0015] Tiriant 50 ir 100 mg/kg dozių lėtinį tosiškumą bandymuose su žiurkėmis ir triušiais parodyta, kad FP neveikia į periferinio kraujo rodiklius, elektrolitų sudėtį ir kitus biocheminius rodiklius. Lėtinio toksiškumo tyrimai, atlikti su 160 žiurkių ir 28 šunimis parodė, kad nėra žymių periferinio kraujo ir širdies funkcijų, kepenų ir inkstų pakitimų pas abiejų lyčių gyvūnus įvedus jiems FP per bumą 50, 250 ir 500 mg/kg dozes.
[0016] Priemonė gali būti vartojama bet kurioje vaisto formoje, turinčioje efektyvų FP kiekį ir farmakologiškai tinkančius nešiklius ir/arba užpildus.
[0017] Tokiu būdu, pateikiama priemonė yra mažai toksiška, turi antiišeminį aktyvumą, kuris yra efektyvesnis už obzidano aktyvumą. Šalia to, FP neturi neigiamo inotropinio poveikio. Esantis hipotenzinis ir nootropinis aktyvumas daro N-karbamoilmetil-4-
N-Karbamoilmetil-4-fenil-2-pirolidono panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų išeminės ligos gydymui.