[LT] Išradimas yra susijęs su naujais junginiais - benzensulfonamidais, kurių bendros formulės (I) ir (II). Junginiai gali būti naudojami biomedicinoje, kaip aktyvūs farmakologiniai ingredientai, nes jie slopina fermentus, dalyvaujančius ligos progresavime.
[EN] Invention is related to novel compounds - benzenesulfonamides of general formulas (I) and (II). The compounds can be used in biomedicine as active ingredients in pharmaceutical formulations, because they inhibit enzymes which participate in disease progression.
[0001] Išradimo sritis
[0002] Šis išradimas aprašo naujus aromatinius sulfonamido darinius, potencialiai naudingus biomedicinoje, kaip farmacinių preparatų aktyviuosius ingredientus, dėl jų gebėjimo selektyviai slopinti fermentus, dalyvaujančius ligų vystymęsi. Šiame išradime aprašyti fermentai apima įvairių metalų (daugiausia cinko) jonų turinčius baltymus, tokius kaip karboanhidrazės, matricos metaloproteinazės ir histonų deacetilazės.
[0003] Technikos lygis
[0004] Karboanhidrazės (CA) yra fermentai, kurie katalizuoja grįžtamąją anglies dioksido hidracijos į bikarbonatą ir protonus reakciją. CA dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CO2/bikarbonato transportu tarp plaučių ir audinių, pH ir CO2 homeostazėje, elektrolitų sekrecijoje daugelyje audinių/organų ir tt. Genominių tyrimų metu nustatyta, kad pas žmones egzistuoja 15 karboanhidrazės izofermentų (izoformų) - 12 jų sudėtyje turi cinko atomą ir yra kataliziškai aktyvūs, o likę 3 (VIII, X ir XI) yra neaktyvūs ir yra vadinami su CA susijusiais baltymais. 12 aktyvių izoformų turi skirtingą ląstelinę padėtį - 5 iš jų yra citozoliniai (I, II, III, VII ir XIII), 4 – sujungti su membrana (IV, IX, XII ir XIV), 2 - mitochondriniai (VA ir VB) ir 1 - sekretuojamas (VI). Pagrindinė CA inhibitorių klasė yra aromatiniai junginiai, turintys sulfonamido grupę. Sulfonamido klasės CA inhibitoriai yra plačiai naudojami, kaip gydomieji preparatai skirti gydyti įvairias ligas, nes CA izofermentai yra plačiai paplitę ląstelėse, audiniuose ir organuose, kuriuose jie yra atsakingi už esmines fiziologines funkcijas.
[0005] Kita baltymų klasė yra matricinės ir kitokios metaloproteinazės (MMP), proteolitiniai fermentai, kurie pasižymi padidėjusia raiška įvairiuose vėžio vystymosi etapuose arba histonų deacetilazės (HDAC) - genų raišką modifikuojantys fermentai. Sulfonamido inhibitoriai yra potencialūs MMP arba HDAC slopikliai, kai šie turi cinką savo aktyviąjame centre.
[0006] Karboanhidrazių katalizinio aktyvumo reguliavimas per slopinimą ar aktyvavimą suteikia terapinę perspektyvą. Yra keletas ligų, kurioms būdingas disbalansas tarp anglies dioksido ir bikarbonato konversijos, dėl kurio pasikeičia pH, sutrinka jonų transportas, skysčių sekrecija ir pan. CA slopikliai buvo naudojami, kaip antiglaukominiai vaistai, taip pat jais gydomos tokios ligos kaip tinklainės ir smegenų edema (CA I slopikliai) (Gao, B.B. et al. (2007), Nat. Med. 13, 181), aukščio liga (CA II slopikliai) (Basnyat, B. et al. (2003), High Alt. Med. Biol. 4, 45), epilepsija (CA II, CA VII, CA XIV inhibitoriai) (Hen, N. et al. (2011), J. Med. Chem. 54, 3977). Su keletu naujų CA VA, CA VB, CA XII ir CA IX slopiklių šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai juos naudojant, kaip vaistus nuo nutukimo, vėžio ar skirtus diagnostikai (De Simone, G. et al. (2008), Curr. Pharm. Des. 14, 655; Guler, O. O. et al. (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516). CA inhibitoriai slopina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, storosios žarnos, inkstų, prostatos, krūtų ir CNS vėžio ląstelių augimą (Supuran, C. T. et al. (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Guler, O.O. et al. (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516; De Simone, G. et al. (2010), Biochim. Biophys. Acta, 1804, 404; Battke, C. et al. (2011), Cancer Immunol. Immunother. 60, 649). Specifinis CA IX slopiklių rinkinys naudojamas išankstiniam vėžio ir navikinės būklės aptikimui ir gydymui (WO 2004048544). Taip pat yra pranešimų apie CA XIII dalyvavimą spermatozoidų judrumo procesuose (greičiausiai kartu su CA XIV). Šių dviejų CA slopinimas gali būti panaudojamas, kaip kontracepcinė priemonė (Lehtonen, I. et al. (2004), J. Biol. Chem. 279, 2791). Buvo nustatyta, kad CA inhibitoriai yra naudingi diuretikai pacientams, kurie kenčia nuo edemos ir širdies nepakankamumo. CA II aktyvumo slopinimas gali būti naudingas kaulų rezorbcijos mažinimui. Buvo parodyta, kad prokariotuose karboanhidrazės yra būtinos kvėpavimui, anglies dioksido transportui ir fotosintezei. Todėl buvo iškelta hipotezė, jog CA slopikliai gali būti naudojami, kaip antibiotikai. Etokszolamidas netgi buvo naudojamas meningito gydymui. Taip pat buvo pastebėta, kad CA slopikliai turi antimaliarinį aktyvumą (Merlin, C. et al. (2003), J. Bacteriol. 185, 6415; Pastorekova, S. et al. (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19, 199; WO 2005107470).
[0007] Dvi su membrana susiję karboanhidrazės IX ir XII yra siejamos su vėžio vystymusi. CA IX ir CA XII daugiausia gaminamos vėžinėse ląstelėse ir labai mažai - sveikuose audiniuose, todėl yra perspektyvus taikinys priešvėžinių vaistų gamybai.
[0008] Buvo parodyta, kad CA inhibitoriai slopina plaučių, inkstų, prostatos, storosios žarnos, krūties, kiaušidžių, CNS, leukemijos ir melanomos vėžio ląstelių augimą (Supuran, C. T. et al, (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Parkkila, S. et al.(2000), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95, 2220; Pastorekova, S. et al. (2015), Sem. Cancer Biol. 31, 52; Ilie, M. I. et al. (2011), Int. J. Cancer. 128, 1614; Watson, P. H. et al. (2003), Br. J. Cancer. 88, 1065).
[0009] Buvo pateikta (WO2004048544) daug nepereinančių per membraną aromatinių sulfonamidų darinių turinčių piridino liekaną, kurie specifiškai jungiasi prie membranoje esančių CA IX. Stiprių CA IX slopiklių pažymėtų liuminescencinėmis uodegomis klasė, panaudojama vaistams ir diagnostikai buvo atskleista WO2006137092. Aromatinių sulfonamidų nitro dariniai naudojami, kaip CA slopikliai turintys farmakologinį aktyvumą, buvo aprašyti vėžio gydymui WO2008071421. WO2008124703 - į ląsteles nepatenkantys radioaktyviai ženklinti aromatiniai sulfonamidai turintys didelį jautrumą CA IX buvo pristatyti, kaip pozitronų emisijos tomografijos diagnostiniai agentai. Aromatiniai sulfonamido pagrindo metalų chelatų kompleksai buvo atskleisti WO2009089383, kaip CA IX inhibitoriai vaizdinėje diagnostikoje. Aromatiniai sulfamato ir sulfamido dariniai yra siūlomi kaip inhibitoriai WO2011098610, kurie yra specifiniai CA IX ir/arba CA XII. Kumarino ir tiokumarino dariniai kaip specifiniai CA IX ir XII CA slopikliai prieš CA I ir II buvo atskleisti WO2012070024. Didelis skaičius aromatinių sulfonamidų, sulfamatų ir sulfamidų skaičius, turinčių nitroimidazolo fragmentą buvo pristatyti, kaip CA IX slopikliai skirti chemoterapijai ir radioterapijai WO2012087115. Tetralino sulfonamido dariniai kaip selektyvūs CA IX ir XII slopikliai prieš CA I ir II buvo aprašyti WO2012175654. Dariniai, kurių sudėtyje yra boro grupių buvo pasiūlyti WO2013060307, kaip specifiniai CA IX slopikliai. Aromatiniai sulfonamido pagrindo poli(karboksil)amino metalų kompleksai buvo aprašyti WO2013103813, kaip radioaktyvūs ligandai, kurie specifiškai jungiasi prie CA IX. WO2015025283 - heterocikliniai arba fosfinatiniai junginiai turintys sulfonamido, sulfamato arba sulfamidu grupes ir pakeistą nitroimidazolo fragmentą yra atskleisti, kaip CA IX slopikliai.
[0010] Naujų selektyvių CA IX ir XII inhibitorių poreikis egzistuoja farmacijos pramonėje, įskaitant vėžio diagnostiką (tomografija) ir terapiją (gydymą).
[0011] Karboanhidrazės VA ir VB yra randamos mitochondrijose. Šie izofermentai dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose, įskaitant insulino sekreciją, lipogenezę, gliukoneogenezę ir šlapalo gamybą. Keli tyrimai pateikė įrodymų, kad CA VA ir VB slopinimas gali sumažinti lipogenezę (Lynch, C. J. et al. (1995), Biochem. J. 310, 197; Hazen, S.A. et al.(1996), FASEB J. 10, 481).
[0012] Kadangi nėra jokių selektyvių CA V (tiek CA VA ir CA VB) inhibitorių patentų, egzistuoja, naujų selektyvių inhibitorių skirtų naudoti farmacijoje, poreikis.
[0013] Karboanhdrazė XIV yra viena iš paskutinių atrastų žmogaus CA izoformų. CA XIV buvo pastebėta ant neuronų aksonų membranų pelių ir žmonių smegenyse (Parkkila, S et al. (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 1918). Tačiau nėra jokių specifinių CA XIV inhibitorių patentų. CA XIV dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose ir jos raiška buvo aprašyta žmogaus smegenų, širdies, skeleto raumenų, inkstų ir kepenų audiniuose, todėl ši izoforma gali būti naudinga medicinos reikmėms. Intra/ekstraląstelinių rūgščių ir bazių pusiausvyros pokyčiai yra labai svarbūs neuronų jaudrumo reguliavimui, o pH reguliacija yra iš esmės priklausoma nuo CA (Shah, G. N. et al.(2005), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 16771). Yra žinoma, kad CA inhibitoriai turi prieš-traukulinių savybių, ir kai kurie iš šių slopiklių naudojami klinikinėje praktikoje gydyti epilepsijai (Thiry, A. et al. (2007), Curr. Top. Med. Chem. 7, 855). Todėl yra poreikis naujiems selektyviems CA XIV inhibitoriams skirtiems naudoti farmacijoje.
[0014] Aukščiau minėti aromatiniai sulfonamido dariniai pasižymintys CA inhibuojančiomis savybėmis yra sukurti uodegos ir/arba žiedo struktūriniu principu (Supuran, C.T. et al. (2003), Med. Res. Rev., 23, 146). Tačiau ankstesni išradėjai daugiausia dėmesio skyrė selektyvių inhibitorių su viena galine grupe kūrimui.
[0015] Iki šiol idėja naudoti dvi uodegas siekiant gauti geresnį selektyvumą nebuvo realizuota. Aromatiniai sulfonamidai su dvejomis uodegomis, kaip CA inhibitoriai, buvo tyrinėjami tik viename darbe (Vernier, W. F. et al. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18, 3307).
[0016] 2-chlor-benzensulfonamidai, kurių sudėtyje yra dvi uodegos buvo apibūdinti kaip diuretikai čia: US3567746, US2910488, US3291824, DE2031067 ir NL6607737; kaip diuretikai, kurių sudėtyje yra (2-furilmetil) amino grupė - US4563467 US2005059655 ir WO2006055542; kaip junginiai, apimantys (2-furilmetil) amino grupę - (WO2010085352), arba be jos (WO2012018635) skirti būklių, susijusių su Na+K+Cl- ko-transporteriu arba GABAA receptoriumi, gydymui ir/arba profilaktikai; kaip akvaporino moduliatoriai WO2008052190; keletas furozemido analogų minimi, kaip adenozinoA1 receptorio inhibitoriai US6649600 patente; kurie skirti su CCR5 susijusių ligų ir sutrikimų gydymui arba profilaktikai WO2004054974. Terapinės paskirties aminai konjuguoti su arilsulfonamidais (analogai furozemidui) su in vivo atskeliamu cheminiu jungikliu skirti psichikos, nervų ir medžiagų apykaitos sutrikimams gydyti yra atskleidžiami WO2007079470.
[0017] Šiame išradime mes sutelkėme dėmesį į CA IX ir XII selektyvius inhibitorius (prieš CA I ir CA II) ir inhibitorius, kurie yra selektyvūs CA VA ir CA XIV. Norint pasiekti šiuos tikslus, inhibitoriai turi dvi uodegas. Tokio tipo junginiai, paremti selektyviu, su navikais susijusių CA IX ir CA XII slopinimu, gali būti ypač naudingi naujų vėžio gydymo ir diagnostikos bei prognozės metodų kūrime.
[0018] Nepaisant to, kad daug skirtingų sulfonamidų buvo susintetinta iki šiol, turimi farmaciniai preparatai sukurti jų pagrindu turi daug problemų, visų pirma - neselektyvus visų karboanhidrazių slopinimas visame žmogaus kūne. Tai sukelia įvairius netikėtus šalutinius poveikius ir pasireiškia toksiškai. Ypač nuodingi yra sisteminiai inhibitoriai. Jie sukelia elektrolitų disbalansą, mieguistumą, galvos skausmą, depresiją, apatiją, negalavimus, dirglumą, nervingumą, nuovargį, žarnų jautrumą, anoreksiją, pykinimą, troškulį, obstrukciją, raumenų silpnumą, drebulį, hiper- ar hipoglikemiją, inkstų skausmą, šlapinimimosi sutrikimus, kaulų čiulpų sumažėjimą, metabolinę acidozę ir kt. Todėl izoformoms specifinių ar organams selektyvių sulfonamidinių inhibitorių sukūrimas vis dar yra svarbi užduotis. Mūsų susintetinti selektyvūs CA IX, XII CA, CA VA ir CA XIV slopikliai gali būti panaudoti vaistų, anksčiau minėtoms ligoms gydyti, kūrimui.
[0019] Trumpas išradimo aprašymas
[0020] Šis išradimas aprašo naujus junginius, kurių bendra struktūrinė formulė yra (I)
[0021]
[0022] kur
[0023] A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHNH2, CN, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, CH3, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H, CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
[0024] B yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, S(O)2NHR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2R1, NR1S(O)2R1, NH(SO)2NHR1, NHS(O)2N(R1)2, NR1S(O)2NHR1, NR1S(O)2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
[0025] B yra Cl, kai X yra O ir Y yra O(CH2)2OCH3, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OC(O)CH3, NH(CH2)3C(O)OH, NH(CH2)3C(O)OCH3, N(CH2CH2)2O, NH- cikloheksilas, NHCH2Ph,
[0026] B yra Br, kai X yra O ir Y yra OCH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)3CH3,
[0027] X yra O, S, NH, NR1,
[0028] Y yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
[0029] R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
[0030] R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0031] R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0032] R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0033] R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0034] R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0035] R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
[0036] R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0037] R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0038] R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0039] R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0040] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0041] R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0042] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0043] R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0044] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0045] R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0046] R6 is R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0047] R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
[0048] R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0049] R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0050] R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0051] R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0052] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0053] R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0054] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0055] R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0056] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0057] R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena arba daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0058] R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0059] R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
[0060] R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0061] R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0062] R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0063] R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0064] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0065] R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0066] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0067] R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0068] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0069] su išlyga, kad B yra ne (CH2)nH, (CH2)nCl, O(CH2)nH, NH(CH2)nH, N((CH2)nH)2 (n=1-4),
[0070] su išlyga, kad B yra ne (2-furanilmetil) amino, acetilsulfanil, acetoksi, acetamido grupė,
[0071] su išlyga, kad kai A yra Cl ir B yra benzilaminas tada Y yra ne metoksi, 4-sulfamoilbenzilamino, etilamino, metoksiamino, isopropoksiamino grupė,
[0072] su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra metoksi grupė, tada B yra ne toziloksi, 2-hidroksipropanamido, pirol-1-karbonilamino, (2-pirol-2-il-etilamino), 2-chloroacetamido grupė,
[0073] su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra etoksi grupė, tada B yra ne etoksikarbonilamino, 4-izopropilkarbamoilamino grupė,
[0074] su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-tolilamino grupė, tada B nėra 2-(dimetilamino) etilamino, benzilamino, 2-hidroksietilamino grupė,
[0075] su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-(4-sulfamoilfenil) etilamino grupė, tada B yra ne butilamino, cikloheksilamino grupė.
[0076] Į čia aprašytus formulės I junginius neįtraukiami šie junginiai:
[0077] 4-chlor-N-metoksi-5-sulfamoil-2- (2-tienilmetilamino) benzamidas;
[0078] metilo 4-amino-2- (4-tolilsulfoniloksi) -5-sulfamoil-benzoatas;
[0079] etilo 2- (benzilamino) -4-fluor-5-sulfamoil-benzoatas;
[0080] 4-(benzilamino)-2-chlor-5-[4-[2-[(2R,4R,6S)-2-izopropil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzimidazol-1-il)-1-piperidil]etil]-4-fenil-piperidino-1-karbonil]benzensulfonamidas;
[0081] etilo 2-[[(5S)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]-(2,2,2-trichloretoksikarbonil)amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chloro-5-sulfamoil-benzoatas;
[0082] (2R)-2-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-(5-chlor-2-etoksikarbonil-4-sulfamoil-anilino)heksanoinė rūgštis;
[0083] etilo 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas;
[0084] etilo 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-tert-butoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas.
[0085] Išrastų formulės I junginių pavyzdžiai yra parinkti iš junginių grupės, apimančios:
[0086] 2,4-dichlor-N- (3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4),
[0087] metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 7),
[0088] 2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamidas (junginys 8),
[0089] 2,4-dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9),
[0090] N-benzil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10),
[0091] 2,4-dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11),
[0092] 2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12),
[0093] 3-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas (junginys 13),
[0094] 2-metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 15),
[0095] metilo 2,4-dibrom-5-sulfamoil-benzoatas (16 junginys),
[0096] 2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 44),
[0097] 2-(benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 45),
[0098] 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis (junginys 46),
[0099] 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis (junginys 47),
[0100] 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis (junginys 48),
[0101] 4-chlor-N- (2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3a),
[0102] 4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4a),
[0103] N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5a),
[0104] 4-chlor-N-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6a),
[0105] 2-chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas (junginys 8a),
[0106] 4-chlor-N-cikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9a),
[0107] N-benzil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10a),
[0108] 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11a),
[0109] 4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12a),
[0110] 3-[(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas (junginys 13a),
[0111] metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14a),
[0112] 2-metoksietil 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 15a),
[0113] metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 16a),
[0114] 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 33a),
[0115] 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 34a),
[0116] 2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 35a),
[0117] 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 36a),
[0118] 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 38a),
[0119] 2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 39a),
[0120] 2-(benzensulfonil)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 41a),
[0121] metilo 2-(benzensulfonil)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 42a),
[0122] metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 43a),
[0123] 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (3b junginys),
[0124] 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (4b junginys),
[0125] N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5b),
[0126] 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6b),
[0127] metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 7b),
[0128] 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9b),
[0129] N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10b),
[0130] 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11b),
[0131] 4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12b),
[0132] metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14b),
[0133] metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 16b),
[0134] 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 33b),
[0135] 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 34b),
[0136] N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 35b),
[0137] 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 36b),
[0138] metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 37b),
[0139] 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 38b),
[0140] N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 39b),
[0141] 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 40b),
[0142] 4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 41b)
[0143] metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 42b),
[0144] metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 43b),
[0145] 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3c),
[0146] 2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5c),
[0147] metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 7c),
[0148] 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9c),
[0149] 2-benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11c),
[0150] 2-benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12c),
[0151] metilo 2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14c),
[0152] 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 33c),
[0153] metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 37c),
[0154] 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 38c),
[0155] 2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 40c),
[0156] metilo 2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 42c),
[0157] N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5d),
[0158] 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11d),
[0159] 4-brom-N-butil-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12d),
[0160] metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14d),
[0161] 4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9e),
[0162] 4-brom-N-butil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12e),
[0163] 4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 38E),
[0164] 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3f),
[0165] 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4f),
[0166] N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (Junginys 5f),
[0167] 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6f),
[0168] 4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12f),
[0169] metilo 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14f),
[0170] 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3g),
[0171] 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4g),
[0172] 2-(benzilamino)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5g),
[0173] 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6g),
[0174] N-benzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10g),
[0175] 2-(benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12g),
[0176] metilo 2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14g),
[0177] N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5h).
[0178] Šiame išradime taip pat aprašomi nauji junginiai, kurių bendra struktūrinė formulė yra (II),
[0179]
[0180] kur
[0181] A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NH2NH2, CN, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, CH3, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H, CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
[0182] B yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0183] X yra O, S, NH, NR1,
[0184] Q yra R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, CN, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0185] R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
[0186] R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0187] R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0188] R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0189] R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0190] R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0191] R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
[0192] R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0193] R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0194] R11 yra cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0195] R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0196] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0197] R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0198] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0199] R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0200] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0201] R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0202] R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0203] R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
[0204] R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0205] R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0206] R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0207] R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0208] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0209] R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0210] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0211] R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0212] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0213] R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0214] R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0215] R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
[0216] R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0217] R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
[0218] R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
[0219] R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0220] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0221] R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0222] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
[0223] R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0224] NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I.
[0225] Konkrečiame šio išradimo įgyvendinimo variante yra junginiai, kurių formulė II, kur Q yra:
[0226]
[0227] kur
[0228] Z yra nepriklausomai C arba N,
[0229] J yra H, kai Z yra C, arba J nėra, kai Z yra N,
[0230] L ir M nepriklausomai yra: H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0231] arba grupės L ir M kartu sudaro arilo, heteroarilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilas, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilo žiedą, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu ir kiekvienas iš žiedų yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau vienodų arba skirtingų grupių, parinktų iš
[0232] R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
[0233] R1 yra tokie, kaip apibrėžta išradimo santraukoje formulės II junginiams,
[0234] su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne CH2COOR1, CH2CONHR1 ar CH2CON(CH3)R1,
[0235] su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne (CH2)nH, (CH2)nNHR1, (CH2)nN(R1)2, (CH2)nCl (n=2-4),
[0236] su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne benzilamino arba N-pakeista-benzilamino, metilo, fenilsulfanilo, acetilsulfanilo grupė.
[0237] Į čia aprašytus formulės II junginius neįtraukiami šie junginiai:
[0238] 5-(3-benzil-4-metil-pentanoil)-2-hidroksi-benzensulfonamidas;
[0239] 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0240] 2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il) acetil]benzensulfonamidas;
[0241] 2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
[0242] 2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il) acetil]benzensulfonamidas;
[0243] 2-chlor-5-[2-(2-isopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
[0244] 2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
[0245] 2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
[0246] 2-chlor-5-[2-(2-isobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
[0247] 5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0248] 5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0249] 2-chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
[0250] 2-chlor-5-(2-pirimidin-2-ylsulfanilacetil)benzensulfonamidas;
[0251] 2-chlor-5-[2-(5-etilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
[0252] 2-chlor-5-[2-(5-propilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
[0253] 5-[2-(5-butilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0254] 2-chlor-5-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
[0255] 2-chlor-5-[2-[(4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfon-amidas;
[0256] 2-chlor-5-[2-[(6-okso-4-propil-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfon-amidas;
[0257] 5-[2-[(4-tert-butil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0258] etilo 2-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]sulfanil-6-okso-1H-pirimidin-5-karboksilatas;
[0259] 5-[2-[(5-benzil-4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0260] 5-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0261] 5-[2-[(5-brom-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfon-amidas;
[0262] 2-chlor-5-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
[0263] 2-chloro-5-[2-(6,7-dihidro-1H-[1,4]dioksino[2,3-f]benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
[0264] 5-[2-[[5-(1H-benzimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]oksi]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
[0265] 2-hidroksi-5-[2-[(2-metil-1-fenil-propil)amino]acetil]benzensulfonamidas;
[0266] 2,4-dichlor-5-[3-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]propanoil]benzensulfonamidas.
[0267] Išrastų junginių, kurių formulė II, pavyzdžiai yra parinkti iš grupės junginių, apimančios:
[0268] 2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 20),
[0269] 2-chlor-5-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas ir 2-chlor-5-[2-(6-etoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginiai mišinys 21),
[0270] 2-chlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 22),
[0271] 2-chlor-5-[2-(2-etilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 23),
[0272] etilo 1-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas (junginiai mišinys 24),
[0273] 2-chlor-5-[2-(2-fenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 25),
[0274] 2-chlor-5-[2-(4,5-difenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 26),
[0275] 2-chlor-5-(2-indolin-1-ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 27),
[0276] 2-chlor-5-[2-(3,4-dihidro-2H-chinolin-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 28),
[0277] 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamidas (junginys 29),
[0278] 2,4-dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 30),
[0279] 2,4-dichlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas ir 2,4-dichlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginių mišinys 31),
[0280] 2,4-dichlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 32),
[0281] 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-4-fenetilsulfanil-benzensulfonamidas (junginys 29d),
[0282] 2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas (junginys 30a).
[0283] Šio išradimo objektai taipogi yra ir radioaktyviai žymėti junginiai pagal bendras formules I ir II, kur radionuklidas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 11C, 18F, 13N ir 15O.
[0284] Šio išradimo objektai taip pat yra junginiai pagal bendras formules I ir II, įskaitant pavienius stereoizomerus ir stereoizomerų mišinius.
[0285] Šio išradimo objektai taip pat yra netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos, bendrųjų formulių (I ir II) junginių druskos. Jos apima visas druskas, kurios išlaiko veikliąsias funkcijas, panašias į originalių junginių ir neįgauna žalingo ar nepageidaujamo poveikio. Tokios druskos yra gaunamos iš junginių, turinčių bendrą formulę I ir II, ir gali būti sukuriamos, pavyzdžiui, maišant šių junginių tirpalą su farmakologiškai priimtinomis rūgštimis arba bazėmis.
[0286] Tarp farmakologiškai priimtinų rūgščių neapsiribojant galima paminėti: vandenilio chloridą, vandenilio bromido rūgštį, sieros rūgštį, fosforo rūgštį, acto rūgštį, trifluoracto rūgštį, pieno rūgštį, piruvo rūgštį, malono rūgštį, gintaro rūgštį, glutaro rūgštį, fumaro rūgštį, vyno rūgštį, maleino rūgštį, citrinų rūgštį, askorbo rūgštį, oksalo rūgštį, metansulfonrūgštį, benzensulfonrūgštį, kamparo rūgštį ir kitas.
[0287] Tarp farmakologiškai priimtinų bazių neapsiribojant galima paminėti: natrio hidroksidą, kalio hidroksidą, trietilaminą ir tert-butilaminą.
[0288] Visi aukščiau išvardinti junginiai turi CA slopinančių savybių ir yra selektyvūs vienai ar kelioms CA izoformoms.
[0289] Išsamus išradimo aprašymas
[0290] Tekste naudojami trumpiniai:
[0291] Ac - acetilas,
[0292] Bn - benzilas,
[0293] CA - karboanhidrazė,
[0294] Cy - cikloheksilas,
[0295] DMSO - dimetilsulfoksidas,
[0296] Et - etilas,
[0297] Et3N - trietilaminas,
[0298] HRMS – didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija,
[0299] ITC - izoterminė titravimo kalorimetrija,
[0300] Kd – disociacijos konstanta,
[0301] Me - metilas,
[0302] BMR – branduolių magnetinis rezonansas,
[0303] Ph – fenilas,
[0304] Pr - propilas,
[0305] THF - tetrahidrofuranas,
[0306] PSC - plono sluoksnio chromatografija
[0307] TSA – (fluorescencinis) terminio poslinkio metodas.
[0308] Medžiagos ir metodai
[0309] Pradinės naudojamos medžiagos, tai - produktai, kurie yra žinomi, arba kurie yra pagaminti pagal žinomas gamybos procedūras. Junginių lydymosi taškai buvo nustatyti atvirų kapiliarų metodu su Thermo Scientific 9100 serijos aparatu, be papildomo koregavimo. 1H ir 13C BMR spektrai buvo matuojami Bruker spektrometru (400 ir 100 MHz, atitinkamai) naudojant DMSO-d6, o jo liekamuosius signalus (2.52 ppm ir 40.21 ppm, 1H ir 13C BMR spektruose, atitinkamai), kaip vidinį standartą. Plonasluoksnė chromatografija buvo atlikta su silikagelio 60 F254 aliuminio plokštelėmis (Merck) ir vizualizuota su UV šviesa. Kolonėlės chromatografija buvo atliekama naudojant silikagelį 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija (HRMS) buvo atliekama Dual-ESI K-TOF 6520 masių spektrometru (Agilent Technologies). Tikslinių junginių grynumas buvo kontroliuojamas naudojant HPLC sistemą su UV detektoriumi. Junginių pavadinimai buvo sukurti naudojantis Accelrys Draw 4.0, Accelrys Inc.
[0310] Trumpas brėžinių aprašymas
[0311] 1 pav. TSA duomenys apie junginius 19 ir 31 besijungiančius su CA VA. Viršutinis paveikslas rodo neapdorotus duomenis apie 19 besijungiantį su CA VA. Apatinis paveikslas rodo baltymo lydymosi temperatūros priklausomybę nuo ligandų koncentracijos. Kreivės paveiksle rodo modelio simuliaciją.
[0312] 2 pav. Junginys 13a jungiasi prie CA IX, naudojant ITC metodą, esant pH 7.0, 37°C temperatūroje. Viršuje rodomi neapdoroti duomenys, apačioje - integruota ITC kreivė. Eksperimentas buvo atliktas natrio fosfato buferyje esant pH 7.0, 37°C temperatūroje.
[0313] 3 pav. Junginio 13a, susijungusio su CA I, II, IX ir XII, ITC duomenys. Eksperimentai buvo atliekami fosfatiniame buferyje, kurio pH 7.0, 37°C temperatūroje.
[0314] Nauji išradimo junginiai yra gaunami pagal bendrąsias sintezės schemas A-G.
[0315] Schema A. 2,4-dihalogen-N-pakeistas-5-sulfamoilbenzamidų (3-13 junginiai) sintezė. Pageidaujami rūgščių chloridai buvo gauti kaitinant reikiamas rūgštis 1, 2 su SOCl2 grįžtamąjame kondensatoriuje. Amidai 3-12 buvo paruošti amidinant rūgščių chloridus su tinkamais nukleofilais THF tirpale. Esteris 13 buvo paruoštas kondensuojant amidą 4 su EtOAc esant H2SO4.
[0316]
[0317] Schema B. Pakeistų 2,4-dihalogen-5-sulfamoilbenzoatų (14-16 junginiai) sintezė. Sulfonamidai 14-16 buvo gauti iš 1, 2 virinant grįžtamąjame kondensatoriuje su atitinkamu alkoholiu ir esant H2SO4.
[0318]
[0319] Schema C. N-alkilintų heterociklinių junginių (19-32 junginiai) sintezė. Keleto heterociklų N-alkilinimas su 5- (bromacetil) -2-chlorbenzensulfonamidu (17) ir 5- (bromacetil) -2,4-dichlorobenzensulfonamidu (18) gaunant N-pakeistus heterociklinius junginius 19-32 buvo atliekamas naudojant NaOAc ir THF kambario temperatūroje (nukleofilu perteklius buvo naudojamas keliais atvejais, vietoj minėtos bazės).
[0320]
[0321] Schema D. 2-halogen-4,5-di-pakeistų-benzensulfonamidų (3-16(a-h), 29d, 30a junginiai) sintezė. Sulfonamidai 3-16 (a-h), 29d, 30a buvo gauti iš junginių, 3-16, 29, 30, naudojant tinkamą nukleofilą su metanoliu arba DMSO esant Et3N, K2CO3, ar Cs2CO3 (nukleofilų perteklius buvo naudojamas keliais atvejais vietoj minėtų bazių ir tirpiklių).
[0322]
[0323] Schema E. 2-halogen-4-pakeistų-sulfonil-5-pakeistų-benzensulfonamidų (33-43(a-e) junginiai) sintezė. Junginiai 33-43(a-e) buvo paruošti oksiduojant 2-halogen-4-pakeistus-sulfanil-5-pakeistus-benzensulfonamidus 3-16 (a-e) su AcOH / H2O2.
[0324]
[0325] Schema F. 2-halogen-4-pakeistų-sulfinil-5-pakeistų-benzensulfonamidų (44, 45 junginiai) sintezė. Junginiai 44, 45, buvo paruošti oksiduojant sulfanilo darinius (junginiai 9c, 11a) su peracto rūgštimi.
[0326]
[0327] Schema G. 4-[(2,4-di-pakeistų-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgščių (junginiai 46-48) sintezė. Sulfonamidai 46-48 buvo gauti iš 7, 7b, 37c verdant grįžtamosios kondensacijos būdu su praskiestu alkoholiu ir esant H2SO4.
[0328]
[0329] Šio išradimo įgyvendinimo variantai
[0330] Žemiau pateikti konkretūs išradimo junginių sintezės pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra pateikiami siekiant aiškiau perteikti išradimą ir neapriboja šio išradimo apimties.
[0331] 1 pavyzdys. 2,4-dichlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3 junginys), 2,4-dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido (junginys 4), N-butil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamido (junginys 5), 2,4-dichlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (junginys 6), metil-4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (junginys 7), 2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamido (junginys 8), 2,4-dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (junginys 9), N-benzil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamido (junginys 10), 2,4-dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (junginys 11) ir 2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (junginys 12) paruošimas.
[0332] Tinkamas 2,4-dichlor-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (junginys 1) arba 2,4-dibrom-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (junginys 2) (10,0 mmol) mišinys, SOCl2 (2-3 ekv) ir 1 lašas DMF buvo virinami toluene (5 ml) su grįžtamuoju kondensatoriumi 4 valandas. SOCl2 perteklius ir toluenas buvo pašalinti distiliuojant sumažintame slėgyje, o ne grynas rūgšties chloridas buvo tiesiogiai naudojamas kitame žingsnyje.
[0333] 2,4-dihalogen-N-pakeistas-5-sulfamoilbenzoilo chlorido THF (30 ml) tirpalas buvo lašinamas į atitinkamo amino (30,0 mmol) THF (20 ml) tirpalą 0°C temperatūroje ir maišomas 1val. (junginiui 7 buvo naudojamas metilo 4-aminobutanoato hidrochloridas (1.3 ekv), Et3N (2 ekv)). Mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas dar 1-2val. THF pašalinamas sumažintame slėgyje. Į nuosėdas buvo pridėta vandens ir produktas ekstrahuotas su EtOAc. Organinis sluoksnis buvo plaunamas su 5% HCl (aq), išdžiovintas su bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
[0334] 3 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc. Išeiga: 1,69g, 54%, lyd.t. 182-183°C.
[0335] 1H NMR δ ppm: 3.31 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.51 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.77 (1H, br s, OH), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1H, s, C3-H), 7.95 (1H, s, C6-H), 8.67 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0336] 13C NMR δ ppm: 42.5, 60.0, 129.3, 132.1, 132.5, 134.5, 136.4, 140.3, 165.0.
[0337] HRMS skaičiavimai C9H10Cl2N2O4S [(M+H)+]: 312.9811, rasta: 312.9814.
[0338] 4 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O. Išeiga: 1,96g, 60%, lyd.t. 153-155°C.
[0339] 1H NMR δ ppm: 1.67 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 3.30 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH), 4.49 (1H, br s, OH), 7.83 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (1H, s, C3-H), 7.94 (1H, s, C6-H), 8.65 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0340] 13C NMR δ ppm: 32.6, 36.9, 58.9, 129.2, 132.1, 132.5, 134.4, 136.4, 140.4, 164.9.
[0341] HRMS skaičiavimai C10H12Cl2N2O4S [(M+H)+]: 326.9968, rasta: 326.9971.
[0342] 5 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga: 3,03g, 93%, lyd.t. 184-186°C.
[0343] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.36 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.24 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.90 (1H, s, C3-H), 7.94 (1H, s, C6-H), 8.62 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0344] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 39.2, 129.1, 132.1, 132.5, 134.4, 136.5, 140.4, 164.8.
[0345] HRMS skaičiavimai C11H14Cl2N2O3S [(M+H)+]: 325.0175, rasta: 325.0174.
[0346] 6 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: MeOH (5: 1). Išeiga: 2,13g, 65%, lyd.t. 137-139°C.
[0347] 1H NMR δ ppm: 3.29 (3H, s, CH3), 3.38-3.43 (2H, m, NHCH2), 3.45-3.48 (2H, m, OCH2), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, s, C3-H), 7.93 (1H, s, C6-H), 8.74 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0348] 13C NMR δ ppm: 39.4, 58.4, 70.7, 129.2, 132.2, 132.5, 134.5, 136.3, 140.3, 165.1.
[0349] HRMS skaičiavimai C10H12Cl2N2O4S[(M+H)+]: 326.9968, rasta: 326.9967.
[0350] 7 junginys. Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,80. Išeiga: 2,03g, 55%, lyd.t. 138-140°C.
[0351] 1H NMR δ ppm: 1.77 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.61 (3H, m, CH3), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (1H, s, C3-H), 7.95 (1H, s, C6-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0352] 13C NMR δ ppm: 24.7, 31.1, 38.9, 51.8, 129.2, 132.2, 132.5, 134.4, 136.3, 140.4, 165.0, 173.5.
[0353] HRMS skaičiavimai C12H14Cl2N2O5S[(M+H)+]: 369.0073, rasta: 369.0074.
[0354] 8 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc. Išeiga: 2.34g, 69%, lyd.t. 235-236°C.
[0355] 1H NMR δ ppm: 3.17-3.20 (2H, m, CH2), 3.54-3.57 (2H, m, CH2), 3.58-3.74 (4H, m, 2CH2), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1H, s, C3-H), 7.98 (1H, s, C6-H).
[0356] 13C NMR δ ppm: 42.2, 47.1, 66.3, 66.6, 128.6, 132.2, 132.5, 133.8, 134.9, 141.0, 164.3.
[0357] HRMS skaičiavimai C11H12Cl2N2O4S[(M+H)+]: 338.9968, rasta: 338.9966.
[0358] 9 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (1:1), o po to iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga: 2,21g, 63%, lyd.t. 214-215°C.
[0359] 1H NMR δ ppm: 1.17-1.34 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.71 (2H, br s, Cy-H), 1.84-1.86 (2H, m, Cy-H), 3.73 (1H, br s, Cy-H), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.88 (1H, s, C3-H), 7.93 (1H, s, C6-H), 8.56 (1H, d, J = 7.2 Hz, NH).
[0360] 13C NMR δ ppm: 24.9, 25.6, 32.5, 48.8, 129.0, 132.0, 132.4, 134.5, 136.7, 140.3, 164.0.
[0361] HRMS skaičiavimai C13H16Cl2N2O3S[(M+H)+]: 351.0331, rasta: 351.0335.
[0362] 10 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (1:1), o po to iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga: 3,05 g, 85%, lyd.t. 179-181°C.
[0363] 1H NMR δ ppm: 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 7.26-7.33 (1H, m, Ph-H), 7.35-7.40 (4H, m, Ph-H),
[0364] 7.84 (2H, s, SO2NH2), 7.96 (1H, s, C3-H), 7.97 (1H, s, C6-H), 9.21 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
[0365] 13C NMR δ ppm: 43.1, 127.5, 127.8, 128.9, 129.3, 132.3, 132.6, 134.5, 136.1, 139.2, 140.4, 165.0.
[0366] HRMS skaičiavimai C14H12Cl2N2O3S[(M+H)+]: 359.0018, rasta: 359.0017.
[0367] 11 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 1,41g, 35%, lyd.t. 196-198°C.
[0368] 1H NMR δ ppm: 3.30 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.51 (2H, br s, CH2OH), 4.77 (1H, s, OH), 7.74 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, s, C6-H), 8.19 (1H, s, C3-H), 8.64 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
[0369] 13C NMR δ ppm: 42.5, 59.9, 120.4, 123.6, 129.0, 138.5, 139.1, 142.5, 166.2.
[0370] HRMS skaičiavimai C9H10Br2N2O4S[(M+H)+]: 402.8780 (100%), rasta: 402.8782 (100%).
[0371] 12 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:H2O (1:1). Išeiga: 1,33 g, 31%, lyd.t. 218-220°C.
[0372] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.36 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.79 (2H, s, SO2NH2), 7.86 (1H, s, C6-H), 8.20 (1H, s, C3-H), 8.61 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0373] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 39.2, 120.3, 123.5, 128.8, 138.5, 139.3, 142.6, 165.9.
[0374] HRMS skaičiavimai C12H16Br2N2O3S[(M+H)+]: 428.9301 (100%), rasta: 428.9297 (100%).
[0375] Pavyzdys 2. 3-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propilacetato (junginys 13) paruošimas.
[0376] 2,4-dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4) (327 mg, 1,00 mmol) buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu su EtOAc (7 ml) ir 3 lašais koncentruotos H2SO4 2 valandas. Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje, o atsiradusios nuosėdos plautos su H2O. Išeiga: 288 mg, 78%, lyd.t. 149-151°C temperatūroje.
[0377] 1H NMR δ ppm: 1.83 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.02 (3H, s, CH3), 3.30 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2O), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1H, s, C3-H), 7.95 (1H, s, C6-H), 8.71 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0378] 13C NMR δ ppm: 21.2, 28.5, 36.5, 62.1, 129.1, 132.2, 132.5, 134.4, 136.1, 140.2, 164.9, 170.9.
[0379] HRMS skaičiavimai C12H14Cl2N2O5S[(M+H)+]: 369.0073, rasta: 369.0071.
[0380] Pavyzdys 3. Metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys), 2-metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (15 junginys) ir metilo 2,4-dibrom-5-sulfamoil-benzoato (16 junginys) paruošimas.
[0381] Tinkamas 2,4-dichlor-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (1 junginys) arba 2,4-dibrom-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (2 junginys) (10,0 mmol) mišinys buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu metanolyje (100 ml) su koncentruota H2SO4 (1 ml) 16 valandų (14 ir 16 junginiams), arba buvo kaitinamas esant 120°C 2-metoksietanolio (30 ml) ir koncentruotos H2SO4 (1 ml) tirpale 20 valandų (15 junginiui). Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje.
[0382] 14 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 2,70 g, 95%, lyd.t. 202°C.
[0383] 1H NMR δ ppm: 3.91 (3H, s, CH3), 7.87 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, C3-H), 8.40 (1H, s, C6-H).
[0384] 13C NMR δ ppm: 53.5, 128.8, 131.7, 134.0, 135.0, 136.8, 140.5, 164.1.
[0385] HRMS skaičiavimai C8H7Cl2NO4S [(M+H)+]: 283.9546, rasta: 283.9546.
[0386] 15 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:EtOAc, (6:1). Išeiga: 0,985 g, 30%, lyd.t. 112-113°C.
[0387] 1H NMR δ ppm: 3.31 (3H, s, CH3), 3.66 (2H, t, J = 4.8 Hz, CH2OCH3), 4.45 (2H, t, J = 4.8 Hz, CO2CH2), 7.89 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, C3-H), 8.39 (1H, s, C6-H).
[0388] 13C NMR δ ppm: 58.6, 65.4, 70.0, 128.9, 131.6, 134.0, 135.0, 136.8, 140.6, 163.6.
[0389] HRMS skaičiavimai C10H11Cl2NO5S [(M+H)+]: 327.9808, rasta: 327.9811.
[0390] 16 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 2,35 g, 63%, lyd.t. 201-203°C. 1H NMR δ ppm: 3.90 (3H, s, CH3), 7.84 (2H, s, SO2NH2), 8.33 (1H, s, C6-H), 8.35 (1H, s, C3-H). 13C NMR δ ppm: 53.6, 123.6, 125.2, 131.3, 131.6, 140.2, 142.8, 164.9.
[0391] HRMS skaičiavimai C8H7Br2NO4S[(M+H)+]: 373.8515 (100%), rasta: 373.8514 (100%).
[0392] 4 pavyzdys. 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamido (19 junginys), 2-chlor-5-[2- (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (20 junginys), 2-chlor-5-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido ir 2-chlor-5-[2-(6-methoxybenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (21 junginių mišinys), 2-chlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamido (22 junginys), 2-chlor-5-[2-(2-etilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (23 junginys), etilo 1-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilato ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil] imidazol-4-karboksilato (24 junginių mišinys), 2-chlor-5-[2-(2-fenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (25 junginys), 2-chlor-5-[2-(4,5-difenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 26), 5-[2- (benzimidazol-1-il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamido (29 junginys), 2,4-dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (30 junginys), 2,4-dichlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido ir 2,4-dichlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (31 junginių mišinys) ir 2,4-dichlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamido (32 junginys) paruošimas.
[0393] Atitinkamas benzimidazolo arba imidazolo (0,750 mmol), junginių 17 arba 18 (0,500 mmol) ir NaOAc (49,2 mg, 0,600 mmol) tirpalo bei THF (3 ml) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 24 val. Reakcijos mišinys išpiltas į H2O. Nuosėdos buvo nufiltruotos, išplautos su H2O ir tada su Et2O.
[0394] 19 junginys buvo susintetintas, kaip aprašyta anksčiau (Čapkauskaitė, E. et al. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18, 7357).
[0395] 20 junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,80. Išeiga: 77,5 mg, 41%, lyd.t. 247-249°C.
[0396] 1H NMR δ ppm: 2.29 (3H, s, CH3), 2.31 (3H, s, CH3), 6.01 (2H, s, CH2CO), 7.33 (1H, s, C7'-H), 7.45 (1H, s, C4'-H), 7.89 (2H, s, SO2NH2), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 8.03 (1H, s, C2'-H), 8.35 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0397] 13C NMR δ ppm: 20.3, 20.5, 51.3, 111.1, 119.8, 128.6, 130.3, 131.4, 132.8, 133.2, 133.6, 133.8, 136.2, 142.1, 142.2, 144.4, 192.7.
[0398] HRMS skaičiavimai C17H16ClN3O3S[(M+H)+]: 378.0674, rasta: 378.0679.
[0399] 21 junginių mišinys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,79. Išeiga: 45,6 mg, 24%.
[0400] 1H NMR δ ppm: (1:0.9) 3.75 (3H, s, CH3, compound A), 3.80 (2.7H, s, CH3, compound B), 6.03 (2H, s, CH2CO, A), 6.04 (1.8H, s, CH2CO, B), 6.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5'(6')-H, A), 6.87 (0.9H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5'(6')-H, B), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz, C7'(4')-H, A), 7.22 (0.9H, d, J = 2.0 Hz, C7'(4')-H, B), 7.45 (0.9H, d, J = 8.8 Hz, C4'(7`)-H, B), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz, C4'(7`)-H, A), 7.87 (1.8H, s, SO2NH2, B), 7.88 (2H, s, SO2NH2, A), 7.95 (0.9H, d, J = 8.4 Hz, C3-H, B), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz, C3-H, A), 8.03 (1H, s, C2'-H, A), 8.10 (0.9H, s, C2'-H, B), 8.32-8.36 (1.9H, m, C4-H, A, B), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H, A), 8.56 (0.9H, d, J = 2.4 Hz, C6-H, B).
[0401] HRMS skaičiavimai C16H14ClN3O4S[(M+H)+]: 380.0466, rasta: 380.0462.
[0402] 22 junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc:MeOH (2:1), Rf = 0,52. Išeiga: 80.9 mg, 54%, lyd.t. 228-230°C.
[0403] 1H NMR δ ppm: 5.78 (2H, s, CH2CO), 6.94 (1H, s, C4'-H), 7.13 (1H, s, C5'-H), 7.60 (1H, s, C2'-H), 7.87 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz, C3-H), 8.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0404] 13C NMR δ ppm: 53.2, 121.3, 128.4 (2C), 132.8, 133.0, 133.8, 136.1, 138.8, 142.2, 192.8.
[0405] HRMS skaičiavimai C11H10ClN3O3S[(M+H)+]: 300.0204, rasta: 300.0200.
[0406] 23 junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,70. Išeiga: 52.5 mg, 32%, lyd.t. 223-225°C.
[0407] 1H NMR δ ppm: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 2.48-2.53 (2H, m, CH2, superposed with DMSO), 5.74 (2H, s, CH2CO), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz, C4'-H), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz, C5'-H), 7.86 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz, C3-H), 8.29 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0408] 13C NMR δ ppm: 12.5, 19.5, 52.4, 121.4, 126.4, 128.5, 132.7, 133.2, 133.7, 136.2, 142.2, 149.8, 192.9.
[0409] HRMS skaičiavimai C13H14ClN3O3S[(M+H)+]: 328.0517, rasta: 328.0518.
[0410] 24 junginių mišinys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,80. Išeiga: 55.8 mg, 30%.
[0411] 1H NMR δ ppm: (1:0.8) 1.17 (2.4H, t, J = 7.2 Hz, CH3, compound A), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), compound B), 4.14 (1.6H, q, J = 7.2 Hz, CH2CH3, A), 4.24 (3H, q, J = 7.2 Hz, CH2CH3, B), 5.85 (2H, s, CH2CO, B), 5.99 (1.6H, s, CH2CO, A), 7.74 (1H, s, C5'(4`)-H, B), 7.75 (0.8H, s, C2'-H, A), 7.88 (4.4H, s, SO2NH2, A and B, C5'(4`)-H, A), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz, C4-H, B), 7.93 (1.6H, d, J = 8.0 Hz, C4-H, A), 7.99 (1H, s, C2'-H, B), 8.25 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, C3-H, B), 8.31 (0.8H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, C3-H, A), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz, C6-H, B), 8.52 (0.8H, d, J = 2.0 Hz, C6-H, A).
[0412] HRMS skaičiavimai C14H14ClN3O5S[(M+H)+]: 372.0415, rasta: 372.0410.
[0413] 25 junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,39. Išeiga: 54,5 mg, 29%, lyd.t. 131-132°C.
[0414] 1H NMR δ ppm: 5.87 (2H, s, CH2CO), 7.07 (1H, d, J = 0.8 Hz, C4'-H), 7.28 (1H, d, J = 1.2 Hz, C5'-H), 7.37-7.44 (3H, m, Ph-H), 7.45-7.51 (2H, m, Ph-H), 7.85 (2H, s, SO2NH2), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 8.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0415] 13C NMR δ ppm: 54.0, 123.9, 128.2, 128.4(2C), 129.0, 129.1, 131.1, 132.8, 133.2, 133.4, 136.5, 142.2, 147.7, 192.8.
[0416] HRMS skaičiavimai C17H14ClN3O3S[(M+H)+]: 376.0517, rasta: 376.0522.
[0417] 26 junginys. Gaminys buvo plaunamas su 2M HCl(aq), išdžiovintas ir tada perkristalizuotas iš tolueno:MeOH (1:1). Išeiga: 90.4 mg, 40%, lyd.t. 111-112°C.
[0418] 1H NMR δ ppm: 5.96 (2H, s, CH2CO), 7.37-7.53 (10H, m, Ph-H), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 7.89 (2H, s, SO2NH2), 8.17 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H), 8.36 (1H, s, C2'-H).
[0419] 13C NMR δ ppm: 53.6, 126.0, 127.6, 127.7, 128.6, 129.4, 129.6, 129.9, 130.2, 130.5, 131.0, 131.3, 132.6, 132.9, 133.2, 137.0, 137.4, 142.3, 190.9.
[0420] HRMS skaičiavimai C23H18ClN3O3S[(M+H)+]: 452.0830, rasta: 452.0836.
[0421] 29 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:H2O (2:1), (du kartus). Išeiga: 127 mg, 66%, lyd.t. 245-250 ° C (dec).
[0422] 1H NMR δ ppm: 5.95 (2H, s, CH2), 7.20-7.32 (2H, m, C5',6`-H), 7.56 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, C7'-H), 7.70 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, C4'-H), 7.92 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, C3-H), 8.23 (1H, s,C2'-H), 8.53 (1H, s, C6-H).
[0423] 13C NMR δ ppm: 53.7, 111.1, 119.8, 122.2, 123.0, 130.3, 133.7, 134.8 (2C), 134.9, 135.3, 140.7, 143.4, 145.2, 194.6.
[0424] HRMS skaičiavimai C15H11Cl2N3O3S[(M+H)+]: 383.9971, rasta: 383.9973.
[0425] 30 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:H2O (2:1), (du kartus). Išeiga: 132 mg, 64%,, lyd.t. 248-251°C.
[0426] 1H NMR δ ppm: 2.31 (3H, s, CH3), 2.32 (3H, s, CH3), 5.86 (2H, s, CH2CO), 7.31 (1H, s, C7'-H), 7.45 (1H, s, C4'-H), 7.91 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, C2'-H), 8.10 (1H, s, C3-H), 8.51 (1H, s, C6-H).
[0427] 13C NMR δ ppm: 20.3, 20.6, 53.6, 111.0, 119.9, 130.3, 130.4, 131.5, 133.4, 133.7, 134.7, 134.9, 135.3, 140.7, 142.1, 144.3, 194.7.
[0428] HRMS skaičiavimai C17H15Cl2N3O3S[(M+H)+]: 412.0284, rasta: 412.0279.
[0429] 31 junginių mišinys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH: H2O (1:1), (du kartus) .Yield: 58,0 mg, 28%.
[0430] 1H NMR δ ppm: (1:0.8) 3.77 (3H, s, CH3, compound A), 3.80 (2.4H, s, CH3, compound B), 5.91 (3.6H, s, CH2CO, A and B), 6.86 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5'(6')-H, A), 6.91 (0.8H, dd J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5'(6')-H, B), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz, C7'(4')-H, A), 7.22 (0.8H, d, J = 2.0 Hz, C7'(4')-H, B), 7.46 (0.8H, d, J = 8.8 Hz, C4'(7`)-H, B), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz, C4'(7`)-H, A), 7.92 (1.6H, s, SO2NH2, B), 7.93 (2H, s, SO2NH2, A), 8.11 (1.8H, s, C3-H, A and B), 8.12 (1H, s, C2'-H, A), 8.19 (0.8H, s, C2'-H, B), 8.51 (0.8H, s, C6-H, B), 8.53 (1H, s, C6-H, A).
[0431] HRMS calcd for C16H13Cl2N3O4S [(M+H)+]: 414.0077, rasta: 414.0076.
[0432] 32 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:EtOAc, (1:1). Išeiga: 26.7 mg, 16%, lyd.t. 208-210°C.
[0433] 1H NMR δ ppm: 5.62 (2H, s, CH2CO), 6.93 (1H, s, C4'-H), 7.15 (1H, s, C5'-H), 7.63 (1H, s, C2'-H), 7.88 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, C3-H), 8.43 (1H, s, C6-H).
[0434] 13C NMR δ ppm: 55.4, 121.1, 128.5, 130.2, 133.6, 134.7, 135.0, 135.1, 138.7, 140.6, 194.9.
[0435] HRMS skaičiavimai C11H9Cl2N3O3S[(M+H)+]: 333.9814, rasta: 333.9818.
[0436] Pavyzdys 5. 2-chlor-5-(2-indolin-1-ilacetil)benzensulfonamido (27), ir 2-chlor-5-[2-(3,4-dihidro-2H-chinolin-1-il)acetil]benzensulfonamido (28) paruošimas.
[0437] Atitinkamo amino (1,30 mmol) ir 5-(2-bromacetil)-2-chlorbenzen-1-sulfonamido 1 (200 mg, 0,640 mmol) tirpalo su THF (4 ml) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 48 val. Gautas mišinys filtruotas, o filtratas išgarintas esant sumažintam slėgiui.
[0438] 27 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 2-PrOH: H2O (5:1). Išeiga: 114 mg, 51%, lyd.t. 195-198°C.
[0439] 1H NMR δ ppm: 2.96 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 3.47 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 4.76 (2H, s, CH2CO), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz, C7'-H), 6.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, C5'-H), 6.95 (1H, t, J = 7,6 Hz, C6'-H), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz, C4'-H), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 8.24 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0440] 13C NMR δ ppm: 28.6, 53.4, 55.2, 107.0, 117.7, 124.7, 127.5, 128.4, 129.6, 132.6, 133.1, 134.6, 135.7, 142.0, 152.3, 195.6.
[0441] HRMS skaičiavimai C16H15ClN2O3S [(M+H)+]: 351.0565, rasta: 351.0569.
[0442] 28 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 2-PrOH: H2O (5:1). Išeiga: 195 mg, 84%, lyd.t. 210-213°C.
[0443] 1H NMR δ ppm: 1.91 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.93 (2H, s, CH2CO), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz, C8'-H), 6.48 (1H, td, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, C6'-H), 6.85 (1H, td, J = 7,6 Hz, J = 1.6 Hz, C7'-H), 6.90 (1H, dd, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, C5'-H), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 8.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz, C6-H).
[0444] 13C NMR δ ppm: 22.3, 28.0, 50.1, 57.7, 110.8, 116.2, 122.3, 127.2, 128.3, 129.3, 132.6, 132.9, 134.5, 135.8, 142.0, 145.6, 196.3.
[0445] HRMS skaičiavimai C17H17ClN2O3S [(M+H)+]: 365.0721, rasta: 365.0718.
[0446] Pavyzdys 6. 4-chlor-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (3a junginys), 4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (4a junginys), N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (5a junginys), 4-chlor-N-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (6a junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (9a junginys), N-benzil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (10a junginys), 4-bromo-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (junginys 11a), 4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (junginys 12a), 3-[(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetato (13a junginys), metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (14a junginys), 2-metoksietil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (15a junginys), metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (junginys 16a) ir 2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanil-benzensulfonamido (30a junginys) paruošimas.
[0447] Tinkamų 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamido (3-6, 9-13 junginiai) arba pakeistų 2,4-dihalogen-5-sulfamoilbenzoato (14-16 junginiai) (1,00 mmol), arba 2,4-dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (junginys 30) mišinys su MeOH (5 mL), tiofenoliu (121 mg, 1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu 2-6 valandas. MeOH išgarintas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos plautos su H2O.
[0448] 3a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,34. Išeiga: 255 mg, 66%, lyd.t. 192-193°C.
[0449] 1H NMR δ ppm: 3.32-3.36 (2H, m, NHCH2), 3.55 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.80 (1H, s, C3-H), 7.53-7.57 (5H, m, Ph-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, C6-H), 8.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0450] 13C NMR δ ppm: 42.6, 60.0, 128.8, 129.4, 130.4, 130.8, 131.5, 132.3, 133.4, 135.2, 137.8, 144.9, 166.1.
[0451] HRMS skaičiavimai C15H15ClN2O4S2 [(M+H)+]: 387.0235, rasta: 387.0233.
[0452] 4a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: 2-PrOH (8:1). Išeiga: 257 mg, 64%, lyd.t. 146-148°C.
[0453] 1H NMR δ ppm: 1.71 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 3.30-3.35 (2H, m, NHCH2), 3.51 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.50 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 6.81 (1H, s, C3-H), 7.54-7.57 (5H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 8.00 (1H, s, C6-H), 8.73 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0454] 13C NMR δ ppm: 32.7, 37.0, 59.0, 128.6, 129.5, 130.4, 130.8, 131.4, 132.2, 133.8, 135.2, 137.9, 144.6, 166.0.
[0455] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O4S2 [(M+H)+]: 401.0391, rasta: 401.0386.
[0456] 5a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 168 mg 42%, lyd.t. 184-186°C.
[0457] 1H NMR δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.38 (2H, sext, J = 7.6 Hz, CH2), 1.53 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 3.26 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.55 (5H, s, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.99 (1H, s, C6-H), 8.72 (1H, br s, NH).
[0458] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.3, 128.6, 129.6, 130.3, 130.8, 131.5, 132.2, 133.9, 135.1, 137.9, 144.4, 165.9.
[0459] HRMS skaičiavimai C17H19ClN2O3S2 [(M+H)+]: 399.0598, rasta: 399.0596.
[0460] 6a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 249 mg, 62%, lyd.t. 170-172°C.
[0461] 1H NMR δ ppm: 3.30 (3H, s, CH3), 3.43 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2), 3.49 (2H, t, J = 5.2 Hz, OCH2), 6.81 (1H, s, C3-H), 7.54-7.57 (5H, m, Ph-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 8.01 (1H, s, C6-H), 8.84 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0462] 13C NMR δ ppm: 39.5, 58.4, 70.7, 128.8, 129.5, 130.4, 130.8, 131.5, 132.4, 133.4, 135.2, 137.8, 144.8, 166.1.
[0463] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O4S2 [(M+H)+]: 401.0391, rasta: 401.0390.
[0464] 9a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 344 mg, 81%, lyd.t. 236-238°C.
[0465] 1H NMR δ ppm: 1.14-1.19 (1H, m, Cy-H), 1.26-1.37 (4H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.75 (2H, m, Cy-H), 1.85-1.87 (2H, m, Cy-H), 3.75 (1H, br s, Cy-H), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.53-7.58 (5H, m, Ph-H), 7.65 (2H, s, SO2NH2), 7.95 (1H, s, C6-H),8.62 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH).
[0466] 13C NMR δ ppm: 25.1, 25.7, 32.7, 48.9, 128.6, 129.6, 130.3, 130.8, 131.5, 132.1, 134.4, 135.0, 138.0, 144.1, 165.1.
[0467] HRMS skaičiavimai C19H21ClN2O3S2 [(M+H)+]: 425.0755, rasta: 425.0752.
[0468] 10a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3: EtOAc (3:1), Rf = 0.35. Išeiga: 377 mg, 87%, lyd.t. 208-211°C.
[0469] 1H NMR δ ppm: 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.25-7.30 (1H, m, Ph-H), 7.37-7.40 (4H, m, Ph-H), 7.54-7.60 (5H, m, Ph-H), 7.66 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, C6-H), 9.34 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH2).
[0470] 13C NMR δ ppm: 43.2, 127.4, 127.8, 128.7, 128.8, 129.6, 130.4, 130.9, 131.5, 132.5, 133.2, 135.2, 137.9, 139.4, 144.9, 166.0.
[0471] HRMS skaičiavimai C20H17ClN2O3S2 [(M+H)+]: 433.0442, rasta: 433.0443.
[0472] 11a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,34. Išeiga: 362 mg, 84%, lyd.t. 191-193°C.
[0473] 1H NMR δ ppm: 3.32 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.54 (2H, q, J = 5.6 Hz, CH2OH), 4.80 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 6.79 (1H, s, C3-H), 7.55 (5H, br s, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, C6-H), 8.74 (1H, br s, NH).
[0474] 13C NMR δ ppm: 42.6, 60.0, 121.0, 128.8, 130.4, 130.8, 131.5, 132.9, 134.0, 135.2, 139.5, 144.5, 166.2.
[0475] HRMS skaičiavimai C15H15BrN2O4S2[(M+H)+]: 432.9709 (100%), rasta: 432.9713 (100%).
[0476] 12a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 244 mg, 55%, lyd.t. 184-186°C.
[0477] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.37 (2H, sext, J = 7.6 Hz, CH2), 1.52 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.25 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 6.99 (1H, s, C3-H), 7.53-7.58 (5H, m, Ph-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.99 (1H, s, C6-H), 8.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0478] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.3, 120.8, 128.6, 130.3, 130.8, 131.5, 133.1, 134.6, 135.1, 139.7, 144.1, 166.0.
[0479] HRMS skaičiavimai C17H19BrN2O3S2[(M+H)+]: 445.0073 (100%), rasta: 445.0071 (100%).
[0480] 13a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 173 mg, 39%, lyd.t. 168-171°C.
[0481] 1H NMR δ ppm: 1.86 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.03 (3H, s, CH3), 3.32-3.36 (2H, m, NHCH2), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2O), 6.82 (1H, s, C3-H), 7.55-7.56 (5H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 8.01 (1H, s, C6-H), 8.81 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0482] 13C NMR δ ppm: 21.2, 28.6, 36.7, 62.3, 128.6, 129.6, 130.4, 130.8, 131.4, 132.3, 133.6, 135.2, 138.0, 144.6, 166.0, 170.9.
[0483] HRMS skaičiavimai C18H19ClN2O5S2[(M+H)+]: 443.0497, rasta: 443.0495.
[0484] 14a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (10:1), Rf = 0,32. Išeiga: 161 mg, 45%, lyd.t. 223-226°C.
[0485] 1H NMR δ ppm: 3.94 (3H, s, CH3), 6.68 (1H, s, C3-H), 7.62-7.67 (5H, m, Ph-H), 7.71 (2H, s, SO2NH2), 8.50 (1H, s, C6-H).
[0486] 13C NMR δ ppm: 53.3, 124.3, 128.7, 130.1, 131.2 (2C), 131.8, 135.2, 136.2, 137.5, 149.6, 164.8.
[0487] HRMS skaičiavimai C14H12ClNO4S2 [(M+H)+]: 357.9969, rasta: 357.9970.
[0488] 15a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno (du kartus). Išeiga: 149 mg, 37%, lyd.t. 161-163°C.
[0489] 1H NMR δ ppm: 3.33 (3H, s, CH3), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz, CH2OCH3), 4.48 (2H, t, J = 4.8 Hz, CO2CH2), 6.69 (1H, s, C3-H), 7.60-7.67 (5H, m, Ph-H), 7.75 (2H, s, SO2NH2), 8.52 (1H, s, C6-H).
[0490] 13C NMR δ ppm: 58.6, 65.1, 70.1, 124.3, 128.7, 130.1, 131.1 (2C), 131.8, 135.3, 136.2, 137.5, 149.7, 164.3.
[0491] HRMS skaičiavimai C16H16ClNO5S2 [(M+H)+]: 402.0231, rasta: 402.0234.
[0492] 16a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (15:1), Rf = 0,20, tada perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 145 mg, 36%, lyd.t. 202-204°C.
[0493] 1H NMR δ ppm: 3.93 (3H, s, CH3), 6.89 (1H, s, C3-H), 7.58-7.63 (5H, m, Ph-H), 7.71 (2H, s, SO2NH2), 8.52 (1H, s, C6-H).
[0494] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.4, 44.5, 53.2, 125.1, 127.5, 131.0, 133.6, 140.1, 142.5 165.0.
[0495] HRMS skaičiavimai C14H12BrNO4S2[(M+H)+]: 403.9443 (100%), rasta: 403.9437 (100%).
[0496] 30a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš acetono:MeOH (1:1). Išeiga: 146 mg, 30%, lyd.t. 229-231°C.
[0497] 1H NMR δ ppm: 2.30 (3H, s, CH3), 2.32 (3H, s, CH3), 6.01 (2H, s, CH2CO), 6.78 (1H, s, C3-H), 7.36 (1H, s, C7'-H), 7.46 (1H, s, C4'-H), 7.60 (5H, br s, Ph-H), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, C2'-H), 8.72 (1H, s, C6-H).
[0498] 13C NMR δ ppm: 20.3, 20.6, 51.8, 111.2, 119.8, 129.1, 129.2, 130.3, 130.6, 131.0, 131.1, 131.3, 131.4, 133.7, 135.3, 135.8, 137.5, 142.3, 144.5, 149.0, 193.2.
[0499] HRMS skaičiavimai C23H20ClN3O3S2 [(M+H)+]: 486.0707, rasta: 486.0701.
[0500] 7 pavyzdys. 2-chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamido (8a junginys) paruošimas. 2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamido (8 junginys) (339 mg, 1,00 mmol), DMSO (2 ml), cikloheksantiolio (128 mg, 1,10 mmol) ir Cs2CO3 (652 mg, 2,00 mmol) mišinys buvo kaitinamas 120°C temperatūroje 8 val. Mišinys buvo atšaldytas iki kambario temperatūros ir papildytas sūriu vandeniu. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, išfiltruotas ir koncentruotas.
[0501] Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 103 mg, 25%, lyd.t. 152-154°C.
[0502] 1H NMR δ ppm: 3.17 (2H, br s, CH2), 3.54 (2H, br s, CH2), 3.62-3,69 (4H, m, 2CH2), 6.83 (1H, s, C3-H), 7.56-7.58 (3H, m, Ph-H), 7.62-7.64 (2H, m, Ph-H), 7.75 (2H, s, SO2NH2), 7.86 (1H, s, C6-H).
[0503] 13C NMR δ ppm: 42.2, 47.2, 66.3, 66.6, 128.1, 129.0, 130.6, 130.9, 131.0, 132.7, 133.3, 135.5, 140.1, 140.6, 164.6.
[0504] HRMS skaičiavimai C17H17ClN2O4S2 [(M+H)+]: 413.0391, rasta: 413.0393.
[0505] Pavyzdys 8. metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3b junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido (4b junginys), N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamido (junginys 5b), 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoyl-benzamido (6b junginys), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino] butanoato (7b junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamido (9b junginys), N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamido (10b junginys), 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (11b junginys), 4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamido (12b junginys), metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoato (14b junginys) ir metilo 4-brom-2-cyclohexylsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (16b junginys) paruošimas.
[0506] Tinkamo 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamido (3-7, 9-12 junginiai) arba 2,4-metil-5-dihalogen sulfamoilbenzoato (14, 16 junginiai) (1,00 mmol), DMSO (2 ml), cikloheksantiolio (128 mg, 1,10 mmol), ir K2CO3 (553 mg, 4,00 mmol) mišinys buvo kaitinamas 60°C temperatūroje 2-4 val. Mišinys buvo atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuojamas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovinamas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
[0507] 3b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:2), Rf = 0,23. Išeiga: 307 mg, 78%, lyd.t. 136-140°C.
[0508] 1H NMR δ ppm: 1.23-1.45 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.49-3.58 (3H, m, CH2OH, Cy-H), 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.62 (1H, s, C3-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 7.86 (1H, s, C6-H), 8.50 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0509] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 42.5, 44.2, 60.1, 128.4, 130.4, 131.8, 136.4, 137.6, 141.6, 166.5.
[0510] HRMS skaičiavimai C15H21ClN2O4S2[(M+H)+]: 393.0704, rasta: 393.0707.
[0511] 4b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:2), Rf = 0,23. Išeiga: 366 mg, 90%, lyd.t. 157-159°C.
[0512] 1H NMR δ ppm: 1.24-1.47 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.63-1.72 (4H, m, Cy-H, CH2), 1.90-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.49 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 3.52-3.58 (1H, m, Cy-H), 4.47 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.63 (1H, s, C3-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.81 (1H, s, C6-H), 8.49 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0513] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.7, 32.8, 36.9, 44.3, 59.0, 128.2, 130.6, 131.7, 136.7, 137.7, 141.4, 166.4.
[0514] HRMS skaičiavimai C16H23ClN2O4S2[(M+H)+]: 407.0861, rasta: 407.0856
[0515] 5b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su: CHCl3: EtOAc (3:1), Rf = 0.35. Išeiga: 340 mg, 84%, lyd.t. 153-154°C.
[0516] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.24-1.41 (7H, m, Cy-H, CH2), 1.49 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 1.57 (1H, br s, Cy-H), 1.69 (2H, br s, Cy-H), 1.90-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.22 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.55 (1H, br s, Cy-H), 7.64 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 7.80 (1H, s, C6-H), 8.48 (1H, br s, NH).
[0517] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 25.5, 25.7, 31.5, 32.7, 39.1, 44.2, 128.2, 130.6, 131.7, 136.9, 137.8, 141.3, 166.3.
[0518] HRMS skaičiavimai C17H25ClN2O3S2[(M+H)+]: 405.1068, rasta: 405.1064.
[0519] 6b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:1), Rf = 0.30. Išeiga: 285 mg, 70%, lyd.t. 130-133°C.
[0520] 1H NMR δ ppm: 1.24-1.42 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.29 (3H, m, CH3), 3.36-3.39 (2H, m, NHCH2), 3.44-3.46 (2H, m, OCH2), 3.55 (1H, br s, Cy-H), 7.64 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 7.83 (1H, s, C6-H), 8.61 (1H, br s, NH).
[0521] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 39.4, 44.2, 58.4, 70.8, 128.4, 130.6, 131.8, 136.4, 137.7, 141.5, 166.5.
[0522] HRMS skaičiavimai C16H23ClN2O4S2[(M+H)+]: 407.0861, rasta: 407.0862.
[0523] 7b junginys. Išeiga: 418 mg, 93%, lyd.t. 165-167°C.
[0524] 1H NMR δ ppm: 1.15-1.44 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.68-1.73 (2H, m, Cy-H), 1.77 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.24 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.53-3.58 (1H, m, Cy-H), 3.61 (3H, s, CH3), 7.65 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 7.81 (1H, s, C6-H), 8.55 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0525] 13C NMR δ ppm: 24.8, 25.5, 25.7, 31.1, 32.7, 38.7, 40.6, 51.8, 128.1, 130.8, 131.7, 136.9, 137.9, 141.2, 166.5, 173.6.
[0526] HRMS skaičiavimai C18H25ClN2O5S2[(M+H)+]: 449.0966, rasta: 449.0962.
[0527] 9b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (5:1), Rf = 0,20. Išeiga: 410 mg, 95%, lyd.t. 92-94°C.
[0528] 1H NMR δ ppm: 1.10-1.38 (10H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (2H, m, Cy-H), 1.69-1.73 (4H, m, Cy-H), 1.82-1.84 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.51-3.57 (1H, m, Cy-H), 3.67-3.75 (1H, m, Cy-H), 7.63 (1H, s, C3-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, C6-H), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0529] 13C NMR δ ppm: 25.0, 25.6 (2C), 25.7, 32.6, 32.8, 40.4, 48.7, 128.2, 130.8, 131.5, 137.2, 137.8, 141.1, 165.5.
[0530] HRMS skaičiavimai C19H27ClN2O3S2[(M+H)+]: 431.1224, rasta: 431.1227.
[0531] 10b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3: EtOAc (3:1), Rf = 0,24. Išeiga: 378 mg, 86%, lyd.t. 160-162°C.
[0532] 1H NMR δ ppm: 1.21-1.43 (5H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.68-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.54-3.60 (1H, m, Cy-H), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 7.25-7.29 (1H, m, Ph-H), 7.33-7.40 (4H, m, Ph-H), 7.67 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 7.87 (1H, s, C6-H), 9.09 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH2).
[0533] 13C NMR δ ppm: 25.4, 25.7, 32.7, 43.0, 44.3, 127.4, 127.8, 128.3, 128.7, 130.8, 131.9, 136.5, 137.8, 139.5, 141.5, 166.5.
[0534] HRMS skaičiavimai C20H23ClN2O3S2[(M+H)+]: 439.0911, rasta: 439.0914.
[0535] 11b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio su EtOAc, Rf = 0,46 kolonėlę. Išeiga: 367 mg, 84%, lyd.t. 118-120°C.
[0536] 1H NMR δ ppm: 1.23-1.44 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.72 (2H, m, Cy-H), 1,89-1,92 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.48-3.56 (3H, m, HOCH2, Cy-H), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.60 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, C3-H), 7.88 (1H, s, C6-H), 8.48 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0537] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 42.4, 44.4, 60.1, 120.3, 128.4, 134.1, 137.2, 139.5, 141.2, 166.6.
[0538] HRMS skaičiavimai C15H21BrN2O4S2 [(M+H)+]: 439.0178 (100%), rasta: 439.0177 (100%).
[0539] 12b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (4:1), Rf = 0,31. Išeiga: 166 mg, 37%, lyd.t. 127-129°C.
[0540] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.21-1.40 (7H, m, CH3CH2, Cy-H), 1.43-1.52 (2H, m, CH3CH2CH2), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.68-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.20 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.52-3.57 (1H, m, Cy-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, C3-H), 7.82 (1H, s, C6-H), 8.48 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0541] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 25.5, 25.7, 31.5, 32.7, 39.1, 44.4, 120.1, 128.2, 134.2, 137.7, 139.7, 140.9, 166.4.
[0542] HRMS skaičiavimai C17H25BrN2O3S2[(M+H)+]: 451.0542 (100%), rasta: 451.0546 (100%).
[0543] 14b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (10:1), Rf = 0,40. Išeiga: 131 mg, 36%, lyd.t. 112-114°C.
[0544] 1H NMR δ ppm: 1.21-1.30 (2H, m, Cy-H), 1.38-1.50 (4H, m, Cy-H), 1.60-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.76 (3H, m, Cy-H), 3.71-3.79 (1H, m, Cy-H), 3.88 (3H, s, CH3), 7.65 (2H, s, SO2NH2), 7,71 (1H, s, C3-H), 8.33 (1H, s, C6-H).
[0545] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.4, 40.6, 53.2, 125.1, 130.2, 131.5, 136.4, 140.2, 142.9, 164.4.
[0546] HRMS skaičiavimai C14H18ClNO4S2[(M+H)+]: 364.0439, rasta: 364.0440.
[0547] 16b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (15:1), Rf = 0,29. Išeiga: 180 mg, 44%, lyd.t. 123-125°C.
[0548] 1H NMR δ ppm: 1.24-1.31 (1H, m, Cy-H), 1.38-1.50 (4H, m, Cy-H), 1.60-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.75 (2H, m, Cy-H), 1.95-1.97 (2H, m, Cy-H), 3.69-3.74 (1H, m, Cy-H), 3.88 (3H, s, CH3), 7.54 (2H, s, SO2NH2), 7.85 (1H, s, C6-H), 8.27 (1H, s, C3-H).
[0549] 13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.4, 44.5, 53.2, 125.1, 127.5, 131.0, 133.6, 140.1, 142.5, 165.0.
[0550] HRMS skaičiavimai C14H18BrNO4S2[(M+H)+]: 409.9913 (100%), rasta: 409.9915 (100%).
[0551] 9 pavyzdys. Metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (7c junginys), metil-2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoato (14c junginys) metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (14d junginys) paruošimas.
[0552] Tinkamas metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (7 junginys) arba metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys) (1,00 mmol), DMSO (2 ml) bei tinkamo fenilmetanetiolio arba 2-feniletanetiolio (1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) mišinys buvo kaitinamas 50°C temperatūroje 6-12 valandų. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruotas ir koncentruotas.
[0553] 7c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:ChCl3 (1:1), Rf = 0,42 ir po to buvo atliktas perkristalinimas iš H2O:MeOH (5:1). Išeiga: 306 mg, 67%, lyd.t. 115-118°C.
[0554] 1H NMR δ ppm: 1.75 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.22 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.59 (3H, s, CH3), 4.37 (2H, s, CH2Ph), 7.25-7.36 (3H, m, Ph-H), 7.40-7.43 (2H, m, Ph-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.64 (1H, s, C3-H), 7.86 (1H, s, C6-H), 8.64 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
[0555] 13C NMR δ ppm: 24.7, 31.1, 36.2, 38.8, 51.8, 127.9, 128.1, 128.8, 129.0, 129.5, 132.2, 134.2, 136.6, 137.2, 143.4, 166.2, 173.5.
[0556] HRMS skaičiavimai C19H21ClN2O5S2 [(M+H)+]: 457.0653, rasta: 457.0652.
[0557] 14c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (4:1), Rf = 0,48. Išeiga: 119 mg, 32%, lyd.t. 125-126°C.
[0558] 1H NMR δ ppm: 3.84 (3H, s, CH3), 4.50 (2H, s, CH2), 7.27-7.38 (3H, m, Ph-H), 7.50-7.52 (2H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.69 (1H, s, C3-H), 8.31 (1H, s, C6-H).
[0559] 13C NMR δ ppm: 36.3, 53.2, 124.9, 128.0, 129.1, 129.2, 129.8, 131.3, 135.8, 136.4, 139.1, 143.7, 164.3.
[0560] HRMS skaičiavimai C15H14ClNO4S2 [(M+H)+]: 372.0126, rasta: 372.0125.
[0561] 14d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (5:1), Rf = 0,67. Išeiga: 96.5 mg, 25%, lyd.t. 111-112°C.
[0562] 1H NMR δ ppm: 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2Ph), 3.46 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2S), 3.88 (3H, s, CH3),
[0563] 7.23 (1H, br s, Ph-H), 7.29-7.33 (4H, m, Ph-H), 7.59 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, C3-H), 8.31 (1H, s, C6-H).
[0564] 13C NMR δ ppm: 33.3, 34.1, 53.2, 124.8, 126.9, 128.9, 129.1, 129.2, 131.2, 136.5, 139.4, 140.0, 143.9, 164.4.
[0565] HRMS skaičiavimai C16H16ClNO4S2 [(M+H)+]: 386.0282, rasta: 386.0282.
[0566] 10 pavyzdys. 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3c junginys), 2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (5c junginys), N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (5d junginys), 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (9c junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hydroxyetilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamido (9e junginys), 2-benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (11c junginys), 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (11d junginys), 2-benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (12c junginys), 4-brom-N-butil-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (12d junginys) ir 4-brom-N-butil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamido (12e junginys) paruošimas.
[0567] Tinkamas 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamidų (3, 5, 9, 11, ir 12 junginiai) (1,00 mmol), DMSO (2 ml), tinkamo fenilmetanetiolio, 2-feniletanetiolio arba 2-merkaptoetanolio (1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) mišinys buvo kaitinamas 50-70°C temperatūroje 6-12 valandų. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
[0568] 3c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (5:1), po to iš tolueno:MeOH (5:1). Išeiga: 241 mg, 60%, lyd.t. 193-195°C.
[0569] 1H NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.35 (2H, s, CH2Ph), 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.26-7.44 (5H, m, Ph-H), 7.59 (2H, s, SO2NH2), 7,62 (1H, s, C3-H), 7,92 (1H, s, C6-H), 8.56 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0570] 13C NMR δ ppm: 36.2, 42.5, 60.0, 127.9, 128.3, 128.7, 129.0, 129.5, 132.2, 133.9, 136.6, 137.0, 134.8, 166.3.
[0571] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O4S2 [(M+H)+]: 401.0391, rasta: 401.0393.
[0572] 5c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (3:1), Rf = 0,40. Išeiga: 153 mg, 37%, lyd.t. 148-150°C.
[0573] 1H NMR δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.33 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.48 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 4.36 (2H, s, CH2Ph), 7.25-7.36 (3H, m, Ph-H), 7.41-7.43 (2H, m, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 7,63 (1H, s, C3-H), 7.85 (1H, s, C6-H), 8.56 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0574] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 36.2, 39.2, 127.8, 128.1, 128.8, 129.0, 129.5, 132.1, 134.4, 136.6, 137.2, 143.4, 166.1.
[0575] HRMS skaičiavimai C18H21ClN2O3S2 [(M+H)+]: 413.0755, rasta: 413.0757.
[0576] 5d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (3:1), Rf = 0,45. Išeiga: 265 mg, 62%, lyd.t. 87-88°C.
[0577] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.34 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.48 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2Ph), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.32-3.35 (2H, m, CH2S), 7.21-7.25 (1H, m, Ph-H), 7.28-7.33 (4H, m, Ph-H), 7.60 (1H, s, C3-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.83 (1H, s, C6-H), 8.53 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0578] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.1, 31.5, 33.2, 34.3, 39.2, 126.9, 128.1, 128.7, 128.8, 129.1, 132.1, 135.1, 137.2, 140.1, 143.2, 166.2.
[0579] HRMS skaičiavimai C19H23ClN2O3S2 [(M+H)+]: 427.0911, rasta: 427.0907.
[0580] 9c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (5:1), po to iš tolueno:MeOH (5:1). Išeiga: 329 mg, 75%, lyd.t. 194-196°C.
[0581] 1H NMR δ ppm: 1.07-1.13 (1H, m, Cy-H), 1.22-1.33 (4H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.66-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.79-1.85 (2H, m, Cy-H), 3.63-3.72 (1H, m, Cy-H), 4.36 (2H, s, CH2Ph), 7.25-7.31 (1H, m, Ph-H), 7.33-7.36 (2H, m, Ph-H), 7.41-7.43 (2H, m, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 7.62 (1H, s, C3-H), 7.81 (1H, s, C6-H), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0582] 13C NMR δ ppm: 25.1, 25.6, 32.6, 36.2, 48.8, 127.9, 128.1, 128.8, 128.9, 129.0, 129.5, 129.9, 131.9, 136.7, 143.2, 165.3.
[0583] HRMS skaičiavimai C20H23ClN2O3S2 [(M+H)+]: 439.0911, rasta: 439.0911.
[0584] 9e junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:ChCl3 (1:1), Rf = 0,18, o tada perkristalinimas iš H2O:MeOH (5:1). Išeiga: 185 mg, 47%, lyd.t. 180-181°C.
[0585] 1H NMR δ ppm: 1.09-1.18 (1H, m, Cy-H), 1.20-1.35 (4H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.74 (2H, m, Cy-H), 1.82-1.84 (2H, m, Cy-H), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz, SCH2), 3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 3.66-3.74 (1H, m, Cy-H), 5.05 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.61 (1H, s, C3-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, C6-H), 8.44 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0586] 13C NMR δ ppm: 25.1, 25.7, 32.6, 35.1, 48.7, 59.9, 128.1, 128.7, 131.9, 135.5, 137.2, 143.2, 165.5.
[0587] HRMS skaičiavimai C15H21ClN2O4S2 [(M+H)+]: 393.0704, rasta: 393.0706.
[0588] 11c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,50. Išeiga: 352 mg, 79%, lyd.t. 147-149°C.
[0589] 1H NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.50 (2H, q, J = 6.4 Hz, HOCH2), 4.35 (2H, s, SCH2), 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.26-7,45 (5H, m, Ph-H), 7.56 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, C3-H), 7.94 (1H, s, C6-H), 8.55 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0590] 13C NMR δ ppm: 36.2, 42.5, 60.0, 120.9, 127.9, 128.3, 129.0, 129.5, 132.2, 134.6, 136.6, 138.9, 143.4, 166.4.
[0591] HRMS skaičiavimai C16H17BrN2O4S2[(M+H)+]: 446.9865 (100%), rasta: 446.9870 (100%).
[0592] 11d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,42. Išeiga: 193 mg, 42%, lyd.t. 154-156°C.
[0593] 1H NMR δ ppm: 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz, SCH2CH2), 3.26-3,32 (4H, m, NHCH2, SCH2), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz, HOCH2), 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.21-7.34 (5H, m, Ph-H), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.74 (1H, s, C3-H), 7.92 (1H, s, C6-H), 8.53 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0594] 13C NMR δ ppm: 33.3, 34.3, 42.5, 60.1, 120.9, 126.9, 128.3, 128.9, 129.0, 132.1, 135.3, 138.9, 140.2, 143.1, 166.5.
[0595] HRMS skaičiavimai C17H19BrN2O4S2[(M+H)+]: 461.0022 (100%), rasta: 461.0016 (100%).
[0596] 12c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCl3 (4: 1), Rf = 0,24. Išeiga: 165 mg, 36%, lyd.t. 155-157°C.
[0597] 1H NMR δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.34 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.48 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH3CH2CH2), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 4.36 (2H, s, SCH2), 7.25-7.43 (5H, m, Ph-H), 7.57 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, C3-H), 7.87 (1H, s, C6-H), 8.54 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0598] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 36.2, 39.2, 120.7, 127.8, 128.1, 129.0, 129.5, 132.3, 135.1 136.7, 139.0, 143.0, 166.2.
[0599] HRMS skaičiavimai C18H21BrN2O3S2[(M+H)+]: 459.0230 (100%), rasta: 459.0231 (100%).
[0600] 12d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (4:1), Rf = 0,28. Išeiga: 259 mg, 55%, lyd.t. 157-159°C.
[0601] 1H NMR δ ppm0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.35 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.49 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH3CH2CH2), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz, SCH2CH2), 3.21 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.33 (2H, t, J = 7.6 Hz, SCH2), 7.21-7.33 (5H, m, Ph-H), 7.53 (2H, s, SO2NH2), 7.74 (1H, s, C3-H), 7.87 (1H, s, C6-H), 8.44 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0602] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.5, 33.3, 34.4, 39.2, 120.7, 126.9, 128.2, 128.8, 129.0, 132.1 135.9, 139.0 140.1, 142.8, 166.3.
[0603] HRMS skaičiavimai C19H23BrN2O3S2[(M+H)+]: 473.0386 (100%), rasta: 473.0385 (100%).
[0604] 12e junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc: ChCl3 (3: 1), Rf = 0,32. Išeiga: 144 mg, 35%, lyd.t. 153-155°C.
[0605] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.35 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.49 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH3CH2CH2), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz, SCH2), 3.21 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2),
[0606] 3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz, SCH2CH2), 5.05 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, C3-H), 7.84 (1H, s, C6-H), 8.51 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0607] 13C NMR δ ppm: 18.9, 24.8, 36.2, 39.8, 43.9, 64.7, 125.4, 132.9, 136.8, 140.6, 143.7, 147.8, 171.1.
[0608] HRMS skaičiavimai C13H19BrN2O4S2[(M+H)+]: 413.0022 (100%), rasta: 413.0018 (100%).
[0609] 11 Pavyzdys. 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-4-fenetilsulfanil-benzensulfonamido (29d junginys) paruošimas.
[0610] 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamido (29 junginys) (65,0 mg, 0,168 mmol), DMSO (1 ml), 2-feniletanetiolio (24,0 mg, 0,168 mmol) ir Et3N (17,6 mg, 0,175 mmol) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 24 val. Sūrus vanduo buvo pridėtas į mišinį ir gautas produktas ekstrahuojamas EtOAc (3x5 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
[0611] Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc:MeOH (5:1). Išeiga: 25,0 mg, 31%, lyd.t. 205-207°C.
[0612] 1H NMR δ ppm: 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2Ph), 3.33-3.40 (2H, m, CH2S), 6.00 (2H, s, CH2CO), 7.19-7.32 (7H, m, Ph-H, C5',6`-H), 7.50 (1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 2.8 Hz, C7'-H), 7.69 (1H, dd, J = 5.6 Hz, J = 2.8 Hz, C4'-H), 7.72 (1H, s, C3-H), 7.83 (2H, s, SO2NH2), 8.15 (1H, s, C2'-H), 8.66 (1H, s, C6-H).
[0613] 13C NMR δ ppm: 33.0, 33.7, 52.0, 111.1, 119.8, 122.0, 122.8, 126.9, 128.8, 128.9, 129.0, 129.1, 130.1, 135.1, 135.4, 136.8, 140.0, 143.6, 145.3, 147.7, 193.3.
[0614] HRMS skaičiavimai C23H20ClN3O3S2 [(M+H)+]: 486.0707, rasta: 486.0709.
[0615] 12 pavyzdys 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3f junginys), 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3g junginys), 4-chlor-2- (cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido (4f junginys), 2-(benzilamino)-4-chlor-N-3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido (4g junginys), N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (5f junginys), 2-(benzilamino)-N-butilo-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (5g junginys), N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamido (5h junginys), 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (6f junginys), 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (6g junginys), N-benzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (10g junginys), metilo 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoato (14f junginys) ir metilo 2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoato (14g junginys) paruošimas.
[0616] Tinkamų 2,4-dichlor-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamidų (3-6, 10 junginiai) arba metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys) (1,00 mmol) ir atitinkamų aminų (6 mmol) mišinys kaitinamas 120°C temperatūroje 3-4 val. (3-6, 10 amidams) arba, esant 60°C 3 val. (14 esteriui). Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 2N HCl (aq) (2 ml). Gautos nuosėdos išplautos su H2O.
[0617] 3f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,65, o tada perkristalinimas iš tolueno:2-PrOH (5:1). Išeiga: 90,2 mg, 24%, lyd.t. 210-212°C.
[0618] 1H NMR δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.55-1.58 (1H, m, Cy-H), 1.64-1.68 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.48-3.54 (3H, m, CH2OH, Cy-H), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.86 (1H, s, C3-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, C6-H), 8.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, CyNH), 8.56 (1H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
[0619] 13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 40.6, 49.9, 60.0, 112.4, 113.1, 125.8, 130.7, 135.0, 151.3, 168.4.
[0620] HRMS skaičiavimai C15H22ClN3O4S [(M+H)+]: 376.1092, rasta: 376.1092.
[0621] 3g junginys. Perkristalinimas buvo atliktas tris kartus iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 61,4 mg, 16%, lyd.t. 225-228°C.
[0622] 1H NMR δ ppm: 3.31 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.51 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 4.73 (1H, br s, OH), 6.76 (1H, s, C3-H), 7.19 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.12 (1H, s, C6-H), 8.62 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.75 (1H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
[0623] 13C NMR δ ppm: 42.4, 46.2, 60.0, 113.4, 113.5, 126.6, 127.5, 127.6, 129.1, 130.4, 134.7, 138.9, 151.9, 168.2.
[0624] HRMS skaičiavimai C16H18ClN3O4S [(M+H)+]: 384.0779, rasta: 384.0781.
[0625] 4f junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš: tolueno:2-PrOH (1:1). Išeiga: 179 mg, 46%, lyd.t. 192-194°C.
[0626] 1H NMR δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.49 (2H, m, Cy-H), 1.56-1.58 (1H, m, Cy-H), 1.63-1.68 (4H, m, Cy-H, CH2), 1.87-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH), 3.51 (1H, br s, Cy-H), 4.41 (1H, br s, OH), 6.85 (1H, s, C3-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1H, s, C6-H), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz, CyNH), 8.61 (1H, t, J = 5.2 Hz, CONH).
[0627] 13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 32.7, 39.4, 49.9, 59.1, 112.5, 113.1, 125.8, 130.6, 135.0, 151.3, 168.3.
[0628] HRMS skaičiavimai C16H24ClN3O4S [(M+H)+]: 390.1249, rasta: 390.1252.
[0629] 4g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:ChCl3 (1:2), Rf = 0,25. Išeiga: 171 mg 43%, lyd.t. 179-182°C.
[0630] 1H NMR δ ppm: 1.68 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.45-3.49 (2H, m, CH2OH), 4.48 (3H, d, J = 6.0 Hz, NHCH2Ph, OH), 6.76 (1H, s, C3-H), 7.20 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.10 (1H, s, C6-H), 8.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.74 (1H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
[0631] 13C NMR δ ppm: 32.7, 39.6, 46.2, 59.1, 113.4, 113.7, 126.6, 127.5, 127.6, 129.1, 130.3, 134.7, 138.9, 151.9, 168.0.
[0632] HRMS skaičiavimai C17H20ClN3O4S [(M+H)+]: 398.0936, rasta: 398.0936.
[0633] 5f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su ChCl3:EtOAc (5:1), Rf = 0,33. Išeiga: 167 mg 43%, lyd.t. 182-184°C.
[0634] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.20-1.58 (10H, m, Cy-H, CH2CH2), 1.64-1.67 (2H, m, Cy-H), 1.87-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.21 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.50 (1H, br s, Cy-H), 6.85 (1H, s, C3-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1H, s, C6-H), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz, CyNH), 8.62 (1H, t, J = 5.2 Hz, CONH).
[0635] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 24.2, 25.7, 31.5, 32.4, 39.4, 49.9, 112.7, 113.0, 125.8, 130.6, 134.9, 151.3, 168.2.
[0636] HRMS skaičiavimai C17H26ClN3O3S [(M+H)+]: 388.1456, rasta: 388.1456.
[0637] 5g junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 91,1 mg, 23%, lyd.t. 204-206°C.
[0638] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.33 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, CONHCH2), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 6.76 (1H, s, C3-H), 7.19 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.10 (1H, s, C6-H), 8.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.72 (1H, t, J = 6.0 Hz, CONH).
[0639] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.1, 46.2, 113.4, 113.8, 126.6, 127.5, 127.6, 129.1, 130.3, 134.6, 138.9, 151.9, 167.9.
[0640] HRMS skaičiavimai C18H22ClN3O3S [(M+H)+]: 396.1143, rasta: 396.1145.
[0641] 5h junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su ChCl3:EtOAc (5:1), Rf = 0,35. Išeiga: 112 mg, 27%, lyd.t. 172-174°C.
[0642] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.32 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.45-1.65 (14H, m, Cy-H, CH2), 1.78-1.83 (2H, m, Cy-H), 3.19-3.23 (2H, m, NHCH2), 3.66 (1H, br s, Cy-H), 6.75 (1H, s, C3-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.10 (1H, s, C6-H), 8.52 (1H, d, J = 7.6 Hz, CyNH), 8.62 (1H, br s, CONH).
[0643] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 23.4, 25.4, 27.3, 31.4, 31.5, 39.1, 51.4, 112.8, 113.3, 125.8, 130.6, 134.9, 151.1, 168.2.
[0644] HRMS skaičiavimai C19H30ClN3O3S [(M+H)+]: 416.1769, rasta: 416.1770.
[0645] 6f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (3:1), Rf = 0,21. Išeiga: 129 mg, 33%, lyd.t. 214-216°C.
[0646] 1H NMR δ ppm: 1.16-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.47 (2H, m, Cy-H), 1.55-1.58 (1H, m, Cy-H), 1.64-1.68 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.27 (3H, m, CH3), 3.35-3.40 (2H, m, NHCH2), 3.43-3.46 (2H, m, OCH2), 3.47-3.60 (1H, m, Cy-H), 6.87 (1H, s, C3-H), 7.19 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, C6-H), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz, CyNH),8.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
[0647] 13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 39.2, 49.9, 58.4, 70.7, 112.2, 113.1, 125.8, 130.7, 135.1, 151.3, 168.4.
[0648] HRMS skaičiavimai C16H24ClN3O4S [(M+H)+]: 390.1249, rasta: 390.1247.
[0649] 6g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:1), Rf = 0,25. Išeiga: 163 mg 41%, lyd.t. 194-197°C.
[0650] 1H NMR δ ppm: 3.28 (3H, s, CH3), 3.38-3.42 (2H, m, CONHCH2), 3.45-3.47 (2H, m, OCH2), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 6.77 (1H, s, C3-H), 7.21 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.12 (1H, s, C6-H), 8.75 (2H, br s, BnNH, CONH).
[0651] 13C NMR δ ppm: 39.2, 46.2, 58.4, 70.7, 113.3, 113.4, 126.6, 127.5, 127.6, 129.1, 130.4, 134.8, 138.8, 151.9, 168.2.
[0652] HRMS skaičiavimai C17H20ClN3O4S [(M+H)+]: 398.0936, rasta: 398.0932.
[0653] 10g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (10:1), Rf = 0,13. Išeiga: 116 mg, 27%, lyd.t. 213-216°C.
[0654] 1H NMR δ ppm: 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz, CONHCH2), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz, NHCH2), 6.80 (1H, s, C3-H),
[0655] 7.22 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (10H, m, Ph-H), 8.22 (1H, s, C6-H), 8.82 (1H, t, J = 6.0 Hz, BnNH), 9.30 (1H, t, J = 6.0 Hz, CONH2).
[0656] 13C NMR δ ppm: 42.9, 46.2, 113.1, 113.6, 126.6, 127.3, 127.5, 127.6, 127.7, 128.8, 129.1, 130.4, 134.9, 138.8, 139.9, 152.1, 168.1.
[0657] HRMS skaičiavimai C21H20ClN3O3S [(M+H)+]: 430.0987, rasta: 430.0987.
[0658] 14f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (10:1), Rf = 0,30. Išeiga: 38.2 mg, 11%, lyd.t. 184-186°C.
[0659] 1H NMR δ ppm: 1.25-1.33 (3H, m, Cy-H), 1.40-1.48 (2H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.65-1.69 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.60-3.66 (1H, m, Cy-H), 3.84 (3H, s, CH3), 7.02 (1H, s, C3-H), 7.34 (2H, s, SO2NH2), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 8.40 (1H, s, C6-H).
[0660] 13C NMR δ ppm: 24.2, 25.6, 32.4, 50.0, 52.6, 106.7, 114.0, 126.6, 133.6, 137.3, 152.0, 167.7.
[0661] HRMS skaičiavimai C14H19ClN2O4S [(M+H)+]: 347.0827, rasta: 347.0828.
[0662] 14g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (10:1), Rf = 0,29. Išeiga: 42.6 mg, 12%, lyd.t. 178-180°C.
[0663] 1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CH3), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 6.88 (1H, s, C3-H), 7.26-7.39 (7H, m, Ph-H, SO2NH2), 8.41 (1H, s, C6-H), 8.59 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
[0664] 13C NMR δ ppm: 46.2, 52.6, 107.7, 114.4, 127.2, 127.5, 127.7, 129.2, 133.4, 137.0, 138.5, 152.7, 167.3.
[0665] HRMS skaičiavimai C15H15ClN2O4S [(M+H)+]: 355.0514, rasta: 355.0513.
[0666] 13 pavyzdys. 4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamido (12f junginys) ir 2- (benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (12g junginys) paruošimas.
[0667] 2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (16 junginys) (1,00 mmol), atitinkamų aminų (2,50 mmol) ir 1,4-dioksano mišinys virinamas grįžtamuoju kondensatoriumi 7 dienas. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje ir pridedama 2N HCl (aq) (2 ml). Gautos nuosėdos išplautas su H2O.
[0668] 12f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCl3 (5: 1), Rf = 0,30. Išeiga: 151 mg, 35%, lyd.t. 203-205°C.
[0669] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.16-1.57 (10H, m, CH3CH2, CH3CH2CH2, Cy-H), 1.64-1.67 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.88 (2H, m, Cy-H), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.49-3.51 (1H, m, Cy-H), 7.02 (1H, s, C3-H), 7.13 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, C6-H), 8.41 (1H, d, J = 7.6 Hz, NHCy), 8.61 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHCH2).
[0670] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 24.2, 25.7, 31.5, 32.4, 39.1, 49.8, 113.1, 116.6, 123.8, 127.4, 130.6, 151.0, 168.3.
[0671] HRMS skaičiavimai C17H26BrN3O3S[(M+H)+]: 434.0932 (100%), rasta: 434.0933 (100%).
[0672] 12g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCl3 (5:1), Rf = 0,34. Išeiga: 176 mg, 40%, lyd.t. 207-209°C.
[0673] 1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.32 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH3CH2CH2), 3.21 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2CH2), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 6.95 (1H, s, C3-H), 7.15 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.11 (1H, s, C6-H), 8.64-8.66 (2H, m, NHCH2Ph, NHCH2).
[0674] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.1, 46.2, 114.2, 117.0, 123.5, 127.5, 127.6, 128.2, 129.1, 130.3, 138.9, 151.6, 168.0.
[0675] HRMS skaičiavimai C18H22BrN3O3S[(M+H)+]: 442.0619 (100%), rasta: 442.0623 (100%).
[0676] 14 Pavyzdys. 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (33a junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (33b junginys), 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (33c junginys), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3- hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido (34a junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-sulfamoil-benzamido (34b junginys), 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (40b junginys) ir 2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (40c junginys) paruošimas.
[0677] 30% H2O2 (aq) (1,50 mmol, 0,148 ml) buvo supiltas į tinkamų 2-halogen-4-pakeistų-sulfanil-5- pakeistų-benzensulfonamidų (3 (a-c), 4 (a,b), 11 (b, c)) (0,500 mmol) ir AcOH (1,77 mL) mišinį 70°C temperatūroje ir maišomas 2-3 val. Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, o tada pridėtas metanolis (2 ml), H2O (1 ml) ir koncentruota HCl (aq) (1 ml), ir tirpalas virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu 3 val. Tirpikliai pašalinti esant sumažintam slėgiui, o gautos nuosėdos išplautos su H2O.
[0678] 33a junginys. Išeiga: 182 mg, 87%, lyd.t. 168-170°C.
[0679] 1H NMR δ ppm: 3.31-3.36 (2H, m, NHCH2), 3.57 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.62 (1H, br s, OH), 7.64 (2H, t, J = 7.2 Hz, C3',5'-H), 7.74 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4'-H), 7.94 (1H, s, C3-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.35 (1H, s, C6-H), 8.73 (1H, br s, NH).
[0680] 13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 129.0, 129.8 (2C), 132.1, 132.7, 134.8, 136.9, 140.4, 142.1, 145.4, 165.9.
[0681] HRMS skaičiavimai C15H15ClN2O6S2 [(M+H)+]: 419.0133, rasta: 419.0135.
[0682] 33b junginys. Išeiga: 170 mg, 80%, lyd.t. 246-248°C.
[0683] 1H NMR δ ppm: 1.17-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64 (1H, br s, Cy-H), 1.80-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.31 (2H, q, J = 5.6 Hz, NHCH2), 3.52 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 3.80 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 4.69 (1H, br s, OH), 7.99 (2H, s, SO2NH2), 8.00 (1H, s, C3-H), 8.06 (1H, s, C6-H), 8.83 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0684] 13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 42.6, 59.8, 63.0, 130.1, 131.8, 133.5, 137.6, 139.4, 145.4, 166.2.
[0685] HRMS skaičiavimai C15H21ClN2O6S2 [(M+H)+]: 425.0602, rasta: 425.0600.
[0686] 33c junginys. Išeiga: 165 mg, 76%, lyd.t. 118-120°C.
[0687] 1H NMR δ ppm: 3.37 (2H, s, NHCH2, superposed with H2O), 3.56 (2H, br s, CH2OH), 4.78 (1H, br s, OH), 4.98 (2H, br s, CH2Ph), 7.24 (2H, br s, Ph-H), 7.34 (3H, br s, Ph-H), 7.59 (1H, s, C3-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, C6-H), 8.95 (1H, br s, NH).
[0688] 13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 62.2, 128.2, 129.0, 129.3, 129.7, 131.5 (2C), 133.3, 137.2, 140.1, 145.5, 166.5.
[0689] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O6S2 [(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0293.
[0690] 34a junginys. Išeiga: 188 mg, 87%, lyd.t. 142-144°C.
[0691] 1H NMR δ ppm: 1.72 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 3.31 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.52 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.50 (1H, br s, OH), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz, C3',5'-H), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4'-H), 7.89 (1H, s, C3-H), 7.97 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.35 (1H, s, C6-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0692] 13C NMR δ ppm: 32.4, 37.1, 58.9, 129.0, 129.7, 129.8, 132.1, 132.7, 134.8, 136.9, 140.4, 142.1, 145.4, 165.7.
[0693] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O6S2 [(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0288.
[0694] 34b junginys. Išeiga: 189 mg, 86%, lyd.t. 153-155°C.
[0695] 1H NMR δ ppm: 1.14-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64-1.71 (3H, m, Cy-H, CH2), 1.81-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH), 3.79 (1H, t, J = 11.6 Hz, Cy-H), 4.47 (1H, br s, OH), 8.00 (2H, s, C3,6-H), 8.01 (2H, s, SO2NH2), 8.90 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0696] 13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 32.4, 37.1, 58.9, 63.1, 130.0, 131.8, 133.6, 137.7, 139.4, 145.5, 166.0.
[0697] HRMS skaičiavimai C16H23ClN2O6S2 [(M+H)+]: 439.0759, rasta: 439.0760.
[0698] 40b junginys. Išeiga: 178 mg, 76%, lyd.t. 235-237°C.
[0699] 1H NMR δ ppm: 1.16-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.45 (2H, m, Cy-H), 1.60-1.65 (1H, m, Cy-H), 1.80-1.82 (4H, m, Cy-H), 3.30 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.52 (2H, q, J = 5.6 Hz, HOCH2), 3.75-3.81 (1H, m, Cy-H), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.94 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, C6-H), 8.13 (1H, s, C3-H), 8.81 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0700] 13C NMR δ ppm: 24.8, 24.9, 25.2, 42.6, 59.8, 63.0, 120.1, 130.0, 136.8, 138.1, 139.0, 147.3, 166.3.
[0701] HRMS skaičiavimai C15H21BrN2O6S2[(M+H)+]: 471.0077 (100%), rasta: 471.0081 (100%).
[0702] 40c junginys. Išeiga: 168 mg, 78%, lyd.t. 139-141°C.
[0703] 1H NMR δ ppm: 3.36-3.42 (2H, m, NHCH2), 3.56-3.59 (2H, m, HOCH2), 4.77 (1H, br. s, OH), 4.98 (2H, s, SCH2), 7.23-7.36 (5H, m, Ph-H), 7.75 (1H, s, C6-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1H, s, C3-H), 8.94 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0704] 13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 62.2, 119.9, 128.2, 129.0, 129.2, 129.7, 131.5, 136.7, 137.7, 139.7, 147.3, 166.6.
[0705] HRMS skaičiavimai C16H17BrN2O6S2[(M+H)+]: 478.9764 (100%), rasta: 478.9769 (100%).
[0706] 15 Pavyzdys. 2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (35a junginys), N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (35b junginys), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (36a junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (36b junginys), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (junginys 37b junginys), metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoilo)amino]butanoato (junginys 37c), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (38a junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (38b junginys), 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (38c junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamido (38e junginys), 2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (39a junginys), N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (39b junginys), 2-(benzensulfonil)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (41a junginys), 4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (41b junginys), metilo 2-(benzensulfonil)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoato (42a junginys), metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato (42b junginys), metil-2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoato (42c junginys), metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoato (43a junginys) ir metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato (43b junginys) paruošimas.
[0707] 30% H2O2 (aq) (1,50 mmol, 0,148 ml) buvo pridėta į atitinkamą benzensulfonamido tirpalą (5 (a, b), 6 (a, b), 7 (b, c), 9 (a-c, e), 10 (a, b), 12 (a, b), 14 (a-c), 16 (a, b) junginiai) (0.500 mmol) su AcOH (1,77 mL) 70°C temperatūroje ir maišoma 2-3 val. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos išplaunamos su H2O.
[0708] 35a junginys. Išeiga: 198 mg, 92%, lyd.t. 182-184°C.
[0709] 1H NMR δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.39 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.54 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.26 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.65 (2H, t, J = 7.2 Hz, C3',5'-H), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4'-H), 7.89 (1H, s, C3-H), 7.98 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.35 (1H, s, C6-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0710] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.2, 39.5, 129.0, 129.7, 129.8, 132.1, 132.7, 134.7, 137.0, 140.4, 142.1, 145.4, 165.6.
[0711] HRMS skaičiavimai C17H19ClN2O5S2 [(M+H)+]: 431.0497, rasta: 431.0494.
[0712] 35b junginys. Išeiga: 175 mg, 80%, lyd.t. 213-214°C.
[0713] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3), 1.14-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.32-1.54 (6H, m, Cy-H, (CH2)2), 1.64 (1H, br s, Cy-H), 1.80-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.24 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.80 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 8.00 (4H, s, SO2NH2, C3,6-H), 8.81 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0714] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 24.9 (2C), 25.2, 31.2, 39.4, 63.0, 130.0, 131.7, 133.6, 137.7, 139.4, 145.5, 165.9.
[0715] HRMS skaičiavimai C17H25ClN2O5S2 [(M+H)+]: 437.0966, rasta: 437.0966.
[0716] 36a junginys. Išeiga: 186 mg, 86%, lyd.t. 208-211°C.
[0717] 1H NMR δ ppm: 3.31 (3H, s, CH3), 3.42 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2), 3.51 (2H, t, J = 5.6 Hz, OCH2), 7.65 (2H, t, J = 7.6 Hz, C3',5'-H), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4'-H), 7.89 (1H, s, C3-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.12 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.34 (1H, s, C6-H), 8.82 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0718] 13C NMR δ ppm: 39.7, 58.5, 70.6, 129.0, 129.8, 129.9, 132.1, 132.7, 134.7, 136.7, 140.4, 142.1, 145.4, 165.9.
[0719] HRMS skaičiavimai C16H17ClN2O6S2[(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0293.
[0720] 36b junginys. Išeiga: 178 mg, 81%, lyd.t. 207-209°C.
[0721] 1H NMR δ ppm: 1.13-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64 (1H, br s, Cy-H), 1.81-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.29 (3H, s, CH3), 3.40 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2), 3.47 (2H, t, J = 5.2 Hz, OCH2), 3.78 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 8.00 (2H, s, C3,6-H), 8.01 (2H, s, SO2NH2), 8.93 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0722] 13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 39.6, 58.4, 63.1, 70.6, 130.1, 131.8, 133.6, 137.5, 139.4, 145.4, 166.2.
[0723] HRMS skaičiavimai C16H23ClN2O6S2 [(M+H)+]: 439.0759, rasta: 439.0757.
[0724] 37b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:1), Rf = 0,41. Išeiga: 123 mg, 51%, lyd.t. 150-152°C.
[0725] 1H NMR δ ppm: 1.10-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, br s, Cy-H), 1.73-1.82 (6H, m, Cy-H, CH2), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.61 (3H, s, CH3), 3.78 (1H, m, Cy-H), 8.00 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 8.02 (1H, s, C6-H), 8.86 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0726] 13C NMR δ ppm: 24.5, 24.9 (2C), 25.2, 31.0, 39.0, 51.7, 63.1, 129.9, 131.8, 133.6, 137.6, 139.4, 145.5, 166.1, 173.6.
[0727] HRMS skaičiavimai C18H25ClN2O7S2 [(M+H)+]: 481.0864, rasta: 481.0867
[0728] 37c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (1:1), Rf = 0,48. Išeiga: 215 mg, 88%, lyd.t. 108-110°C.
[0729] 1H NMR δ ppm: 1.82 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.31-3.35 (2H, m, NHCH2, superposed with H2O), 3.62 (3H, s, CH3), 4.99 (2H, s, CH2Ph), 7.24-7.26 (2H, m, Ph-H), 7.32-7.39 (3H, m, Ph-H), 7.61 (1H, s, C3-H), 8.02 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, C6-H), 8.98 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0730] 13C NMR δ ppm: 24.5, 31.1, 39.1, 51.8, 62.1, 128.2, 129.0, 129.3, 129.6, 131.5, 131.6, 133.3, 137.2, 140.1, 145.6, 166.4, 173.6.
[0731] HRMS skaičiavimai C19H21ClN2O7S2 [(M+H)+]: 489.0551, rasta: 489.0553.
[0732] 38a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 128 mg 56%, lyd.t. 259-261°C.
[0733] 1H NMR δ ppm: 1.13-1.22 (1H, m, Cy-H), 1.23-1.39 (4H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.76 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.94 (2H, m, Cy-H), 3.71-3.78 (1H, m, Cy-H),7.64 (2H, t, J = 8.0 Hz, C3',5'-H), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4'-H), 7.86 (1H, s, C3-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz, C2',6'-H), 8.33 (1H, s, C6-H), 8.61 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0734] 13C NMR δ ppm: 24.9, 25.7, 32.3, 48.9, 129.0, 129.7, 129.8, 131.9, 132.7, 134.7, 137.1, 140.5, 142.0, 145.4, 164.9.
[0735] HRMS skaičiavimai C19H21ClN2O5S2[(M+H)+]: 457.0653, rasta: 457.0656.
[0736] 38b junginys. Išeiga: 201 mg, 87%, lyd.t. 264-266°C.
[0737] 1H NMR δ ppm: 1.11-1.46 (10H, m, Cy-H), 1.56-1.64 (2H, m, Cy-H), 1.71-1.74 (2H, m, Cy-H), 1.80-1.92 (6H, m, Cy-H), 3.68-3.80 (2H, m, Cy-H), 7.97 (1H, s, C3-H), 7.99 (1H, s, C6-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2),
[0738] 8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0739] 13C NMR δ ppm: 24.9 (3C), 25.2, 25.7, 32.3, 48.8, 63.0, 130.0, 131.6, 133.5, 137.8, 139.3, 145.4, 165.1.
[0740] HRMS skaičiavimai C19H27ClN2O5S2 [(M+H)+]: 463.1123, rasta: 463.1123.
[0741] 38c junginys. Išeiga: 186 mg, 79%, lyd.t. 248-251°C.
[0742] 1H NMR δ ppm: 1.12-1.40 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.76 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.74-3.83 (1H, m, Cy-H), 4.98 (2H, s, CH2Ph), 7.23-7.25 (2H, m, Ph-H), 7.31-7.37 (3H, m, Ph-H), 7.57 (1H, s, C3-H), 7.99 (1H, s, C6-H), 8.02 (2H, s, SO2NH2), 8.83 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH).
[0743] 13C NMR δ ppm: 24.9, 25.7, 32.3, 49.0, 62.2, 128.3, 129.0, 129.2, 129.6, 131.4, 131.5, 133.2, 137.4, 140.0, 145.5, 165.4.
[0744] HRMS skaičiavimai C20H23ClN2O5S2 [(M+H)+]: 471.0810, rasta: 471.0810.
[0745] 38e junginys. Išeiga: 95.6 mg, 45%, lyd.t. 257-260°C.
[0746] 1H NMR δ ppm: 1.13-1.35 (5H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.73 (2H, m, Cy-H), 1.85-1.88 (2H, m, Cy-H), 3.66-3.80 (5H, m, SCH2, CH2OH, Cy-H), 5.03 (1H, t, J = 4.8 Hz, OH), 7.94 (1H, s, C3-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, C6-H), 8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
[0747] 13C NMR δ ppm: 24.9, 25.6, 32.3, 48.9, 55.4, 59.4, 129.5, 131.5, 133.2, 137.1, 142.0, 145.2, 165.4.
[0748] HRMS skaičiavimai C15H21ClN2O6S2 [(M+H)+]: 425.0602, rasta: 425.0603.
[0749] 39a junginys. Išeiga: 212 mg, 91%, lyd.t. 250-253°C.
[0750] 1H NMR δ ppm: 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2), 7.29 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4”-H), 7.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, C3”,5”-H), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz, C2”,6”-H), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz, C3',5'-H), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4'-H), 7.94 (1H, s, C3-H), 7.98 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.38 (1H, s, C6-H), 9.22 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0751] 13C NMR δ ppm: 43.4, 127.5, 128.1, 128.8, 129.0, 129.8 (2C), 132.3, 132.8, 134.8, 136.6, 139.0, 140.4, 142.2, 145.5, 165.8.
[0752] HRMS skaičiavimai C20H17ClN2O5S2 [(M+H)+]: 465.0340, rasta: 465.0338.
[0753] 39b junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 1-BuOH:tolueno (8:1). Išeiga: 113 mg, 48%, lyd.t. 270-272°C.
[0754] 1H NMR δ ppm: 1.17 (3H, br s, Cy-H), 1.42-1.45 (2H, m, Cy-H), 1.62 (1H, br s, Cy-H), 1.81 (4H, br s, Cy-H), 3.80 (1H, t, J = 11.2 Hz, Cy-H), 4.49 (2H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 7.28-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.01 (2H, s, SO2NH2), 8.03 (1H, s, C3-H,), 8.07 (1H, s, C6-H), 9.35 (1H, br s, NH).
[0755] 13C NMR δ ppm: 24.8 (2C), 25.2, 43.3, 63.1, 127.5, 127.9, 128.8, 130.1, 132.0, 133.7, 137.3, 139.0, 139.5, 145.5, 166.0
[0756] HRMS skaičiavimai C20H23ClN2O5S2 [(M+H)+]: 471.0810, rasta: 471.0811.
[0757] 41a junginys. Išeiga: 155 mg, 65%, lyd.t. 212-214°C.
[0758] 1H NMR δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.39 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.53 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH3CH2CH2), 3.25 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.62-7.75 (3H, m, Ph-H), 7.90 (1H, s, C6-H), 7.93 (2H, s, SO2NH2), 8.08-8.10 (2H, m, Ph-H), 8.45 (1H, s, C3-H), 8.66 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0759] 13C NMR δ ppm: 14.2, 20.0, 31.1, 39.5, 120.3, 128.9, 129.7, 129.8, 134.7, 135.9, 137.5, 140.4, 141.7, 147.3, 165.7.
[0760] HRMS skaičiavimai C17H19BrN2O5S2[(M+H)+]: 476.9971 (100%), rasta: 476.9972 (100%).
[0761] 41b junginys. Išeiga: 205 mg, 85%, lyd.t. 222-224°C.
[0762] 1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.16-1,24 (3H, m, Cy-H), 1.32-1.53 (2H, m, CH3CH2, 2H, m, CH3CH2CH2 ir 2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, m, Cy-H), 1.80-1.82 (4H, m, Cy-H), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.75-3.81 (1H, m, Cy-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.02 (1H, s, C3-H), 8.14 (1H, s, C6-H), 8.78 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
[0763] 13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 24.8, 24.9, 25.2, 31.2, 39.4, 63.0, 120.0, 130.0, 136.8, 138.2, 139.0, 147.3, 166.0.
[0764] HRMS skaičiavimai C17H25BrN2O5S2[(M+H)+]: 483.0441 (100%), rasta: 483.0435 (100%).
[0765] 42a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCl3:EtOAc (4:1), Rf = 0,33. Išeiga: 158 mg, 81%, lyd.t. 166-168°C.
[0766] 1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CH3), 7.68 (2H, t, J = 7.6 Hz, C3',5'-H), 7.68 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4'-H), 8.03 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2',6'-H), 8.23 (1H, s, C3-H), 8.51 (1H, s, C6-H).
[0767] 13C NMR δ ppm: 53.8, 128.5, 130.1, 130.3, 131.7, 133.5, 134.2, 134.9, 140.0, 142.3, 146.0, 165.7.
[0768] HRMS skaičiavimai C14H12ClNO6S2 [(M+H)+]: 389.9867, rasta: 389.9869.
[0769] 42b junginys. Išeiga: 164 mg, 83%, lyd.t. 184-187°C.
[0770] 1H NMR δ ppm: 1.16-1.20 (3H, m, Cy-H), 1.42-1.50 (2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, br s, Cy-H), 1.81-1.87 (4H, m, Cy-H), 3.89-3.92 (1H, m, Cy-H), 3.96 (3H, s, CH3), 7.48 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, C3-H), 8.57 (1H, s, C6-H).
[0771] 13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.1, 53.9, 62.2, 133.3, 135.1, 135.5, 136.7, 138.6, 142.1, 163.9.
[0772] HRMS skaičiavimai C14H18ClNO6S2 [(M+H)+]: 396.0337, rasta: 396.0336.
[0773] 42c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 123 mg, 61%, lyd.t. 154-156°C.
[0774] 1H NMR δ ppm: 3.95 (3H, s, CH3), 5.04 (2H, s, CH2), 7.24-7.26 (2H, m, Ph-H), 7.33-7.40 (3H, m, Ph-H), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, C3-H), 8.57 (1H, s, C6-H).
[0775] 13C NMR δ ppm: 53.9, 60.9, 127.5, 129.1, 129.5, 131.7, 132.9, 135.0, 135.4, 136.3, 139.2, 142.0, 163.8.
[0776] HRMS skaičiavimai C15H14ClNO6S2 [(M+H)+]: 404.0024, rasta: 404.0023.
[0777] 43a junginys. Išeiga: 189 mg, 87%, lyd.t. 191-193°C.
[0778] 1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CH3), 7.67-7.79 (3H, m, Ph-H), 7.98 (2H, s, SO2NH2), 8.04-8.07 (2H, m, Ph-H), 8.22 (1H, s, C6-H), 8.62 (1H, s, C3-H).
[0779] 13C NMR δ ppm: 53.8, 122.7, 128.5, 130.1, 130.2, 132.2, 134.9, 136.7, 140.0, 141.9, 147.8, 165.8.
[0780] HRMS skaičiavimai C14H12BrNO6S2[(M+H)+]: 435.9342 (100%), rasta: 435.9345 (100%).
[0781] 43b junginys. Išeiga: 172 mg, 78%, lyd.t. 217-219°C.
[0782] 1H NMR δ ppm: 1.16-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.42-1.50 (2H, m, Cy-H), 1.57-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.79-1.86 (4H, m, Cy-H), 3.89-3.92 (1H, m, Cy-H), 3.95 (3H, s, CH3), 7.47 (2H, s, SO2NH2), 8.25 (1H, s, C3-H), 8.50 (1H, s, C6-H).
[0783] 13C NMR δ ppm: 21.5, 24.9, 25.1, 53.9, 62.2, 125.3, 132.8, 137.7, 138.1, 138.4, 142.6, 164.6.
[0784] HRMS skaičiavimai C14H18BrNO6S2[(M+H)+]: 441.9811 (100%), rasta: 441.9806 (100%).
[0785] 16 pavyzdys. 2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (44 junginys) ir 2- (benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (45 junginys) paruošimas.
[0786] ~ 38% AcOOH (0,748 mmol) ir AcOH (0,130 ml) tirpalas buvo lašinamas į 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (9c junginys) arba 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (11a junginys) (219 mg, 0,500 mmol) tirpalą su AcOH (2 ml) 50-60°C temperatūroje, ir maišomas 2-3 val. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos buvo nufiltruotos ir išplautos su H2O.
[0787] 44 junginys. Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCl3 (1:1), Rf = 0,35. Išeiga: 150 mg, 66%, lyd.t. 240-243°C.
[0788] 1H NMR δ ppm: 1.11-1.39 (5H, m, Cy-H), 1.61-1.64 (1H, m, Cy-H), 1.76 (2H, br s, Cy-H), 1.83-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.76-3.85 (1H, m, Cy-H), 4.05 (1HA, d, J = 12.4 Hz, CH2Ph), 4.51 (1HB, d, J = 12.4 Hz, CH2Ph), 7.06-7.09 (2H, m, Ph-H), 7.28-7.32 (3H, m, Ph-H), 7.57 (1H, s, C3-H), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 8.40 (1H, s, C6-H), 9.05 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH).
[0789] 13C NMR δ ppm: 25.3, 25.6, 32.7, 49.3, 62.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 130.9, 131.2, 131.5, 133.9, 142.7, 151.2, 163.8.
[0790] HRMS skaičiavimai C20H23ClN2O4S2 [(M+H)+]: 455.0861, rasta: 455.0856.
[0791] 45 junginys. Išeiga: 127 mg, 57%, lyd.t. 138-142°C(dec).
[0792] 1H NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 5.6 Hz, NHCH2), 3.45 (2H, br s, CH2OH), 4.78 (1H, s, OH), 7.48-7.49 (3H, m, C3',4`,5'-H), 7.71 - 7.73 (2H, m, C2`6`-H), 7.77 (2H, s, SO2NH2), 8.34 (1H, s, C3-H), 8.38 (1H, s, C6-H), 9.03 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
[0793] 13C NMR δ ppm: 42.8, 59.8, 123.0, 126.2, 129.1, 129.7, 130.5, 131.6, 132.5, 144.6, 146.4, 152.0, 164.5.
[0794] HRMS skaičiavimai C15H15BrN2O5S2[(M+H)+]: 448.9658 (100%), rasta: 448.9663 (100%).
[0795] 17 pavyzdys. 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino] butano rūgšties (46 junginys), 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgšties (47 junginys) ir 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgšties (48 junginys) paruošimas.
[0796] Tinkamas metil-4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (7 junginys), metil-4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (7b junginys) arba metil-4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (37c junginys) (0,501 mmol) buvo virinamas su grįžtamuoju kondensatoriumi metanolio (2 ml), H2O (1 ml) ir koncentruotos HCl (aq) (1 ml) tirpale 12-24 val. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje.
[0797] 46 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo H2O. Išeiga: 107 mg, 60%, lyd.t. 136-139°C.
[0798] 1H NMR δ ppm: 1.74 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (1H, s, C3-H), 7.95 (1H, s, C6-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 12.11 (1H, br s, CO2H).
[0799] 13C NMR δ ppm: 24.8, 31.4, 39.0, 129.1, 132.2, 132.5, 134.4, 136.4, 140.4, 164.9, 174.6.
[0800] HRMS skaičiavimai C11H12Cl2N2O5S [(M+H)+]: 354.9917, rasta: 354.9918.
[0801] 47 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo H2O. Išeiga: 142 mg, 65%, lyd.t. 163-165°C.
[0802] 1H NMR δ ppm: 1.18-1.45 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.73 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.23 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.53-3.58 (1H, m, Cy-H), 7.64 (1H, s, C3-H), 7.66 (2H, br s, SO2NH2), 7.82 (1H, s, C6-H), 8.56 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 12.17 (1H, br s, CO2H).
[0803] 13C NMR δ ppm: 24.9, 25.5, 25.7, 31.6, 32.7, 38.9, 44.3, 128.2, 130.7, 131.7, 136.9, 137.8, 141.2, 166.4, 174.7.
[0804] HRMS skaičiavimai C17H23ClN2O5S2[(M+H)+]: 435.0810, rasta: 435.0809.
[0805] 48 junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo H2O. Išeiga: 164 mg, 69%, lyd.t. 252-254°C.
[0806] 1H NMR δ ppm: 1.79 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.30-3.35 (2H, m, NHCH2, superposed with H2O), 4.99 (2H, s, CH2Ph), 7.24-7.26 (2H, m, Ph-H), 7.32-7.39 (3H, m, Ph-H), 7.61 (1H, s, C3-H), 8.03 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, C6-H), 8.98 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH), 12.10 (1H, s, OH).
[0807] 13C NMR δ ppm: 24.6, 31.4, 39.2, 62.1, 128.2, 129.0, 129.2, 129.6, 131.5 (2C), 133.3, 137.2, 140.1, 145.6, 166.3, 174.7.
[0808] HRMS skaičiavimai C18H19ClN2O7S2 [(M+H)+]: 475.0395, rasta: 475.0394.
[0809] Junginių jungimosi prie baltymų ir fermentų slopinimo matavimai
[0810] Karboanhidrazės (CA) katalizuoja grįžtamąjį anglies dioksido virtimą bikarbonato jonu ir palaiko pH tarpląstelinėje ertmėje (Krebs, J. F. and Fierke, C. A. (1993), J. Biol. Chem. 268, 948). Sutrikusi šio ferment raiška ląstelėse sukelia ligas, tokias kaip glaukoma, edema, epilepsija, vėžys ir kt. Taigi, CA inhibitoriai yra naudojami klinikinėje praktikoje, o nauji junginiai yra nuolat sintetinami. Sėkmingiausias inhibitorių dizainas yra uodegos prijungimas prie jau žinomų sulfonamidų preparatų.
[0811] 18 pavyzdys. Stebimų susijungimo konstantų nustatymas naudojant fluorescensinio šiluminio poslinkio (TSA) ir izoterminio titravimo kalorimetrijos (ITC) metodus.
[0812] Norint nustatyti naujai susintetintų junginių jungimosi afinitetą su CA, buvo naudojami fluorescensinis šiluminio poslinkio (TSA) ir izoterminis titravimo kalorimetrijos (ITC) metodai. Šie metodai papildo vienas kitą. Yra žinoma, kad surišti ligandai stabilizuoja baltymus. TSA tyrimas remiasi baltymo lydymosi temperatūros (Tm), poslinkiu lyginant baltymus su surištu ligandu ir be jo. TSA rodo disociacijos konstantą (Kd) be apribojimų - gali būti nustatytas ir tankus, ir silpnas susijungimas. Nors ITC nėra tinkamas milimolinių (silpnų) arba subnanomolinių (labai tankių) susijungimų stebėjimui, tačiau šilumos išsiskyrusi jungimosi metu gali būti išmatuota.
[0813] Kelių junginių rentgeno kristalografinės struktūros tyrimas parodė, kad sulfonamidą turintys junginai jungiasi prie aktyvaus CA centro stechiometriškai 1:1 (Čapkauskaitė, E. et al. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18, 7357).
[0814] 1 lentelėje parodytos kelių pasirinktų karboanhidrazei VA selektyvių junginių disociacijos konstantos visiems dvylikai katalitiškai aktyvių žmogaus CA. Duomenys buvo gauti TSA metodu ir 1 paveiksle matomos jungimosi kreivės. TSA eksperimentai buvo atliekami, kaip anksčiau aprašyta Čapkauskaitė et al. (Čapkauskaitė, E. et al. (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259) straipsnyje, pritaikyti ir analizuojami, kaip aprašyta Kazlauskas et al. (Kazlauskas, E. et al. (2012), PLoS ONE, 7, e36899) straipsnyje.
[0815] 1 lentelėje pateikti duomenys rodo, kad junginys, kurio bendra struktūrinė formulė II jungiasi su CA XIV izofermentu nanomoliniu giminingumu (pasirinktų junginių Kds pateikiami lentelėje yra 20-300nm diapazone), bet turi ypač stiprų ryšį su CA VA (subnanomolinis giminingumas nuo 0,3 iki 6,0 nM).
[0816] Pasirinkti selektyvūs CA XIV slopikliai pateikti 2-oje lentelėje. TSA rezultatai rodo, kad šie junginiai jungiasi prie CA XIV su subnanomoliniu giminingumu (pasirinktų junginių Kds yra 0,03-6,7 nM diapazone). Giminingumas yra daugiau nei 10 kartų didesnis tarp CA XIV ir kitų CA izoformų. Junginiai pateikti lentelėje pasižymi nanomoliniu giminingumu CA II, CA VII, IX ir XII. Jungimąsis prie CA I, IV, VA, VB, VI ir XIII yra silpnesnis. Paskutinė lentelės eilutė pateikia 3 junginio ITC duomenis, kur jis jungiasi prie kelių CA izoformų. ITC matavimai atlikti, pagal anksčiau aprašytą Čapkauskaitė et al. (Čapkauskaitė, E. et al. (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259) straipsnį. Atsižvelgdami į tai, kokie sunkūs ir sudėtingi yra ITC tyrimai, mes išbandėme tik kelis junginius naudodami ITC ir įrodėme, kad yra gana geras atitikimas tarp TSA ir ITC duomenų.
[0817] 3 lentelėje išvardyti junginiai yra stiprūs su vėžiu susijusių karboanhidrazių (CA IX ir CA XII) inhibitoriai. Lentelė rodo stebimas CA I, II, IX ir XII disociacijos konstantas. CA I ir II yra gausiausios izoformos žmogaus organizme, todėl yra labai svarbu išvengti šių karboanhidrazių slopinimo. Visi junginiai, kurie yra selektyvūs vėžinėms CA turi mažą giminingumą CA I (nuo 83 iki 33000 nM). Junginiai, kurie turi ilgesnę uodegą arba žiedą meta padėtyje uodegos gale, turi didesnį giminingumą CA II, lyginant su junginiais, kurie turi trumpesnį uodegos fragmentą ir neturi žiedo šioje padėtyje.
[0818] ITC neapdoroti ir integruoti duomenys apie 13a jungimąsi prie CA IX yra parodyti 2 paveiksle. 3 paveikslėlis pateikia integruotas 13a jungimosi prie CA I, II, IX ir XII ITC kreives. 13a jungimąsis prie CA I yra labai silpnas, todėl kreivė negali būti tiksliai nubėžta.
[0819] 1 lentelė. Pasirinktų CA VA selektyvių junginių jungimosi prie 12 žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA metodu esant 37°C ir pH 7,0.
[0820]
[0821] 2 lentelė. Pasirinktų CA XIV selektyvių junginių jungimosi prie 12 žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA ir ITC (paskutinėje eilėje) metodais esant 37 °C ir pH 7,0.
[0822]
[0823] 3 lentelė. Pasirinktų junginių jungimosi prie keturių žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA metodu esant 37°C ir pH 7.0.
[0824]
[0825]
[0826] Naujai susintetintų junginių bendrosios formulės (I) ir (II)
[0827]
[0828]
[0829] rodo didelį giminingumą ir selektyvumą, dažnai geresnį nei esami junginiai, o tai gali padėti sprendžiant inhibitorių nespecifinio jungimosi, klinikinėje praktikoje, klausimą.
1. Junginys, kurio bendra formulė (I):
kur
A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHNH2, CN, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, CH3, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H, CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
B yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, S(O)2NHR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2R1, NR1S(O)2R1, NH(SO)2NHR1, NHS(O)2N(R1)2, NR1S(O)2NHR1, NR1S(O)2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
B yra Cl, kai X yra O ir Y yra O(CH2)2OCH3, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OC(O)CH3, NH(CH2)3C(O)OH, NH(CH2)3C(O)OCH3, N(CH2CH2)2O, NH-cikloheksil, NHCH2Ph,
B yra Br, kai X yra O ir Y yra OCH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)3CH3,
X yra O, S, NH, NR1,
Y yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
ir/arba jo farmaciškai priimtinos druskos,
ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai,
su išlyga, kad B yra ne (CH2)nH, (CH2)nCl, O(CH2)nH, NH(CH2)nH, N((CH2)nH)2 (n=1-4),
su išlyga, kad B yra ne (2-furanilmetil)amino grupė, acetilsulfanil, acetoksi, acetamido grupė,
su išlyga, kad kai A yra Cl ir B yra benzilaminas, tada Y yra ne metoksi, 4-sulfamoilbenzilamino, etilamino, metoksiamino, izopropoksiamino grupė,
su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra metoksi, tada B yra ne toziloksi, 2-hidroksipropanamido, pirol-1-karbonilamino, (2-pirol-2-il-etilamino), 2-chloroacetamido grupė,
su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra etoksi, tada B yra ne etoksikarbonilamino, 4-isopropilkarbamoilamino grupė;
su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-tolilamino tada B nėra 2-(dimetilamino) etilamino, benzilamino, 2-hidroksietilamino grupė,
su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-(4-sulfamoilfenil)etilamino grupė, tada B yra ne butilamino cikloheksilamino grupė,
su išlyga, kad formulės I junginiuose neįtraukti šie junginiai:
4-chlor-N-metoksi-5-sulfamoil-2-(2-tienilmetilamino)benzamidas;
metil 4-amino-2-(4-tolilsulfoniloksi)-5-sulfamoil-benzoatas;
etil 2-(benzilamino)-4-fluor-5-sulfamoil-benzoatas;
4-(benzilamino)-2-chlor-5-[4-[2-[(2R,4R,6S)-2-izopropil-2,6-dimetil-4-(2-metilbenzimidazol-1-il)-1-piperidil]etil]-4-fenil-piperidino-1-karbonil]benzensulfonamidas;
etil 2-[[(5S)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]-(2,2,2- trichloretoksikarbonil)amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas;
(2R)-2-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-(5-chlor-2-etoksikarbonil-4-sulfamoil-anilino)heksanoinė rūgštis;
etil 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas;
etil 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]amino]propanoil]amino]-6-tert-butoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chloro-5-sulfamoil-benzoatas.
2. Junginys, kurio bendra formulė (II):
kur
A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NH2NH2, CN, SCH3, S(O)CH3,S(O)2CH3, CH3, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H,CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
B yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
X yra O, S, NH, NR1,
Q yra R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, CN, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
ir/arba jo farmaciškai priimtinos druskos,
ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai,
su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne CH2COOR1, CH2CONHR1 ar CH2CON(CH3)R1,
su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne (CH2)nH, (CH2)nNHR1, (CH2)nN(R1)2, (CH2)nCl (n=2-4),
su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne benzilamino arba N-pakeisto-benzilamino, metilo, fenilsulfanilo, acetilsulfanilo grupė,
su išlyga, formulės II junginiuose neįtraukti šie junginiai:
5-(3-benzil-4-metil-pentanoil)-2-hidroksi-benzensulfonamidas;
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-izopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-izobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-(2-pirimidin-2-ilsulfanilacetil)benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(5-etilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(5-propilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
5-[2-(5-butilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[(4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[(6-okso-4-propil-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-[(4-tert-butil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
etilo 2-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]sulfanil-6-okso-1H-pirimidin-5-karboksilatas;
5-[2-[(5-benzil-4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-[(5-brom-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(6,7-dihidro-1H-[1,4]dioksino[2,3-f]benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-[[5-(1H-benzimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]oksi]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-hidroksi-5-[2-[(2-metil-1-fenil-propil)amino]acetil]benzensulfonamidas;
2,4-dichlor-5-[3-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]propanoil]benzensulfonamidas.
3. Junginys pagal 2 punktą, turintis bendrąją formulę II, kur Q yra
kur
Z yra nepriklausomai C arba N;
J yra H, kai Z yra C, arba J nėra, kai Z yra N;
L ir M nepriklausomai yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
arba grupės L ir M kartu sudaro arilo, heteroarilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilas, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilo žiedą, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu ir kiekvienas iš žiedų yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau vienodų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R1 yra tokie, kaip apibūdinta II formulės junginių 2 punkte,
ir/arba jų farmaciškai priimtinos druskos,
ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai,
su išlyga, kad formulės II junginiuose neįtraukti šie junginiai:
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-isopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-izobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas.
4. Junginys pagal 1 punktą, kur junginys yra:
2,4-dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamidas,
2,4-dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
N-benzil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamidas,
2,4-dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas,
3-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas,
2-metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoatas,
metilo 2,4-dibrom-5-sulfamoil-benzoatas,
2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis,
4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis,
4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis,
4-chlor-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-N-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
2-chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas,
4-chlor-N-cikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
N-benzil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
3-[(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas,
metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
2-metoksietil 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzensulfonil)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 2-(benzensulfonil)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoatas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas,
metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato,
metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato,
2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
2-benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoatas,
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzilamino)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
N-benzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
2-(benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas,
metilo 2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamidas.
5. Junginys pagal 2 ir 3 punktą, kur junginys yra:
2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2-chlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas ir 2-chlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2-chlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
2-chlor-5-[2-(2-etilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
etilo 1-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas,
2-chlor-5-[2-(2-fenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2-chlor-5-[2-(4,5-difenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2-chlor-5-(2-indolin-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
2-chlor-5-[2-(3,4-dihidro-2H-chinolin-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamidas,
2,4-dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2,4-dichlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas ir 2,4-dichlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
2,4-dichlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-4-fenetilsulfanil-benzensulfonamidas,
2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas
6. Junginys pagal 1-5 punktą, turintis radionuklidą, kur radionuklidas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 11C, 18F, 13N ir 15O.
7. Farmacinė kompozicija, apimanti junginį pagal 1 – 6 punktą, ir jo farmaciniu požiūriu priimtini skiedikliai, užpildai arba nešikliai.
8. Kompozicija, skirta būklėms kontroliuoti, kai karboanhidrazės slopinimas yra būtinas, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad ji apima efektyvų sulfonamido, pagal bet kurį 1 - 6 punktą, kiekį.
9. Kompozicija pagal 8 punktą, skirta panaudoti sutrikimų, sąlygotų karboanhidrazės izoformų, parinktų iš vidinės akies hipertenzijos (glaukomos), epilepsijos, aukščio ligos, galvos skausmo, migrenos, neurologinių sutrikimų, nutukimo ir vėžio, įskaitant požymius ir/arba simptomus susijusius su minėtais susirgimais, gydymo būde.
10. Kompozicija pagal 8 punktą, skirta panaudoti sutrikimų, kurie yra susiję su karboanhidrazių ekpresija, nustatymo, vaizdavimo, diagnozės ir stebėjimo būde.
11. Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas panaudoti daugelio vėžinių susirgimų, ypač didelių kietų, hipoksinių auglių, kur pasireiškia CA IX ir CA XII izoformų perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.
12. Junginys pagal bet kurį 1-6 punktą, skirtas panaudoti daugybės smegenų ligų, tokių kaip šizofrenija, epilepsija, padidintas intrakranialinis spaudimas ir kiti, kur pasireiškia CA XIV izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai
13. Junginys pagal bet kurį 2, 3, 5 ir 6 punktą, skirtas panaudoti nutukimo ir potencialiai kitų metabolinių ligų, kur CA VA izoformos slopinimas yra naudingas ir/arba kur pasireiškia CA VA izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.
14. Junginys 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas, skirtas panaudoti nutukimo ir potencialiai kitų metabolinių ligų, kur CA VA izoformos slopinimas yra naudingaas ir/arba kur pasireiškia CA VA izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.