[LT] Aprašyti nauji junginiai ir kompozicijos, tinkamos nuo kamieninių ląstelių priklausomų uždegiminių susirgimų profilaktikai ir gydymui. Šie junginiai ir kompozicijos yra efektyvios uždegiminių susirgimų, susijusių su kvėpavimo takais, tokių kaip astma ir alerginis rinitas, atvejais, taip pat kitų nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų, tokių kaip reumatinis artritas, konjuktyvitas ir uždegiminis žarnų susirgimas, įvairios dermatologinės būklės, atvejais, taip pat tam tikrų virusinių ligų atvejais. Junginiai yra stipriai veikiantys ir selektyvūs kamieninių ląstelių proteazės triptazės inhibitoriai. Kompozicijos, skirtos tų būklių gydymui, apima peroralinio, vietinio ir parenteralinio vartojimo preparatus, taip pat įrenginius, į kurių sudėtį įeina tokie preparatai.
[EN] Novel compounds, compositions and methods effective for the prevention and treatment of mast-cell mediated inflammatory disorders are described. The compounds, compositions and methods are effective for the prevention and treatment of inflammatory diseases associated with the respiratory tract, such as asthma and allergic rhinitis, as well as other types of immunomediated inflammatory disorders, such as rheumatoid arthritis, conjunctivitis and iflammatory bowel disease, various dermatological conditions, as well as certain viral conditions. The compounds comprise potent and selective inhibitors of the mast cell protease tryptase. The compositions for treating these conditions include oral, inhalant, topical and parenteral preparations as well as devices comprising such preparations.
[0001] Šis išradimas susijęs su kompozicjomis ir būdais, kurie yra veiksmingi su kamieninėmis ląstelėmis susijusių uždegiminių susirgimų profilaktikoje ir gydyme. Išradimas apima kompozicijas ir būsenas, naudingas kvėpavimo takų uždegiminių susirgimų, tokių kaip astma ir šieno sloga, profilaktikai ir gydymui. Šio išradimo kompozicijos ir būdai ypač naudingi su astma susijusių bronchų stenozės ir padidinto kvėpavimo takų jaudrumo profilaktikai ir gydymui. Be to, šio išradimo kompozicijos ir būdai turi pritaikymą gydant kitų tipų nuo imuninių mediatorių priklausomus uždegiminius susirgimus, tokius kaip reumatinis artritas, konjuktyvitas ir uždegiminis žarnų susirgimas, taip pat įvairias dermatologines būkles. Be to, šio išradimo kompozicijos ir būdai yra pritaikomi gydant nuo respiracinio syncitiumo viruso.
[0002] Astma yra sudėtinga liga, įjungianti daugybę biocheminių mediatorių tiek ūmioje, tiek lėtinėje formoje. Vis dažniau astma pripažįstama uždegiminiu susirgimu (žiūr., pavyzdžiui, Hood et al., IMMUNOLOGY, 2nd ed., Benjamin-Cummings, 1984). Astma dažnai apibūdinama progresuojančiu trachėjos ir bronchų jaudrumo tiek imunospecifiniams alergenams, tiek bendriems cheminiams ar fiziniams dirgikliams, padidėjimu. Manoma, kad astmatiko bronchų audinio padidintas jaudrumas kyla dėl lėtinių uždegiminių reakcijų, kurios erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelį ir sąlygoja po epiteliu esančių audinių išvešėjimą. Bronchų biopsija parodė, kad netgi pacientų, sergančių švelnia astmos forma, kvėpavimo takų sienelėse yra uždegimo požymių.
[0003] Vienas iš uždegiminės eigos iniciatorių yra alerginis atsakas į įkvėptą alergeną. Leukocitai, turintys IgE receptorius, ypač kamieninės ląstelės ir bazofilai, bet taip pat monocitai, makrofagai ir eozinofilai yra epitelyje ir po juo esančiame lygiųjų raumenų audinyje, kur jie aktyvuojami, pirmiausia įkvėptam specifiniam antigenui prisijungiant prie IgE receptorių. Aktyvuotos kamieninės ląstelės atpalaiduoja daugybę cheminių uždegiminio atsako mediatorių ir fermentų. Be to, daugybė antrinių uždegimo mediatorių generuojama in situ aktyvuotų kamieninių ląstelių fermentinėse reakcijose, įskaitant superoksidą ir iš lipidų kilusius mediatorius. Be to, keletas didelių molekulių išlaisvinamos degranuliuojant kamieninėms ląstelėms: proteoglikanai, peroksidazė, arilsulfatazė B ir ypač proteazės triptazė ir chimotripsino proteazė (chimazė), žiūr. DRUG THERAPY OF ASTHMA, p. 1054.
[0004] Šis cheminis atpalaidavimas iš kamieninių ląstelių tikriausiai apsprendžia pradinę bronchostenozę, kuri pasireiškia jautriems individams po kontakto su ore esančiu alergenu. Pradinė astminė reakcija yra maksimali po 15 min. nuo kontakto su alergenu; atsistatymas įvyksta praėjus 1-2 vai. 25-35 % individų pradinę astmos reakciją seka tolesnis kvėpavimo funkcijos nukrypimas nuo normos, kuris prasideda po keleto valandų ir maksimaliai pasireiškia tarp 6 ir 12 vai. nuo kontakto. Šią vėlyvą astminę reakciją lydi žymus uždegiminių ląstelių skaičiaus padidėjimas, kurios infiltruojasi į bronchų lygiųjų raumenų ir epitelio audinius ir išsisėja kvėpavimo takuose. Tos ląstelės apima eozinofilus, neutrofilus, limfocitus, ir visos jos pritraukiamos į židinį atsipalaiduojant iš kamieninių ląstelių chemotaktiniam agentui. Pačių ląstelių infiltracija aktyvuojama vėlyvoje fazėje. Manoma, kad vėlyvas astminis atsakas yra antrinė uždegiminė reakcija, kurią iš dalies apsprendžia makrofagų išsiskyrimo aktyvumas.
[0005] Triptazė yra pagrindinė žmogaus kamieninių ląstelių išskiriama proteazė ir manoma, kad ji dalyvauja neuropeptidų virsmuose ir audinių uždegime. Subrendusi žmogaus triptazė yra glikozilintas, sujungtas su heparinu katalitiškai aktyvių subvienetų tetrameras; žiūr., pavyzdžiui, Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:3811-3815 (1990); Miller et al., J. Clin. Invest. 84:1188-1195 (1989); ir Vanderslice et al., Biochemistry 28:4148-4155 (1989).
[0006] Triptazė kaupiasi kamieninių ląstelių išskiriamose granulėse. Aktyvavus kamienines ląsteles, žmogaus triptazę nesunkiai galima aptikti įvairiuose biologiniuose skysčiuose. Pavyzdžiui, esant anafilaksijai, triptazė aptinkama kraujotakoje, kur ją galima nustatyti kelių valandų bėgyje; žiūr. Schvvartz et al., N. Engi. J. Med. 316:1622-1626 (1987). Jos buvimą galima nustatyti alergiško paciento, paveikto specifiniu antigenu, nosies ir plaučių dializės skysčiuose; žiūr. Castells and Svvartz, J. Alerg. Clin. Immunol. 82:348-355 (1988) ir VVenzel et al., Am. Rev. Resp. Dis. 141:563-568. Triptazės kiekis alergiško astmatiko plaučių dializės skystyje padidėja po endobronchinio alergeno poveikio. Kai kurie rūkantieji turi stulbinančiai didesnį triptazės kiekį bronchų alveolių dializės skystyje, palyginus su kontroline nerūkančiųjų grupe; šis faktas palaiko hipotezę, kad proteinazių išsiskyrimas iš aktyvuotų kamieninių ląstelių apsprendžia plaučių destrukciją rūkančiųjų enfizemos atvejais; žiūr. Kalenderian et al., Chest 94:119-123 (1988). Be to, parodyta, kad triptazė yra potencialus fibroblastų mitogenas, kas rodo jos dalyvavimą plaučių sklerozėje ir tarpaudininiuose plaučių susirgimuose; žiūr. Ruoss et al., J. Clin. Invest. 88:493-499 (1991).
[0007] Triptazė dalyvauja daugelyje biologinių procesų, tame tarpe vazodilatorinių ir bronchus atpalaiduojančių neuropeptidų degradacijoje; žiūr. Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137 (1988); Franconi et al., J.Pharmacol. Exp. Ther.248:947-951 (1988); ir Tam et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 3:27-32 (1990), ir moduliuoja bronchų atsaką į histaminą; žiūr. Sekizavva et al., J. Clin. Invest. 83:175-179 (1989). Šie tyrimai duoda pagrindą manyti, kad triptazė galbūt padidina bronchostenozę astmos atveju, skaldydama bronchus plečiančius peptidus.
[0008] Be to, parodyta, kad triptazė skaldo fibrinogeno a-grandines, taip pat didelio molekulinio svorio kininogeną, galbūt susidarant kininams, ir, tokiu būdu, kartu su heparinu gali reikštis kaip vietinis antikoaguliantas. Triptazės sugebėjimas aktyvuoti prostromeliziną (pro-MMP-3) ir prokolagenazę (pro-MMP-1) per MMP-3 rodo, kad triptazė taip pat gali būti įjungta į audinių uždegimą ir rekonstrukciją. Šie faktai rodo, kad triptazė gali atlikti tam tikrą vaidmenį sąnario pakenkime reumatinio artrito atveju. Be to, parodyta, kad triptazė skaldo su kalcitonino genu susijusį peptidą. Kadangi šis peptidas dalyvauja neurogeniniame uždegime, triptazė galėtų būti ūmių odos neurogeninio uždegimo reakcijų reguliatoriumi; žiūr. Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 4:387-394 (1991).
[0009] Nustatyta, kad respiratorinis syncitiumo virusas taip pat sąlygoja žmogaus kvėpavimo takų susirgimus. Šis virusas laikomas pagrindine kūdikių ir vaikų kvėpavimo takų infekcinių susirgimų, tokių kaip bronchiolių uždegimas ir bronchopneumonija, priežastimi. Tam tikri junginiai, ypatingai aromatiniai amidino dariniai, visuotinai pripažinti tripsino, urokinazės ir plazmino inhibitoriai, pasirodė esą efektyvūs ląstelių susiliejimo, indukuoto respiratorinio syncitiumo viruso, blokatoriai, žymiai sumažinantys viruso plitimą; žiūr. R.R.Tidvvell et al., J. Med. Chem. 26(2):294-298 (1983) ir Tidvvell et al., Antimicrobial Agents and Chemoterapy 26:591 (1984).
[0010] Nuo kamieninių ląstelių priklausomos uždegiminės būklės ir virusinės infekcijos kelia vis didesnį visuomenės susirūpinimą. Ypač paplitusia lėtine liga išsivysčiusiose šalyse tapo astma. Todėl būtų naudinga sukurti geresnes kompozicijas ir būdus efektyviam šių ligų gydymui.
[0011] Šis išradimas pateikia simetrinius junginius, turinčius formulę
[0012] [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y
[0013] Z yra amino, guanidino arba amidino grupė;
[0014] Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-i4)alkilenas;
[0015] X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3.6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kur X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas , o X6 ir X8 yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cnsįaikilenas, atitinkamai, kuriuose n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3, ar 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai vienas nuo kito yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-,
[0016] -N(R1)C(0)-, -0C(0)N(R1)-, N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas
[0017] (Ci-8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci-a)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra O, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, įeinančių į X10, ir heteroatomų, įeinančių į arba X2, arba X4, nėra kovalentinių jungčių; ir X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;
[0018] Šis išradimas pateikia asimetrinius junginus, turinčius formulę
[0019] R2-Y-R3
[0020] Z-X1-X2-X3-X4-X5-,
[0021] Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;
[0022] Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.14)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-u)alkilenas;
[0023] X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kuriame X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3_6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)-, - 0C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, -OC(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci_ s)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3. 8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X10 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių; X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi;
[0024] Šis išradimas pateikia farmacines kompozicijas, turinčias savo sudėtyje išradimo junginį arba jo farmaciškai priimtiną druską ar druskas mišinyje su vienu ar daugiau tinkamų nešiklių, ir tokias kompozicijas, dar papildomai turinčias p-adrenerginį agonistą.
[0025] Išradimas pateikia nuo imunomediatorių priklausomų žinduolių kvėpavimo takų uždegiminių ligų gydymo būdus, kur minėtas būdas apima paskyrimą žinduoliui terapiškai efektyvaus kiekio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos ar druskų, arba farmacinės kompozicijos, turinčios savo sudėtyje minėto junginio, jo druskos ar druskų, arba minėtos kompozicijos, dar turinčios p-adrenerginį agonistą.
[0026] Išradimas pateikia nuo imunomediatorių priklausomų žinduolių odos uždegiminių ligų, reumatinio artrito, konjuktyvito ir syncitiumo viruso sukeltos infekcijos gydymo būdus, kur minėtas būdas apima paskyrimą žinduoliui terapiškai efektyvaus kiekio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos ar druskų, arba farmacinės kompozicijos, turinčios savo sudėtyje minėto junginio, jo druskos ar druskų.
[0027] Farmacinė kompozicija pagal šį išradimą gali būti įvairiuose pavidaluose, įskaitant peroralines, inhaliuojamas formas, taip pat tirpalų injekcijoms ir infuzijoms pavidale. Inhaliuojamoje ar aerozolio formoje šio išradimo junginys vartojamas kartu su farmaciškai priimtino nešiklio tirpalu ar milteliais, kurie gali būti paversti aerozoliu. Panašiai, skiriant peroraliai, išradimo junginys vartojamas derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu, tinkamu peroralimiam vartojimui. Nuo imunomediatorių priklausomų odos uždegiminių būklių gydymui šio išradimo junginiai vartojami derinyje su netoksiškais, farmaciškai priimtinais nešikliais išoriniam vartojimui. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami deryje su priešuždegiminiais ar kitais astmos terapijos vaistais, tokiais kaip |3-adrenerginiais agonistais, antiuždegiminiais kortikosteroidais, anticholinergikais, bronchus plečiančiais junginiais, tokiais kaip metilksantenai, ir panašiai.
[0028] Čia aprašyti junginiai tinka nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų, ypač susijusių su kvėpavimo traktu, įskaitant astmą ir ypač lėtinės astmos padidinto jaudrumo fazę ir alergini rinitą, profilaktikai ir gydymui. Tokiu būdu šis išradimas taip pat pateikia nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymo būdą, kuriame pacientui, turinčiam tą susirgimą, skiriama terapiškai efektyvi šio išradimo junginio dozė ar kiekis. Be to, čia aprašyti junginiai tinka gydant syncitiumo viruso infekcijas.
[0029] Fig.1 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 aerozolines dozes po 50 (.ig, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.2 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 po 50 f.ig aerozolines dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.3 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant peroraliai 3 po 2 mg dozes, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.4 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant peroraliai 3 po 2 mg dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.5 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatu) (2 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,1 mg dozes, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.6 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatu) (2 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,1 mg dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.7 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,5 mg j dieną dozes tris dienas, ir papildomą 0,5 mg dozę pusę vai. prieš paveikiant antigenu, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.), grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis. Fig.8 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant aerozolines 0,5 mg į dieną dozes tris dienas, ir papildomą 0,5 mg dozę pusę vai. prieš paveikiant antigenu, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
[0030] Žemiau pateikti apibrėžimai išdėstomi siekiant pailiustruoti ir apibūdinti išradimo aprašyme naudojamų įvairių terminų reikšmę ir apimti.
[0031] "Nuo imunomediatorių priklausomas uždegiminis susirgimas" paprastai reiškia susirgimus, susijusius su kamieninių ląstelių mediatorių atpalaidavimu ir pasiduodančius gydymui triptazės inhibitoriais. Tokių ligų pavyzdžiai yra ūmus alergijos tipas, toks kaip astma, alerginis rinitas, dilgėlinė liga, angioedema (gigantiškoji dilgėlinė), egzeminis (alerginis) dermatitas, anafilaksija, taip pat hiperproliferacinė odos liga, skrandžio opa, uždegiminis žarnų susirgimas, akių
[0032] pavasarinis konjuktyvitas, reumatinis artritas, uždegiminės odos būklės ir panašiai.
[0033] "Padidintas jaudrumas" reiškia vėlyvą bronchoztenozės fazę ir padidintą kvėpavimo takų reaktyvumą, susijusį su lėtine astma. Manoma, kad astmatiko bronchiolių audinių padidintas jaudrumas kyla iš chroniškų uždegiminių reakcijų, kurios erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelį ir sąlygoja po juo esančių audinių sustorėjimą.
[0034] Terminas "(Ci-8)alkoksilas" reiškia -OR grupę, kurioje R yra (C^alkilas, pakeistas (Ci-s)alkilas, arilas, pakeistas arilas, arilalkilas arba pakeistas arilalkilas, kaip apibrėžta žemiau.
[0035] "Alkilas" terminuose (Oi.4)alkilas arba (Ci.8)alkilas reiškia linijinį arba šakotą angliavandenilio radikalą, turintį nuo vieno iki pažymėto skaičiaus anglies atomų. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, t-butilas, i-butilas, i-pentilas, n-pentilas, heksilas ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas" reiškia aukščiau apibrėžtą alkilo radikalą, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupėmis, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci-8)alkilo, (C3-8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (C^. a)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, aril(Ci.4)alkoksilo, (C1.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(C1.4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
[0036] "Cikloalkilas", toks, kaip ciklo(C3-8)alkilas, reiškia sotų monociklinį angliavandenilį, turintį apibrėžtą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės, kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas" reiškia
[0037] cikloalkilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupėmis, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3-s)cikloalkilo, arilo, aril(Ci-4)alkilo, acilo, (C^alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, aril(Ci_ 4)alkoksilo, (Ci-s)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(Ci.4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
[0038] "Arilas" reiškia organinį aromatinio angliavandenilio radikalą, turint] nuo 6 iki 14 anglies atomų ir monociklinius ar kondensuotus karbociklinius aromatinius žiedus, tokius kaip fenilas, naftilas, antracenilas, fenantrenilas ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas arilas" reiškia arilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci-8)alkilo, (C3-8)cikloalkilo, arilo, ari^Ct^alkilo, acilo, (Ci.
[0039] 8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, aril(Ct-4)alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3-8)alkiltio, ari^C^alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai."Alkiloksilas", toks kaip (Ci-3)alkiloksilas ar (Ci_8)alkiloksilas, reiškia -OR grupę, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas kaip apibrėžta aukščiau."Ariloksilas", "cikloalkiloksilas" ir "aril(Ci.4)alkiloksilas" reiškia -OR grupę, kurioje R atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas arilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas ir pasirinktinai pakeistas aril(Ci.4)alkilas, kaip apibrėžta aukščiau."Alkiltio" reiškia -SR grupę, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas, kaip apibrėžta aukščiau."Ariltio", "cikloalkiltio" ir "aril(Ci.4)alkiltio" reiškia -SR reiškia grupę, kurioje R atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas arilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas ir pasirinktinai pakeistas aril(Ci.4)alkilas, kaip apibrėžta aukščiau. "Acilas" reiškia -C(0)R grupę, kurioje R reiškia pasirinktinai pakeistą alkilą, pasirinktinai pakeistą cikloalkilą ar pasirinktinai pakeistą arilą, kaip apibrėžta aukščiau."Aciloksilas" reiškia grupę -0C(0)R, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas arba pasirinktinai pakeistas arilas, kaip apibrėžta aukščiau."Amino(Ci.4)alkilas", "amino(Ci-4)alkiloksilas" ir "amino(Ci.4)alkenilas" reiškia tokj alkilo, alkoksilo ar alkenilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame aminogrupė prijungta prie terminalinio (Q-) anglies atomo."Alkilenas" šioje paraiškoje reiškia sotų arba nesotų dvivalentį radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip metilenas (-CH2-), etilenas (-CH2-CH2-), trimetilenas (-CH2CH2CH2-) ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas alkilenas" reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C 3- 8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (C).8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3.8)alkoksilo, aril(Ci.4)alkoksilo, (Ci. 8)alkiltio, ariltio, ciklo(C 3- 8)alkiltio, aril(Ci-4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
[0040] "Oksaalkilenas" toks kaip oksa(C4.6)alkilenas, reiškia dvivalentį radikalą-R-O-R', kuriame R ir R' nepriklausomai yra alkilenai , tokie, kaip apibrėžta aukščiau, turintis apibrėžtą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra 2-oksatrimetilenas (-CH2-0-CH2-), 2-oksatetrametilenas (-CH2-O-CH2CH2-) 3-oksatetrametilenas (-CH2CH2-O-CH2-), 3-oksapentametilenas (-CH2CH2-0-CH2CH2-) , 3-oksaheksilmetilenas (-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-), ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas oksaalkilenas" reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba
[0041] pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (C1.8)alkilo, (C 3- 8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (C,. 8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3.8)alkoksilo, ari^C^alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3-8)a!kiItio, aril(Ci_4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai."Cikloalkilenas", toks kaip ciklo(C3-i4)alkilenas, šiame aprašyme reiškia ciklinį arba policiklinį sotų arba nearomatinį nesotų dvivalentį radikalą, turintį nuo 3 iki nurodyto skaičiaus anglies atomų. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip ciklopropilenas, ciklobutilenas, ciklopentilenas, cikloheksilenas, cikloheksenilenas, bicikloheksilenas, bicikloheksenilenas, ciklooktilenas ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas cikloalkilenas" reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3-8)cikloalkilo, arilo, aril(C1.4)alkilo, acilo, (Ci-sjalkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, ari^C^alkoksilo, (0^ 8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, ari^Ci-^alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai."Heterocikloalkilenas" šiame aprašyme reiškia ciklinį arba policiklinį sotų arba nearomatinį nesotų dvivalentį radikalą, turintį nuo 3 iki nurodyto skaičiaus atomų, iš kurių vienas ar daugiau yra heteroatomai, parinkti iš N, O arba S. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės, kaip 1,5-dioksaoktilenas, 4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas ir panašiai. "Pasirinktinai pakeistas heterocikloalkilenas" reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3. 8)cikloalkilo, arilo, aril(C1-4)alkilo, acilo, (Ci.8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3. 8)alkoksilo, aril(Ci-4)alkoksilo, (C1.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(CM.
[0042] "Farmaciškai priimtina druska" reiškia tokias druskas, kurios išlaiko pirminio junginio savybes ir biologinį efektyvumą, ir kurios nėra biologiškai ar kitaip kenksmingos.
[0043] "Provaistas" reiškia junginį, kuris, jį vartojant, patiria cheminius virsmus in vivo metaboliniuose procesuose.
[0044] "Pasirinktinai" reiškia įvykį ar aplinkybes, kurios gali įvykti arba ne, ir apibūdinimas apima abu atvejus. Pavyzdžiui, frazė "pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilas" reiškia alkilo grupę, kuri gali turėti arba neturėti kitų pakaitų. Abu atvejai telpa į šio išradimo rėmus.
[0045] "Farmaciškai arba terapiškai priimtinas nešiklis" reiškia nešiklio terpę, kuri neįtakoja aktyvių ingredientų biologiniam aktyvumui ir kuri nėra toksiška šeimininkui ar pacientui.
[0046] "Stereoizomeras" reiškia cheminį junginį, turintį tokią pat molekulinę masę, cheminę sudėtį ir struktūrinę formulę, bet su kitaip sugrupuotais atomais. Tai yra, tam tikros identiškos cheminės struktūros turi kitokią orientaciją erdvėje, ir todėl, grynoje formoje, sugeba sukti poliarizuotos šviesos plokštumą. Tačiau, kai kurie gryni stereoizomerai gali turėti tokį nežymų optinį sukimą, kad jo neįmanoma nustatyti dabartiniais prietaisais. Šio išradimo junginiai gali turėti vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų ir dėl to apima įvairius stereoizomerus. Visi stereoizomerai įeina į išradimo apimtį.
[0047] "Gydymas" reiškia bet kokį šio išradimo junginio paskyrimą in vitro ar in vivo ir apima:
[0048] Šio išradimo junginiai pavadinti pagal priimtinas nomenklatūros taisykles, paprastai vartojamas "Chemical Abstracts". Pavyzdžiui, junginys, kuriame n5 yra 0, Z-X1- yra 4-guanidinobenzilas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu];
[0049] junginys, kuriame n5 yra 1, Z-X1- yra trans-4-aminometilcikloheksilmetilas, X2 yra -NH(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra trans-1,4-cikloheksilenas, vadinamas trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-
[0050] aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; junginys, kuriame n5 yra O, Z-X1-yra 4-(2-aminoetil)fenilas, X2 yra -C(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatu}; o junginys, kuriame n5 yra 0 Z-X1- yra trans-4-aminometilcikloheksilas, X2 yra - NHC(0)0-, X3 yra etilenas, X4 yra -N(CH3)C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminofor-miloksi)etil-N-metilaminokarboksilatu!".
[0051] Šiame išradime pateikiami simetriniai junginiai, turintys formulę
[0052] [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y
[0053] Z yra amino, guanidino arba amidino grupė;
[0054] Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.u)alkilenas;
[0055] X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3.6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4-6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kur X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-6)alkilenas , o X6 ir X8 yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, atitinkamai, kuriuose n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3, ar 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai vienas nuo kito yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-,
[0056] -N(R1)C(0)-, -0C(0)N(R1)-, N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-s)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, įeinančių j X10, ir heteroatomų, įeinančių į arba
[0057] X2, arba X4, nėra kovalentinių jungčių; ir X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;
[0058] Nors plačiausias šio išradimo apibūdinimas išdėstytas išradimo aprašyme, kai kuriems išradimo junginiams teikiama pirmenybė. Pavyzdžiui, paprastai teikiama pirmenybė junginiams, kuriuose Z yra aminogrupė, n6 yra 1 arba 2, n8 yra 1 ir X5 yra 1,4-fenilenas, 1,4-cikloheksilenas, 1,4-biciklo[2.2.2]oktilenas, 1,4-biciklo[2.2.1 jheptilenas, 1,3-fenilenas, 1,3-cikloheksilenas, 1,3-biciklo[2.2.2]oktilenas, 1,3-biciklo[2.2.1 jheptilenas arba Z yra guanidino arba amidino grupė, n6 yra 0, n8 yra 1 ir X6yra 1,4-fenilenas arba 1,3-fenilenas; X2 yra -C(O)-, -C(0)NH- arba -NHC(0)0-; X3 yra 1,4-piperazinilenas, 1,4-piperidilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba -X9-X10- (kur X9 yra metilenas ir X10 yra 1,4-piperidilenas) , o X4 yra -C(O)- arba - C(0)0-; arba X3 yra (Ci-4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(0)0- (kur R1 yra vandenilis arba metilas); ir Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cis-dekahidronaftilenas, trans-dekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo[2.2.1 jheptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, biciklo[3.3.1jnonilenas, dioksabiciklo[3.3.0joktilenas arba tetraciklo[3.3.1.13,7jdecilenas.
[0059] Dar labiau pirmenybė teikiama junginiams, kuriuose Z yra aminogrupė, n6 ir n8 kiekvienas yra 1, X1 yra trans-1,4-cikloheksilenas arba Z yra guanidino ar amidino grupė, n6 yra 0, n8 yra 1, o X1 yra 1,4-fenilenas; X2 yra -C(O)- arba - NHC(O)-; X3 yra 1,4-piperazinilenas; X4- yra -C(0)0-; ir n5 yra 0, o Y yra cis-1,5-ciklooktilenas arba n5 yra 2, o Y yra trans-cikloheksilenas.
[0060] Junginių, kuriems labiausiai teikiama pirmenybė, pavyzdžiai apima: trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokar-boksilatą, pagal IUPAC nomenklatūrą alternatyviai vadinamą 1,1'-trans-1,4-bis-(4-cikloheksilendimetilen)-bis-[N-(p-guanidilbenzilglicinamido)-(N)-(a)-karboksi-latu; cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksila-tas), IUPAC nomenklatūroje alternatyviai vadinamas 1,1'-cis-1,5-ciklooktilen-bis-[N-4-(p-guanidilbenzilglicinamido)-(N)-(a)-karboksilatuj; cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas]; cis-1,5-ciklo-oktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksiImetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas]; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
[0061] Paprastai išradimo junginiai sintetinami naudojant jprastas metodikas ir reagentus. Pažymėtina, kad ryšiai tarp įvairių grupių - X1, X2, X3, X4 ir X5 turi anglies atomą, sujungtą su amido ar karbamato grupių azotu, karbamato ar karbamido grupės deguonimi arba karbonilo grupės anglimi. Šios srities specialistas pripažins, kad tokių ryšių sudarymo būdai ir reagentai yra gerai žinomi ir lengvai prieinami; žiūr., pavyzdžiui, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th ed. (Viley 1992), Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); ir Furniss et al„ VOGEL'S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed. (Longman 1989), kiekvienas iš jų čia pateikiamas kaip nuoroda. Taip pat pripažįstama, kad, sintetinant išradimo junginius, kiekvienai esančiai funkcinei grupei gali būti reikalinga apsauga ir deblokavimas įvairiuose sintezės etapuose. Šios srities specialistas taip pat pripažins, kad tokios metodikos yra gerai žinomos; žiūr., pavyzdžiui, Green and VVuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (VViley 1991), kuris čia pateikiamas taip pat kaip nuoroda.
[0062] įvairios grupės X1, X2, X3, X4 ir X5, kurios įeina į išradimo junginius, gali būti juose pavieniui arba sudaryti ilgesnes kombinacijas. Pavyzdžiui, išradimo junginius,kuriuose X3 yra metilenas ir X4 yra -NHC(0)0- galima susintetinti atitinkamam cikloalkilendiolui (pavyzdžiui, cis-1,5-ciklooktandiolui, trans-1,4-cikloheksilendimetanoliui ir 1.1.) pirmiausia reaguojant su tinkamo izocianatacetato pertekliumi, kad susidarytų formiloksilinis ryšys tarp X4 ir X5, arba Y, kai n5 yra 0, hidrolizuojant iki atitinkamos dikarboksilinės rūgšties ir po to dikarboksilinei rūgščiai reaguojant su atitinkamu apsaugotu aminu (pavyzdžiui, 4-tret-butoksikarbonilaminobenzilaminu ir t.t.), esant tinkamam surišimo agentui.
[0063] Kitu būdu, atitinkamas cikloalkilendiolas paverčiamas Į atitinkamą bis-chloroformiatą, veikiant fosgenu, kuris reaguoja su atitinkamu mono-blokuotu diaminu, kad susidarytų formiloksilo ryšys tarp X3 ir X5 arba Y, kai n5 yra 0, deblokuojant, kad gautų atitinkamą tarpinį junginį su dviem reaktingomis aminogrupėmis ir po to neapsaugotam tarpiniam junginiui reaguojant su atitinkamu apsaugotu izocianatu (pavyzdžiui, 4-tret-butoksikarbonil-aminofenilmetilizocianatu ir t.t.), deblokuojant ir atliekant bet kurią reikalingą baigiamąją reakciją (pavyzdžiui, paverčiant aminofenilo grupę į guanidinofenilo). Išradimo junginiai, kuriuose X2 yra -C(O)- , gali būti gauti pagal aukščiau išdėstytą procedūrą, bet neapsaugotam tarpiniam junginiui reaguojant su atitinkama karboksiline rūgštimi (pavyzdžiui, 4-aminobenzoine rūgštimi, 4-aminometilbenzoine rūgštimi ir t.t.). Išradimo junginiai, kuriuose Z yra pakeistas guanidino grupe, gali būti susintetinti iš atitinkamo bis-(amino), reaguojant jam su aminocianamidu. Išradimo junginiai, kuriuose Z yra amidino grupė, gali būti susintetinti iš atitinkamų bis-(nitrilų), veikiant juos vandenilio chloridu ir etanoliu, o po to amoniaku. Šiame ir ankstesniame paragrafuose aprašytos reakcijos įgyvendinamos žinomais šios srities specialistui būdais.
[0064] Šis išradimas pateikia asimetrinius junginus, turinčius formulę
[0065]
[0066] Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;
[0067] Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-u)alkilenas;
[0068] X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kuriame X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)-, - 0C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.g)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (C t. 8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra O, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3. 8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C 3. 8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X10 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių; X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi; ir jų farmaciškai priimtinas druskas.
[0069] Asimetriniai išradimo junginiai gali būti susintetinti pagal metodikas, analogiškas aprašytoms simetriniams išradimo junginiams, bet nepriklausomai jvedant įvairias X1, X2, X3, X4 ir X5 grupes. Pavyzdžiui, išradimo junginiai, kuriuose -X4-X5- arba R2 ir R3 yra tokie patys, o Z-X1-X2-X3-, priklausantys R2 ir R3, yra skirtingi, gali būti susintetinti paverčiant atitinkamą cikloalkilendiolą į atitinkamą bis-chlorformiatą, reaguojant bis-chlorformiatui su atitinkamo mono-blokuoto diamino vienmoliariniu ekvivalentu, kad duotų atitinkamą monochlorformiatą, reaguojant monochlorformiatui su atitinkamu mono-blokuotu diaminu, kad gautų formulės P-X4-X5-Y-X5-X4-P' junginį, kuriame P ir P' kiekvienas yra chemiškai skirtingos blokuojančios grupės (pavyzdžiui, tret-butoksikarbonilas ir benzilas), ortogonaliai pašalinant vieną ar kitą blokuojančią grupę ir po to apdorojant kaip aprašyta simetrinių išradimo junginių atveju. Atitinkamos blokuojančios grupės ir selektyvaus deblokavimo metodikos yra žinomi eiliniams šios srities specialistams. Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad analogiškos metodikos gali būti panaudotos susintetinti kitus asimetrinius išradimo junginius, kuriuose Z, X1, X2, X3, X4 ir X5, priklausantys R2 ir R3 .nepriklausomai kinta.
[0070] Kai kuriais atvejais X3 bus parinktas iš grupės, susidedančios iš heterocikloalkileno ir pakeistų heterocikloalkilenų, pavyzdžiui, piperazino, homopiperazino ir hidroksipiperidino. Šios grupės gali būti įvestos individualiai pagal analogiškas aukščiau aprašytoms metodikas arba suformuotos irt s/ tu iš atitinkamai funkcionalizuotų alkilenų, naudojant įprastas žinomas sintezės metodikas, tokias, kaip aprašytas March, Larock, Furniss, žiūr. aukščiau.
[0071] Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad jungianti grupė -X1-X2-X3-X4- ir jos įvairūs variantai gali būti suformuoti pagal gerai šioje srityje žinomas metodikas ir analogiškai čia pateiktiems pavyzdžiams. Taip pat akivaizdu, kad aminorūgštys yra patogūs formavimo blokai įvairių funkcinių grupių, kurias turi jungianti struktūra -X1-X2-X3-X4-, įvedimui. Čia naudojamos aminorūgštys apima dvidešimt gamtinių L-aminorūgščių ir jų D-enantiomerus, taip pat jų darinius. Aminorūgščių dariniai apima tokius junginius kaip norvalinas, sarkozinas, hidroksiprolinas, N-metil-L-leucinas, aminoizobutano rūgštis, statinas, y-karboksiglutamino rūgštis, serino-O-fosfatas, tirozin-O-fosfatas, tirozin-O-sulfatas, piroglutamino rūgštis ir 4-(E)-butenil-(R)-metil-N-metil-L-treoninas. Kiti aminorūgščių dariniai apima gamtines L- ir negamtines D-aminorūgštis, kuriose šoninių grandinių funkcinės grupės paverstos dariniais arba apsaugotos įprastinėmis blokuojančiomis grupėmis, pavyzdžiui, tret-butoksikarbonilo (BOC). Didelis skaičius negamtinių aminorūgščių yra gerai žinomos ir gaunamos rinkoje iš, pavyzdžiui, Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, Wl arba Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Šių medžiagų tarpe yra p-alaninas ir aukštesni alkilinęs grandinės homologai, 1-amino-1-ciklopropankarboksirūgštis ir aukštesni aliciklinio žiedo homologai, 2-amino-2-norbornenkarboksirūgštis ir heksahidroizonikotino rūgštis. Metodikos ir būdai, naudojami tokių junginių sintezei, gryninimui ir įvertinimui aprašyti, pavyzdžiui, SYNTHETIC PEPTIDES: A PRACTICAL APPROACH, Atherton, et al., Eds. (IRL Press 1989), kuri čia cituojama.
[0072] Šios srities specialistai sutiks, kad šio išradimo junginius galima gauti pagal kelias sintezės schemas. Pavyzdžiui, N-tret-butoksikarbonil-4-aminobenzilo izocianato arba N,N'-bis-tret-butoksikarbonil-4-guanidinobenzilo izocianato reakcija su atitinkamu monoblokuotu diaminoalkilenu arba aminoalkanoliu duoda stabilų tarpinį junginį, kuris gali būti panaudotas išradimo junginių sintezei pagal aukščiau aprašytas metodikas.
[0073] Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad išradimo junginiai gali būti gauti iš kitų išradimo junginių panaudojant gerai žinomus cheminius virtimus.
[0074] Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad išradimo junginiai gali būti paversti savo provaistų dariniais. Tinkami provaistai gali būti pavaizduoti formule (T-X1-X2-X3-X4-X5)2Y, kurioje kiekvienas X1, X2, X3, X4 ir X5 yra toks, kaip apibrėžta aukščiau, T yra -NR4, -C(NR4)(NR4) arba -NHC(NHR4)(NHR4), kur R4 yra -C(0)0CH(R5)0C(0)R6 ir R5 bei R6 nepriklausomai yra (Ci-io)alkilas arba ciklo(C3-10)alkilas. Panašiai, tinkami provaistai vaizduojami formule R7-Y-R8, kurioje R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito yra T-X1-X2-X3-X4-X5-, kur T, X1, X2, X3, X4 ir X5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, su sąlyga, kad R7 ir R8 yra nevienodi. Išradimo junginių provaistai galibūti susintetinti žinomais tos srities specialistams būdais, žiūr. Saulnier et al., Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters 4:1985 (1994). Pavyzdžiui, atitinkami provaistai gali būti susintetinti reaguojant išradimo nederivatizuotam junginiui su tinkamu karbamilinimo agentu (pavyzdžiui, 1,1-aciloksialkilkarbonochloridatu, p-nitrofenilkarbonatu ir pan.). Išradimo junginiai, priklausomai nuo juose esančių funkcinių grupių prigimties, gali sudaryti druskas su įvairiomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis bei bazėmis. Tipiškos neorganinės rūgštys yra, pavyzdžiui, hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašiai. Tipiškos organinės rūgštys yra, pavyzdžiui, acto rūgštis, propano, glikolio, piruvinė, oksalo, obuolių, malono, gintaro, maleino, fumaro, vyno, citrinų, benzoinė, cinamono, migdolų, metansulfoninė, etansulfoninė, p-toluensulfoninė, salicilo rūgštys ir pan.
[0075] Druskos taip pat gali būti sudaromos per karboksilo liekaną, veikiant šarminiais metalais arba šarminių metalų bazėmis, tokiomis kaip šarminių metalų hidroksidai ir šarminių metalų alkoksidai, arba šarminių žemių metalai ar šarminių žemių metalų bazės, tokios kaip šarminių žemių metalų hidroksidai ir šarminių žemių metalų alkoksidai. Be to, druskos gali būti sudarytos per karboksirūgštį su organine baze, tokia kaip trimetilaminas, dietilaminas etanolaminas, piperidinas, izopropilaminas, cholinas, kofeinas ir pan.
[0076] Druskos gali būti sudarytos įprastiniais būdais, tokiais, kaip reaguojant laisvoms rūgštims arba bazėms su vienu ar daugiau ekvivalentų atitinkamos bazės ar rūgšties, tirpale ar terpėje, kurioje druska netirpsta, arba tokiame tirpiklyje, kaip vanduo, kuris vėliau pašalinamas vakuume arba džiovinant šaltyje, arba jonitų pagalba pakeičiant druskos katijoną kitu.
[0077] Šioje srityje žinomi potencialių triptazės inhibitorių atrinkimo eksperimentai; žiūr., pavyzdžiui, Sturzebeker et al. (1992) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 373:1025-1030. Paprastai šie analizės metodai matuoja triptazės indukuojamą peptidinio chromogeno hidrolizę. Pavyzdinio bandymo detalės aprašytos žemiau.
[0078] Be to, išradimo junginių aktyvumas gali būti įvertintas irt vivo viename iš daugelio gyvulinių astmos modelių; žiūr. Larson, "Experimental Models of Reversible Airvvay Obstruction", knygoje THE LUNG: SCIENTIFIC FOUNDATIONS, Crystal, West et al., eds., Raven Press, New York, 1991; VVarner et al. (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257. Idealus gyvulinis modelis turėtų pakartoti pagrindinius žmogaus astmos klinikinius ir fiziologinius požymius, įskaitant kvėpavimo takų padidintą jaudrumą cheminiams mediatoriams ir fiziniams veiksniams, obstrukcijos sumažinimą, vaistais, tinkamais žmogaus astmai ((3-adrenergikais, metilksantenais, kortikosteroidais ir pan.); kvėpavimo takų uždegimą infliltruojant aktyvuotus leukocitus; chroniško uždegimo degeneratyvinius pokyčius, tokius kaip pagrindo membranos sustorėjimas, lygiųjų raumenų hipertrofija ir epitelio pažeidimai. Gyvuliniais modeliais naudojamos rūšys apima peles, žiurkes, jūrų kiaulytes, triušius, šunis ir avis. Visi jie turi kai kurių apribojimų ir teisingas modelio pasirinkimas priklauso nuo keliamos problemos.
[0079] Pradinė astminė reakcija gali būti įvertinta jūrų kiaulytėse ir šunyse, ypač baseto-kurto mišrūno atveju, kuriems išsivysto nespecifinis kvėpavimo takų padidintas jaudrumas daugeliui nealerginių junginių, tokių kaip metacholinas ir citrinų rūgštis. Kai kurios parinktos avys rodo dvigubą atsaką, paveikus askarides baltymų antigenu. Turinčiuose dvigubą atsaką gyvūnuose pradinę astminę reakciją seka vėlyva astminė reakcija (LAR) po 6-8 vai. nuo poveikio. Gyvūnms, kuriems pasireiškia LAR, padidėjęs jautrumas cholinerginiam agonistui karbacholui didėja per 24 vai. nuo antigeno poveikio.
[0080] Išradimo junginių atiastminiam veikimui įvertinti buvo naudotas alergiškos avies modelis (žiūr. toliau). Kompozicijų, į kurių sudėtį įeina išradimo junginiai, įvedimas alergiškai aviai tiek peroraliai, tiek inhaliuojant ar aerozolio formoje, rodo, kad tokios kompozicijos žymiai sumažina arba panaikina vėlyvą astminę reakciją ir su tuo susijusį padidintą jaudrumą.
[0081] Šio išradimo junginiai taip pat tinka kitų nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų, kur triptazės aktyvumas apsprendžia patologinę būklę, gydymui. Tokie susirgimai apima uždegimines ligas, susijusias su kamieninėmis ląstelėmis, tokias kaip reumatinis artritas, konjuktyvitas, reumatinis spondilitas, osteoartritas, podagra ir kiti sąnarių susirgimai, uždegiminis žarnų susirgimas, skrandžio opos ir įvairios odos ligos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti naudojami syncitiumo viruso infekcijų gydymui.
[0082] Šio išradimo junginių efektyvumas, gydant didžiąją daugumą nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų gali būti įvertintas in vitro arba in vivo sistemose. Tokiu būdu, išradimo junginių priešuždegiminis efektyvumas gali būti parodytas analizės metodais, gerai žinomais šioje srityje, kaip, pavyzdžiui, pagal grįžtamos pasyvios Arthus reakcijos (RPAP)-PAVV metodiką; žiūr., pavyzdžiui, Gangly et al. (1992) JAV patentas Nr. 5126352. Išradimo junginių terapinės vertės, gydant įvairias odos būkles, tokias kaip hiperproliferacinę odos ligą, nustatymo metodikos taip pat gerai žinomos šioje srityje, pavyzdžiui, arachidono rūgšties - pelės ausies testas. Išradimo junginių priešopinis aktyvumas gali būti įvertintas pagal metodiką, aprašytą Chiu et al. (1984) Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270:128-140.
[0083] Šio išradimo junginių efektyvumas blokuojant ląstelių susiliejimą, sąlygotą syncitiumo viruso infekcijos, gali būti įvertintas metodais, plačiausiai aprašytais Tidwell et al., J. Med. Chem. 26:294-298 (1983).
[0084] Pagal šį išradimą terapiškai arba farmaciškai efektyvus išradimo junginio kiekis skiriamas pacientui, turinčiam nuo imunomediatorių priklausomą uždegiminį susirgimą. Pagal vieną šio išradimo įgyvendinimo būdą šio išradimo kompozicijos tinka astmos palengvinimui. Naudojant šio išradimo kompozicijas astmos gydymui, junginiai gali būti skiriami profilaktiškai, prieš kontaktą su alergenu ar kitu ligą pagreitinančiu faktoriumi, arba po kontakto. Šio išradimo junginiai ypač gerai tinka palengvinant vėlyvos fazės audinių pakitimus, kilusius tiek dėl sezoninio, tiek dėl pastovaus rinito. Kitas šio išradimo aspektas skirtas kitų nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų, susijusių su kamieninėmis ląstelėmis, profilaktikai ir gydymui, tokių kaip dilgėlinė liga ir angioedema, alerginis dermatitas, anafilaksija, taip pat hiperproliferacinė odos liga, skrandžio opos ir pan. Dar vienas įgyvendinimo būdas yra išradimo junginių panaudojimas syncitiumo viruso infekcijų, ypač respiratorinių, gydymui.
[0085] Kompozicijos, j kurių sudėtį įeina jungirliai, gali būti skiriami gydymo ir/arba profilaktikos tikslais. Taikant terapijos tikslais, kompozicijos skiriamos jau sergančiam pacientui, kaip aprašyta aukščiau, kiekiais, pakankamais gydyti arba bent dalinai sustabdyti ligos ar jos komplikacijų simptomus. Kiekis, reikalingas šio tikslo įgyvendinimui, vadinamas "terapiškai efektyviu kiekiu ar doze". Šiam tikslui naudojami kiekiai priklauso nuo ligos rimtumo ir eigos, ankstesnio gydymo, paciento sveikatos būklės ir jautrumo vaistams bei gydančio gydytojo sprendimų.
[0086] Naudojant profilaktiškai, išradimo junginius turinčios kompozicijos skiriamos pacientams, linkusiems sirgti tam tikromis ligomis ar turinčiais rizikos faktorių, kiekiais, pakankamais užkirsti kelią ar palengvinti simptomų pasireiškimo pradžią. Toks kiekis vadinamas "profilaktiškai efektyviu kiekiu ar doze". Jis gali būti skiriamas peroraliai arba inhaliuojant. Šiuo atveju tikslus kiekis irgi priklauso nuo paciento sveikatos būklės, svorio ir pan.
[0087] Kai paciento būklė pagerėja, jei reikia, skiriamos palaikomosios dozės. Tokiu būdu, įvedamos dozės arba jų dažnumas, arba ir tas, ir tas gali būti sumažinti iki lygio, pakankamo gerėjančiai būklei išlaikyti. Kai simptomai sumažinami iki norimo lygio, gydymą galima nutraukti. Tačiau pacientas gali reikalauti gydymo protarpiais, kai ligos simptomai atsinaujina.
[0088] Bendrai, šio išradimo junginių efektyvi dozė yra nuo 0,05 iki 1000 mg recipientui į dieną, geriau nuo 0,1 iki 100 mg į dieną. Norima dozė geriausiai įvedama vienos, dviejų, trijų, keturių ar daugiau porcijų pavidale tam tikrais intervalais dienos bėgyje. Šios porcijos gali būti įvedamos vienetinių dozių pavidale, turinčių, pavyzdžiui, nuo 0,01 iki 1000 mg, geriausia, nuo 0,01 iki 100 mg aktyvaus ingrediento vienam dozavimo vienetui.
[0089] Terapijoje naudojamos kompozicijos gali būti įvairiose formose, kurios apima, pavyzdžiui, kietas, pusiau kietas ir skystas dozavimo formas, tokias kaip
[0090] tabletės, piliulės, milteliai, skysti tirpalai arba suspensijos, liposomos, tirpalai injekcijoms ir infuzijoms. Inhaliuojami preparatai, tokie kaip aerozoliai, taip pat įeina į šį tarpą. Geriausios kompozicijos yra tos, kurios skirtos peroraliniam, intranazaliniam, išoriniam ir parenteraliniam naudojimui, bet žinoma, geriausios formos prikausys nuo konkretaus terapinio panaudojimo. Kompozicijų, į kurių sudėtį įeina išradimo junginiai, sudarymo ir gavimo būdai gerai žinomi šioje srityje ir aprašyti, pavyzdžiui, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES ir THE MERCK INDEX 11 th Ed„ (Merck & Co. 1989).
[0091] Kai yra įmanoma skirti šio išradimo aktyvų junginį vieną, geriausia tai padaryti farmacinės kompozicijos pavidalu. į šio išradimo kompozicijų sudėtį įeina mažiausiai vieno čia aprašyto junginio terapiškai arba farmaciškai efektyvi dozė kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Tokiu būdu, į farmacinių kompozicijų sudėtį įeis šio išradimo junginių tokios koncentracijos, kurios užtikrins tinkamos dozės pateikimą. Pavyzdžiui, kai atitinkama dozė yra 0,05 mg per dieną, išradimo junginio koncentracija farmacinėje kompozicijoje turėtų būti 0,5 mg vienai dozei, kai per dieną suvartojama viena dozė. Inhaliuojamų arba aerozolinių kompozicijų atveju šio išradimo junginių koncentracijos kompozicijoje pagrindinai priklausys nuo dozės kiekio. Tipinės išradimo junginių koncentracijos inhaliuojamose ar aerozolinėse kompozicijose turėtų būti nuo 0,01 iki 30 mg/ml. Į kompozicijos sudėtį gali įeiti kiti klinikoje naudingi junginiai, tokie kaip (3-adrenergikai (pavyzdžiui, albuterolis, terbutalinas, formoterolis ir prenalinas) ir kortikosteroidai (pavyzdžiui, beklometazomas, triamcinolonas, flurisolidas ir deksametazonas).
[0092] Pateikiami sekantys pavyzdžiai yra tik iliustracijos tikslais ir jokiu būdu negali būti interpretuojami kaip limituojantys šio išradimo apimtį.
[0093] Čia aprašyti junginiai gali būti gaunami pagal gerai žinomas šioje srityje metodikas, tokias kaip aprašytos March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (VViley 1992); Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); ir Furniss, et al.,VOGEL'S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed. (Longman 1989), iš kurių kiekviena yra įtraukta j nuorodas, jvertinta, kad čia aprašytos sintezės gali turėti vieną arba daugiau apsauginių grupių įvedimo arba jų nuėmimo stadijų. Atitinkamai, reikiamų apsauginių grupių panaudojimas yra būtinas, numatytas čia panaudotuose būduose, nors ryškiai neparodytas. Tokios apsauginių grupių įvedimo ir nuėmimo stadijos gali būti įvykdytos standartiniais būdais, papildant aukščiau nurodytas metodikas tokias , kurios aprašytos Green ir Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (VViley 1991), kuri čia įtraukta į nuorodas.
[0094] Čia aprašytų junginių ir tarpinių junginių išskyrimas ir gryninimas gali būti įvykdytas , jeigu norima, bet kokiu tinkamu išskyrimo arba gryninimo būdu, tokiu kaip, pavyzdžiui, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, kolonėlių chromatografija, plonasluoksnė chromatografija arba storasluoksnė chromatografija, aukšto slėgio skysčių chromatografija (HPLC), arba šių būdų kombinacija. Tinkamų atskyrimo ir išskyrimo būdų specifinės iliustracijos gali būti nuorodose po pavyzdžių. Tačiau, aišku, gali būti naudojami ir kiti atskyrimo arba išskyrimo būdai.
[0095] Branduolių magnetinio rezonanso (BMR) spektrai užrašyti General Electric "QE Plus" spektrometru (300 MHz). Infraraudonieji (IR) spektrai užrašyti Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR (FTIR) spektrometru. Analitinė HPLC vykdyta ultragreitu baltymų analizatoriumi Michrom BioResources, Inc., turinčiu PLRP arba Ci8 1 mm X 150 mm kolonėlę. Preparatyvinė HPLC vykdyta Gilson LC analizatoriumi, naudojant VYDAC 1 x 25 cm C18 atvirkščių fazių (RP) kolonėlę arba VVaters Prep LC2000 sistemą, naudojant VYDAC 5 x 25 cm Ci8 RP kolonėlę. Masių spektrai (MS) gaunami Finnigan SSQ 710, turinčiu ESI šaltinį tiesiogine infuzija arba HPLC MS (Ultragreitas baltymų analizatorius, Ci8 kolonėlė 2 mm X 150 mm).
[0096] Jeigu specialiai nenurodyta, visi reagentai ir prietaisai yra arba gauti pagal publikuotas metodikas arba perkami iš firmų, tokių kaip Aldrich Chemical Co. (Milvvauke, Wl), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) ir ICN Chemical Co.
[0097] (Irvine, CA). Metodikos, naudojamos sintezėje, aprašytos žemiau, atpažįstamos patyrusių šioje srityje darbuotojų kaip įprastos (žiūr., pvz., aukščiau , March, Larock, arba Furniss).
[0098] Sekantys neapribojantys pavyzdžiai iliustruoja pateikiamą išradimą. Patyrę šioje srityje darbuotojai pripažįsta , kad išradimo apimtyje galimi tam tikri variantai arba modifikacijos.
[0099] 1 pavyzdys
[0100] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoil-metilaminokarboksilatas) (1 junginys)
[0101] Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio, kuriame Z yra guanidino grupė, X1 yra X6-X7-X8-, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(0)0- ir Y yra trans-1,4-cikloheksilendimetilenas.
[0102] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokar-boksilatas)
[0103] Į trans-1,4-cikIoheksandimetanolio (482 mg, 3,34 mmol) tirpalą DMF-e (5 ml) dedama vario (I) chlorido (99 mg, 1,0 mmol), o po to etilo izocianatacetato (800 įj.I, 7,13 mmol) ir susidariusi suspensija paliekama maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Į mišinį pridedama vandens (25 ml) ir dichlormetano (25 ml) ir vandeninė fazė ekstrahuojama papildomu kiekiu dichlormetano (25 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 25 ml), o po to sočiu vandeniniu natrio chloridu ir džiovinami bevandeniu magnio sulfatu. Po to filtruojama ir koncentruojama vakuume, gaunant kietą
[0104] bespalvį trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[(glicinetilesterio)-(N)-(a)-kar-boksilatą] (1,19 g, 89%).
[0105] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,42 (tr, 2H), 4,15 (kv, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,70 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,15 (tr, 6H), 1,00-0,80 (m, 4H).
[0106] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokar-boksilatas)
[0107] | trans-1,4-cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicino) (1,19 g, 2,96 mmol) tirpalą tetrahidrofurano : metanolio 3:1 (25 ml) mišinyje dedama vandeninio natrio hidroksido (1,6 M, 6 ml, 9,7 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 12 valandų. Po to tirpalas sukoncentruojamas, parūgštinamas iki pH 1, lašais pridedant kone. druskos rūgšties, ir gaunamos baltos nuosėdos. Nufiltravus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas kietas bespalvis trans-1,4-cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas).
[0108] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,50 (s, 2H), 7,30 (tr, 2H), 3,75 (d, 4H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,00-0,80 (m, 4H).
[0109] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-aminobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas)
[0110] trans-1,4-Cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas) (306 mg, 0,88 mmol), hidroksibenztriazolo hidratas (260 mg, 1,92 mmol), ir 1-(3-di-metilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (360 mg, 1,88 mmol) ištirpinami DMF-e (5 ml) 0 °C temperatūroje ir susidaręs tirpalas maišomas 1 valandą. Po to įdedama 4-aminobenzilamino (300 f.il, 2,64 mmol), tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma papildomai 12 valandų. Po to vakuume nugarinamas DMF ir pridedama vandens (25 ml), nufiltruojamos netirpios nuosėdos ir po džiovinimo vakuume gaunama norimo anilino kaip gelsvai rudų nuosėdų.
[0111] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,10 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 6,90 (d, 4H), 6,50 (d, 4H), 5,40 (platus s, 2H), 4,05 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,55 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,00-0,80 (m, 4H).
[0112] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoil-metilaminokarboksilatas) (1 junginys)
[0113] trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-aminobenzilkarbamoilmetilami-nokarboksilatas) (87 mg, 0,16 mmol) ir cianamidas (0,5 g, 11,9 mmol) gryni šildomi 60 °C temperatūroje duoda bespalvj tirpalą, po to pridedama vandenilio chlorido (4M dioksane, 160 fil, 0,64 mmol). Susidaręs geltonas tirpalas papildomai maišomas 1,5 vai. 60 °C temperatūroje, o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Pridėjus etilo eterio (25 ml), gaunama netirpi geltonos spalvos alyva, kuri pakartotinai plaunama papildomu kiekiu etilo eterio (3 x 25 ml) tam, kad pašalintų iškritusį cianamidą, o po to džiovinama vakuume. Geltonoji alyva sudedama į vandenį (5 ml) ir gryninama preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, duoda bespalvį kietą trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilato) (1 junginio) bis-trifluoracetatą.
[0114] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,80 (s,2H), 8,40 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,30 (d, 4H), 7,10 (d, 4H), 4,25 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 4H).
[0115] Elektrostatinio išpurškimo (EI) LRMS: C30H42N10O6. Išskaičiuota: MH+: 639,7; MH2 +2/2: 320,4. Rasta: MH+: 639,1; MH2+2/2: 319,8.
[0116] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, pagaminti šie išradimo junginiai: cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(1 -amidinopiperid-4-il)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas} (5 junginys);EI LRMS: C36H64N806. Išskaičiuota: MH+: 731; Rasta: MH+: 730,7;
[0117] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-amidinofenil)propionil]-1-piperazinkarboksilatas} (6 junginys); EI LRMS: C38H52N806. Išskaičiuota: MH+: 716,9. Rasta: MH+: 717,9; ir
[0118] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{ [4-(1 -amidinopiperid-4-ilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas]} (7 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,2 (m, 8H), 4,6 (s,
[0119] 2H), 3,8 (d, 8H), 3,4 (m, 16 H), 2,9 (t, 4H), 2,3 (s, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 10H), 1,1 (m, 4H).
[0120] 2 pavyzdys
[0121] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[N-(4-guanidinobenzilkarbamoil)metilami-nokarboksilatas] (2 junginys)
[0122] Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio gavimą, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra X6-X7-X8, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas.
[0123] J cis-1,5-ciklooktandiolio (514 mg, 3,56 mmol) tirpalą DMF-e (5 ml) pridėta vario (I) chlorido (110 mg, 1,1 mmol), o po to etilo izocianatacetato (850 fil, 7,6 mmol) ir susidaręs tirpalas paliekamas maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Į tirpalą pridedama vandens (25 ml) ir dichlormetano (25 ml), vandeninė fazė ekstrahuojama papildomu kiekiu dichlormetano (25 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 25 ml), o po to sočiu vandeniniu natrio chloridu ir džiovinami bev. magnio sulfatu. Po to filtruojama, koncentruojama ir džiovinama vakuume ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilatas) bespalvės alyvos pavidalu.
[0124] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,40 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (kv, 4H), 3,65 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H), 1,15 (tr, 6H).
[0125] Į cis-1,5-ciklooktilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilato) (1,26 g, 3,1 mmol) tirpalą tetrahidrofurane:metanolyje 3:1 (25 ml) įpilama vandeninio natrio hidroksido (1,6 M, 6 ml, 9,4 mmol) ir mišinys paliekamas maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Po to tirpalas sukoncentruojamas ir parūgštinamas, lašais pridedant kone. druskos rūgšties iki pH 1, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilo acetatu (3 x 25 ml), duoda nevalytą dirūgštj. Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, po to
[0126] filtruojami ir sukoncentruojami vakuume, duoda cis-1,5-ciklooktilen-bis-(N-metoksi-karbonilgliciną) bespalvės alyvos pavidalu.
[0127] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,25 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H).
[0128] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilamino-karboksilatas) (2 junginys)
[0129] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas) (64 mg, 0,19 mmol) dimetilformamide (3 ml) atšaldomas iki 0 °C ir pridedama hidroksibenztriazolo (61 mg, 0,45 mmol), o po to 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etoksikarbodiimido hidrochlorido (76 mg, 0,40 mmol). Susidaręs tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje virš 1 valandos ir po to per vamzdelį supilama iki 0 °C atšaldyta suspensija, turinti 4-guanidinofenilmetilamino-bis-trifluoracetato (290 mg, 0,74 mmol), ir trietilamino (500 p.l, 3,6 mmol) dimetilformamide (2 ml). Po to mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros per 12 valandų, o po to jis koncentruojamas vakuume. Liekana užpilama vandeniu (10 ml) ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki 11-12, lašais pridedant sotaus natrio karbonato tirpalo. Netirpus produktas surenkamas dekantuojant vandeninį tirpalą ir drėgna medžiaga grąžinama į vandeninį tirpalą, parūgštintą iki pH 1-2 konc.druskos rūgštimi. Po to medžiaga gryninama preparatyvine atvirkčių fazių HPLC ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilamino-karboksilato) (2 junginys) bis-trifluoracetatas bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
[0130] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,80 (s, 2H), 8,40 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,25 (d, 4H), 7,20 (tr, 2H), 7,10 (d, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,25 (d, 4H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H).
[0131] EI LRMS: C3oH42N1006. Išskaičiuota: MH+: 639,7; MH2+2/2: 320,4. Rasta: MH+: 639,1; MH2+2/2: 319,8.
[0132] 4-Aminobenzilaminas (11,0 g, 90 mmol) dichlormetane (30ml) atšaldomas iki 0 °C ir j tirpalą pridedama di-tret-butilo dikarbonato (18,65 g, 85 mmol), o po to tirpalui lėtai per virš 12 valandų leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po to filtruojama, plaunama tirpiklių mišiniu iš dichlormetano ir sotaus amonio chlorido, o po to sočiu natrio chloridu, džiovinama bev. magnio sulfatu, filtruojama ir koncetruojama, gaunant 4-amino-N-tret-butoksikarbonil-benzilaminą, kaip geltoną aliejų. Anilino metanolio tirpalas parūgštinamas vandenilio chloridu dioksane (1 ekvivalentas) ir hidrochlorido druska kristalizuojama pridedant etilo eterio į rūgštinį tirpalą. Nufiltravus ir išdžiovinus vakuume, gaunama hidrochlorido druska geltonos kietos kristalinė medžiagos pavidalu, kuri buvo guanilinama be gryninimo.
[0133] Gryni 4-amino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridas (25,77 g, 99,6 mmol) ir cianamidas (55 g, 1,3 mmol) šildomi 65 °C temperatūroje virš 1,5 valandos. Po to mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama eterio (250 ml). Netirpi geltona alyva pakartotinai plaunama papildomu etilo eterio kiekiu cianamido pėdsakų pašlinimui ir po džiovinimo vakuume duoda 4-guanidino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridą kaip amorfinę geltoną medžiagą, kuri toliau naudojama be gryninimo.
[0134] 4-Guanidino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridas (14,4 g, 48 mmol) paveikiamas trifluoracto rūgštimi (35 ml) ir susidaręs geltonas tirpalas maišomas virš 30 minučių. Sukoncentravus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas 4-guanidinobenzilamino bis-trifluoracetatas kaip geltona alyva.
[0135] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,25 (s, 1H), 8,40 (platus s, 3H), 7,65 (platus s, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,00 (d, 2H).
[0136] 3 pavyzdys
[0137] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (3 junginys)
[0138] Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra X6-X7-X8, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -NHC(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas.
[0139] cis-1,5-Ciklooktandiolis (3,05 g, 21,2 mmol) sudedamas į fosgeno tirpalą toluene (1,9 M, 28,0 ml, 53 mmol) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C azoto atmosferoje. Palaipsniui švirkštu įdedamas piridinas (3,4 ml, 43 mmol) ir susidariusi suspensija paliekama sušilti iki kambario temperatūros per daugiau negu 12 valandų. Į reakcijos mišinį įpilama dichlormetano (50 ml)ir vandens (50 ml) ir organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml). Po to dichlormetano tirpalas džiovinamas bev. magnio sulfatu, nufiltruojamas ir vakuume sukoncentruojamas, duoda nevalytą chlorformiatą (3,7 g, 65 % išeiga) kietų geltonų kristalų pavidale. Toliau, valant per silikagelį staigia chromatografija, naudojant etilo eterį : heksaną 1:10, gaunamas grynas chlorformiatas kietų bespalvių kristalų pavidale.
[0140] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5,00-4,85 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 12H)
[0141] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatas]
[0142] cis-1,5-Cikooktandiolio bis-chlorformiatas (3.69 g, 13,7 mmol) ir diizopropiletilaminas (7,2 ml, 41 mmol) patalpinami į DMF (25 ml), o po to pridedama tret-butil-1-piperazinkarboksilato (5,1 g, 27,4 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Koncentravimas vakuume iki pusiau kietų nuosėdų ir pridėjimas dichlormetano (50 ml) ir vandens (50 ml), o po to organinio sluoksnio plovimas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml), duoda norimo karbamato nevalytą tirpalą. Po to, dichlormetano tirpalas džiovinamas magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume, duoda amorfinį cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-piperazinkarboksi-latąj, kuris toliau naudojamas nevalytas.
[0143] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,80 (m, 2H), 3,40 (platus s, 16H), 2,00-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
[0144] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(1 -piperazinkarboksilato) dihidrochloridas cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-pipera2inkarboksilatą, gautą aukščiau aprašytu būdu, veikia trifluoracto rūgštimi (15 ml) kambario temperatūroje 15 minučių, o po to koncentruoja vakuume. Gauta alyva patalpinama į vandenį (30 ml) ir pašarminama kieto kalio karbonato pertekliumi. Po to diaminas ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 25 ml), o sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bev. magnio sulfatu. Filtruojama, koncentruojama ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(1-piperazinkarboksilatas) bespalvės alyvos pavidalu. Po to diaminas sudedamas į metanolį (15 ml) ir veikiamas vandenilio chlorido dioksane tirpalu (4,0 M, 5,3 ml) ir po to papildomai pilama etilo eterio (250 ml). Nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos etilo eteriu, o po to džiovinamos vakuume, duoda kietą bespalvį cis-1,5-ciklooktilen-bis-(1 - piperazinkarboksilato) dihidrochloridą.
[0145] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,50 (platus s, 4H), 4,65 (m, 2H), 3,60 (s, 8H), 3,05 (s, 8H), 1,90-1,40 (m, 12H).
[0146] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-tret-butoksikarbonilaminobenzil)-karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas}
[0147] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(1-piperazinkarboksilato) dihidrochloridas (1,94 g, 4,5 mmol) sudedamas į dichlormetaną (75 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (2,0 ml, 11,5 mmol). Dalimis sudedamas 4-ami-nofenilmetilo izocianato tret-butilkarbamatas (2,26 g, 9,1 mmol) ir mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje. Dichlormetano tirpalas praplaunamas 0,5 N vand. druskos rūgštimi (2 x 50 ml), o po to džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Koncentruojama vakuume, o po to valoma staigia chromatografija per silikagelį, eliuentu naudojant etilo acetatą:etanolį 10:1 ir gaunamas grynas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(p-tret-butoksikar-bonilaminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas } (3,5 g, 90 % išeiga) bespalvės putos pavidalu.
[0148] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,25 (dd AB, 8H), 6,70 (s, 2H), 5,00 (tr, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,45-3,00 (m, 16H), 2,00-1-40 (m, 12H), 1,50 (s, 18H).
[0149] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas}
[0150] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-tret-butoksikarbonilaminobenzil)karba-moil]-1-piperazinkarboksilatas} (3,5 g, 4,0 mmol) veikiamas vandenilio chloridu dioksane (4,0 M, 20 ml) 30 minučių kambario temperatūroje, o po to praskiedžiama etilo eteriu (100 ml). Tirpiklis rūpestingai nudekantuojamas nuo hidrochlorido druskos nuosėdų ir džiovinamas vakuume, duoda cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil)-1-piperazinkarboksilato}
[0151] dihidrochloridą kaip higroskopinę gelsvai rudą kietą medžiagą, kuri toliau vartojama be gryninimo.
[0152] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,25 (platus s, 6H), 7,30 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
[0153] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3 junginys)
[0154] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilato} dihidrochloridas, gautas pagal aukščiau naudotą metodiką, grynas šildomas su cianamido (8,0 g, 190 mmol) pertekliumi 60-65 °C temperatūroje 1,5 valandos. Susidaręs geltonas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama etilo eterio (250 ml). Netirpios nuosėdos praplaunamos papildomu kiekiu etilo eterio (3 x 100 ml) ir nevalyta hidrochlorido druska džiovinama vakuume. Po to amorfinė medžiaga sudedama j vandenį (40 ml) ir suspensija filtruojama per Millipore'o filtrą, naudojant GV popierių (0,22 jam). Susidaręs vandeninis filtratas gryninamas preparatyvine atvirkščių fazių chromatografija HPLC, o po to liofilizuojama ir gaunamas nebaltas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilato} dihidrochloridas (3 junginys).
[0155] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,20 (dd, AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
[0156] EI LRMS: C36H52N12O6. Išskaičiuota: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,5. Rasta: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,3.
[0157] 4-(tret-Butoksikarbonilamino)benzilamino hidrochloridas 4-Aminobenzilaminas (5,56 g, 45,6 mmol) sudedamas į vandenį (45 ml) ir į tirpalą prideama citrinos rūgšties (9,63 g, 50 mmol). Di-tret-butil-dikarbonatas (9,94 g, 45,5 mmol) dioksane (20 ml) sulašinamas į ankstesnį tirpalą ir mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 48 valandų. Po to geltona suspensija perfiltruojama ir vandeninė fazė pašarminama kieto kalio karbonato pertekliumi. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilo acetatu (3 x 35 ml), o po to sujungti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vand. natrio chloridu ir džiovinami bevandeniu natrio sulfatu, duoda nevalytą benzilaminą. Po filtravimo ir koncentravimo vakuume, gaunama balta kieta medžiaga, kuri sudedama į metanolį (30 ml) ir parūgštinama vandenilio chloridu dioksane (4 M, 8,4 ml, 33,6 mmol). jpilama etilo eterio (100 ml), susidariusi suspensija po to filtruojama ir džiovinama vakuume, duoda 4-(tret-butoksikarbonil-amino)benzilamino hidrochloridą (7,2 g, 61 % išeiga) bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
[0158] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,43 (s, 1 H), 8,20 (platus s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[0159] (tret-Butoksikarbonilamino)benzilo izocianatas
[0160] 4-(tret-Butoksikarbonilamino)benzilamino hidrochloridas (3,39 g, 13,1 mmol) patalpinamas į dichlormetaną (120 ml) 0 °C temperatūroje, o po to pridedama piridino (4,3 ml, 53 mmol) ir trifosgeno (1,3 g, 4,4 mmol). Mišinys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros virš 12 valandų, o po to pridedama vand. druskos rūgšties (0,5 N, 100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas,
[0161] duoda (tret-butoksikarbonilamino)benzilo izocianatą (2,7 g, 84 % išeiga) rudos kietos medžiagos pavidale.
[0162] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (platus s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
[0163] tret-Butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbonilchloridas tret-Butil-1-piperazinkarboksilatas (321 mg, 1,72 mmol) sudedamas į dichlormetaną (3,0 ml), o po to sudedamas piridinas (210 ja.l, 2,6 mmol) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. | reakcijos mišinį palaipsniui sudedamas trifosgenas (255 mg, 0,86 mmol) ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 30 minučių. Į mišinį pridedama vand. druskos rūgšties (0,1 N, 5,0 ml) ir dichlormetano (5 ml), ir organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunamas geltonas kristalinis tret-butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbonilchloridas (416 mg, 97 % išeiga).
[0164] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
[0165] 1-[(4-GuanidinobenziI)karbamoil]piperazino bis-trifluoracetatas
[0166] 4-Guanidinobenzilamino bis-trifluoracetatas (380 mg, 0,97 mmol) patalpinama į DMF (2,0 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (700 ui, 4,0 mmol). Palaipsniui sudedamas tret-butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbamoilchloridas (241 mg, 0,97 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Susidaręs tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir sudedamas į vandenį (5 ml). Susidariusi suspensija nufiltruojama , po to vandeninis tirpalas pašarminamas pertekliumi kieto natrio karbonato, duoda geltoną netirpų aliejų, kuris atskiriamas nuo vandeninės fazės dekantuojant. Džiovinama vakuume, po to paveikiama trifluoracto rūgštimi (5 ml) 15 minučių, sukoncentravus duoda nevalytą oranžinę fenilguanidino bis-trifluoracetato alyvą. Po to druska patalpinama j vandenį (5 ml) ir medžiaga gryninama
[0167] preparatyvine atvirkščių fazių HPLC ir liofilizuojama , duoda geltoną amorfinį 1-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-piperazino bis-trifluoracetatą.
[0168] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,15 (s, 1H), 9,10 (platus s, 2H), 7, 65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
[0169] EI LMRS: C13H2oN60. Išskaičiuota: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,2. Rasta: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,3.
[0170] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinbenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3 junginys)
[0171] 1-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-piperazino bis-trifluoracetatas (138 mg, 0,27 mmol) sudedamas j DMF (1,5 ml), po to pridedama diizopropiletilamino (71,5 f.tl, 0,4 mmol) ir cis-1,5-ciklooktandiolio bis-chlorformiato (36,0 mg, 0,14 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 12 valandų, o po to sukononcentruojamas vakuume. Amorfinės nuosėdos sudedamos į vandenį (5 ml) ir medžiaga gryninama preparatyvine atvirkščių fazių HLPC, po to liofilizuojama ir gaunamas nebaltas kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinbenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3 junginys).
[0172] N-tret-butil-N'-4-aminobenzilkarbamido hidrochloridas
[0173] 4-Aminobenzilaminas (50,34 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) sudedami į apvaliadugnę litrinę trigurklę kolbą, sujungtą su mechaniniu maišikliu ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per 30 minučių į tirpalą sulašinamas di-tret-butildikarbonatas (89,9 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) ir susidariusi suspensija maišoma papildomai 2 valandas 0 °C temperatūroje iki kol gausis beveik homogeniškas tirpalas. Dichlormetano tirpalas palaipsniui plaunamas vand. natrio hidroksidu (1,0 M, 500 ml), o po to vandeniu (500 ml) ir organinė fazė džiovinama bevandeniu magnio sulfatu. Filtruojama, koncentruojama vakuume ir gaunamas 4-amino-N-tret-butilkarbamoilbenzilaminas geltono aliejaus pavidalu. Po to anilinas dedamas į etilo eterio : metanolio mišinį (2:1,
[0174] 225 ml) ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Parūgštinama vandenilio chloridu dioksane (4,0 M, 115 ml, 0,412 mol), po to pridedama etilo eterio (200 ml) ir gaunama smulkių gelsvų nuosėdų. Nufiltruojama, praplaunama papildomai etilo eteriu (500 ml), džiovinama vakuume ir gaunamas N-tret-butil-N'-aminobenzilkarbamido hidrochloridas (100,23 g, 94 % išeiga) kaip gelsva kieta medžiaga, kuri toliau vartojama be gryninimo.
[0175] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,40-10,20 (platus s, 3H), 7,40 (tr, 1H), 7,30 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
[0176] Cianamidas (100 g, 2,4 mol) sudedamas į 500 ml apvaliadugnę kolbą ir šildomas 60-65 °C temperatūroje iki medžiaga visiškai išsilydo. N-tret-butil-N*-4-aminobenzilkarbamido hidrochloridas (25,3 g, 97, 8 mmol) tiesiai sudedamas į skystą cianamidą ir susidaręs geltonas tirpalas papildomai maišomas 60-65 °C temperatūroje 2 valandas. Į tirpalą dalimis supilamas vanduo (100 ml), o po to atšaldoma iki kambario temperatūros. Vandeninis tirpalas plaunamas etilo eteriu (1 I), o organinė fazė - vandeniu (2x, 100 ml). Sujungti vandeniniai sluoksniai vėl plaunami etilo eteriu (500 ml) ir vandeninis tirpalas šaldomas ledinio vandens vonioje, po to šarminamas vand. natrio hidroksidu (10 M, 100 ml). Susidariusi netirpi alyva lėtai išsikristalizavusi, nufiltruojama. Medžiaga po to plaunama vandeniu ir džiovinama vakuume, duoda bespalvį kristalinį N-tret-butil-N-4-guanidinobenzilkarbamidą (18,3 g, 70,8 % išeiga).
[0177] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
[0178] Trifosgenas (25 g, 84,2 mmol) sumaišomas su dichlormetanu (200 ml) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Į šį tirpalą sulašinamas tret-butil-1-piperazinkarboksilato (40 g, 214,8 mmol) ir piridino (35 ml, 432, 7 mmol) tirpalas dichlormetane (100 ml) ir reakcijos mišinys paliekamas 30 minučių sušilti iki kambario temperatūros. Tada mišinys paveikiamas vand. druskos rūgštimi (0,1 N, 200 ml) ir vandeninė fazė plaunama dichlormetanu (50 ml), po to sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus vakuume, gaunamas geltonas kietas tret-butil-4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas(45,6 g, 85 % išeiga), kuris toliau gali būti vartojamas nevalytas. Medžiaga gali būti gryninama kristalinant iš etilo eterio/heksano.
[0179] 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
[0180] tret-Butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas
[0181] N-tret-butil-N-4-guanidinobenzilkarbamidas (41,77 g, 0,158 mol) veikiamas trifluoracto rūgštimi (100 ml) kambario temperatūroje 30 minučių. Susidaręs beveik bespalvis skystis sukoncentruojamas vakuume 45 °C temperatūroje ir po to ištrinamas su etilo eteriu (3 x400 ml) ir džiovinamas vakuume iki bespalvės putos. Į nuosėdas pridedama metanolio, po to diizopropiletilamino (55 ml, 0,32 mol, kiekis pagal TFA perteklių) ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Į reakcijos mišinį pridedama tret-butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbamoilchlorido (39,3 g, 0,158 mol) dichlormetane (120 ml), po to diizopropiletilamino (30 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir dar maišoma 12 valandų. Vakuume sukoncentruojama iki oranžinės alyvos, po to pridedama vandens (200 ml) ir gaunamos smulkios nuosėdos, kurios surenkamos filtruojant. Nevalyta guanidino TFA druska perkristalinama iš acetonitrilo/eterio, duoda kietą gelsvą tret-butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatą
[0182] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,15 (s, 1H), 9,10 (platus s, 2H), 7,65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
[0183] EI LRMS: Ci3H2oN60. Išskaičiuota: MH+: 277,4; MH2'l'2/2: 139,2. Rasta: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,3.
[0184] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilaminokarbonil)-1-piperazinkarboksilatas (3 junginys)
[0185] tret-Butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato
[0186] trifluoracetatas (50 g, 0,102 mmol) 15 minučių veikiamas trifluoracto rūgštimi (50 ml) kambario temperatūroje, duoda homogeninį tirpalą. Didžioji dalis TFA nudistiliujama vakuume ir gaunamos vandenyje tirpios amorfinės nuosėdos. Jos sudedamos į vandenį (100 ml) ir pH sureguliuojamas iki 7,0-7,5, atsargiai pridedant 10 M vand. natrio hidroksido. Į vandeninį tirpalą pridedama cis-1,5-ciklooktilen-bis-chlorformiato (13,5 g, 0,05 mol) tetrahidrofurane (75 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Šio mišinio pH tikrinamas naudojant standartinį laboratorinį pH-metrą ir pastoviai palaikant pH 7,0-8,0 pridedant, jeigu reikia, 10 M vand. natrio hidroksido. Po pH stabilizavimo (apie 1 vai.) reakcijos pabaiga nustatoma analitine atvirkščių fazių HPLC. Po to į beveik homogeninį tirpalą pridedama etilo eterio (50 ml), dviejų fazių mišinys pašarminamas 10 M vand. natrio hidroksido pertekliumi, išsiskiriant baltai arilguanidino laisvos bazės suspensijai. Ši suspensija koncentruojama rotoriniame garintuve pašalinant THF perteklių, o smulkios nuosėdos surenkamos ant filtro. Pastos pavidalo medžiaga kartą perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume, yra baltas kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilaminokarbonil)-1-piperazinkarboksilatasj (31 g, 81 % išeiga; grynumas >97 % , nustatytas HPLC metodu). Laisva bazė ištirpinama vand. druskos rūgštyje ir filtruojama pašalinti netirpių liekanų pėdsakus, po to liofilzuojama, duoda cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilami-nokarbonil)-1 -piperazinkarboksilato] hidrochloridą.
[0187] 1H-NMR (hidrochlorido druskos) (300 MHz, DMSO-de): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,20 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
[0188] EI LRMS (hidrochlorido druskos): C35H52N12O6. Išskaičiuota: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,5. Rasta: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375, 3.
[0189] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, A būde, keičiant skirtingas pradines medžiagas, gauti šie išradimo junginiai: cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(1-aminopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (8 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,4 (s, 8H), 6,6 (s, 2H), 4,6 ( S, 2H), 3,8 (d, 4H), 3,6 ( s, 8H), 3,3 (s, 14H), 3,0 (m, 20H), 1,0 (m, 4H);
[0190] cis-1,5-ciklookti!en-bis-[4-trans-4-aminometilcikloheksilkarbonil)-1-piperazinkarboksilatas] (9 junginys); EI LRMS: C38H62N6O6. Išskaičiuota: MH+: 647,9. Rasta: MH+:648,1;
[0191] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas] (10 junginys); EI LRMS: C36H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 718,9. Rasta: MH+: 717,3;
[0192] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-guanidinofenil)propionil]-1-piperazinkarboksilatas} (11 junginys); EI LRMS: C38H54N10O6. Išskaičiuota: MH+: 746,9. Rasta: MH+: 745,5;
[0193] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-(perhidro-7H-1,4-diazepino)karboksilatas] (12 junginys); EI LRMS: C38H68N806. Išskaičiuota: MH+: 734; MH2+2/2: 367,5. Rasta: MH+: ; MH2+2/2: 367,7;
[0194] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (13 junginys); EI LRMS: C36H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 693,9. Rasta: MH+: 693,5;
[0195] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (14 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,34, 7,15 (d, 8H), 4,64 (platus t, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,25 (appd, 16H), 1,73-1,47 (m, 12H); EI LRMS; CgsHseNsOs. Išskaičiuota: MH+: 721. Rasta: MH+: 721;
[0196] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbiciklo[2.2.2.]okt-1-ilmetil-karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (15 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,18 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (d, 16H), 2,8 (d, 4H), 1,75-1,39 (m, 36H);
[0197] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)fenilacetil]-1 -piperazinkarboksilatas} (16 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,13 6,93 (d, 8H), 5,8 (d, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,56 3,39 (d, 16H), 4,0 (m, 2H), 2,69 (t, 4H), 2,69 (t,
[0198] 4H), 1,82-1,50 (m, 12H); EI LRMS: CaaH^NeOe. Išskaičiuota: MH+:691. Rasta: MH+: 691;
[0199] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas} (17 junginys); EI LRMS: C36H5oN606. Išskaičiuota: MH+: 662,8. Rasta: MH+: 664;
[0200] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminopropil-2-il)benzoil]-1piperazinkarboksilatas} (18 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,33 (s, 8H), 4,6 (m, 2H), 3.35-3,06 (m, 18H), 2,97 (m, 4H), 1,73-1,5 (m, 12H), 1,22 (d, 6H), 1,82-1,50 (m, 12H); EI LRMS: C36H54N606. Išskaičiuota: MH+:.691. Rasta: MH+: 692;
[0201] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)piperid-1-il]-1-piperazinkarboksilatas} (19 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,62 (d, 8H), 3,42, 3,19 (s, 16H), 2,97 (t, 4H), 2,82 (t, 4H), 1-77-1,55 (m, 24H), 1,13 (m, 4H); EI LRMS: C34H6oN806. Išskaičiuota: MH+:.676,9. Rasta: MH+: 677;
[0202] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilacetil]-1-piperazinkarboksilatas} (20 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,52 (m, 16H), 2,97 (t, 4H), 2,39 (d, 4H), 1,81-1,5 (m, 34H), 1,32 (m, 6H), 0,99 (m, 2H); EI LRMS: C38H64N606. Išskaičiuota: MH+: 703 .Rasta: MH+: 703;
[0203] trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil]-1-pipe-razinkarboksaldehidas] (21 junginys); EI LRMS: C32H44N1204. Išskaičiuota: MH+: 688,8 .Rasta: MH+: 689; ir
[0204] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)cikloheksilkarbonil]-1-piperazinkarboksilatas} (22 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 3,56,3,49 (d, 16H), 2,96 (t, 4H), 1,77 (m, 20H), 1,51 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,01 (m, 4H); EI LMRS: C36H62N606' Išskaičiuota: MH + : 674,9 .Rasta: MH+: 675.
[0205] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje B būde ir keičiant pradines medžiagas, gauti šie išradimo junginiai: trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminometil]-1-piperidinkarboksilatas} (23 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,0 (s, 4H), 6,5(s, 2H), 4,5 (m, 8H), 3,9 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,6 (m, 16H), 1,6 (m, 16H), 1,0 (m, 10H);
[0206] cis-1,5-ciklooktiien-bis-[4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas] (24 junginys); EI LMRS: C34H48N8O6' Išskaičiuota: MH+: 688,8. Rasta: MH+: 689,6;
[0207] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbonilami-no]butilaminokarboksilatas} (25 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,1 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,2 (m, 12H), 3,9 (d, 4H), 2,9 (m, 8H), 2,6 (m, 8H), 1,6 (m, 20H), 1,3 (s, 6H), 1,0 (m, 4H); EI LMRS: C3iH64N806 Išskaičiuota: MH+: 652,9. Rasta: MH+: 653,7;
[0208] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(aminometil) piperid-1-ilkarbonilamino-metil]-1-piperidinkarboksilatas} (26 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,1 (s, 6H), 6,5(s, 2H), 4,6 (s, 4H), 4,0 (m, 24H), 2,9 (d, 4H), 2,6 (m, 12H), 1,6 (m, 20H), 0,9 (m, 14H); EI LRMS: C34H64N8O6' Išskaičiuota: MH+: 705. Rasta: MH+: 706,6;
[0209] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1-amidinopiperid-4-ilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (27 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,2 (s, 8H), 6,6 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 3,8 (d, 6H), 3,4 (m, 31 H), 2,9 (m, 8H), 1,7 (m, 16H), 1,1 (m, 4H);
[0210] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -ilmetilkar-bamoil)-piperazinkarboksilatas] (28 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,4 (s, 4H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 7,4 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,4 (m, 40H), 1,8 (m, 10H);
[0211] trans-2,6-(4,8-dioksabiciklo[3.3,0.]oktilen)-bis-[4-(4-guanidinoben-zilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (29 junginys); EI LRMS: C34H46N1208 Išskaičiuota: MH+: 751,8; MH2+2/2: 376,4. Rasta: MH + : 751,2; MH2+2/2: 376,4;
[0212] trans-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzil-karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (30 junginys); EI LRMS: C38H52N,206. Išskaičiuota: MH+: 773,9; MH2+2/2 : 387,5. Rasta: MH+: 773,2; MH2+2/2: 387,2;
[0213] cis-1,5-tetraciklo[3.3.1,13,7]decilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzil-karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (31 junginys); EI LRMS: C4 oH 58N i204 Išskaičiuota: MH+: 768; MH2+2/2: 384,5. Rasta: MH+: 769,4; MH2+2/2: 385,4; ir
[0214] cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidin-karboksilatas] (44 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 9,43 (s, 2H), 9,16
[0215] (s, 2H), 8,77 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,61 (platus s, 1H), 3,91 (platus d, 2H), 3,14 (platus s, 2H), 2,69 (platus s, 2H), 1,79-1,54 (m, 8H), 1,51-1,42 (m, 1 H), 0,99 (kv, 2H); EI LMRS: Cse^NsOe. Išskaičiuota: MH+: 716,9; MH2+2/2: 358,5. Rasta: MH+: 717,5; MH2+2/2: 359,5;
[0216] cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-amidinopiperid-1-ilkarbonilaminometil)-1-piperidinkarboksilatas] (45 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,8 (d, 4H), 6,57 (s, 1 H), 4,61 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,84 (platus s, 2H), 2,73-2,5 (m, 4H), 1,77-1,4 (m, 10H), 0,89 (kv, 2H); EI LRMS: C36H66N10O6. Išskaičiuota: MH+: 732,9; MH2+2/2: 366,9. Rasta: MH+: 731,6; MH2+2/2: 366,5; ir
[0217] cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13'7]decilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzil-karbamoil)-1-piperazinkarboksaldehidas] (32 junginys); EI LRMS: C4oH58N1206 Išskaičiuota: MH+: 801.9. Rasta: MH+: 802.1;
[0218] 1,2-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkar-boksaldehidas] (46 junginys); EI LRMS: C34H 48N i204. Išskaičiuota: MH2+2/2: 345,7. Rasta: MH2+2/2: 345,3;
[0219] 1,4-biciklo[2.2.2]oktilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (47 junginys); EI LRMS: C38H54N1206. Išskaičiuota: MH2+2/2: 388,3. Rasta: MH2+2/2: 388,3;
[0220] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilkarbonilaminometil)-1-piperi-dinkarboksilatas] (48 junginys); EI LRMS: C38H54N10O6. Išskaičiuota: MH2+2/2: 374,5. Rasta: MH2+2/2: 374,6; ir
[0221] cis-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (49 junginys); EI LRMS: C36H52Ni206. Išskaičiuota: MH2+2/2: 375,4. Rasta: MH2+2/2: 375,1.
[0222] 4 pavyzdys
[0223] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-((trans-4-aminometilcikloheksilen-metilen)karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (4 junginys)
[0224] Sekantis pavyzdys aprašo gavimą šio išradimo junginio, kuriame Z yra aminas, X1 yra -X6-X7-X8- (kuriame n6 yra 1, X7 yra trans-1,4-cikloheksilenas), X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas.
[0225] Borano 1,0 M tirpalas tetrahidrofurane (250 ml, 260 mmol) lėtai sulašinamas į suspensiją, sudarytą iš trans-4-(aminometil)cikloheksan-karboksirūgšties (10,0 g, 64,0 mmol) tetrahidrofurane (250 ml). Stebimas dujų išsiskyrimas. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 14 valandų. Susidaręs tirpalas atšaldomas iki °C ir atsargiai lašais pridedama 1 N metanolinės druskos rūgšties (250 ml). Stebimas dujų išsiskyrimas. Gauta balta suspensija maišoma 1 valandą 23 °C temperatūroje ir palaipsniui sukoncentruojama. Į nuosėdas pridedama metanolio ir suspensija sukoncentruojama. Ši procedūra pakartojama 2 kartus ir gaunamas trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolio hidrochloridas (10,6 g, 93 % išeiga).
[0226] 1H NMR (CD3OD): 3,38 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,88 (d, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
[0227] N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolis
[0228] Natrio karbonatas (1,33 g, 12,4 mmol) sudedamas į trans-4-(amino-metil)cikloheksanmetanolio hidrochlorido (1,5 g, 8,3 mmol) tirpalą dioksa-nas:vanduo 1:1 (40 ml). j reakcijos mišinį °C temperatūroje sudedamas di-tret-butilo dikarbonatas (2,09 g, 9,13 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas ir po to išsluoksniuojamas tarp 10 % metanolio dichlormetane ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas bev. natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)-ciklo-heksanmetanolis (1,97 g, 98 % išeiga) gaunamas kaip balta kieta medžiaga.
[0229] 1H NMR (CDCI3): 4,58 (platus s, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,92 (tr, 4H).
[0230] N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatas
[0231] p-Toluensulfonilo chloridas (3,3 g, 17, 0 mmol) sudedamas į N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolio (3,5 g, 14,0 mmol)
[0232] tirpalą piridine (20 ml), turinčiam 4 A sietus ir reakcijos mišinys maišomas 23 °C temperatūroje 23,5 valandos. Susidariusi balta suspensija sukoncentruojama ir liekana išsluoksniuojama tarp dichlormetano ir 0,05 N druskos rūgšties. Nevalytas N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatas (5,73 g) gautas kaip geltona kieta medžiaga.
[0233] 1H NMR (CDCI3): 7,78 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,56 (platus s, 1H), 3,82 (d, 2H), 2,94 (tr, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,74 (d, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,91 (tr, 4H).
[0234] N-tret-Butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo azidas
[0235] Natrio azidas (4,7 g, 70,0 mmol) sudedamas j N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatą (5,73 g, 14,0 mmol) DMF-e (50 ml), turinčiame 4 A sietus ir susidariusi suspensija maišoma 23 °C temperatūroje 190 valandų, o po to koncentruojama. Liekana išsluoksniuojama tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Gaunamas N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo azidas (3,22 g, 86 % išeiga) geltono aliejaus pavidalu.
[0236] 1H NMR (CDCI3): 3.14 (d, 2H), 2,99 (tr, 2H), 1,82 (tr, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,99 (m, 4H).
[0237] N-tret-butoksikarbonil-trans-1,4-cikloheksan-bis-(metilamino) hidrochloridas
[0238] Etanolis (40 ml) supilamas azoto atmosferoje į N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(amino-metil)cikloheksanmetilo azidą (1,79 g, 6,67 mmol) ir 5 % paladį ant anglies (270 mg, 0, 15 masės % ). Reakcijos mišinys maišomas leidžiant vandenilį atmosferos slėgyje 6 valandas 23 °C temperatūroje. Juoda suspensija perfiltruojama, filtratas sukoncentruojamas ir gaunamas N-tret-butoksikarbonil-trans-1,4-cikloheksan-bis-(metilaminas) kaip geltonas aliejus. Nevalytas aminas sudedamas j metanolį (2,0 ml), po to pridedama vandenilio chlorido dioksane (4,0 ml, 2,0 ml, 8,0 mmol) ir etilo eterio (25 ml). Susidarę nuosėdos surenkamos filtruojant ir gaunamas N-tret-butoksikarboniltrans-1,4-cikloheksan-bis-(metilamino) hidrochloridas (1,42 g, 76 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga.
[0239] 1H NMR (D20): 3,00-2,80 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10-0,90 (m, 4H).
[0240] EI LRMS: C13H27N2O2. Išskaičiuota: MH+: 243. Rasta: MH+: 243.
[0241] N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas
[0242] N-tret-butoksikarbonil-trans-1,4-cikloheksan-bis(metilamino)
[0243] hidrochloridas (1,45 g, 5,2 mmol) sudėtas j dichlormetaną (25 ml), o po to pridedama piridino (1,75 ml, 21 mmol) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C. Po to į šį tirpalą dalimis sudedamas trifosgenas (617 mg, 2,1 mmol) ir gautas mišinys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros per 2 valandas. Organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml), po to džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Sukoncentravus, gaunasi N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas (1,38 g, 99 % išeiga) geltonų kristalų pavidalu.
[0244] 1H NMR (CDCI3): 4,60 (platus s, 1H), 3,15 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05-0,90 (m, 4H).
[0245] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilamino-metilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas}
[0246] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(1 -piperazinkarboksilato) bis-hidrochloridas (229,7 mg, 0,53 mmol) ir diizopropiletilaminas (200 fil, 2,3 mmol) ištirpinami DMF-e (4,0 ml) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C. N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas (285 mg, 1,06 mmol) dalimis sudedamas j mišinį ir paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per 12 valandų. Sukoncentruojama ir į nuosėdas pridedama dichlormetano (25 ml), po to organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml) ir po džiovinimo bevandeniu magnio sulfatu, gaunamas nevalytas produktas.
[0247] Filtruojama ir koncentruojama, gaunant bespalvį kietą cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilaminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatą} (534 mg, 56 % išeiga).
[0248] 1H NMR (CDCI3): 4,80 (m, 2H), 4,70 (tr, 2H), 4,65 (tr, 2H), 3,45 (m, 8H), 3,35 (m, 8H), 3,10 (tr, 4H), 2,95 (tr, 4H), 1,95-1,50 (m, 24H), 1,45 (s, 18H), 1,00-0,90 (m, 8H).
[0249] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-aminometilcikloheksilen-metilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (4 junginys)
[0250] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilaminometil-cikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (534 mg, 0,59 mmol) veikiamas trifluoracto rūgštimi (5 ml) ir mišinys po 15 minučių sukoncentruojamas vakuume iki raudono aliejaus. Nevalyta medžiaga sudedama į vandenj (10 ml) ir vandeninė suspensija filtruojama per Millipore'o filtrą, naudojant GV popierių (0,22 jim), duoda getoną tirpalą. Išgryninus preparatyvine atvirkščių fazių HLPC ir liofilizavus, gaunamas beveik bespalvis kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-aminometilcikloheksilenmetilen)kar-bamoil]-1-piperazinkarboksilato} (4 junginys) dihidrochloridas.
[0251] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,00 (platus s, 6H), 6,60 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,40 (s, 8H), 3,30 (s, 8H), 2,85 (m, 4H), 2,60 (tr, 4H), 1,80-1,30 (m, 24H), 0,90-0,70 (m, 8H).
[0252] EI LRMS: CaeH^NsOe. Išskaičiuota: MH+:706,0; MH2+2/2: 353,5. Rasta: MH+:705,7; MH2+2/2: 353,5.
[0253] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 4 pavyzdyje ir vartojant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie išradimo junginiai: cis-1,5-ciklooktiien-bis-{4-[2-(4-amidinofenil)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (33 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,3 (s, 4H), 9,0 (s, 4H), 7,7 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 6,7 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,8 (m, 52H), 2,8 (t, 4H), 1,7 (m, 10H);
[0254] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-aminopentilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (34 junginys); EI LRMS: C3oH56N806. Išskaičiuota: MH+: 625,8. Rasta: MH+: 625,7.
[0255] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(6-aminoheksilkarbamoiI)-1-piperazinkarboksilatas] (35 junginys); EI LRMS: C32H60N8O6. Išskaičiuota: MH+: 653,9. Rasta: MH+: 654,2;
[0256] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-arnino-2-pentilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (36 junginys); EI LRMS: C3oH52N806. Išskaičiuota: MH+: 621,8. Rasta: MH+: 621,5;
[0257] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (37 junginys); EI LRMS: C28H52Na06. Išskaičiuota: MH+: 597,8. Rasta: MH+: 596,9;
[0258] cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(2-aminoetoksi)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas} (38 junginys); EI LRMS: C28H52N8O8. Išskaičiuota: MH+: 628,8. Rasta: MH+: 628,5;
[0259] cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformilok-si)-1-piperidinkarboksilatas] (39 junginys); EI LRMS: C36H62N6O8. Išskaičiuota: MH+: 706,9. Rasta: MH+: 707,7;
[0260] cis-1,5-ciklooktilen-bis[N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformilok-si)etii-N-metilaminokarboksilatas] (40 junginys); EI LRMS: C32H58N608. Išskaičiuota: MH + : 654,9. Rasta: MH+: 655;
[0261] cis-1,5-ciklooktilen-bis[N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor-miloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas] (41 junginys); EI LRMS: C34H62N6O8. Išskaičiuota: MH + : 683,9. Rasta: MH+: 683,5;
[0262] trans-1,4-cikIoheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksil-metilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (42 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C36H64N806. MH+: 706. Rasta: MH+: 704,6; ir
[0263] cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminoformil-oksi)-1-piperidinkarboksilatas] (43 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: CseH^NeOe. MH + : 736. Rasta: MH+: 735,6.
[0264] 5 pavyzdys
[0265] cis-5-[4-(5-Aminopentilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (50 junginys)
[0266] Sekantis pavyzdys aprašo gavimą išradimo nesimetrinio junginio, kuriame R2 yra 4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi, R3 yra 4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas.
[0267] cis-1,5-CiklooktiIendiolio bis-chlorformiatas (1,91 g, 7,1 mmol) sudedamas į dichlormetaną (20 ml), į kurį sulašinamas tret-butil-1 -piperazinkarboksilato (1,36 g, 7,1 mmol) ir diizopropiletilamino (1,3 ml, 7,1 mmol) dichloretane (10 ml) tirpalas. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (bev. amonio sulfatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Nuosėdų gryninimas silikageliu staigia chromatografija, eliuouojant etilo eteriu/heksanu (1:1) duoda cis-5-chlorformiloksiciklookti!-4-tret-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą
[0268] (663,1 mg, 1,6 mmol) bespalvės alyvos pavidalu.
[0269] tret-Butil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (383,7 mg, 1,1 mmol) veikiamas gryna trifluoracto rūgštimi (2 ml) kambario temperatūroje iki homogeninio tirpalo susidarymo. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki tirštos alyvos. Po to alyva patalpinama į vandenį (10 ml) ir lašais pridedama 5 M vand. natrio hidroksidu iki tirpalo pH taps 7,5-8,0. Į tirpalą greitai maišant supilamas cis-5-chlorformiloksiciklooktil-4-tret-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (447,7 mg, 1,1 mmol) tetrahidrofurane (3 ml), pridedant 5 M natrio hidroksido, palaikant tirpalo pH 7,5-8,0. Po to pridedama 5 M natrio hidroksido (10 ml), kad tirpalo pH pasiektų pH 14, o po to pridedama etilo eterio (1 ml). Mišinys laikomas kambario temperatūroje 15 min. ir gaunama balta kieta medžiaga. Ji surenkama filtruojant, perplaunama lediniu vandeniu (1 x), acetonitrilu (1 x) ir etilo eteriu (1 x), o išdžiovinus gaunamas cis-5-(4-tret-butoksikarbonilpiperazin-1-ilformiloksi)ciklooktil-4-guani-dinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (527,2 mg, 0,85 mmol) baltos kietos medžiagos pavidale.
[0270] cis-5-(4-tret-Butoksikarbonilpiperazin-1-ilformiloksi)ciklooktil-4-guanidi-nobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (129 mg, 0,196 mmol) veikiamas gryna trifluoracto rūgštimi (1 ml) iki bus gautas homogeninis tirpalas. Tirpalas
[0271] sukoncentruojamas vakuume iki bespalvės alyvos. Alyva patalpinama j N,N-dimetilformamidą (2 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (340 |ul, 2 mmol). Į šį tirpalą pridedama 5-(tret-butoksikarbonil)aminopentilizocianato tirpalas N,N-dimetilformamide (500 (J) ir mišinys maišomas 12 valandų kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana užpilama vandeniu (5 ml) ir veikiama trifluoracto rūgštimi (2 ml) iki homogeninio tirpalo susidarymo. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir liekana sudedama į vandenį (5 ml). Išgryninus preparatyvine HPLC ir liofilizavus, gaunamas cis-5-[4-(5-aminopentilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidino-benzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] bespalvės alyvos pavidalu.
[0272] EI LRMS: Išskaičiuota: C33H54N10O6. MH+: 687,9. Rasta: MH+: 687,6.
[0273] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 5 pavyzdyje arba kitus čia aprašytus metodus ir keičiant pradines medžiagas, gaunami šie išradimo junginiai: cis-5-[4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (51 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C32H52N10O6. MH+: 673,8. Rasta: MH+: 673,8;
[0274] cis-5-[4-(4-trans-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (52 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C36H57N10O6. MH+: 726,9. Rasta: MH+: 727,3;
[0275] cis-5-[4-(3-aminopropilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C3iH5oN1006. MH+: 659,8. Rasta: MH+: 659,2; ir
[0276] cis-5-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C34H54N9O6. MH+: 686,9. Rasta: MH+: 686,4.
[0277] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(4-{-[1,2,3-tri(1-acetoksietoksi-etoksikarbonil)guanidino]benzilkarbamoil}-1-piperazinkarboksilatas)
[0278] Sekantis pavyzdys aprašo išradimo provaisto darinio gavimą, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra -X6-X7-X8-, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0-, Y yra cis-1,5-ciklooktilenas ir R4 yra 1-acetoksietoksikarbonilas.
[0279] cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (49 mg, 0,065 mmol) suspenduojamas N,N-dimetilformamide (2 ml) ir palaipsniui sudedamas diizopropiletilaminas (50 ml, 0,26 mmol) ir acetoksietilo para-nitrofenilkarbonatas (70,4 mg, 0,26 mmol). Mišinys maišomas 1 valanadą kambario temperatūroje ir po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta į dichlormetaną (25 ml) ir tirpalas plaunamas sočiu vand. natrio bikarbonatu (2 x) ir 0,1 M vand. druskos rūgštimi (1 x), džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana gryninama silikageliu staigia chromatografija, eliuuojant etilo acetatu/etanoliu (20:1). Sukoncentravus, gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-{4-[1,2,3-tri(1-acetoksietoksikarbonil)guanidino]benzilkarbamoil}-1-piperazinkarboksilatas) (40 mg, 0,031 mmol) bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
[0280] EI LRMS: Išskaičiuota: C56H76Ni2022- MH+: 1269,3. Rasta: MH+: 1269,4.
[0281] Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 6 pavyzdyje arba kitas čia aprašytas metodikas ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie išradimo provaisto dariniai: cis-5-[4-(5-N-acetilglicilaminopentilkarbamoil)piperazin-1-ilformil-oksi]ciklooktil]-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas;
[0282] EI LRMS: Išskaičiuota: C37H59NHO8. MH+: 786,9. Rasta: MH+: 786,5; ir
[0283] cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-{4-[1,2-di(1-acetoksietoksikarbonil)amidino]-benzilkarbamoil}-1-piperazinkarboksilatas); EI LRMS: Išskaičiuota: C64H92N12022- MH + : 1381,7. Rasta: MH + : 1403.
[0284] Tiriami junginiai (apie 1 mg) ištirpinti 200 įaI dimetilsulfoksido (DMSO) ir praskiesta 1:10 buferiu, turinčiu 50 mM Tris-HCI (pH 8,2), 100 mM natrio chlorido ir 0,05 % polioksietilensorbitano monolaurato (Tween-20, Sigma, St. Louis, MO). Iš šio tirpalo padaryti dar septyni praskiedimai, skiedžiant tris kartus tuo pačiu buferiu, papildytu 10 % DMSO. 50 jJ alikvotos iš kiekvieno skiedimo perneštos j atskiras 96 duobučių U formos dugnu mikrotitravimo plokštelės duobutes. Į kiekvieną duobutę pridedama po 25 įiI šviežio triptazės tirpalo, sumaišoma ir inkubuojama vieną valandą kambario temperatūroje. Triptazė buvo išgryninta iš žmogaus plaučių ir odos audinių preparatų, žmogaus kamieninių ląstelių linijos HMC-1 ir taip pat gauta iš komerciškai (ICN Biomedicals, Irvine, California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia). Triptazės iš visų šių šaltinių atžvilgiu kiekvienas inhibitorius turi panašų afiniškumą. Triptazės tirpalas pagamintas ištirpinant 60 fig/ml triptazės tirpiklyje iš 10 mM MES (2-[N-morfolino]etansulfoninė rūgštis), 2 mM CaCI2, 20 % glicerolio ir 50 i^g/ml heparino. Fermentinė reakcija pradedama, jdedant 25 į.iI sintetinio tripeptido substrato tozil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilido (Sigma), galutinė koncentracija 0,5 mM. Mikrotitravimo plokštelė iškart pernešama į spektrofotometrą UV/MAX su kinetikos sekimo mikroplokštelėse įrenginiu (Molecular Devices) ir spektrofotometriškai ties 405 nm 5 min. stebima chromogeninio substrato hidrolizė. Fermentinė analizė šiose sąlygose paprastai duoda tiesinę priklausomybę. Pradinis greitis, apskaičiuotas iš šių kreivių pagal kinetinės analizės programą (BatchKi; Petr Kuzmic, University of Visconsin, Madison, Wl), panaudotas 1, 2 ir 4 junginių tariamos inhibavimo konstantos nustatymui.
[0285] Šio išradimo 3 junginys, potencialus triptazės inhibitorius, apibūdinamas kaip stipriai surišantis inhibitorius, kadangi jo menamas afiniškumas triptazės atžvilgiu (K,' lygi 200 pM; apskaičiuota pagal BatchKi programą) yra sulyginamas su fermento koncentracija, naudojama analizėje. Tačiau K,' kinta priklausomai nuo fermento koncentracijos, naudojamos šioje analizėje. 3 junginio K,', nepriklausomos nuo triptazės koncentracijos, nustatymui
[0286] panaudotas grafinis metodas (Henderson P.J.F., Biochem J. 127, 321 (1972)). Inkubuojamuose 1 vai. mišiniuose naudojamos skirtingos triptazės (0,25, 0,50, 1,0 ir 2,0 nM) ir 3 junginio (40, 110, 340 ir 680 pM) koncentracijos, prieš įdedant substratą (500 į.iM tozil-gly-pro-lys-para-nitroanilido). 3 junginio IC50 nustatytas kiekvienai triptazės koncentracijai. IC50 grafinės priklausomybės nuo triptazės koncentracijos y-ašyje atkertama atkarpa duoda K,' dydį. Konkurencinio inhibitoriaus tikroji disocijacijos konstanta K, apskaičiuojama iš priklausomybės (žiūr. Morrison, J.F., Methods in Enzymology 63, 437-467 (1969)):
[0287] Šiuo metodu apskaičiuota 3 junginio disocijacijos nuo triptazės konstanta yra 60 pM.
[0288] Nustatytos šio išradimo junginių inhibicijos konstantos (Kj', jaM). Pagal šį išradimą, junginys vadinamas "aktyviu" arba "efektyviu" triptazės inhibitorium, jei jo Kj' yra mažiau negu 5 |uM.
[0289] Išradimo junginiai ištirti kaip aprašyta aukščiau in vitro analizėje ir gautos tokios K, reikšmės (fiM):
[0290] Išradimo junginių antiastmatinių savybių įvertinimui buvo panaudotas alergiškos avies modelis. Ši metodika aprašyta Abraham et al. (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128:839-844; Allegra et al. (1983) J. Appl. Physiol. 55:726-730; Russi et al. (1985) J. Appl Physiol. 59:1416-1422; Soler et al. (1989) J. Appl. Physiol. 67:406-413. Kiekviena avis yra savo pačios kontrolė. Šių gyvulių kūno svoris svyravo 20-50 kg ribose.
[0291] Šiuose tyrimuose 50 ng 3 junginio ištirpinta buferyje ir visas tirpalas aerozolio pavidale sunaudotas 0,5 vai. prieš, 4 vai. po ir 24 vai. po paveikimo antigenu (visa dozė 150 jag; n=3). Šis junginys davė žymų ankstyvojo ir vėlyvojo atsako į antigeno poveikį nukrypimą, kas išmatuota kaip specifinis plaučių rezistentiškumas (SRL); žiūr. Fig. 1. Panašūs rezultatai gauti ir su 2 junginiu; žiūr. Fig. 5. Ankstyvojo atsako piku laikomas didžiausių dydžių, gautų iškart paveikus antigenu, vidurkis. Vėlyvojo atsako pikas apskaičiuotas suvidurkinant maksimalias atsako vertes kiekvienam gyvuliukui 6-8 vai. periode. Šis priėjimas yra konservatyvus ir eliminuoja vėlyvojo atsako galimą sumažėjimą dėl suvidurkinimo.
[0292] Praėjus 24 vai. nuo paveikimo antigenu, tiek kontrolinėje, tiek tiriamoje grupėse pasireiškė padidintas kvėpavimo takų jaudrumas. Padidintas kvėpavimo takų jaudrumas išreiškiamas PC400 - karbacholo koncentracija, kuri sąlygoja 400 % SRL padidėjimą; tokiu būdu, PC400 sumažėjimas rodo padidintą jaudrumą. Nustatyta, kad 3 junginys blokuoja padidinto jaudrumo pradžią. Kaip matyti Fig. 2, šis junginys palaiko PC400 ties fono reikšme - 32 kvėpavimo vienetai. Kontrolinėje grupėje kvėpavimo vienetų reikšmė nukrito iki 12. Taigi, gydymas 3 junginiu davė žymų antigenu paveiktų avių kvėpavimo takų fukcijos pagerėjimą. Panašius rezultatus dudoda 2 junginys; žiūr. Fig. 6.
[0293] Nustatyta, kad 3 junginys taip pat pasižymi peroraliniu aktyvumu. Trys šio junginio dozės (2 mg 10 ml vandens) jvestos aviai per zondą į skrandį 1 vai. prieš, 4 vai. po ir 24 vai. po poveikio antigenu. Kaip parodyta Fig. 5, gyvulių, gydytų šiuo junginiu, ankstyvosios fazės SRL yra apie 175. Negydytų gyvulių SRL buvo apie 250. Kalbant apie vėlyvosios fazės reakciją, gyvulių, gydytų šiuo junginiu, SRL buvo apie 50, palyginus su negydytų gyvulių SRL virš 200. Taigi, šis junginys, įvestas peroraliniu būdu, rodo aiškias antiastmines savybes.
[0294] Aerozolinis veikimas 3 junginiu prieš paveikiant antigenu buvo efektyvus sumažinant ankstyvąjį ir vėlyvąjį atsakus, kas atsispindėjo SRL dydyje. Šiems tyrimams gyvuliams buvo iš anksto įvestas 3 junginys (0,5 mg per dieną 3 dienas, ir papildomai 0,5 mg pusę vai. prieš paveikiant antigenu). Fig. 7 rodo žymų ankstyvosios ir vėlyvosios fazių atsako sumažėjimą, sąlygotą išankstinio veikimo 3 junginiu. Panašiai, Fig. 8 rodo žymų kvėpavimo takų funkcijos pagerėjimą.
[0295] Taigi, šis išradimas pateikia junginus ir kompozicijas, naudingas profilaktikai gydymui nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų, ypač susijusių su kvėpavimo takais, įskaitant astmą ir padidinto jaudrumo, susijusio su chroniška astma, fazę, be to, dar alerginį rinitą. Šis išradimas taip pat pateikia nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymo būdą, leidžiantį gydyti šio išradimo junginiu.
[0296] Visų straipsnių ir nuorodų, įskaitant patentus ir patentų paraiškas, atskleidimas šiame aprašyme įtrauktas kaip nuorodos.
[0297] Aišku, kad išdėstytas aukščiau aprašymas suprantamas kaip iliustratyvus, bet neribojantis. Peržiūrėjus aukščiau išdėstytą paraišką, šios srities specialistui bus aiškūs daugelis išradimo įgyvendinimų. Todėl išradimo apimtis turėtų būti apibrėžta ne nuoroda tik j aukščiau pateiktą aprašymą, bet nurodant į pridedamą apibrėžtį kartu su visa apimtimi ekvivalentų, kuriems apibrėžtis duoda teisę būti.
1. Junginys, kurio formulė yra
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X2 yra -C(O)-,-C(0)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(0)0-, ir X4 yra -C(O)- arba -C(0)0-.
-C(0)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(0)0-, ir X4 yra -C(O)- arba -C(0)0-.3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cis-dekahidronaftilenas, trans-dekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo[2.2.1]heptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas arba tetraciklo[3.3.1.13,7]-decilenas.
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad X3 yra 1,4-piperazinilenas, 1,4-piperidilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba -X9-X10-, (kur X9 yra metilenas ir X10 yra 1,4-piperidilenas), ir X4 yra -C(O)- arba - C(0)0-; arba X3 yra (Ci-4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(0)0- (kur R1 yra vandenilis arba metilas).
5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad n8 ir n5 nepriklausomai yra 0 arba 1.
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra ciklooktilenas.
7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra aminogrupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 1, n8 yra 1 ir X7 yra trans-1,4-cikloheksilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
9. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
10. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -C(0)0-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -0(0)0- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
11. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš tokių junginių:cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-aminopentilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksila-tas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilamino]-butilaminokarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ;cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminome-til]-1 -piperidinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarba-moil)-1-(perhidro-7H-1,4-diazepin)karboksilatas;cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbiciklo[2.2.2]okt-1-ilmetilkarba-moil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksila-ta§];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(2-aminobutilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(2-aminoetoksi)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformil-oksi)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformil-oksi)etil-N-metilaminokarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor-miloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor-miloksi)-1-piperidinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-guanidinofenil)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(1-amidinopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilkarbonil)-1-piperi-dinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(1-aminoprop-2-il)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(1-amidinopiperid-4-il)propionil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-amidinofenil) propionil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)piperid-1-il]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilkarbonil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cik!oheksilacetil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(4-amidinofenil)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1-amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1 -amidinopiperid-4-ilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinopiperid-4-ilkarbonilaminometil)-1 - piperidinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilkarbonilaminometil)-1 -piperi-dinkarboksilatas];ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-aminopentilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksila-tas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilamino]-butilaminokarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ;cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminome-til]-1 -piperidinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarba-moil)-1-(perhidro-7H-1,4-diazepin)karboksilatas;cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbiciklo[2.2.2]okt-1-ilmetilkarba-moil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksila-ta§];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(2-aminobutilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(2-aminoetoksi)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformil-oksi)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformil-oksi)etil-N-metilaminokarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor-miloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor-miloksi)-1-piperidinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-guanidinofenil)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(1-amidinopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilkarbonil)-1-piperi-dinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(1-aminoprop-2-il)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(1-amidinopiperid-4-il)propionil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-amidinofenil) propionil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)piperid-1-il]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilkarbonil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cik!oheksilacetil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(4-amidinofenil)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1-amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1 -amidinopiperid-4-ilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinopiperid-4-ilkarbonilaminometil)-1 - piperidinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilkarbonilaminometil)-1 -piperi-dinkarboksilatas];ir jo farmaciškai priimtinos druskos.12. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra cikloheksilenas.
13. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(0)0- ir Y yra trans-1,4-cikloheksilendimetilenas, būtent trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) ir jo farmaciškai priimtinos druskos.t 14. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilme-tilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbo-nilaminometil]-1-piperidinkarboksilatas};cis-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] ;ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilme-tilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];-tilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbo-nilaminometil]-1-piperidinkarboksilatas};cis-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] ;ir jo farmaciškai priimtinos druskos.15. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra cikloheksilenas.
16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazin-karboksaldehidas];trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-2-aminoetilbenzoil)-1-piperazinkarboks-aldehidas];1,2-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkar-boksaldehidas];ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazin-karboksaldehidas];trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-2-aminoetilbenzoil)-1-piperazinkarboks-aldehidas];1,2-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkar-boksaldehidas];ir jo farmaciškai priimtinos druskos.17. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra 4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas.
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra trans-2,6-(4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas), būtent, trans-2,6-(4,8-dioksabicik-lo[3.3.0]oktilen)-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
19. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra biciklo[2.2.2]okt-5-enilenas.
20. Junginys pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra trans-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilendimetilenas), būtent, trans-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilendimetilen)-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
21. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra tetraciklo[3.3.1.13,7]decilenas.
22. Junginys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš junginių:cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzilkar-bamoil)-1-piperazinkarboksilatas],cis-1,5- tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzil-karbamoil)-1 -piperazinkarboksaldehidas],ir jų farmaciškai priimtinų druskų.
cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzilkar-bamoil)-1-piperazinkarboksilatas],cis-1,5- tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzil-karbamoil)-1 -piperazinkarboksaldehidas],ir jų farmaciškai priimtinų druskų.23. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra biciklo[2.2.2]oktilenas.
24. Junginys pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra 1,4-biciklo[2.2.2]oktilendimetilenas), būtent, 1,4-biciklo[2.2.2]oktilendimetilen)-bis-[4-(4- guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
25. Junginys, kurio formulė yraR2-Y-R3 kurioje R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito yraz-x1-x2-x3-x4-x5-,kurioje :Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo( C3- i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo^.ujalkilenas;X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4-6)a'kilenas arba -X6-X7-X8-, kurioje X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo( C3- 6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo( C3- 6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra^ pasirinktinai pakeistas ( Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (C n8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0;X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-, - N(R1)C(0)-, -0C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas;X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (C n9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X10 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių;X5 yra pasirinktinai pakeistas (C n5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi; ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo( C3- i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo^.ujalkilenas;X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4-6)a'kilenas arba -X6-X7-X8-, kurioje X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo( C3- 6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo( C3- 6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra^ pasirinktinai pakeistas ( Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (C n8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0;X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R1)-, - N(R1)C(0)-, -0C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)-, -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas;X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (C n9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X10 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių;X5 yra pasirinktinai pakeistas (C n5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi; ir jo farmaciškai priimtinos druskos.26. Junginys pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad X2 yra-C(0)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(0)0- ir X4 yra -C(O)- arba -C(0)0-.
-C(0)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(0)0- ir X4 yra -C(O)- arba -C(0)0-.27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cis-dekahidronaftilenas, trans-dekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo[2.2.1]heptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas arba tetracik-lo[3.3.1.13,7]decilenas.
28. Junginys pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad X3 yra 1,4-piperazinilenas, 1,4-piperidinilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba - X9-X10-, kur X9 yra metilenas ir X10 yra 1,4-piperidinilenas, ir X4 yra -C(O)- arba - C(0)0-; arba X3 yra (Ci.4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(0)0-, kur R1 yra vandenilis arba metilas.
29. Junginys pagal 28 punktą, besiskiriantis tuo, kad n8 ir n5 nepriklausomai yra 0 arba 1.
30. Junginys pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0, o Y yra ciklooktilenas.
31. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksilas, R3 yra 4-(4-trans-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksilas ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent, cis-5-[4-(4-trans- aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas, ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
32. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš junginių:cis-5-[4-(5-aminopentylkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4- guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(3-aminopropilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
cis-5-[4-(5-aminopentylkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4- guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(3-aminopropilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;cis-5-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;ir jo farmaciškai priimtinos druskos.33. Aerozolinė kompozicija nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų gydymui, besiskirianti tuo, kad j jos sudėtj įeina junginys pagali punktą aerozolinio pavidalo farmaciškai priimtino nešiklio tirpale arba sausuose milteliuose.
34. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperzinkar-boksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatasj.
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperzinkar-boksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatasj.35. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad uždegiminis susirgimas yra astma.
36. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad uždegiminis susirgimas yra alerginis rinitas.
37. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas junginys yra farmaciškai priimtino nešiklio tirpale, o jo koncentracija yra tarp 0,01 ir 30 mg/ml.
38. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį papildomai įeina junginys (3-adrenerginis agonistas.
39. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
40. Farmacinė kompozicija pagal 39 punktą, besiskirianti tuo, kad j jos sudėtį įeina junginys iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetiIen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-cik!ooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
trans-1,4-cikloheksilendimetiIen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-cik!ooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].41. Farmacinė kompozicija pagal 39 punktą, besiskirianti tuo, kad į minėtos kompozicijos sudėtį įeina farmaciškai priimtinas nešiklis vietiniam vartojimui.
42. Aerozolio įrenginys, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą farmaciškai priimtino nešiklio tirpale arba sausuose milteliuose ir priemonė, paverčianti minėtą tirpalą arba miltelius į aerozolio pavidalą, tinkamą inhaliavimui.
43. Aerozolio įrenginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].44. Aerozolio jrenginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį dar įeina junginys p-adrenerginis agonistas.
45. Aerozolio įrenginys pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys p-adrenerginis agonistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš albuterolio, terbutalino, formoterolio, fenoterolio ir prenalino.
46. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių kvėpavimo takų uždegiminiams susirgimams, priklausomiems nuo imunomediatorių, gydyti.
47. Junginys pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].48. Junginys pagal 47 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis įeina į inhaliacinės kompozicijos sudėtj kartu su junginiu p-adrenerginiu agonistu.
49. Junginys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys p-adrenerginis agonistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš albuterolio, terbutalino, formoterolio, fenoterolio ir prenalino.
50. Kompozicija pagal 41 punktą, skirta nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių odos būklių gydymui.
51. Peroralinė kompozicija nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymui, besiskirianti tuo, kad j jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą farmaciškai priimtiname nešiklyje.
52. Peroralinė kompozicija pagal 51 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoiI)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoiI)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].53. Peroralinė kompozicija pagal 52 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilatas];
54. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių reumatinio artrito gydymui.
55. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių konjuktyvito gydymui.
56. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių syncitiumo viruso infekcijoms gydyti.
57. Junginys pagal 56 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetil-aminokarboksilatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarbok-silatas);cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatas];cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].