[LT] Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas, kuriame kaip veiklusis ingredientas yra nimesulidas, disperguotas pagrindo komponente; jis yra gerai absorbuojamas, nekenksmingas ir nenusispalvina.
[EN] An external antiinflammatory agent containing an active ingredient comprising nimesulide dispersed in the base component and being readily absorbable, safe and nondiscolorable.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su priešuždegiminiu agentu, skirtu išoriniam vartojimui, į kurį įeina nimesulidas, kaip veiklusis ingredientas. Konkrečiau, šis išradimas yra susijęs su priešuždegiminiu agentu, skirtu išoriniam vartojimui, j kurį įeina nimesulidas, kaip veiklusis ingredientas, ir pagrindo komponentas, kuriame nimesulidas yra įterptas į pagrindo komponentą disperguotoje būsenoje, o taip pat ir su šio agento pagaminimo būdu.
[0002] Nesteroidiniai priešuždegiminiai preparatai turi tokį trūkumą, kad vartojant peroraliniu būdu, jie sukelia skrandžio ir žarnų trakto sutrikimus. Norint išvengti šio trūkumo, buvo atlikti įvairūs tyrimai, bandant sukurti priešuždegiminį agentą išoriniam vartojimui, ir klinikiniam naudojimui buvo pateikti keli prekybiniai produktai. Tačiau iki šiol sukurtas išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas turi nepakankamą klinikinį poveikį net ir tuo atveju, kai jis yra veiksmingas pagrindiniuose testuose.
[0003] Nimesulidą (4-nitro-2-fenoksimetansulfonanilidą), kuris yra vienas iš nesteroidinių priešuždegiminių agentų, pirmą kartą susintetino Riker Co. Jungtinėse Valstijose ir po to jį, kaip peroralinio vartojimo preparatą, ištobulino Europoje Helsinn Co. Šveicarijoje. Kadangi jis yra skirtingas nuo įprastų rūgštinių priešuždegiminių agentų, yra žinoma, kad nimesulidas selektyviai inhibuoja PGE2 (COX2), ir jis yra naujo tipo farmacinis agentas, kuris, kaip galima tikėtis, bus efektingas klinikiniam naudojimui.
[0004] Nagrinėjant ankstesnį, su nimesulidu susijusį technikos lygį, reikia pacituoti US patentą Nr. 3480597, aprašantį medžiagą, ir gavimo būdą aprašančius patentus: ekspertų patikrintą Japonijos patento publikaciją ( Kokoku) Sho-58-35989, ekspertų patikrintą Japonijos patento publikaciją ( Kokoku) Sho-58-50984 ir ekspertų patikrintą Japonijos patento publikaciją ( Kokoku) Sho-59-44311. Tačiau šiuose literatūros šaltiniuose nėra aprašymų arba darbinių pavyzdžių, susijusių su konkrečiais farmaciniais preparatais, nors juose minimos dozuotos formos, tokios kaip kapsulės, kremai, geliai, dangalai ir pan.
[0005] Be to, kaip literatūros šaltinis gali būti pacituota atvira Japonijos patento paraiška ( Kohyo) Hei-6-502842, paremta paraiška tarptautiniam patentui, susijusi su nimesulido farmaciniu preparatu. Šis patentas yra skirtas nimesulido inkliuzijos junginio su ciklodekstrinu pagaminimui, kad būtų gaunamas vandenyje tirpus nimesulidas, norint padidinti tirpumą vandenyje ir tuo pačiu padidinti nimesulido absorbciją iš skrandžio ir žarnų trakto. Todėl šio išradimo objektas nėra išorinis vartojimas. Taigi, nėra žinoma jokio literatūros šaltinio, kuriame būtų aiškiai aprašomas nimesulido, kaip išorinio vartojimo preparato, panaudojimas, ir nežinoma atvejo, susijusio su tikru išoriniu nimesulido panaudojimu konkrečioje dozuotoje formoje.
[0006] Nors nimesulidas turi farmakologinį poveikį lygų arba netgi didesnį nei indometacinas, kuris laikomas labai stipriai veikiančiu priešuždegiminiu agentu, vis tik yra keletas neišspręstų problemų, susijusių su jo, kaip išorinio preparato, topiniu vartojimu. Šios problemos yra: 1) nimesulidas yra blogai tirpus ir nelengvai ištirpinamas vandenyje ir įvairiuose organiniuose tirpikliuose; 2) norint ištirpinti nimesulidą, reikia pridėti labai gerai soliubilizuojančio tirpiklio, kuris sukelia problemas, tokias kaip odos suerzinimas, odos sutrūkinėjimas, niežėjimas ir staigus uždegimas; 3) net ir ištirpinus nimesulidą, gauti farmaciniai preparatai labai pageltonuoja ir jų išvaizda labai pablogėja; 4) naudojami farmaciniai prepatatai sutepa drabužius, kurie liečiasi su preparatu.
[0007] Taigi susidaro padėtis, kad atsisakoma bandyti panaudoti nimesulidą, kaip išorinį preparatą.
[0008] Šio išradimo tikslas yra gauti išorinio panaudojimo priešuždegiminį agentą, turintį nimesulido, topiniam vartojimui, kuris yra nimesulido išorinis preparatas, rodantis puikią absorbciją ir neturintį problemų, susijusių su spalvos atsiradimu bei nekenksmingumu odai.
[0009] Atlikę plačius tyrimus, nagrinėdami aukščiau aprašytus nimesulido, kaip išorinio preparato, trūkumus, išradėjai atrado, kad visi aukščiau aprašyti trūkumai išnyksta, kai nimesulidas disperguotoje formoje sumaišomas su pagrindo komponentu, ir pateikė šį išradimą. Tai yra, kai nimesulidas įmaišomas disperguotoje formoje į pagrindo komponentą, jis turi stebėtinai gerą farmakologinį poveikį, lygų arba netgi geresnį nei farmacinio preparato, kuriame nimesulidas yra įmaišytas ištirpintoje formoje, poveikis. Be to, gali būti sumažintas soliubilizuojančio agento kiekis ir todėl pagerinamas nekenksmingumas odai. Dar daugiau, buvo nustatyta, kad neatsiranda farmacinio preparato spalvos pasikeitimo, skirtingai nuo pilnai ištirpinto tipo farmacinių preparatų. Tai yra, gali būti išspręstos visos aukščiau aprašytos išorinio vartojimo preparato problemos.
[0010] Konkrečiau, šio išradimo tikslas yra pasiekiamas, įmaišant nimesulidą, kaip veiklųjį ingredientą, disperguotoje formoje į pagrindo komponentą, kuris apima alyvos tipo medžiagą, nejoiiinį paviršiaus aktyvų agentą, bazinę medžiagą, vandenį ir/arba absorbciją didinančią medžiagą. Tiksliau, 0,1-5 masės% nimesulido, kaip veikliosios medžiagos, smulkių dalelių pavidalu disperguojama ir įmaišoma į pagrindo komponentą, kuriame yra dar ir hidrofilinio polimero arba baltojo vazelino, pagaminant išorinio vartojimo preparatą, tokį kaip kremas arba tepalas.
[0011] Nimesulidas, kaip veiklusis ingredientas, pagrindo komponente gali būti naudojamas bet kokioje formoje, kokioje jį galima pagaminti smulkių dalelių pavidalu. Disperguojamų dalelių sumalimo lengvumo ir kainos požiūriu, tinkamas nimesulido dalelių skersmuo yra 0,01 Įim arba daugiau. Antra vertus, transderminės absorbcijos ir aplikacijos pojūčio (grubumo pojūtis) požiūriu, tinkamesni skersmenys yra 75 |im arba mažesni, t.y. tokio dydžio dalelės, kurios praeina per 200-akučių sietą, geriau nuo 0,5 iki 50 nm, o geriausia nuo 1 ik 30 jam.
[0012] Šio išradimo išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas gali būti pagamintas tokiu būdu. Pavyzdžiui, kremo pavidalo agentas gaminamas,
[0013] pridedant ir maišant karštai išlydytos alyvos tipo komponentų fazę ir vandeninę fazę, kurioje ištirpinti vandenyje tirpūs komponentai; pridedant nimesulidą smulkių dalelių pavidalu; ir toliau maišant ir šaldant. Tepalas pagaminamas, pridedant nimesulidą smulkių dalelių pavidalu j karštai išlydytus alyvos tipo komponentus maišant ir šaldant, ir po to vėl maišant ir šaldant.
[0014] Pageidautina kontroliuoti farmacinio preparato pH, kad jis būtų nuo 4 iki 8, geriau nuo 5 iki 7, odos erzinimo ir transderminės absorbcijos požiūriu.
[0015] Šio išradimo priešuždegiminio išorinio vartojimo preparato pagaminimui naudojamo pagrindo pavyzdžiai apima taip vadinamą gelinį kremą, kuriame yra hidrofilinis polimeras, alyvos tipo medžiaga, nejoninis paviršiaus aktyvusis agentas, bazinė medžiaga ir vanduo; susigeriantį kremą, pagaminamą iš aukštesniojo alkoholio, angliavandenilio, riebalų rūgšties esterio, polihidroksilinio alkoholio, bazės, antiseptiko, vandens ir pan.; hidrofilinį tepalą arba absorbuojamo tepalo kremą pagal The Japanese Pharmacopeia, pagaminamą iš baltojo vazelino, paviršiaus aktyviosios medžiagos, aukštesniojo alkoholio, angliavandenilio, riebalų rūgšties esterio, polihidroksilinio alkoholio, antiseptiko, vandens ir pan.; ir FAPG pagrindą, kuriame yra aukštesnysis alkoholis, polihidroksilinis alkoholis ir pan. Kaip kremo pavidalo agento receptas, tinkamiausias transderminės absorbcijos požiūriu, yra farmacinis preparatas, gaunamas pridedant 0,1-5 masės.% nimesulido j taip vadinamą gelio kremo pagrindą, kuriame yra 0,2-3 masės.% hidrofilinio polimero, 2-20 masės.% alyvos tipo medžiagos, 0,5-7 masės% nejoninio paviršiaus aktyviojo agento, 0,01-5 masės% bazinės medžiagos ir 50-90 masės% vandens. Kaip tepalo pavidalo preparato receptas labiausiai tinkamas yra farmacinis preparatas, gaunamas pridedant 0,1-5 masės% nimesulido j vazelino tepalą, turintį 35-80 masės% baltojo vazelino, 2-20 masės% alyvos tipo medžiagos ir 0,5-7 masės% nejoninio paviršiaus aktyviojo agento.
[0016] Dabar šio išradimo pagrindiniai komponentai aprašomi smulkiau.
[0017] Hidrofilinio polimero pavyzdžiais yra karboksivinilo polimerai (CARBOPOL 940, 941, kuriuos gamina B.F. Goodrich Chemical Co., HIBISWAKO 104,105, kuriuos gamina Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ir pan.), hidroksipropilceliuliozė (HPC-L, HPC-M, kurią gamina Nippon Soda Co., Ltd., ir pan.), polioksietileno-polioksipropileno blokinis kopolimeras (Lutrol F68, kurį gamina BASF Co., ir pan.). Šie hidrofiliniai polimerai gali būti naudojami vieni arba kaip dviejų arba daugiau polimerų mišinys; klampumo ir lipnumo požiūriu geriau, kai jų kiekiai yra 0,2-3 masės%, o geriausia 0,5-2 masės%.
[0018] Alyvos tipo medžiagos pavyzdžiais yra riebalų rūgščių esteriai, tokie kaip diizopropiladipatas, diizopropilsebacatas, dietilsebacatas, vidutinio ilgio riebalų rūgščių trigliceridai, vidutinio ilgio riebalų rūgščių propilenglikoliai, izopropilo miristatas ir pan.; riebalų rūgštys, tokios kaip stearino rūgštis, oleino rūgštis, miristino rūgšis ir pan.; aukštesnieji alkoholiai, tokie kaip cetanolis, stearilo alkoholis, cetostearilo alkoholis, oleino alkoholis, behenilo alkoholis ir pan.; angliavandeniliai, tokie kaip baltasis vazelinas, skystas parafinas, skvalanas ir pan.; augaliniai aliejai ir riebalai, tokie kaip alyvų aliejus, hohobos aliejus, ricinos aliejus ir pan.; ir kitos alyvos tipo medžiagos, tokios kaip krotamitonas, benzilo alkoholis ir panašios. Kremo pavidalo preparatų atveju kremo pasiskleidimo, transderminės absorbcijos, lipnumo, blizgesio ir preparatų nestabilumo (t.y. skysčių atsiskyrimo) požiūriu, alyvos tipo medžiagos kiekis mišinyje turi būti 2-20 masės%, geriau 5-15 masės%. Tepalo pavidalo preparatų atveju, alyvos tipo medžiagos kiekis mišinyje yra 2-20 masės%, geriau 3-7 masės%.
[0019] Paviršiaus aktyviojo agento pavyzdžiais yra riebalų rūgščių sorbitano esteriai, tokie kaip sorbitano monostearatas, sorbitano seskvistearatas ir pan.; riebalų rūgščių glicerolio esteriai, tokie kaip glicerolio monostearatas, diglicerolio monooleatas ir pan.; riebalų rūgščių polioksietilensorbitano esteriai, tokie kaip polioksietilen(20)sorbitano monostearatas, polioksietilen(20)sorbitano monooleatas ir pan.; riebalų rūgščių polietilenglikolio esteriai, tokie kaip polioksietileno(lO) monostearatas, polioksietileno(lO) monolauratas ir pan.; polioksietilenalkilo eteriai, tokie kaip polioksietileno(9) laurilo eteris, polioksietileno(23) cetilo eteris ir pan.; polioksietilenalkilfenilo eteriai, tokie kaip polioksietileno(lO) nonilfenilo eteris, polioksietileno(lO) oktilfenilo eteris ir pan.; ir polioksietileno hidrintas ricinos aliejus, toks kaip polioksietileno(lO) hidrintas ricinos aliejus, polioksietileno(60) hidrintas ricinos aliejus ir pan. Šie paviršiaus aktyvieji agentai gali būti naudojami vieni arba kaip dviejų arba daugiau agentų mišinys, kurių kiekis yra 0,5-7 masės%, geriau 1-5 masės%.
[0020] Bazinės medžiagos pavyzdžiais yra neorganinės arba organinės bazės, tokios kaip kalio hidroksidas, natrio hidroksidas, trietanolaminas, diizopropanolaminas, monoetanolaminas ir pan.; transderminės absorbcijos požiūriu tinkamesnės yra organinės bazės. Bazinės medžiagos kiekis mišinyje yra 0,01-5 masės%, geriau 0,1-2 masės%.
[0021] Be to, norint padidinti transderminę nimesulido absorbciją, į aukščiau aprašytus farmacinius preparatus galima pridėti absorbciją stiprinančių medžiagų, priklausomai nuo farmacinės receptūros tipo. Absorbciją stiprinančių medžiagų pavyzdžiais yra organinės bazės, krotamitonas, vidutinio ilgio riebalų rūgščių esteriai, 1-mentolis, benzilo alkoholis ir pan. Organinė bazė palengvina nimesulido išsilaisvinimą iš pagrindo, kadangi ji padaro nimesulidą tirpiu vandenyje, sudarydama druską su nimesulidu. Organinės bazės pavyzdžiais yra diizopropanolaminas, megluminas, trietanolaminas ir l-(2-hidroksietil)pirolidinas; labiausiai tinkamos yra diizopropanolaminas ir l-(2-hidroksietil)pirolidinas. Absorbciją stiprinančios medžiagos kiekis mišinyje yra 0,1-20 masės%, geriau 0,2-10 masės%, kuri yra viena arba kaip dviejų arba daugiau medžiagų mišinys.
[0022] Aukščiau aprašyta bazinė medžiaga ir organinė bazė, kaip absorbciją stiprinanti medžiaga, veikia ir kaip preparato pH kontroliuojantis agentas. Tai yra, kai farmacinio preparato pH yra per mažas (pvz., 3 arba mažiau), didelis rūgštingumas erzina odą. Kai pH yra per didelis (pvz., 9 arba daugiau), sumažėja medicininio preparato transderminė absorbcija, labai erzinama oda ir farmacinis preparatas jgauna geltoną spalvą. Tokiu būdu, farmacinio preparato pH kontroliuojamas geriausiai 4-8 ribose, pridedant aukščiau aprašytos bazinės medžiagos arba absorbciją stiprinančios medžiagos reikiamą kiekį.
[0023] Apart aukščiau aprašytų komponentų, galima pridėti ir sumaišyti gyvulinių aliejų ir riebalų, vaškų, angliavandenilių, antiseptikų, drėkinančių medžiagų ir pan. Gyvulinių aliejų ir riebalų pavyzdžiais yra jautienos lajus, kiaulienos lajus, arklienos aliejus ir pan. Vaškų pavyzdžiais yra smulkiakristalinis vaškas, kalnų vaškas, bičių vaškas ir pan. Angliavandenilių pavyzdžiais yra parafinas, cerezinas ir pan. Antiseptikų pavyzdžiais yra metilparabenas, propilparabenas, butilparabenas ir pan. Drėkinančių medžiagų pavyzdžiais yra polihidroksiliniai alkoholiai, tokie kaip glicerolis, 1,3-butilenglikolis, propilenglikolis, dipropilenglikolis ir pan. Šių priedų kiekiai mišinyje gali būti tokie, kokie paprastai yra naudojami kremų ir tepalų receptūrose.
[0024] Šis išradimas smulkiau pailiustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais.
[0025]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029]
[0030]
[0031]
[0032] Kremo tipo preparatų, aprašyti} 1, 2, 5, 7 ir 8 pavyzdžiuose bei standartiniame pavyzdyje, o taip pat ir prekybinio indometacino turinčio kremo tipo preparato priešuždegiminis aktyvumas buvo tirtas remiantis karagenino sukeltos žiurkės kojos edemos slopinimu.
[0033] Tiriamoji medžiaga buvo uždėta ant Wister žiurkių patinėlių, sveriančių 132-150 g, dešiniosios kojos pado ir dešiniosios kojos padas buvo fiksuotas, padengiant jj vyniojimo plėvele. Uždėjus vaistą, gyvuliukai buvo surakinti plastikiniais kaklo varžtais ir patalpinti j atskirus narvus, norint išvengti vaisto prarijimo. Praėjus 4 valandoms po vaisto uždėjimo, vaistas buvo pilnai pašalintas, panaudojant sugeriančią medvilnę, kurioje buvo šiek tiek šilto vandens. Tuoj pat po to, po kojos pado oda suleista fiziologinio tirpalo (0,1 ml), kuriame buvo 1 % karagenino. Po 3 valandų matuotas kojos tūris ir išskaičiuotas pabrinkimo vystymosi santykis, išeinant iš kojos tūrio prieš proflogistinės medžiagos suleidimą.
[0034]
[0035] Iš 1 lentelės rezultatų matyti, kad 1, 2, 5, 7 ir 8 pavyzdžių farmaciniai preparatai rodo didesnj priešuždegiminį poveikį, lyginant su prekybiniu indometacino kremo tipo preparatu; šis poveikis yra lygus arba netgi didesnis už standartinio pavyzdžio, kuriame nimesulidas yra ištirpintoje formoje, poveikį.
[0036] Buvo pagaminti ir paskleisti ant medvilninio audinio šio išradimo kremo pavidalo preparatai ir standartinis pavyzdys, ir stebimas jų nusispalvinimo laipsnis. Rezultatai parodyti 2 lentelėje.
[0037] Kaip matyti iš 2 lentelės, audinys buvo spalvotas standartinio pavyzdžio kremo preparato, kuriame nimesulidas yra ištirpintoje būsenoje, atveju, o 1 ir 2 pavyzdžio kremo preparatai beveik nerodė nusispalvinimo.
[0038] Šio išradimo priešuždegiminis išorinio vartojimo agentas, kuriame nimesulidas yra jmaišytas disperguotoje būsenoje, turi farmakologinį poveikį lygų arba netgi didesnį, nei ištirpinto tipo preparato poveikis, neerzina odos, yra nekenksmingas ir netepa odos ir drabužių, nes jis yra nespalvotas. Iš to seka, kad šis išradimas yra ypatingai naudingas, kaip agentas dermatologijos srityje, gydant egzemą, dermatitą ir pan., ir kaip priešuždegiminis išorinio vartojimo preparatas ortozės srityje, gydant chronišką sąnarių reumatizmą, osteoartritą, pečių sąnarių periartritą, peritendinitą, malagiją ir tumentiją, bei skausmus po sužeidimo.
1. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš nimesulido, kaip veikliojo ingrediento, ir pagrindo komponento, kuriame minėtas nimesulidas yra pridėtas disperguotoje būsenoje į minėtą pagrindo komponentą.
2. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pridėto nimesulido kiekis yra nuo 0,1 iki 5 masės%.
3. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo pH yra nuo 4 iki 8.
4. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas pagrindo komponentas susideda iš hidrofilinio polimero, baltojo vazelino, alyvos tipo medžiagos, nejoninio paviršiaus aktyviojo agento, vandens, bazinės medžiagos ir/arba absorbciją stiprinančios medžiagos.
5. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta absorbciją stiprinanti medžiaga yra organinė bazė, krotamitonas, vidutinio ilgio riebalų rūgšties esteris, 1-mentolis ir/arba benzilo alkoholis.
6. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta organinė bazė yra diizopropanolaminas, megluminas, trietanolaminas ir/arba l-(2-hidroksietil)pirolidinas.
7. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal bet kurį iš 1-6 punktų, besiskiriantis tuo, kad jo dozuota forma yra kremo pavidalo preparatas.
8. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame 0,1-5 masės% nimesulido pridėta į gelio tipo kremo pagrindą, susidedantį iš 0,2-3 masės% hidrofilinio polimero, 2-20 masės% alyvos tipo medžiagos, 0,5-7 masės% nejoninio paviršiaus aktyviojo agento, 0,01-5 masės% bazinės medžiagos ir 50-90 masės% vandens.
9. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad jo dozuota forma yra tepalo pavidalo preparatas.
10. Išorinio vartojimo priešuždegiminis agentas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame 0,1-5 masės% nimesulido pridėta į vazelino tepalo pagrindo komponentą, susidedantį iš 35-80 masės% baltojo vazelino, 2-20 masės% alyvos tipo medžiagoss ir 0,5-7 masės% nejoninio paviršiaus aktyviojo agento.
11. Išorinio vartojimo priešuždegiminio agento gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš laipsniško nimesulido, kaip veikliojo komponento, smulkių dalelių formoje pridėjimo į pagrindo komponentą ir nimesulido dispergavimo maišant.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip pagrindo komponentą naudoja alyvos tipo komponentą, išlydytą šildant.
13. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad maišant sumaišo alyvos fazę, sudarytą iš išlydytų šildant alyvos tipo komponentų, ir vandeninę fazę, kurioje ištirpinti vandenyje tirpūs komponentai, ir šį mišinį naudoja kaip pagrindo komponentą.
14. Būdas pagal bet kurį iš 11-13 punktų, besiskiriantis tuo, kad kaip smulkių dalelių formos nimesulidą naudoja nimesulidą, kurio vidutinis dalelių skersmuo yra 0,01-75 um.