LT4295B

14ALFA, 17ALFA-C2-TILTELIU SUJUNGTI 19-NORPROGESTERONO DARINIAI

14APPHA, 17ALPHA-C2-BRIDGED 19-NORPROGESTERONE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Išradime aprašomi 14,17-C2-tilteliu sujungti steroidai, kurių bendroji formulė (I),@kurioje@R3 yra deguonies atomas, hidroksiimino grupė arba du vandenilio atomai;@R6 yra vandenilio, fluoro, chloro arba bromo atomai arba - arba -padėtyse esanti C1-C4-alkilo liekana, tada R6' ir R7 yra vandenilio atomai; arba, kitu atveju@R6 yra vandenilio, fluoro, chloro arba bromo atomai arba C1-C4-alkilo liekana, ir tada R6' ir R7 yra bendra papildoma jungtis;@R7 yra - arba -padėtyse esanti C1-C4-alkilo liekana, tada R6 ir R6' yra vandenilio atomai, arba kitu atveju@R6 ir R7 kartu sudaro -arba -padėtyse esančią metileno grupę, o R6' yra vandenilio atomas, arba @R6 ir R6' kartu sudaro etileno arba metileno grupę, o R7 yra vandenilio atomas;@R9 ir R10, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;@R11 ir R12, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;@R13 yra metilo arba etilo grupė;@R15 yra vandenilio atomas arba C1-C3-alkilo liekana;@R16 ir R16', neprikausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas, C1-C3-alkilo liekana arba C2-C4-alkilo liekana, arba abu kartu yra C1-C3-alkilideno grupė;@R15 ir R16 kartu sudaro žiedą, kurio dalinė formulė,@kurioje n 1 ir 2, o X yra metileno grupė arba deguonies atomas, o R16' yra vandenilio atomas;@R171 yra vandenilio atomas arba C1-C3-alkilo liekana;@R172 yra vandenilio atomas, C1-C3-alkilo liekana arba C2-C4-alkileno liekana;@R171' ir R172', pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;@R21 yra vandenilio atomas arba C1-C3-alkilo liekana;@R21' yra vandenilio atomas, C1-C3-alkilo liekana arba hidroksigrupė;@išskyrus 14,17-etan-19-norpreg-4-en-3,20-dioną.@Naujieji junginiai, priešingai nei į apibrėžtį neįtrauktas junginys, turi aukštą gestageninį poveikį net ir peroralinio vartojimo atveju ir yra tinkami vaistų gamybai.

[EN] The invention concerns 14,17-bridged steroids of general formula (I), wherein: R3 represents an oxygen atom, the hydroxy amino`group` or two hydrogen atoms; R6 represents either a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C1-C4 alkyl `group` at the alpha or betha position, R6' and R7 then representing hydrogen atoms; or alternatively, R6 represents a hydrogen, fluorine , chlorine or bromine atom or a C1-C4 alkyl `group`, R6' and R7 then representing a common additional bond; R7 represents a C1-C4 alkyl `group` at the alpha or betha position, R6 and R6' then representing hydrogen atoms; or alternatively R6 and R7 together represent a methylene `group` at the alpha or betha position and R6' represents a hydrogen atom; or R6 and R6' together represent an ethylene or methylene `group` and R7 represents a hydrogen atom; R9 and R10 each represent a hydrogen atom or a common bond; R11 and R12 each represent a hydrogen atom or a common bond; R13 represents a methyl or ethyl `group`; R15 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl `group`; R16 and R16' independently of one another represent a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl `group`, or a C2-C4 alkenyl `group`, or together represent a C1-C3 alkylidene `group`; R15 and R16 represent a common bond and R16' represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl `group`, or alternatively R15 and R16 together represent a ring of partial formula (i) shown, in which n = 1 and 2 and X represents a methylene `group` or an oxygen atom; and R16' represents a hydrogen atom; R171 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl `group`; R172 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl `group` or a C2-C4 alkenyl `group`; R171' and R172' each represent a hydrogen atom or a common bond; R21 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl `group`; and R21' represents a hydrogen atom, C1-C3 alkyl `group` or hydroxy `group`. The claimed compounds do not include 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dione.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su 14,17-C₂-tilteliu sujungtu steroidu, kurio bendroji formulė (I):

[0002]

[0003] R³ yra deguonies atomas, hidroksiimino grupė arba du vandenilio atomai;

[0004] R⁶ yra vandenilio, fluoro, chloro arba bromo atomai arba a- arba (3-padėtyse esanti Ci-Gralkilo liekana, tada R6 ir R⁷ yra vandenilio atomai; arba, kitu atveju

[0005] R⁶ yra vandenilio, fluoro, chloro arba bromo atomai arba a- arba (3-padėtyse

[0006] esanti Ci-C₄-alkilo liekana, tada R⁶ ir R⁷ yra bendra papildoma jungtis; R⁷ yra a- arba P-padėtyse esanti Ci-Gf-alkilo liekana, tada R⁶ ir R⁶ yra vandenilio atomai, arba kitu atveju

[0007] R⁶ ir R⁷ kartu sudaro a- arba P-padėtyse esančią metileno grupę, o R6 yra vandenilio atomas, arba

[0008] R⁶ ir R6 kartu sudaro etileno arba metileno grupę, o R⁷ yra vandenilio atomas; R⁹ ir R¹⁰, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;

[0009] R¹¹ ir R12, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;

[0010] _R1³ yra metilo arba etilo grupė;

[0011] _R15 yra vandenilio atomas arba Ci-C₃-alkilo liekana;

[0012] R¹⁶ ir R¹⁶', nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas, CrC3-alkilo liekana

[0013] arba C₂-C₄-alkileno liekana, arba abu kartu yra Ci-C₃-alkilideno grupė; R¹³ ir R¹⁶ yra bendra jungtis, o R16 yra vandenilio atomas

[0014] arba

[0015] R¹⁵ ir R¹⁶ kartu sudaro žiedą, kurio dalinė formulė yra

[0016]

[0017] kurioje n = 1 ir 2, o X yra metileno grupė arba deguonies atomas, o R¹⁶ yra vandenilio atomas;

[0018] R¹7¹ yra vandenilio atomas arba Ci-Cs-alkilo liekana;

[0019] R¹⁷ yra vandenilio atomas, Ci-Cs-alkilo liekana arba C₂-C₄-alkileno liekana; R171 ir R¹⁷ 2, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis;

[0020] _R21 yra vandenilio atomas arba Ci-Cs-alkilo liekana;

[0021] R²¹ yra vandenilio atomas, Ci-C₃-alkilo liekana arba hidroksigrupė; išskyrus 14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dioną.

[0022] Vingiuota linija bendrojoje šio išradimo junginių formulėje reiškia, kad minėti pakaitai prie atitinkamo anglies atomo gali būti a- arba 3-padėtyse.

[0023] Aukščiau minėtos taip vadinamos Ci-Cs-alkilo grupės gali būti metilo, etilo, n-propilo arba i-propilo grupės, o Ci-C₄-alkilo grupės gali būti dar ir n-butilo, i-butilo arba tret.-butilo grupės. Visais atvejais pirmenybė teikiama metilo ir etilo grupėms.

[0024] R¹⁶, R¹⁶ ir/arba R¹'² atveju C₂-C₄-alkileno liekana reiškia vinilo, alilo arba but-3-enilo liekaną; pirmenybė teikiama vinilo liekanai.

[0025] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra tokie (I) formulės junginiai, kuriuose:

[0026] R³ yra deguonies atomas arba du vandenilio atomai ir/arba

[0027] R⁶ yra vandenilio atomas arba a- arba P-padėtyje esanti Ci-C₄-alkilo liekana, kai R⁶ ir R⁷ yra vandenilio atomai, arba kitu atveju

[0028] R⁶ yra vandenilio, chloro arba bromo atomai arba Ci-C₄-alkilo liekana, kai R⁶ ir R⁷ yra bendra papildoma jungtis, ir/arba

[0029] R¹⁶ ir R¹⁶', pagal reikalą, yra vandenilio atomas, pagal reikalą, metilo grupė arba vienas iš šių dviejų pakaiti; yra Ci-C-j-alkilo arba vinilo grupė, o kitas iš šių dviejų pakaitų yra vandenilio atomas,

[0030] arba

[0031] abu kartu sudaro Ci-Cs-alkilideno grupę, ir/arba

[0032] _R1⁷¹ ir R¹⁷², nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas arba metilo grupė, ir/arba

[0033] R17"1 ir R¹⁷², pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba bendra jungtis, ir/arba

[0034] R²¹ yra vandenilio atomas arba Ci-Cs-alkilo liekana, o R²¹ yra vandenilio atomas arba hidroksigrupė;

[0035] o kiti pakaitai gali būti tokie, kaip nurodyta (I) formulėje.

[0036] Toliau išvardinti junginiai yra ypatingai svarbūs: 14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;

[0037] 14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;

[0038] 14,17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;

[0039] 14,17-etan-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionas;

[0040] 14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;

[0041] 21-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;

[0042] 21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;

[0043] 21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;

[0044] 21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;

[0045] 14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;

[0046] 14,17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-metil-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-eten-19-norpregna- 4,9-dien-3,20-dionas; n^metil-Hjn-eten-^-norpregn^-eno^O-dionas; 17^1-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 17^2-metil-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; ¹72-metil-14,₁7-eten_-19-nor^pre^gna-4, 9-dien-3,20-dionas; 15(3,16a-dimetil-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 6-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 6-chlor-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 6a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 6,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 15P,16a-dimetil-14,17-etan-19-norpregii-4-en-3,20-dionas; 6-ch]or-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 16a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 16a-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 16a-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 16a,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-hidroksi-16a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 16a-etil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 16a-etenil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 16-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas; (17¹R)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (17¹S)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;

[0047] (n'Rj-^-metil-M^-etan-^-norpregna^-dien-S^O-dionas; (17¹S)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; (17²R)-17^2-_metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (17²R)-17^2-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; (17²R)-17^2-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; (17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4.6-dien-3,20-dionas; (17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; (17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dionas; 16-metilen-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;

[0048] 16-metilen-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3.20-dionas; 6-metilen-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-meti]-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona_'s; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3_?20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3.20-dionas; 14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;

[0049] 4.17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; 4.17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 4.17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas; 21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; 21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;

[0050] 21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas; 21-meti]-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metiI-14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionas; (21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionas; (21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionas;

[0051] Gestageno receptoriaus surišimo bandyme j gestageno poveikį, naudojant citozoli, gautą iš triušių gimdos homogenato, ir ^JH-progesteroną, kaip surišančią medžiagą, naujieji junginiai rodo labai didelį giminingumą gestageno receptoriui. Nėštumo išlaikymo bandyme su žiurkėmis (I) formulės šio išradimo junginiai rodo labai didelį gestagenini poveikį. (I) formulės junginiai taip pat veikia kitus steroidų receptorius.

[0052] 14,17-Etan-19-norpregn-4-en-3,20-dioną, kuris nebuvo apimtas bendra (I) formule, aprašė A.J. Solo ir J.N. Kapoor, J. Med. Chem., 16, 270 (1973). Šis junginys gimdos gleivinės transformacijos bandyme (Clauberg'o testas) į gestageno poveikį, naudojant jį subkutaniniu būdu, turi didelį poveikį, o naudojant peroraliniu būdu - gana nežymų poveikį. Santykis tarp subkutaninio ir peroralinio poveikio, pagal minėtą literatūros šaltinį, yra daugiau nei 20.

[0053] Apart labai didelio gestogeninio veikimo nėštumo išlaikymo teste, kuriame išradimo junginiai dažniausiai pranoksta šį žinomą junginį, bendrosios formulės (I) šio išradimo junginiai, priešingai jau žinomam junginiui - 14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionui - net ir vartojant juos peroraliniu būdu turi gerą gestagenini poveikį. Santykis tarp subkutaninio ir peroralinio poveikio šio išradimo junginiams yra apytikriai tarp 3 ir 5. Šio išradimo junginiai skiriasi nuo žinomo junginio ir aiškiai pagerintu poveikio spektru.

[0054] Dėl didelio gestageninio veikimo naujieji (I) bendrosios formulės junginiai, vieni arba kombinacijoje su estrogenu, gali būti naudojami preparatuose, skirtuose kontracepcijai. Taip pat atsiveria ir kitokios dabartiniu metu žinomos gestageninio poveikio panaudojimo galimybės.

[0055] Reikiamą dozavimą galima nustatyti įprastu būdu, pvz. įvertinant bioekvivalentiškumą pagal kokį nors žinomą, tam tikram panaudojimui skirtą gestageną, pavyzdžiui, imant toki kiekį, kuris kontracepcijoje yra bioekvivalentiškas 30-150 |ag levonorgestrelio.

[0056] Gestageninio ir estrogeninio poveikio medžiagų komponentai kontracepcijos preparatuose dažniausiai vartojami peroraliniu būdu. Dienos dozė dažniausiai yra vienkartinė.

[0057] Kaip estrogenai gali būti priimami dėmesin dažniausiai sintetiniai estrogenai, tokie kaip etinilestradiolis, 14a,17a-etan-l,3,5(10)-estratrien-3,17(3-diolis (WO 88/01275) arba 14a,17a-etan-l,3,5(10)-estratrien-3,16a,173-triolis (WO 91/08219). Skiriamas estrogeno kiekis turi būti toks, kuris atitinka 0,01-0,05 mg etinilestradiolio.

[0058] Naujieji (I) bendrosios formulės junginiai taip pat gali būti pridedami į preparatus, skirtus ginekologinių sutrikimų gydymui, ir kaip pakeitimo terapija. Dėl šio išradimo preparatų palankaus poveikio vaizdo, jie labai gerai tinka priešmenstruacinių negalavimų, tokių kaip galvos skausmas, bloga nuotaika, vandens sulaikymas ir krūtų skausmai, gydymui. Priešmenstruacinių negalavimų gydymui skiriamos dienos dozės yra apie 1-20 mg.

[0059] Pagaliau naujieji junginiai gali būti panaudojami taip pat ir kaip gestageniniai komponentai kompozicijose moterų nėštumo kontroliavimui, kuris pasižymi konkuruojančių progesterono antagonistų papildomu panaudojimu (H.B. Croxatto ir A.M. Salvatierra, in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol.2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group -1991, psl.245).

[0060] Dozės yra jau minėtame intervale, vaisto forma gali būti tokia pati, kaip ir įprastų OC-preparatų. Papildomi konkuruojantys progesterono antagonistai tuo pat metu gali būti vartojami ir su pertraukomis.

[0061] Farmacinių preparatų naujųjų junginių pagrindu vaistinės formos gali būti pagaminamos gerai žinomais būdais, kuriuose veiklioji medžiaga (esant reikalui, kartu su kokiu nors estrogenu) sumaišoma su reikiamu nešikliu, skiedikliu ir t.t, ir paverčiama j norimą vartojimo formą.

[0062] Kaip tinkamiausias peroralinio vartojimo vaistines formas reikia turėti galvoje tabletes, dražė, kapsules, piliules, suspensijas arba tirpalus.

[0063] Parenteriniam vartojimui labiausiai tinka tirpalai aliejuose, tokie kaip, pavyzdžiui, tirpalai sezamo, ricinos ir medvilnės aliejuose. Tirpumo padidinimui galima pridėti tirpimą skatinančių medžiagų, tokių kaip, pavyzdžiui, benzilbenzoato arba benzilo alkoholio.

[0064] Bendrosios formulės (I) junginiai taip pat gali būti nepertraukiamai Įvedami per intrauterines vaistą išskiriančias sistemas (IUD); veikliojo junginio(ių) išsiskyrimo greitis tada parenkamas taip, kad išsiskyrusi dozė būtų aukščiau nurodytame dozių intervale.

[0065] Šio išradimo medžiagas taip pat galima pagaminti transderminės sistemos pavidalu ir vartoti transderminiu būdu.

[0066] Bendrosios formulės (I) junginiams gauti pirmiausiai reikalingi pradiniai junginiai buvo gauti pagal žemiau duodamą schemą:

[0067] 1 schema:

[0068] Pagal 1 schemą, pavyzdžiui, žinomas junginys, kurio bendroji formulė 1 (žr., pvz., DE 4326240 Al), prijungiant monopakeistų alkinų anijonus, gali būti paverstas į žinomą junginį, kurio bendroji formulė 2. Šis junginys, veikiant rūgštimi, tokia kaip, pavyzdžiui, sieros rūgštis, druskos rūgštis, p-toluensulforūgštis, skruzdžių rūgštis arba acto rūgštis, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, toluenas, tetrahidrofuranas arba dichloretanas, arba nesant tirpiklio, gali būti paverstas j junginį, kurio bendroji formulė 3 (žr. pvz., D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts ir A.Arnold, J. Med. Chem., ĮJ_, 924 (1968)). Jeigu norima, bendrosios formulės 3 junginį, panaudojant tinkamą nukleofilą, pavyzdžiui, dialkilvario junginį, o po to oksidinant, pavyzdžiui, pagal modifikuotą Saegusa oksidinimo metodą (pal. I. Minami et al., Tetrahedron, 42, 2971 (1986) arba EP-A 0299913), galima paversti į bendrosios formulės 4 junginį, kuriame tada B yra alkilo liekana. Kitais atvejais B yra vandenilis.

[0069] Bendrosios formulės 4 junginys eteryje, aukštesniame slėgyje ir aukštesnėse temperatūrose, pagal žinomą ciklinio prijungimo būdą. gali būti paverstas į bendrosios formulės 5 junginį. Šis junginys, pagal standartinę metodiką, hidrinant n^n^dvigubą jungtį (anglies atomas 17¹ arba 17² reiškia anglies atomą, prie kurio yra R¹⁷¹ arba R¹⁷² pakaitai) su tauriųjų metalų, tokių kaip, pavyzdžiui, platina arba paladis, katalizatoriais, gali būti paverstas į bendrosios formulės 6 junginį. Bendrųjų formulių 5 ir 6 junginiai, kuriuose R²¹ yra vandenilis, pagal standartines metodikas gali būti alkilinami ir paverčiami į atitinkamus bendrųjų formulių 5 ir 6 junginius, kuriuose R²¹ yra Ci-C?-alkilo liekana (žr. pvz., R. Bloch, Tetrahedron, 39, 639

[0070] (1983)). Bendrosios formulės 5 junginį, pagal standartines metodikas, galima paversti į bendrosios formulės 7 ketalį; jį hidrinant, galima gauti bendrosios formulės 8 junginį. Šį junginį taip pat galima gauti, pagaminant ketalį iš bendrosios formulės 6 junginio. Be to, vietoj l,2-etandiilbis(oksi)-apsauginės grupės prie 20-to anglies atomo, pagal šį išradimą, gali būti tinkamos ir kitos žinomos ketogrupę apsaugančios grupės, kaip pavyzdžiui, 2,2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė. Kitokias apsaugines grupes, kurios gali būti panaudotos šiame išradime, galima rasti "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Peter G.N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, p. 178-210.Šie bendrųjų formulių 5 ir 6 junginiai, kuriuose Rlj yra etilo grupė, o R²¹ yra vandenilis arba Q-C3-alkilo grupė, arba Rlj yra metilo grupė, o R²¹ yra C_j-Cs-alkilo grupė, bendrai paėmus, priklauso kaip tarpiniai bendrosios formulės (II):

[0071]

[0072] R¹" = -C₂H₅; R²¹ = vandenilis, C_rC_s-alkilas arba

[0073] R¹³ = -CH₃; R²¹ = Ci-C₃-alkilas ir

[0074] R¹⁷¹ ir R¹⁷² ₌ nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-Cs-alkilas,

[0075] R171 ir R172 = pagal reikalą, vandenilis arba bendra jungtis,

[0076] junginiai, šio išradimo sferai.

[0077] Bendrųjų formulių 7 ir 8 junginiai, gauti pagaminant ketalius iš bendrųjų formulių 5 arba 6 junginių, yra nauji ir, benrai paėmus, priklauso, kaip bendrosios formulės (III):

[0078] R¹³ = -CH₃, -C2H₅,

[0079] _R1⁷¹ ir R¹⁷² = nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-Cs-alkilas, R171 ir R172 = pagal reikalą, vandenilis arba bendra jungtis,

[0080] K = ketalio apsauginė grupė,

[0081] _{R21 =} vandenilis, Ci-C₃-alkilas,

[0082] junginiai, šio išradimo sferai.

[0083]

[0084] Pagal 2 schemą, bendrosios formulės 4 junginj, veikiant fenilvinilsulfonu inertiniame tirpiklyje pagal žinomą metodiką, galima paversti bendrosios formulės 9 junginiu (J.R. Bull ir R.I. Thomson, S . Afr . J . Chern ., 44^. 87 (1991)). Redukuojant ši jungini ant metalo, tokio kaip Renėjaus nikelis, arba magniu žemesniuosiuose alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis arba etanolis, gaunami bendrųjų formulių 6 ir 10 junginiai, kurie, panaudojus oksidinimo arba redukcijos metodus, pavyzdžiui, su piridinio dichromatu arba Oppenauer'io oksidacijos sąlygomis, arba su natrio borhidridu arba ličio aliuminio hidridu, gali būti paversti vienas į kitą.

[0085] Šio išradimo junginiai, kurie 15-je ir/arba 16-je padėtyje turi pakaitus, pagaminami, veikiant bendrosios formulės 4 junginį tinkamu olefinu, tokiu kaip, pavyzdžiui, propenas, 2-metil-propenas, 2-butenas, ciklopentenas, cikloheksenas arba 2,5-dihidrofuranas, ir, esant reikalui, hidrinant atsiradusią 17\l7^2-dvigubą jungtį. Tolimesnė taip gautų junginių transformacija atliekama taip pat, kaip ir tolimesnės bendrosios formulės 6 junginio reakcijos.

[0086] Norint pagaminti šio išradimo junginius, kurie 16-je padėtyje turi alkilo arba alkenilo liekaną, galima bendrosios formulės 4 jungini paveikti akrilo rūgšties esteriu, kurio formulė H₂C=CH-COOAlkilas (Alkilas = Ci-C₄-alkilas) pagal 3 schemą:

[0087] Šie taip gauti bendrosios formulės 11 junginiai, paverčiant 20-je padėtyje esančią ketogrupę ketalio grupe ir hidrinant atsiradusią 17\l7^2-dvigubą jungtį, paverčiami į bendrosios formulės 12 junginius, kuriuos veikiant ličio aliuminio hidridu, gaima paversti Į bendrosios formulės 13 16-hidroksimetil-junginius.

[0088] Bendrosios formulės 13 junginius pagal standartines metodikas (žr. pvz., J. Hooz ir S.S. Gilani, Can. J. Chem., 46, 86 (1968)) galima paversti j atitinkamus 16-brommetil-junginius, kurie Birch'o redukcijos sąlygomis redukuojami Į 16-metil-junginius. Tuo pačiu metu taip pat redukuojasi aromatinis A-žiedas, susidarant 2,5(10)-dieninei struktūrai.

[0089] Bendrosios formulės 13 junginius, oksidinant pagal žinomas metodikas, pavyzdžiui, piridinio dichromatu, galima paversti Į atitinkamą 16-aldehidą, kuri veikiant atitinkamu fosforilidenu, gaunami šio išradimo 16-alkilen-junginiai, kuriuos hidrinant galima gauti 16-alkil-junginius.

[0090] 16-Aldehidas, šildant su arilhidrazinais pagal žinomą metodiką (plg. pvz., M. Pieper et al., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986), gali būti paverstas į arilhidrazonus, kurie, apdorojant pagal Sapiro- arba Bamford-Stevens reakciją, suskaldomi iki 16-etoksimetilen-junginių. Kitu būdu, 16-aldehidą galima veikti sulforūgščių dariniais, tokiais kaip sulforūgšties halogenidai arba sulforūgšties anhidridai, esant bazei, tokiai kaip ličio diizopropilamidas arba taip pat kalio heksametilendisilazidas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, ir paversti į enolsulforūgščių esterius, kurie redukcinio skaldymo būdu, pavyzdžiui, apdorojant amonio formiatu, esant katalitiniams kiekiams paladžio(II) katalizatorių, tokių kaip paladžio(II) acetatas, tinkamame tirpiklyje, pvz., acetonitrile, paverčiami 16-etoksimetilen-junginiais.

[0091] Visi benrųjų formulių 11, 12 ir 13 junginiai, kartu su tekste aprašytais dariniais, yra nauji junginiai ir, kaip tarpiniai bendrosios formulės (IV):

[0092] R¹³ = -CH₃, -C₂H₅,

[0093] _{R16 =} -COOAlkilas, kur Alkilas yra Q-C₄-alkilo liekana, arba -CH₂OH arba CHO, arba metilenas,

[0094] _R1⁷¹ ir R¹⁷² = nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-Cs-alkilas, R¹⁷¹'ir R¹⁷²' = esant reikalui, vandenilis arba bendra jungtis,

[0095] K = deguonies atomas arba ketalio apsauginė grupė,

[0096] _{R21 =} vandenilis, Ci-Cs-alkilas,

[0097] junginiai, priklauso šio išradimo sferai.

[0098] Bendrosios formulės 12 junginiai šarminės hidrolizės būdu gali būti paverčiami atitinkamomis karboksirūgštimis, kurias dekarboksilinant ir oksidinant, pavyzdžiui, kaitinant su švino acetatu ir vario(II) acetatu toluene (žr. pvz., J.D. Bacha ir J.K. Kochi, Tetrahedron, 24, 2215 (1968)), galima paversti į darinius, turinčius 15,16-dvigubą jungti. 14,17-C₂-tilteliu sujungti dariniai su 15,16-dviguba jungtimi gali būti gaunami kitu keliu: 1. Pavertus bendrosios formulės 4 jungini su maleino rūgšties anhidridu i Diels'o-Alder'io produktą, po to katalitiškai suhidrinus H^U^dvigubą jungti, šildant su bistrifenilfosfin-nikelio dikarbonilu tinkamame tirpiklyje, pvz., diglime, gaunamas atitinkamas darinys su 15,16-dviguba jungtimi (žr. pvz., K. Wiesner et al., Can. J. Chem., 52, 640 (1974)), Kitu būdu, išeinant iš 17¹,17^2-prisotinto anhidrido, veikiant baze, tokia kaip natrio šarmas, gaunama 15,16-dikarboksirūgštis, kuri dvigubai dekarboksilinant, paverčiama Į atitinkamą darini su 15,16-dviguba jungtimi (žr. pvz., C.M. Cimarusti ir J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc., 90, 113 (1968)). Pavyzdžiui, dikarboksirūgštis šildoma su švino acetatu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, piridine 30-100 °C temperatūroje.

[0099] Diels'o-AJder'io aduktą galima panaudoti ir kitų darinių sintezei: Diels'o-Alder'io produktų redukcija į laktoną tinkamu reduktoriumi, tokiu kaip natrio borhidridas (žr. pvz., D.M. Bailey ir R.F. Johnson, J. Org. Chem., 35, 3574 (1970)), gauti} atitinkamų 20-alkoholių oksidacija, pavyzdžiui, piridinio chlorchromatu ir, apsaugojus ketogrupę, paverčiant ją ketaliu, ir šių laktonų redukcija tinkamu reduktoriumi, tokiu kaip ličio aliuminio hidridas, duoda 15,16-bishidroksi-jungini. Hidroksilo grupes tam tikromis tinkamomis sąlygomis galima sukondensuoti į ciklini eteri. Šią reakciją pageidautina atlikti bazinėse sąlygose, tokiose kaip apdorojant sulforūgščių dariniais, tokiais kaip sulforūgščių halogenidai arba sulforūgščių anhidridai, dalyvaujant bazei, pavyzdžiui, piridinui. 2. Veikiant bendrosios formulės 4 jungini vinilenkarbonatu (apie Diels'o-Alder'io reakciją su vinilenkarbonatu žr. pvz., Y. Shizuri et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 292 (1985) arba G.H. Posner et al., Tetrahedron Lett., 32, 5295 (1991)) Diels'o-Alder'io reakcijos sąlygomis pagal 4 schemą, gaunamas ciklinio prijungimo produktas, kurio formulė 14. Suhidrinus H^n^dvigubą jungti ir atskėlus ciklini karbonatą pagal standartinę metodiką, tokią kaip karbonatų veikimas tinkamame tirpiklyje, kaip pvz., metanolyje, baze, kaip pvz., kalio karbonatu, gaunamas diolis, kurio formulė 17. Hidrinimo ir karbonato atskėlimo eilės tvarka yra nesvarbi.

[0100] _R13 = -CH₃, -C₂H₅; R²¹ = vandenilis, Ci-C₃-alkilas; A ir B = nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-C₃-alkilas.

[0101] Vicinalinių diolių pavertimui i olefinus šios srities specialistai gali pasirinkti visą eilę plačiai vartojamų metodų (plg. pvz., M. Ando et al., Chemistry Letters , 879

[0102] (1986)). Pavyzdžiui, bendrosios formulės 17 diolj, veikiant ortoesteriu, tokiu kaip, pavyzdžiui, trimetilortoformiatu, esant rūgštiniam katalizatoriui, pavyzdžiui, piridinio para-toluensulfonatui, tinkamame tirpiklyje (čia, kaip pavyzdį, galima paminėti dichlormetaną) arba visai be tirpiklio, galima paversti į atitinkamą ortoesterj, kuris, šildant tinkamame tirpiklyje, pvz., acetonitrile, suskyla, susidarant bendrosios formulės 18 olefinui.

[0103] Visi bendrųjų formulių 14, 15, 16, 17 ir 18 junginiai, kartu su tekste aprašytais dariniais yra nauji junginiai ir, kaip tarpiniai bendrosios formulės (V):

[0104] R¹³ = -CH₃, -C₂H_s,

[0105] R¹'" ir R¹⁶ = kartu sudaro žiedą, kurio dalinė formulė:

[0106] X ir Y = nepriklausomai vienas nuo kito, esant reikalui, gali būti deguonies atomas arba du vandenilio atomai ir

[0107] Rm = Ci-C3-alkilas, arba

[0108] R¹⁵ ir R¹⁶ = kievienas yra -OH grupė arba

[0109] R¹⁵ ir R¹⁶ = kartu sudaro jungti

[0110] ir

[0111] R171 ir R¹⁷² = nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-C₃-alkilas,

[0112] R¹⁷¹ ir R172 = esant reikalui, gali būti vandenilis arba kartu sudaro jungtį,

[0113] K = deguonies atomas arba ketalio apsauginė grupė,

[0114] junginiai, priklauso šio išradimo sferai.

[0115] Tolimesni 14,17-C₂-tilteliu sujungtų D-žiede pakeistų steroidų pavyzdžiai gali būti gauti, išeinant iš pvz., formulės 19 Diels'o-Aldefio produktų, gaunamų veikiant bendrosios formulės 4 dienus acetilenkarboksirūgšties esteriu (Alkilas = C₁-C₄-alkilas):

[0116] Ciklinio prijungimo produktą 19 pavertus ketaliu, gaunamas bendrosios formulės 21 junginys. Selektyviai suredukuoti 15,16-dvigubą jungti pavyksta, panaudojant magnj tinkamame tirpiklyje, geriausia alkoholyje, tokiame kaip metanolis, ir gaunamas formulės 23 junginys, kuriame R¹³ yra vandenilis. 1,4-prijungimą prie formulės 21 junginių galima atlikti žinomais metodais. Taip pat, veikiant dimetilvariu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, galima gauti bendrosios formulės 23 junginį, kuriame R¹³ yra metilo grupė. Katalitinis hidrinimas ant tauriųjų metalų katalizatorių, vykstant reakcijai per tarpinius junginius, leidžia selektyviai pašalinti 17\l7^2-dvigubą jungtį. Galima įvairiais būdais modifikuoti esterinę grupę prie C^16-atomo. Šalia jau aprašytų akrilo rūgšties ciklinio prijungimo chemijos galimybių, reikia paminėti dar ir tokias: a,P-Sotūs esteriai, pavyzdžiui, bendrųjų formulių 23 ir 24 junginiai, suredukavus ličio aliuminio hidridu, paverčiant gautų alkoholių hidroksigrupę atskylančia grupe, tokia kaip sulforūgšties esteris, kurį galima pagaminti, pvz., veikiant sulforūgšties halogenidu, esant tinkamai bazei, pvz., piridinui inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, arba be tirpiklio, ir pagaliau redukuojant tinkamu reduktoriumi, pvz., ličio trietilborhidridu, duoda 16-metil-darinĮ.

[0117] a,£S-Nesotūs esteriai, pavyzdžiui, bendrųjų formulių 21 ir 22 junginiai, apdorojant tinkamu reduktoriumi, pavyzdžiui, diizobutilaliuminio hidridu, esant reikalui, dalyvaujant Liuiso rūgštims, pvz., cinko chloridui, duoda 15,16-nesočius 16-hidroksimetil-darinius. Pagal žinomus metodus pavyksta iš jų pagaminti atitinkamus anglies rūgšties arba sulforūgšties esterius. Pavyzdžiui, alilo alkoholį veikiant acetilchloridu piridine, gaunamas atitinkamas acto rūgšties esteris. Bircl^ro redukcijos sąlygomis gaunamas atitinkamas 15,16-nesotus 16-metil-darinys (apie alilacetatų Birch'o redukciją pal. pvz., R.T. Jacobs et al., J . Org . Chem ., 55, 4051

[0118] (1990)). Tuo pačiu metu vyksta ir aromatinio A-žiedo redukcija, susidarant 2,5(10)-dieninei struktūrai.

[0119] Visi bendrųjų formulių 19, 20, 21, 22, 23 ir 24 junginiai, kartu su tekste aprašytais dariniais yra nauji junginiai ir, kaip tarpiniai bendrosios formulės (VI):

[0120] R¹³ = -CH₃, -C₂H₅,

[0121] R¹³ ir R¹⁶ = pagal reikalą, vandenilis arba bendra jungtis,

[0122] _R15 ₌ vandenilis arba Ci-Cs-alkilas,

[0123] R¹⁶ = -COOAlkilas, kur Alkilas yra Ci-C₄-alkilo liekana, arba CH₂OH, arba CHO, arba Ci-Os-alkilo liekana,

[0124] R¹⁷¹ ir R¹⁷² = nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba Ci-C₃-alkilas,

[0125] R¹⁷¹ ir R¹⁷² = pagal reikalą,vandenilis arba bendra jungtis,

[0126] K = deguonies atomas arba ketalio apsauginė grupė,

[0127] R²¹ = vandenilis arba Ci-Cs-alkilas,

[0128] junginiai, priklauso šio išradimo sferai.

[0129] Aukščiau duotuose bendrųjų formulių (III), (IV), (V) ir (VI) junginiuose yra K, kuris, kai jis reiškia ketalio apsauginę grupę, dažniausiai yra l,2-etandiilbis(oksi)-arba 2.2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė.

[0130] Taip gautų bendrųjų formulių 6, 7, 8 ir 9 junginiai, o taip pat ir jų atitinkami dariniai, kurie 15, 16, 17¹ arba 17² padėtyse turi pakaitus, gerai žinomomis Birch'o redukcijos sąltgomis (žr. pvz., J. Fried, J.A. Edvvards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, p. 1-60) duoda atitinkamus 3-metoksi-A2,A5(10)-darinius. Šie dariniai, veikiant praskiesta mineraline rūgštimi ir, esant reikalui, tuoj po to oksidinant 20-hidroksigrupę pagal standartinę metodiką, pavyzdžiui, piridinio dichromatu, gali būti paversti šio išradimo A4-3-ketonais, kurių bendroji formulė (I). 3-Metoksi-A2,A5(10)-dariniai taip pat pagal standartines metodikas (žr. pvz., D. Burn ir V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) gali būti paversti į A5(10)-3-ketonus, kurie, brominant-dehidrobrominant ir, esant reikalui, po to oksidinant 20-hidroksigrupę, gali būti paversti šio išradimo A4,A9-3-ketonais, kurių bendroji formulė (I) (žr. pvz., J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265-374). Atlikus A4,A9-3-ketonų pavertimo ketaliais reakciją pagal standartines metodikas, gaunami A5(10)._A9(ll)-3-ketaliai, kurie, skaldant silpnai rūgštinėse sąlygose, pavyzdžiui, vandeninėje acto rūgštyje, duoda A5(10),A9(ll)-3-ketonus. Esant reikalui, galima atlikti A4,A9-3-ketono dekonjugaciją, apdorojant rūgštimis, pavyzdžiui, vandenine druskos rūgštimi, pridėjus tirpiklio, tokio kaip acetonas. Gautų dekonjuguotų dienonų sąveika su oksidatoriumi (pal. pvz., DE 2748250 C2), tokiu kaip dichlor-5,6-diciano-p-benzochinonu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, dichlormetane, pašalinus, jei reikia, dar esančią apsauginę grupę, duoda šio išradimo A4,A9,All-3-ketonus, kurių bendroji formulė (I).

[0131] Sekančios stadijos paprastai liečia R⁶, R⁶ ir R⁷ liekanų įvedimą. 6,7-Dvigubą jungtį galima įvesti, atliekant dienoleterinį brominimą ir po to atskeliant bromo vandenili (žr. pvz., J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265-374), o taip pat veikiant chloranilu arba 2,3-dichlor-5,6-diciano-p-benzochinonu.

[0132] Dienoleterinį brominimą galima vykdyti pagal Steroids, 1, 233 (1965) aprašytą metodiką. Bromo vandenilį galima atskelti, šildant 6-brom-junginį su baziniu agentu, tokiu kaip, pavyzdžiui, ličio bromidu arba ličio karbonatu aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, 50-150 °C temperatūroje, arba kitu atveju, šildant 6-brom-junginius kolidine arba lutidine.

[0133] Junginiams su 6,7-metileno grupe gauti, toks įvedimas atliekamas taip pat panaudojant dienoną, kuris veikiamas dimetilsulfoksonio metilidu, bet čia, kaip žinoma, susiduriama su a- ir P-izomerų mišiniu (jų santykis priklauso nuo panaudoto substrato ir yra apie 1:1), kurį galima išskirstyti, pavyzdžiui, kolonėlių chromatografijos metodu.

[0134] Junginiai, kuriuose R⁷ yra alkilas, gali būti susintetinti iš 4,6-dien-3-on-junginių, panaudojant 1.6-prijungimą pagal žinomas metodikas (J. Fried, J.A. Edvvards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, p. 75-82; A. Hosomi ir H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc., 99, 1673 (1977)). 7-Alkiio grupę paprastai galima įvesti, panaudojant dialkilvario-ličio junginius.

[0135] Junginiai, kuriuose R⁶ yra chloro atomas, o R⁶ ir R⁷ sudaro bendrą papildomą jungtį, gaminami taip pat išeinant iš 4,6-dien-3-on-junginių. Tam tikslui iš pradžių epoksidinama 6,7-dviguba jungtis, panaudojant organines perrūgštis, tokias kaip meta-chlorperbenzoinė rūgštis, metileno chloride, jei reikia, esant natrio hidrokarbonato tirpalui (žr. W. Adam, J.-C. Liu ir O. Rodriguez, J. Org. Chem., 38, 2269 (1973)). Šių epoksidų žiedo atidarymas ir iš pradžių susidariusios 7a-hidroksigrupės pašalinimas vykdomas, pavyzdžiui, veikiant dujiniu chloro vandeniliu ledinėje acto rūgštyje (žr. tarp kitko DE-A 1158966 ir DE-A 4006165).

[0136] 6-Metileno grupę galima jvesti, pavyzdžiui, išeinant iš 3-amino-3,5-dien-darinio, veikiant formalinu alkoholio tirpale, susidarant 6a-hidroksimetilo grupei, ir tuoj po to atskeliant vandeni rūgštimi, pavyzdžiui, druskos rūgštimi dioksano/vandens mišinyje. Atskelti vandeni galima taip pat ir tokiu būdu: iš pradžių Įvedama atskylanti grupė, o po to ji atskeliama. Kaip atskylanti grupė yra tinkama, pavyzdžiui, mezitilatas, tozilatas arba benzoatas (žr. DE-A 3402329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Scillinger ir R. VVeichert,/ Med. Chem., 34, 2464 (1991)).

[0137] Kita 6-metilen-junginių sintezės galimybė yra 4(5)-nesočių 3-ketonų tiesioginė sąveika su formaldehido acetaliais. esant natrio acetatui, su pavyzdžiui, fosforo oksichloridu arba fosforo pentachloridu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas (žr. pvz., K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent ir R. Wiechert, Synthesis, 34 (1982)). Dar viena metileno grupės Įvedimo galimybė yra A4-3-ketonų pavertimas dienoleteriais, jų pavertimas su dimetilformamidu ir fosforo oksichloridu i aldehidą ir jo redukcija kompleksiniais borhidridais, ir po to vandens atskėlimas mineralinėmis rūgštimis pagal žinomas metodikas (žr. WO 90/12027).

[0138] 6-Metilen-junginiai gali būti panaudoti bendrosios formulės (I) junginių, kuriuose R⁶ yra metilas, o R⁶ ir R⁷ kartu sudaro papildomą jungti, sintezei.

[0139] Šiam tikslui galima panaudoti, pavyzdžiui, D. Burn, D.N. Kirk ir V. Petrow, Tetrahedron, 2\, 1619 (1965) aprašytą metodiką, pagal kurią dviguba jungtis izomerizuojama, šildant 6-metilen-junginius etanolyje su 5 % paladžio/ant anglies katalizatoriumi, kuris veikiamas arba vandeniliu, arba mažais ciklohekseno kiekiais.

[0140] Neleisti atsirasti nedideliam kiekiui hidrinto produkto galima, pridedant natrio acetato perteklių.

[0141] 6-Metil-4,6-dien-3-on-darinius galima gauti taip pat ir tiesiogiai (žr. K. Annen. H. Hofmeister, H. Laurent ir R. VViechert, LiebigsAnn. Chem. 712 (1983)).

[0142] Junginiai, kuriuose R⁶ yra a-metilo grupė, gali būti susintetinti iš 6-metilen-junginių, hidrinant tinkamomis sąlygomis. Geriausi rezultatai (selektyvus egzo-metileno grupės hidrinimas) pasiekiami, panaudojant pernešanti hidrinimą (E.A. Brande, R.P. Linstead ir P.W.D. Mitchell, /. Chem. Soc., 3578 (1954)). Šildant 6-metilen-darini tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, esant vandenilio donoriams, tokiems kaip, pavyzdžiui, cikloheksenas, ir tauriųjų metalų, pavyzdžiui, platinos arba paladžio, katalizatoriams, labai geromis išeigomis gaunami 6oc-metil-dariniai. Nedidelė P-metil-junginio dalis gali būti izomerizuojama, panaudojant rūgštis (žr. pvz., D. Burn, D.N. Kirk ir V. Petrow, Tetrahedron, 21, 1619 (1965).

[0143] 17-Acetil-darinių alkilinimas Į homologinius ketonus gali būti atliktas ne tik, kaip aukščiau aprašyta, su aromatinį A-žiedą turinčiais junginiais, bet taip pat ir tolimesnėje sintezės eigoje su tinkamai blokuotais dariniais.

[0144] 21-OH pakaito Įvedimas atliekamas tinkamai apsaugotuose 20-keto-junginiuose žinomais būdais, tokiais kaip tiesioginė enoliatų oksidacija (žr. pvz., E. Vedejs, D. A. Engler ir J.E. Telscow, J. Org. Chem., 43, 188 (1978) ir J.C. Anderson ir S.C. Smith, Synlett, 1990, 107), arba veikiant enoliatus atitinkamu jodidu, pakeičiant jodidą acetatu ir hidrolizuojant acetatą. Šiuo atveju gaunami diastereomerų mišiniai gali būti išskirstomi chromatografiškai.

[0145] Įvedus visas liekanas, atskeliamos dar likusios apsauginės grupės.

[0146] Gauti bendrosios formulės (I) junginiai, kuriuose R" yra deguonis, jeigu reikia, veikiant hidroksilamino hidrochloridu, esant tret.-aminams, -20 - +40 °C temperatūrų intervale, gali būti paversti oksimais (bendrojoje formulėje (I) R^J yra N-OH grupė, kurioje hidroksigrupė gali būti sin- arba anti-padėtyje).

[0147] 3-Oksogrupės pašalinimas, paverčiant j galutinį (I) formulės produktą, kuriame R^J yra du vandenilio atomai, gali būti atliekamas, pavyzdžiui, pagal DE-A-2805490 duotą metodiką, atliekant tioketalių redukcinį skaldymą.

[0148] Tokiau duodami pavyzdžiai yra skirti šio išradimo pailiustravimui:

[0149] 1 pavyzdys

[0150] 84,2 g 3-metoksi-19-nor-17a-pregna-1.3,5(10),15-tetraen-20-in-17f}-olio (/.

[0151] Med. Cliem., 11, 924 (1968) 110 °C temperatūroje, maišant, kaitinama 185 ml 86 % skruzdžių rūgšties. Po dviejų valandų atšaldoma, pridedant 1000 ml vandens. Iškritusi kieta medžiaga nufiltruojama, išdžiovinama ir chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 47,8 g la.

[0152] ^-BMR (CDC1₃): 8 = 1,22 m.d. (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J=₃ Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J=9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J=₉ Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16).

[0153] 200 g la pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 2,5 1 benzeno kaitinamas

[0154] kartu su etilenu, esant 300 barų slėgiui, 240 valandų 160 °C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 175 g 1b.

[0155] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,91 m.d. (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 ir 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,65 (d, J=₃ Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9 Hz, 1H, H-l).

[0156] c) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 14, 17- eten- 19- norpregna- l, 3, 5( 10)-trienas

[0157] 125 g 1b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 175 m] dichlormetano kambario temperatūroje, maišant, pridedama 75 mJ etilenglikolio, 63 ml trimetilortoformiato ir 1,25 g p-toluensulforūgšties. Po 90 minučių pridedama 15 ml trietilamino ir 100 ml dichlormetano, ir reakcijos mišinys plaunamas koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu tris kartus. Organinė fazė džiovinama kalio karbonatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama 31 g 1c.

[0158] ^*H-BMR (CDC1₃): 5 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,05 (m, 4H, 2O-OCH₂CH₂O-); 5.97 ir 6,01 (2d, J=6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0159] d) 20, 20-[ 1, 2- Etandiil( oksi) J- 3- metoksi- 14, 17- eten- 19- norpregria- 2, 5( 10)- dienas

[0160] Į 2,2 1 skysto amoniako -70 °C temperatūroje supilamas 31 g lc pavyzdyje

[0161] aprašyto junginio tirpalas 400 ml tetrahidrofurano ir 70 ml tret.-butanolio mišinyje. Į ši mišinį, maišant, dalimis pridedama 16 g ličio. Leidžiama sušilti iki -40 °C, po 5,5 valandos sulašinama 350 ml etanolio, mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chloridu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama vakuume. Gaunama 23,1 g kristalinio 1d, kuris be tolimesnio valymo naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0162] 'H-BMR (CDCh): 8 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 ir 6.07 (2d, J= 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0163] 2,9 g 1d pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 30 m] tetrahidrofurano ir 150 ml acetono, maišant, veikiamas 7,8 ml 4N druskos rūgšties. Po 2 valandų pašalinamas tirpiklis, ir liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio. Gaunama 1,72 g le.

[0164] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,92 m.d. (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (pl.s, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-17¹ ir H-17²).

[0165] 2 pavyzdys

[0166] Į 2,02 g le pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 80 ml tetrahidrofurano,

[0167] maišant, pridedama 6,1 ml etanolio, 6,1 ml trietilortoformiato ir 145 mg p-toluensulforūgšties. Po 2 valandų, kambario temperatūroje pridedama 2,5 ml trietilamino, praskiedžiama natrio hidrokarbonato tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama 3,3 g 2a, kuris yra bespalvė alyva. Junginys be papildomo valymo naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[0168] 3,3 g 2a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 41 ml dioksano ir 10 ml vandens

[0169] sumaišomas su 16 ml 10 % natrio acetato tirpalo ir po to, maišant, 890 mg 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoino. Po 15 minučių, reakcijos mišinys išpilamas Į ledini vandeni ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė plaunama koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama Į suspensiją, susidedančią iš 2,4 g ličio karbonato ir 3,4 g ličio bromidol20-je ml dimetilformamido. Mišinys šildomas 150 °C temperatūroje, tuo pačiu metu nudistiliuojant etilacetatą. Po valandos, reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti, praskiedžiama vandeniu ir

[0170] ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silkagelį, plaunant n-heksano ir etilacetato mišiniu. Gaunama 880 mg 2b.

[0171] Lyd. temp.: 150-152 °C. [a]_D²⁰ = +172,3° (CHCb; c = 0,510).

[0172] ^XH-BMR (CDCb): 8 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (pl. s, 1H, H-4); 5,92 ir 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0173] 3 pavyzdys

[0174] Į 1,9 g vario(I) jodido suspensiją 25 ml dietilo eterio 0 °C temperatūroje sulašinama 8,5 ml 1,6 M metilličio tirpalo dietilo eteryje. Pamaišius 30 minučių 0 °C temperatūroje, pridedama 40 m] tetrahidrofurano ir po to -40 °C temperatūroje sulašinama 1,23 ml bortrifluorido eterato, o po to - 340 mg 2b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 15 ml tetrahidrofurano. Per 4 valandas leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, maišoma dar 72 valandas, ir reakcijos mišinys išpilamas į 100 ml koncentruoto amonio chlorido tirpalo. Mišinys keturis kartus ekstrahuojamas etilacetatu, sumaišytos organinės fazės plaunamos vandeniu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, ir gaunama 46 mg 3.

[0175] lH-BMR (CDCb): 6 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (pl. s, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17¹ ir H-172).

[0176] 4 pavyzdys

[0177] Į 3,(? g ld pavyzdyje aprašyto junginio suspensiją 60 mJ acetono, maišant kambario temperatūroje, sulašinamas 2,1 g oksalo rūgšties dihidrato tirpalas 30 ml vandens. Po 2 valandų, pridedama 150 ml koncentruoto natrio hidrokarbonato tirpalo ir tris kartus ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 1,51 g 4a.

[0178] 'H-BMR (CDC1₃): 8 = 1,03 m.d. (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 ir 2,82 (pl. 2d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 6,04 ir 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0179] 500 mg 4a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 6,5 ml piridino, maišant,

[0180] veikiamas 530 mg piridinio bromido-perbromido vieną valandą kambario temperatūroje ir po to dar 2 valandas maišoma 50 °C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys pamaišomas 20-je ml 6N druskos rūgšties ir tris kartus ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 0,31 g 4b.

[0181] Lyd. temp.: 152-158 °C. [a]_D²⁰ = -200° (CHC1₃; c = 0,496).

[0182] 'H-BMR (CDCb): 6 = 1,04 m.d. (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (pl. s, 3H. H-4); 6,03 (s, 2H, H-17¹ ir H-172).

[0183] 5 pavyzdys

[0184] a ) 3 , 3;20 , 20 - Bis [ 2 , 2 - dimetil - l , 3 - propandiilbis ( oksi )]- 14 , l 7 - eten - l 9 - norpregn - 5 ( 10 )- enas

[0185] Į 3,2 g le pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 30 ml tolueno, maišant, pridedama 2,08 g 2,2-dimetilpropan-l,3-diolio, 2,7 ml trimetilortoformiato ir 190 mg p-toluensulforūgšties. Po 2 valandų, pridedama 5 ml trietilamino, praskiedžiama etilacetatu, plaunama 5 kartus vandeniu ir vieną kartą koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 3,85 g putų pavidalo 5a .

[0186] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,72, 0,88, 0,94, 1.07 ir 1,19 m.d. (5s, 15H, ketalio-CH₃ir H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, ketalio-OCH₂); 5,88 ir 5,95 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0187] b ) 3 , 3 -[ 2 , 2 - Dimeti - l , 3 - propandiilbis ( oksi J ]- 14 , 17 - eten - l 9 - norpregn - 5 ( 10 )- en - 20 - dionas

[0188] 3,85 g 5a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 50 ml dichlormetano sumaišomas su 11 g silikagelio (0,063-0,2 mm) ir 1,1 ml koncentruoto oksalo rūgšties tirpalo vandenyje ir intensyviai maišomas 30 minučių. Pridedama 100 ml 1N natrio šarmo ir 100 ml dichlormetano, pamaišoma 5 minutes, leidžiama nusistoti, filtruojama, nuosėdos plaunamos dichlormetanu, sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 1,93 g putų pavidalo 5b .

[0189] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,85 ir 0,88 m.d. (2s, 6H, ketalio-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18(s. 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, ketalio-OCH₂); 5,98 ir 6,07 (2d, J = 6 Hz. po 1H, H-171 ir H-172).

[0190] e ) 3 , 3 -[ 2 , 2 - Dimetil - l , 3 - propandiilbis ( oksi ) ]- 21 - jod - 14 , 17 - eten - l 9 - norpregn - 5 ( 10 )- en - 20 - onas

[0191] Į 1,9 m] N-cikloheksilizopropilamino tirpalą 10 ml tetrahidrofurano -40 °C temperatūroje sulašinama 3,9 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane. Pamaišius 15 minučių, sulašinamas 1,93 g 5b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 15 ml tetrahidrofurano. Pamaišius 30 minučių -30 °C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki -50 °C ir tada per tefloninį vamzdelj suleidžiamas Į iki -50 °C atšaldytą 1,37 g jodo tirpalą 10 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys per 2 valandas atšildomas iki kambario temperatūros, išpilamas į koncentruotą amonio chlorido tirpalą ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė plaunama koncentruotu natrio tiosulfato tirpalu ir koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama. Gaunama 2,6 g šviesiai geltonos dervos pavidalo 5c, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0192] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,88 m.d. (s, 6H, ketalio-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, ketalio-OCH₂); 3,90 ir 3,99 (2d, J = 12 Hz, po 1H, H-21); 6,07-6.18 (m. 2H, H-171 irH-172).

[0193] d) 21-( Acetiloksi )- 3, 3-[ 2, 2- dimetil- l, 3- propandiilbis( oksi )]- 14, l 7- eten- 19-norpregn- 5( 10)- en- 20- onas

[0194] 2,6 g 5c pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 10 ml dimetilformamido sumaišomas su 4,9 g kalio acetato, pamaišoma 80 minučių 80 °C temperatūroje, atšaldomas, išpilamas Į vandenj ir ekstrahuojamas etilacetetu. Organinė fazė plaunama koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama. Gaunama 1,99 g bespalvės dervos pavidalo 5d, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0195] ^JH-BMR (CDCb): 5 = 0,88 m.d. (s, 6H, ketalio-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2.17 (s, 3H, acetiloksi-CH_s); 3,42-3,72 (m, 4H, ketalio-OCH₂); 4,67 ir 4,85 (2d, J = 15 Hz. po 1H, H-21); 5,99 ir 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 ir H-172).

[0196] 1,99 g 5d pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 10 ml tetrahidrofurano sumaišomas su 100 m] 70 % acto rūgšties ir maišomas 60 minučių kambario temperatūroje ir po to 60 minučių 40 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas Į vandeni, neutralizuojamas natrio šarmu ir tris kartus ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu ir nugarinamos. Liekana chromatografuojama per silikagelj, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 1,15 g 5e.

[0197] Lyd. temp.: 126-128 °C. [a]_D²⁰ = +199,6° (CHCb, c = 0,500)

[0198] 'H-BMR (CDC1₃): 5 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CH₃); 4.67 ir 4,84 (2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 6,02 ir 6,14 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0199] 500 mg 5e pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 25 ml acetono sumaišomas

[0200] su 1 m] 4N druskos rūgšties, pamaišomas kambario temperatūroje 30 minučių ir sausai nugarinamas. Gaunama 500 mg putų pavidalo 5f, kuris vartojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0201] ^-BMR (CDCI₃): 5 = 0,93 m.d. (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, acetiloksi-CH_s); 4.68 ir 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 5,86 (pl. s, 1H, H-4); 6,02 ir 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 ir H-172).

[0202] 500 mg 5/ pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 15 ml metanolio

[0203] sumaišomas su 1,8 ml 10 % kalio karbonato vandeninio tirpalo, pamaišoma kambario temperatūroje 30 minučių ir išpilama i vandeni. Parūgštinama 1N druskos rūgštimi iki pH 5, ekstrahuojama tris kartus etilacetatu, sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 282 mg 5g.

[0204] Lyd. temp.: 160-163 °C [a]_o²⁰ = +162,3° (CHCb, c = 0,510).

[0205] lH-BMR (CDCI₃): 5 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 ir 4,42 (2dd, J = 16 Hz ir 5 Hz, po 1H, H-21); 5,87 (pl. s, 1H, H-4); 5,87 ir 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0206] 6 pavyzdys

[0207] 540 mg 5e pavyzdyje aprašytos medžiagos apdorojama pagal 4b pavyzdyje

[0208] Lyd. temp.: 182-184 °C [a]_D²⁰ = -106,6° (CHCb, c = 0,495)

[0209] 'H-BMR (CDCh): 5 = 1,04 m.d. (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, acetiloksi-CH₃); 4,69 ir 4,83 (2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 5,72 (pl. s, 1H, H-4); 6,02 ir 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 ir H-172).

[0210] 270 mg 6a pavyzdyje aprašytos medžiagos apdorojama pagal 5g pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 159 mg 6b.

[0211] Lyd. temp.: 182-184 °C [a]_D²⁰ = -106,6° (CHCb, c = 0,495)

[0212] ^XH-BMR (CDCb): 6 = 1,04 m.d. (s, 3H, H-18); 3,33 (pl. s, 1H. OH); 4,24 ir 4,43 ( pl. 2d, J = 16 Hz, po 1H, H-21); 5,72 (pl. s, 1H, H-4); 5,95 ir 6,10 (2d, J = 6 Hz, po 1H. H-171 ir H-172).

[0213] 7 pavyzdys

[0214] Į 1,5 ml diizopropilamino tirpalą 15 ml tetrahidrofurano -20 °C temperatūroje sulašinama 6,6 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane, po to pamaišoma dar 30 minučių 0 °C temperatūroje, tada -30 °C temperatūroje sulašinamas 2,4 g 1b pavyzdyje aprašytos medžiagos ir 0,78 ml 1,3-dimetilimidazolin-2-ono tirpalas 46 ml tetrahidrofurano, ir pamaišoma dar 30 minučių -30 °C temperatūroje. Po to sulašinama 0,66 ml metiljodido ir leidžiama sušilti iki 0 °C. Reakcijos mišinys sumaišomas su koncentruotu amonio chlorido tirpalu, praskiedžiamas vandeniu, ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu, sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, filtruojamos ir nugarinamos. Liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio. Gaunama 2,12 g 7a.

[0215] ^-BMR (CDCb): 6 = 0.89 m.d. (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,05 ir 6.12 (2d, J = 6 Hz, po 1H. H-17¹ ir H-17²); 6,6₄ (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7.22 (d. J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0216] 1,9 g 7a pavyzdyje aprašytos medžiagos apdorojama pagal ld pavyzdyje

[0217] aprašytą metodiką. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 750 mg tarpinio produkto, kuris apdorojamas pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Po chromatografavimo per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 317 mg 7b.

[0218] ^-BMR (CDCh): 6 = 0,89 (0,92) m.d. (s, 3H, H-18); 1,05 (1.03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 ( dd, J =8 ir 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (pl.s, 1H, 4-H); 5,89 ir 5.94 (5,96 ir 6,02) (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²). (Skliausteliuose duoti antrojo diastereomero signalai).

[0219] Į 1,67 g piridinio dichromato suspensiją 15 ml dimetilformamido, maišant, pridedamas 300 mg 7b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 40 m] dichlormetano. Mišinys vieną valandą maišomas kambario temperatūroje, tada sumaišoma su 50 ml etilacetato, pamaišoma dar vieną valandą ir nufiltruojama. Filtratas penkis kartus plaunamas vandeniu, po to koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana valoma HPLC metodu. Gaunama 100 mg 7 c.

[0220] Lyd. temp.: 140-149 °C [a]_D²⁰ = +147,0° (CHCb, c = 0,510).

[0221] ^-BMR (CDCfe): 5 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7.5 Hz. 3H, H-22); 5,86 (pl.s, 1H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-17¹ ir H-17²).

[0222] 8 pavyzdys

[0223] a) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) J- 3- metoksi- 31 - metil- 14, 17- eten- 19- norpregna-l, 3, 5( 10)- trienas

[0224] Į 21,3 g 7a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 250 ml tolueno kambario temperatūroje, maišant, pridedama 62 ml etilenglikolio, 52 mJ trimetilortoformiato ir 1,0 g toluensulforūgšties. Šildoma 8 valandas 60 °C temperatūroje. Atšaldžius, pridedama 15 ml trietilamino ir 250 ml etilacetato, ir mišinys plaunamas tris kartus koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu. Organinė fazė džiovinama kalio karbonatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama 27 g 8a, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0225] 'H-BMR (CDCl_s): 5 = 0,94 m.d. (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (s, 2H, H-17¹ ir H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2): 7,21 (d, J = 9 Hz. 1H, H-l).

[0226] b) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 21 - metil- 14, 17- eten- l 9- norpregna-2, 5( 10)- dienas 27 g 8a pavyzdyje aprašytos medžiagos apdorojama pagal 1d pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 18,9 g 8b.

[0227] ^XH-BMR (CDCb): S = 0,93 m.d. (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 ( s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-C)CH2CH20-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17¹ ir H-17²).

[0228] c) 20, 20- įl, 2- Etandiilbis( oksi)- 21- metil- 14, 17- eten- l9- norpregn- 5( 10)- en- 3-onas

[0229] 18,2 g 8b pavyzdyje aprašytos medžiagos tirpalas 700 ml tetrahidrofurano, maišant, sumaišomas su 250 ml koncentuoto amonio chlorido tirpalo ir 18 ml koncentruotos oksalo rūgšties, ir maišoma 6 valandas. Po to praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 11,0 g putų pavidalo 8c.

[0230] [a]_D²⁰ = +169,6° (CHCb, c = 0,510).

[0231] ^-BMR (CDCb): 8 = 0,92 m.d. (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 ir 2,82 ( pl. 2d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-C>CH2CH20-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17¹ ir H-17²).

[0232] 11 g 8c pavyzdyje aprašytos medžiagos apdorojama pagal 4b pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 3,75 g 8d.

[0233] Lyd. temp.: 145-146 °C [a]_D²⁰ = -180,1° (CHC1₃, c = 0,510).

[0234] ⁱH-BMR (CDCb): 8 = 1,03 m.d. (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); (pl. s, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17¹ ir H-17²).

[0235] 9 pavyzdys

[0236] a) 3, 3-[ 2, 2- Dimetil- l, 3- propandiilbis( oksi)- 21 - metil- 14, 17- eten- l9- norpregna-5( 10), 9( 11 )- d. ien- 20- onas

[0237] Į 3,5 g 8d pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 30 ml dichlormetano, maišant, pridedama 2,87 g 2,2-dimetilpropan-l,3-diolio, 1,4 ml trimetilortoformiato ir 100 mg p-toluensulforūgšties. Po 3 valandų, praskiedžiama dichlormetanu, plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 3,84 g putų pavidalo 9a.

[0238] ^-BMR (CDCl:,): 6 = 0,82 ir 0,89 m.d. (2s, 6H, ketalio-CH₃); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, ketalio-OCH_:); 3,57-3,68 (m, 2H, ketalio-OCH₂); 5,45-5,53 (m, 1H, H-ll); 6,03 ir 6,12 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-171 ir H-172).

[0239] 500 mg 9a pavyzdyje aprašyto junginio, panaudojant ultragarsą, ištirpinama 25 ml 70 % acto rūgšties ir 5 ml tetrahidrofurano, ir pamaišoma kambario temperatūroje 4 valandas. Po to, maišant, neutralizuojama koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu. Ekstrahuojama tris kartus etilacetatu, sumaišytos organinės fazės plaunamos koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama 480 mg 9b, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

[0240] 'H-BMR (CDCh): 6 = 0,87 m.d. (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (pl. s, 2H, H-4); 5,45-5,53 (m, 1H, H-ll); 6,07 ir 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H. H-171 ir H-172).

[0241] 480 mg 9b pavyzdyje aprašyto junginio ištirpinama 40 m] dichlormetano ir sumaišoma su 600 mg 2,3-dichlor-5,6-dician-p-benzochinono. Pamaišoma 4 valandas kambario temperatūroje, nufiltruojama, filtratas plaunamas koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu, koncentruotu natrio tiosulfato tirpalu ir vėl koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir cikloheksano mišiniu. Gaunama 206 mg 9c.

[0242] Lyd. temp.: 117-119 °C [a]_D²⁰ = -278,8° (CHC1₃, c = 0,500).

[0243] ^*H-BMR (CDCb): 5 = 0,97 m.d. (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H. H-22); 5,80 (pl. s, 2H, H-4); 5,99 ir 6,08 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-ll); 6,44 (d, J = 12 Hz, 1H, H-12).

[0244] 10 pavyzdys

[0245] 15,2 g vario(II) jodido suspensija 50 m] dietilo eterio 0 °C temperatūroje

[0246] sulašinama į 90 ml 1,6 M metilličio tirpalą dietilo eteryje. Pamaišius 30 min, -70 °C temperatūroje sulašinama 12 ml trietilamino, o po to 11 m] trimetilchlorsilano. Po to, sulašinamas 15 g la pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 220 ml tetrahidrofurano. Pamaišoma -70 °C temperatūroje dar 2 valandas, tada pridedama 100 ml koncentruoto amonio chlorido tirpalo, leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, suplakama su 400 ml etilacetato, kietos dalelės nufiltruojamos, ir vandeninė fazė vėl ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišytos organinės fazės plaunamos keturis kartus pusiau koncentruotu amonio chlorido tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojamos ir nugarinamos. Liekana, panaudojant ultragarsą, ištirpinama 500 m] acetonitrilo. Į tirpalą pridedama 10,9 g paladžio(II) acetato ir 20 valandų šildoma 80 °C temperatūroje. Atšaldžius, pridedama 400 ml etilacetato, perleidžiama per

[0247] ceolitą ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato tir n-heksano mišiniu. Gaunama 5,03 g 10a.

[0248] Lyd. temp.: 166-167 °C [a]_D²⁰ = +459,2° (CHC1₃, c = 0,505).

[0249] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 1,22 m.d. (s, 3H, H-18); 2,37 ir 2,40 (2s, 6H, I6-CH₃ ir H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz; 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0250] 5,0 g 10a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1b pavyzdyje

[0251] 'H-BMR (CDCI₃): 5 = 0,85 m.d. (s, 3H, H-18); 1,74 (pl.s, H^CHs); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (pl.s, H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4): 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz; 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0252] 500 mg 10b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c, 1d ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 344 mg 10c. Lyd. temp.: 137 °C [<x]_D²⁰ = +109,6° (CHCI₃, c = 0,500).

[0253] ^-BMR (CDCb): 6 = 0,86 m.d. (s, 3H, H-18); 1,70 (pl.s, lf- Ctk) ; 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (pl.s, 1H, H-17²); 5,84 (pl.s, 1H, H-4).

[0254] 11 pavyzdys

[0255] 250 mg 10c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2a ir 2b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 102 mg 11.

[0256] 'H-BMR (CDCI₃): 6 = 0,89 m.d. (s, 3H, H-18); 1,69 (pl.s, H'-CHs); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (pl.s, 1H, H-17²); 5,80 (pl.s, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0257] 12 pavyzdys

[0258] 2,73 g 10b pavyzdyje aprašyto junginio purtytnvo inde ištirpinama 125 ml

[0259] tetrahidrofurano. Pridedama 765 mg paladžio ant aktyvuotos anglies (10%), Į prietaisą paduodamas vandenilis ir purtoma tol, kol pasibaigia vandenilio sugėrimas. Nufiltravus per ceolitą, vakuume nugarinamas tirpiklis. Gaunama 2,9 g put_li pavidalo 12a.

[0260] ^-BMR (CDCh): 8 = 0,88 (0,92) m.d. (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, l^-CHs); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

[0261] 2,9 g 12a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c, 1d ir 8c

[0262] pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 209 mg 12b, 310 mg abiejų 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-17^!-metli-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono C-17^:-epimerų mišinyje su (17¹S)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dionu, o taip pat 1,36 g abiejų 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-17^1-metli-14,17-etan-19-norpregn-5(10)-en-3-ono C-^-epimerų.

[0263] 'H-BMR (CDCh): 5 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 17^1-CH3); 2,06 (s, 3H, H-21).

[0264] 190 mg 12b apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 105 mg 12c.

[0265] aH-BMR (CDCb): 5 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 17^1-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (pl.s, 1H, H-4).

[0266] 13 pavyzdys

[0267] 300 mg 12b pavyzdyje aprašytų 20,20-[etandiilbis(oksi)]-17^1-meti-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono ir (17¹S)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregn-5(10)-en-3,20-diono abiejų C-U^epimerų mišinių apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 77 mg 12c ir 122 mg 13.

[0268] ^XH-BMR (CDCb): 8 = 0,68 m.d. (dd, J = 6 Hz ir 13 Hz, 1H, H-17²); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz. 17!-CH3): 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0269] 14: ( 171R)- 171- Metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dionas 15: ( 171S)- 171- Metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dionas

[0270] 1,30 g 12b pavyzdyje aprašytų 20,20-[etandiilbis(oksi)]-17^1-meti-14,17-etan-19-norpregn-5(10)-en-3-ono abiejų C-17x^-epimerų mišinių apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 200 mg 14 ir 120 mg 15.

[0271] 14: 'H-BMR (CDCb): 8 = 1,04 m.d. (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, l^-CHs); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (pl. s, 1H, H-4).

[0272] 15: ^:H-BMR (CDCb): 5 = 0,76 m.d. (dd J = 5 Hz ir 12 Hz, 1H, 17^2-CH₃); 0.95 (d, J = 7.5 Hz, 3H, l^-CH_s); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (pl.s, 1H, H-4).

[0273] 16 pavyzdys

[0274] a) 3- Metoksi- 16a- fenihulfonil- 14, 17- eten- 19- norpregria- l, 3, 5( 10)- trien- 20- onas

[0275] 14,7 g la pavyzdyje aprašytos medžiagos ir 24,0 g fenilvinilsulfono mišinys 100 ml benzeno kaitinamas 155 °C temperatūroje 10 dienų. Atšaldžius, reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana chromatografuojama per silikagelį, iš pradžių plaunant dichlormetanu, o po to etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 14,9 g 16a.

[0276] ^XH-BMR (CDC13): 8 = 0,84 m.d. (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 ir 6,50 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, SO₂C₆H₅).

[0277] 120 g drėgno Renėjaus nikelio daug kartų perplaunama etanoliu ir po to

[0278] suspenduojama 900 ml etanolio. Į šią suspensiją pridedama 6,95 g 16a pavyzdyje aprašytos medžiagos ir, maišant, virinama su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų. Atšaldžius, nudenkantuojama nuo Renėjaus nikelio, perplaunama daug kartų etanoliu ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir cikloheksano mišiniu. Gaunama 1,40 g 3-metoksi-14,17-etan-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ono, kurio lyd. temp. 140-142 °C, ir 2,70 g 16b.

[0279] LH-BMR (CDCl_s): 5 = 0,88 ir 0,92 m.d. (2s, 3H, H-18); 1,12 ir 1,18 (2d, J = 6 Hz. 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (kv. J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0280] 5.5 g 16b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal lcl pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 5,50 g 16c.

[0281] ^XH-BMR (CDCI₃): 6 = 0,87 ir 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 1,10 ir 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2).

[0282] 1,70 g 16c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a pavyzdyje

[0283] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 0.87 ir 0,90 m.d. (2s, 3H, H-18); 1,11 ir 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 ir 2,78 (2d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20).

[0284] Į 0,16 ml bromo tirpalą 10 ml piridino, šaldant ledu ir maišant, sulašinamas

[0285] 0,80 g 16d pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 10 ml piridino. Po 3 valandų, reakcijos mišinys išpilamas Į 2N druskos rūgštį ir nustatoma pH reikšmė tarp 4 ir 5. Ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 0,22 g 16e.

[0286] ^-BMR (CDCI₃): 6 = 1,01 ir 1,07 m.d. (2s, 3H, H-18); 1,12 ir 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21): 3,88-4,00(m, 1H, H-20): 5,67 (pl.s, 1H, H-4).

[0287] Į 220 mg 16e pavyzdyje aprašyto junginio tirpalą 20 ml dichlormetano,

[0288] šaldant ledu, pridedama 360 mg piridinio chlorchromato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas ir po to nufiltruojamas. Filtratas nugarinamas, ir liekana chromatografuojama per silikagelj, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 130 mg putų pavidalo 16f.

[0289] [a]_D²⁰ = -255,3° (CHC1:„ c = 0,600).

[0290] 'H-BMR (CDCb): 6 = 1,04 m.d. (2s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (pl.s. 3H. H-4).

[0291] 17 pavyzdys

[0292] 5,50 g 16c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le ir 16f pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 2,80 g 17a.

[0293] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (pl.s, 1H, H-4).

[0294] 326 mg 17a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2a ir 2b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 160 mg 17b.

[0295] aH-BMR (CDCI₃): 8 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (pl.s, 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0296] 18 pavyzdys

[0297] 21- Metil- 14, 17- etan- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dionas

[0298] 133 g 1b pavyzdyje aprašyto junginio purtytuvo inde ištirpinama 2 1

[0299] etilacetato. Pridedama 13 g paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %), Į prietaisą paduodamas vandenilis ir purtoma tol, kol pasibaigia vandenilio sugėrimas. Nufiltravus per ceolitą, vakuume nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš etilacetato, gaunama 129 mg 18a.

[0300] Lyd. temp.: 146-147 °C [a]_D²⁰ = +66,7° (CHC1₃, c = 0,490).

[0301] ^-BMR ( CDCh) : 8 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH_a); 6,63(d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0302] 5,00 g 18a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 7a pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 4,4 g putų pavidalo 18b.

[0303] [a]_D²⁰ = +71,3° (CHC1₃, c = 0,545).

[0304] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,89 m.d. (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0305] 2,70 g 18b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 1,75 g 18c.

[0306] aH-BMR (CDCb): 6 = 0,86 m.d. (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH_s); 4,66 (pl.s, 1H, H-2).

[0307] 356 mg 18c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 300 mg 18d.

[0308] ^*H-BMR (CDCb): 5 = 0,91 m.d. (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (pl.s, 1H, H-4).

[0309] 300 mg 18d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 14f pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 200 mg 18e.

[0310] ^-BMR (CDCl_s): 5 = 0,93 m.d. (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0311] 19 pavyzdys

[0312] 700 mg 18c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a, 4b ir 16f pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 170 mg 19.

[0313] ^-BMR (CDCb): 8 = 1,02 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0314] 20 pavyzdys

[0315] 370 mg 18d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2a, 2b ir 16f pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 120 mg 20.

[0316] Lyd. temp.: 155-158 °C [a]D20 = +20,0° (CHC1₃, c = 0,490).

[0317] 'H-BMR (CDCl_s): 8 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (pl.s, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0318] 21 pavyzdys

[0319] a) 3, 3-[ 2, 2- Dimetil- l, 3- propandiilbis( oksi)]- 21 - metil- 14, 17- etan- l9- norpregna-5( 10), 9 ( 11 )- dien- 20- onas

[0320] 18,3 g 18c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a, 4b, 9a ir 7c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 1,0 g 21a.

[0321] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 0,85 ir 0,90 m.d. (2s, 6H, ketalio-CH₃); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, ketaIio-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, ketalio-OCHb); 5,50-5,55 (m, 1H, H-l 1).

[0322] 210 mg 21a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 7a ir le

[0323] ^-BMR (CDCb): 5 = 1,01 (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22'); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0324] 22 pavyzdys

[0325] 6,10 g 17a pavyzdyje aprašyto junginio paverčiama j atitinkamą dienoleteri

[0326] pagal 2a pavyzdyje aprašytą metodiką, kuris, kaip žaliava, ištirpinamas 60 ml dimetilformamido ir 0 °C temperatūroje sumaišomas su 5,2 ml fosforo oksichlorido tirpalu 30 ml dimetilformamido. Po valandos, reakcijos mišinys sulašinamas i koncentruotą natrio hidrokarbonato tirpalą ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama, kaip žaliavos, 5,27 g 6-formil-junginio, kuris ištirpinamas 14 ml etanolio ir 28 ml dimetilformamido ir dalimis sumaišomas su 0,66 g natrio borhidrido. Po vienos valandos, sulašinama 7,5 ml 2N sieros rūgšties. Po 15 minučių, reakcijos mišinys praskiedžiamas 120 m] vandens, neutralizuojamas koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė plaunama vandeniu ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama, kaip žaliavos, 4,31 g 22a.

[0327] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 0,93 m.d. (s. 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 ir 5,18 (2 pl.s, po 1H,6-=CH2); 6,11 (pl.s, 1H, H-4).

[0328] 1,05 g paladžio ant anglies (5 %) 50 ml metanolio virinama su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių, po to sumaišoma su 2,15 g 22a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalu 90 ml metanolio ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių. Katalizatorius nufiltruojamas ir, nugarinus tirpikli, liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 88 mg 22b.

[0329] ^-BMR (CDCh): 6 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1,83 (pl.s, 1H, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 ir 5,99 (2 pl.s, 2H, H-4 ir H-7).

[0330] 23 pavyzdys

[0331] 2,15 g 22a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 30 ml etanolio sumaišomas su 3 ml cikloheksano ir 0,25 g paladžio ant anglies (10 %) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 75 minutes. Katalizatorius nufiltruojamas ir, nugarinus tirpiklį, liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 140 mg 23.

[0332] ^-BMR (CDC1₃): 6 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, 6-CH₃); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (pl.s. 1H, H-4).

[0333] 24 pavyzdys

[0334] 4,9 g 17a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 9a, 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 253 mg 24.

[0335] [a]_D²⁰ = +65,9° (CHCI_3. c = 0,525).

[0336] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,24 ir 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,72 (pl.s, 1H, H-4).

[0337] 25 pavyzdys

[0338] 805 mg 16f pavyzdyje aprašyto junginio apdorojamas pagal 9a, 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 110 mg 25.

[0339] [a]_D²⁰ = -232,8° (CHCl_s, c = 0,500).

[0340] 'H-BMR (CDCb): 5 = 1,04 m.d. (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH); 4,23 ir 4,27 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0341] 26: ( 21R)- 21- Hidroksi- 21- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dionas 27: ( 21S)- 21- Hidroksi- 21- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dioiias 2,00 g 21a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 640 mg 21-epimerų mišinio, kuris, chromatografuojant per silikageli. plaunant ji etilacetato ir heksano mišiniu, išskirstomas Į 210 mg 26 ir 230 mg 27.

[0342] 26: [ct]_D²⁰ = -1,6° (CHCl_s, c = 0_.495).

[0343] ^-BMR (CDCI₃): 8 = 1,03 m.d. (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH); 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4). 27: [a]_d²⁰ = -1,0° (CHCI₃, c = 0,475).

[0344] ^-BMR (CDCU): 5 = 1,07 m.d. (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22); 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH); 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0345] 28 pavyzdys

[0346] a) 3- Metoksi- 20- okso- 14, 17- eten- l 9- norpregna- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- karboksirūgšties metilo esteris

[0347] 19,4 g la pavyzdyje aprašyto junginio, 37 ml šviežiai nudistiliuoto akrilo rūgšties metilo esterio ir 200 mg hidrochinono uždaroje kolboje kaitinama 7 dienas 120 °C temperatūroje. Atšaldžius ir nudistiliavus visas lakias medžiagas

[0348] sumažintame slėgyje, liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 21,0 g 28a.

[0349] Lyd. temp.: 145-146 °C Md20 = +216,4° (CHCh, c = 0,505).

[0350] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84(dd, J = 9,5 ir 4,5 Hz, H-16); 6,15 ir 6,27 (₂d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0351] b) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) J- 3- metoksi- 14, 17- eten- 19- norpregna- l, 3, 5 ( 10)-trien- 16a- karboksirūgšties metilo esteris

[0352] 20,8 g 28a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 17,0 g 28b.

[0353] Lyd. temp.: 128-130 °C Md20 = +141,2° (CHCb, c = 0,505).

[0354] ^-BMR (CDCb): 5 = 1,03 m.d. (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 ir 4,5 Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, C0₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,18 (m, 4H, 2O-OCH₂CH₂O-); 6,00 ir 6,23 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1).

[0355] c) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- 14, 17- eten- 19- notpregna- l, 3, 5( 10)-trien- 16 a- metanolis

[0356] 8,2 g 28b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 150 mJ tetrahidrofurano sulašinamas j atšaldytą iki 0 °C 2,84 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 100 ml tetrahidrofurano. Pamaišius 2 valandas kambario temperatūroje, lėtai sumaišomas su 5 ml vandens. Dar po 20 minučių nufiltruojamas per ceolitą, perplaunamas dichlormetanu, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Gaunama 7,1 g 28c. Analizės tikslams mėginys perkristalinamas iš pentano.

[0357] Lyd. temp.: 162-164 °C [ct]D20 = +104,2° (CHC1₃, c = 0,520).

[0358] ^-BMR (CDCI3): 8 = 1,05 m.d. (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, H, I6-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-C)CH2CH20-); 5,95 ir 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0359] d) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9- norpregna- l, 3, 5( 10)-trien - 16 a- metanolis

[0360] 7,8 g 28c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 16a pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 7,4 g 28d.

[0361] ^-BMR (CDCI₃): 6 = 1,05 m.d. (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, I6-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- ir 16-CH₂OH): 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H. H-4); 6,70 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0362] e) 16a-( Brommetil)- 20, 20-[ 1, 2- etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9-norpregna- 1, 3, 5( 10 )- trienas

[0363] 6,8 g 28d pavyzdyje aprašyto junginio, 7,2 g tetrabrommetano ir 5,7 g trifenilfosfino 250 ml dichlormetano maišoma kambario temperatūroje 16 valandų. Nugarinus tirpikli, chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 2,2 g 28e.

[0364] 'H-BMR (CDCI₃): 5 = 1,02 m.d. (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10 ir 12 Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-0CH₂CH₂0- ir 16-CH₂Br); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0365] f) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 16a- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna-2, 5( 10)- dienas

[0366] 1,78 g 28e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 1,1 g 28f

[0367] Lyd. temp.: 174-178 °C [a]_D²⁰ = +41,4° (CHC13, c = 0,50).

[0368] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,99 m.d. (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, I6-CH₃); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-C>CH2CH20-); 4,64 (m, 1H, H-2).

[0369] 1,05 g 28f pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0370] Lyd. temp.: 172-173 °C [a]_D²⁰ = +52,7° (CHC1₃, c = 0,485).

[0371] ^-BMR (CDCb): 8 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, I6-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 7 Hz, H-4).

[0372] 29 pavyzdys

[0373] a) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 14, 17- etan- 19- norpregna- l, 3, 5( 10 ) trien-16 a- karbaldehidas

[0374] 2,7 g 28d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 7c pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 2,4 g 29a.

[0375] ^-BMR (CDCb): 5 = 1,02 m.d. (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH_s); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2 Hz, CHO).

[0376] b) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 16a- etenil- 3- metoksi- 14, 17- etan- 19- norpregna-1, 3, 5( 10)- trienas

[0377] 10,7 g metiltrifenilfosfonio bromido suspenduojama 70 ml tetrahidrofurano ir 0 °C temperatūroje sulašinama 18 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane. Pamaišius 20 minučių 0 °C temperatūroje ir 1 valandą kambario temperatūroje, sulašinamas 2,6 g 29a pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 40 ml tetrahidrofurano. Po 2 valandų, nufiltruojamos kietos medžiagos ir nugarinamas tirpiklis. Liekana padalinama tarp vandens ir etilacetato, organinė fazė plaunama koncentruotu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Po chromatografavimo per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 1,6 g 29b.

[0378] [a]_D²⁰ = +13,7° (CHCb, c = 0,510).

[0379] 'H-BMR (CDCb): S = 1,03 m.d. (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, vinilo-CH₂); 6,02-6,17 (m, 1H, vinilo-CH₂); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0380] c) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 16a- etil- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9- norpregna-l, 3, 5( 10)- trienas

[0381] 1,0 g 29b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 16a pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 1,0 g 29c.

[0382] 'H-BMR (CDCh): 5 = 0,91 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CH₃); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21): 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-C)CH2CH20-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0383] d) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 16a- etil- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9- norpregna-2, 5( 10)- dienas

[0384] 1,0 g 29c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1d pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 1,07 g 29d, kuris naudojamas kaip žaliava tolimesnėje stadijoje.

[0385] ^XH-BMR (CDCb): 6 = 3,54 m.d. (s, 3H, 3-OCH₃); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2).

[0386] 0,97 g 29d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0387] aprašytą metodiką. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 0,56 g 29e, kuris perkristalinamas iš diizopropilo eterio.

[0388] Lyd. temp.: 145-147 °C [a]_D²⁰ = +42,9° (CHC1₃, c = 0,515).

[0389] ^*H-BMR (CDCh): 6 = 0,96 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, 16-etil-CH₃); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz. H-4).

[0390] 30 pavyzdys

[0391] a) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis{ oksi) Į- 16a- etenil- 3- metoksi- 14, 17- etan- l9- norpregna-2, 5( 10)- dienas

[0392] 0,5 g 29b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 0,5 g 30a, kuris toliau naudojamas be valymo.

[0393] ^-BMR (CDCI₃): 6 = 1,02 m.d. (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,02 (m, 4H, 2O-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, vinilo-CH₂); 6,08 (m, 1H, vinilo-CH).

[0394] 0,49 g 30a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0395] aprašytą metodiką. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 0,27 g 30b.

[0396] 'H-BMR (CDCb): 5 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, vinilo-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, vinilo-CH ir H-4).

[0397] 31 pavyzdys

[0398] a) 20, 20- Įl, 2- Etandiilbis( oksi) Į- 3- metoksi- 16- metilen- 14, 17- etan- 19- norpregiia-l, 3, 5( 10)- trienas

[0399] 27,86 g 29a pavyzdyje aprašyto junginio ištirpinama 268 m] tetrahidrofurano ir 0 °C temperatūroje sumaišoma su 26,6 g kalio heksametildisilazido. Po 1 valandos sulašinama 17,8 ml nonaflifluorido (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutansulfonilfluorido). Pamaišius 3 valandas kambario temperatūroje, mišinys paskirstomas tarp vandens ir etilacetato, ir organinė fazė plaunama koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu ir koncentruotu valgomosios druskos tirpalu. Išdžiovinus organinę fazę natrio sulfatu, nufiltruojama, nugarinama, ir liekana ištirpinama 546 ml dimetilformamido. Pridėjus 111,5 ml trietilamino, 2,0 g bis-(trifenilfosfin)-paladžio(II) chlorido ir 19,5 ml skruzdžių rūgšties, šildoma 7 valandas 80 °C temperatūroje, o po to paliekama kambario temperatūroje per naktį. Paskirsčius tarp etilacetato ir vandens, organinė fazė plaunama koncentruotu valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 5,33 g 31a.

[0400] [a]_D²⁰ = +21,1° (CHC1₃, c = 0,530).

[0401] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,99 m.d. (s, 3H, H-18); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,90 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,15 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0402] 510 mg 31a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 440 mg 31b, kuris ištrinamas su diizopropilo eteriu.

[0403] H-BMR (CDCl_s): 6 = 1,09 m.d. (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 4,90 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0404] 32 pavyzdys

[0405] 16- Metilen- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9- dien- 3, 20- dionas

[0406] 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) į- 16- metilen- l 4, 17- etan- 19- norpregn- 5 ( 10 )- en- 3-onas

[0407] 6.8 g 31a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld ir 8c aprašytas metodikas. Po chromatografavimo per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 4,9 g 32a, Be to, gaunama 600 mg 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono.

[0408] 32a: 'H-BMR (CDCl_s): 8 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 ir 2,78 (2 pl.d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,12 (pl.s, 1H, 16-metilenas).

[0409] 20, 20-[ 1, 2- etandiilbis( oksi) ]- 16- metilen- 14, 17- etan- 19- norpregn- 4- en- 3- onas: lH-BMR (CDCh): 5 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 2O-OCH₂CH₂O-); 4,88 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,13 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0410] 4.9 g 32a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4b ir le pavyzdžiuose

[0411] aprašytas metodikas. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu ir ištrinant produktą su diizopropilo eteriu, gaunama 1,52 g 32b.

[0412] 'H-BMR (CDCI₃): 5 = 1, 19 m.d. (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 4,90 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0413] 33 pavyzdys

[0414] 16- Metilen- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 6- dien- 3, 20- dionas 600 mg 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-16-metilen-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono iš 32a pavyzdžio apdorojama pagal 2a, 2b ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, ir produkto perkristalinimo iš diizopropilo eterio, gaunama 70 mg 33.

[0415] ^XH-BMR (CDCh): 5 = 1,10 m.d. (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 4,92 (pl.s, 1H, 16-metilenas); 5,78 (pl.s, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0416] 34 pavyzdys

[0417] a) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- l 6a-[[( metansulfonil ) oksi] metil]-14, 17- etan- l 9- norpregna- l, 3, 5( 10)- trienas

[0418] 11,7 g 28b pavyzdyje aprašyto junginio ištirpinama 15 ml piridino ir 110 ml dichlormetano mišinyje, ir 0 °C temperatūroje lėtai sumaišoma su 4,7 ml metansulforūgšties chlorido. Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, sumaišoma su koncentruotu, ledu atšaldytu natrio hidrokarbonato tirpalu. Organinė fazė plaunama tris kartus koncentruotu, ledu atšaldytu natrio hidrokarbonato tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir nufiltruojama. Lakios medžiagos pašalinamos sumažintame slėgyje. Gaunama 14,3 g 34a, kuris toliau naudojamas be valymo.

[0419] ^*H-BMR (CDCI₃): 6 = 1,11 m.d. (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH_:O-); 4,12 (dd, J = 9 ir 10 Hz, 1H, I6-CH₂); 4,80 (dd, J = 4 ir 10 Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0420] b) 20, 20- Į1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- l6 a- metil- 14, 17- etan- l9- norpregna-1, 3, 5 ( 10 ytrienas

[0421] 14,3 g 34a pavyzdyje aprašyto junginio suspenduojama 20 ml tetrahidrofurano ir sumaišoma su 150 m] 1 M ličio trietilborhidrido tirpalo tetrahidrofurane. Pašildžius 5,5 valandos argono atmosferoje, paliekama kambario temperatūroje 15 valandų, ir mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir koncentruoto natrio hidrokarbonato tirpalo. Organinė fazė plaunama koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Po chromatografavimo per silikagelj, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 6,0 g 34b.

[0422] 'H-BMR (CDCb): 8 = 1,01 m.d. (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,30 (s. 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-!)•

[0423] 5,96 g 34b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0424] aprašytą metodiką. Gaunama 5,58 g 34c, kuris yra naudojamas kaip žaliava tolimesnėje sintezėje.

[0425] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,93 m.d. (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0426] 5,53 g 34c pavyzdyje aprašyto junginio ištirpinama 90 ml metanolio ir 130 ml

[0427] dichlormetano mišinyje ir dalimis sumaišomas su 2,37 g natrio borhidrido. Palaikius 2 valandas kambario temperatūroje, pridedama vandens, parūgštinama 2 N druskos rūgštimi, ir vandeninė fazė ekstrahuojama du kartus dichlormetanu. Perplovus organinę fazę vandeniu, koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu ir koncentruotu valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 4,28 g 34d.

[0428] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l). (Antrojo diastereomero signalai duoti skliausteliuose).

[0429] 4,26 g 34d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1d pavyzdyje

[0430] aprašytą metodiką. Gaunama 4,45 g 34e, kuris yra naudojamas kaip žaliava tolimesnėje sintezėje.

[0431] ^-BMR (CDCl_s): 5 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3,96 (m, 1H, H-20): 4,64 (pl.s, 1H, H-2). 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l). (Tik pagrindinio diastereomero BMR duomenys).

[0432] 2 g 34e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le, 2a, 2b ir 7c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 446 mg 34f.

[0433] 'H-BMR (CDCl_s): 5 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 2.11 (s, 3H, H-21); 5,78 (pl.s, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0434] 35 pavyzdys

[0435] 2,5 g 34e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a, 4b ir 7c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 410 mg 55.

[0436] Lyd. temp.: 125-126 °C. [a]_D²⁰ = -300,7° (CHCh, c = 0,530).

[0437] ^-BMR (CDCb): 8 = 1,00 m.d. (d, J = 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,07 (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4).

[0438] 36 pavyzdys

[0439] 2,5 g 34e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a, 4b ir 7c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 410 mg 36.

[0440] [a]_D²⁰ = -274,3° (CHCI₃, c = 0,535).

[0441] ^-BMR (CDCI₃): 8 = 0,99 m.d. (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 (s, 3H, H-18); 5,69 (pl.s, 1H, H-4).

[0442] 37 pavyzdys

[0443] 1,25 g 34e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le, 9a, 7c, 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 73 mg 57.

[0444] [a]_D²⁰ = +56,4° (CHCb, c = 0,250).

[0445] ^-BMR (CDCb): 8 = 0,97 m.d. (d, J = 7,5 Hz, I6-CH₃); 0,98 (s, 3H, H-18); 4,22 (pl.s, 2H, H-21); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0446] 38 pavyzdys

[0447] I 500 ml tetrahidrofurano 0 °C temperatūroje 30 minučių leidžiamas

[0448] acetilenas. Po to sulašinama 230 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane. Dar po 30 minučių, sulašinama 12,1 g 3-metoksi-15-metil-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ono (žr.

[0449] DE 4326240 Al) tirpalas 250 m] tetrahidrofurano. Po 30 minučių, reakcijos mišinys paskirstomas tarp pusiau sotaus valgomosios druskos tirpalo ir etilacetato, organinė fazė plaunama pusiau sočiu ir sočiu valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Medžiaga išsikristalina. Iš viso gaunama 12,12 g 38a.

[0450] [_a]D²⁰ = -191,4° (CHCh, c = 0,500).

[0451] ^-BMR (CDCb): 8 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1,90 (pl.s, 3H, 15-CH₃); 2,66 (s, 1H, 17-etinilas); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,40 (pl.s, 1H, H-16); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0452] 12,10 g 38a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal la ir lb

[0453] Lyd. temp.: 123,5-125 °C. [a]_D²⁰ = -207,5° (CHC1₃, c = 0,520).

[0454] ^XH-BMR (CDCl_s): 5 = 0,86 m.d. (s, 3H, H-18); 1,88 (pl.s, 3H, 17^2-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,66 (pl.s, 1H, H-17¹); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2): 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0455] c) 20, 20- Į1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 17"- meti!- 14, 17- eten- 19- norpregna-2, 5( 10 )- dienas

[0456] 1,50 g 38b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal lc ir 1d pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 1,65 g nevalyto 38c.

[0457] lH-BMR (CDCl_a): 6 = 0,92 m.d. (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (pl.s, 3H. 17^2-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (pl.s, 1H, H-2); 5,53 (pl.s, 1H, H-171).

[0458] 270 mg 38c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0459] ^-BMR (CDCls): 6 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 1,82 (pl.s, 3H, 17^2-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (pl.s, 1H, H-17¹); 5,85 (pl.s, 1H, H-4).

[0460] 39 pavyzdys

[0461] 1,41 g 38c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a ir 4b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Po HPLC gaunama 178 mg 39.

[0462] [a]D20 = -306,2° (CHCI₃, c = 0,510).

[0463] ^XH-BMR (CDCb): 6 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,73 (pl.s, 3H, 17^2-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 ir 5,73 (pl.s, po 1H, H-4 ir H-17¹).

[0464] 40 pavyzdys

[0465] a) ( 172R)- 3- Metoksi- 172- metil- 14, 17- etan- l9- norpregna- l, 3, 5( 10)- trien- 20- onas

[0466] 7,95 g 38b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 12a pavyzdyje

[0467] lH-BMR (CDCb): 8 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0468] b) ( 172R )- 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- l 72- metil- 14, 17- etan- l 9-norpregtia- 2, 5( 10 )- dienas

[0469] 3,5 g 40a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2c ir 1d pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 4,0 g nevalyto 40b, kuris naudojamas tolimesnėje sintezėje be valymo.

[0470] ^-BMR (CDCl_s): 6 = 0,99 m.d. (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 ( pl. s, 1H, H-2).

[0471] 0,27 g 40b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje

[0472] ^-BMR (CDCI₃): 5 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (pl.s, 1H, H-4).

[0473] 41 pavyzdys

[0474] 1,1 g 40b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le, 2a ir 2b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,21g 41.

[0475] [a]D20 = +117,3° (CHCb, c = 0,450).

[0476] 'H-BMR (CDCl_s): 8 = 0,98 m.d. (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0477] 42 pavyzdys

[0478] 1,4 g 40b pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4a ir 4b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,56 g 42.

[0479] Lyd. temp.: 118-120 °C [a]_D²⁰ = -270,5° (CHCb, c = 0,495).

[0480] 'H-BMR (CDCl_s): 5 = 1,06 m.d. (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH_-0; 2.09 (s, 3H. H-21): 5,66 (pl.s, 1H, H-4).

[0481] a) ( 172R)- 172, 21- Dimetil- 20, 20-[ 1, 2- etandiilbis( oksi)]- 14, 17- etan- l9- norpregn-5( 10)- en- 3- onas

[0482] 3,65 g 40a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 7a, 1c, 1d ir 8c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 2,33 g 43a, greta 0,63 g (17²R)-17²,21-dimetil-20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono.

[0483] ^-BMR (CDC1₃): 5 = 0,86 m.d. (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 2,67 ir 2,78 (d, J = 20 Hz, po 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-).

[0484] 2,33 g 43a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 4b ir le

[0485] pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,8 g 43b, greta 0,48 g (17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-diono.

[0486] 43b: [cc]_D²⁰ = -285,4° (CHC1₃, c = 0,515).

[0487] ^-BMR (CDCI₃): 8 = 1,00 m.d. (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 5,67 (pl.s, 1H, H-4).

[0488] ( 172R )- l 72, 21- dimetil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 5( 10), 9( 11 )- dien- 3, 20- dionas: ^-BMR (CDCI₃): 5 = 0,86 m.d. (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 2,88 (pl.s, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, 1H, H-ll).

[0489] 44 pavyzdys

[0490] ( 172R)- 172, 21- Dimetil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9, ll- trien- 3. 20- dionas 0,45 g 43b pavyzdyje aprašyto junginio - (17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-diono - apdorojama pagal 9c pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 0,16 g 44.

[0491] [a]_D²⁰ = -48.1° (CHCI₃, c = 0,455).

[0492] lH-BMR (CDCb): 6 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17^2-CH₃); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,67 (pl.s, 1H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz, 1H, H-ll); 6,48 (d, J = 12 Hz, 1H, H-12).

[0493] 45 pavyzdys

[0494] 0,62 g 43a pavyzdyje aprašyto junginio - (17²R)-17²,21-dimetil-20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3-ono - apdorojama pagal 2a, 2b ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,13 g 45.

[0495] lH-BMR (CDCI3): 5 = 0,93-1,02 m.d. (m, 9H, 17^2-CH₃, H-18 ir H-22); 5,76 (pl.s, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 ir H-7).

[0496] 46 pavyzdys

[0497] a) 15 Į5, 16if- Dihidro- 3- metoksi[ 1, 3 ] dioksolo[ 4', 5' :15, 16]- 14, 17- eten- l 9-norpregtia- l, 3, 5( 10 )- trien- 2', 20- dionas 56 g la pavyzdyje aprašyto junginio sumaišoma su 90,5 mJ vinilenkarbonato ir 50 mg hidrochinono ir argono atmosferoje išlaikoma 18 valandų, esant 170 °C vonios temperatūrai. Nugarinus visas lakias medžiagas gerame vakuume, liekana chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Perkristalinus iš diizopropilo eterio ir acetono mišinio, gaunama 56,04 g 46a.

[0498] Lyd. temp.: 217-217,5 °C [a]_D²⁰ = -219.8° (CHCI₃, c = 0,495).

[0499] ^-BMR (CDCI₃): 5 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,99 ir 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 ir H-16); 6,31 ir 6,40 ( 2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H,H-1).

[0500] b) 15fi, 16p- Dihidro- 3- metoksi[ l, 3] dioksolo[ 4', 5' :15, 16]- 14, 17- etan- 19-norpregna- 1, 3, 5( 10 )- trien- 2\ 20- dionas 56 g 46a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 12a pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 56 g 46b.

[0501] Lyd. temp.: 223-224 °C [a]_D²⁰ = -111,2° (CHCb, c = 0,515).

[0502] lH-BMR (CDCl_s): 5 = 0,94 m.d. (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,68 ir 5,48 ( 2dd, J = 1,5 ir 9 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,₆₄ (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0503] c) 15 aj 5j3,- Dihidroksi- 3- metoksi- 14, 17- eian- l 9- ?iorpregna- l, 3, 5( 10 )- trieti- 20-onas 50 g 46b pavyzdyje aprašyto junginio su 26 g kalio karbonato 250 mJ metanolio, 500 ml tetrahidrofurano ir 150 ml vandens mišinyje virinama 6 valandas. Nugarinus tirpikli, pripilama 2 litrai vandens, nusiurbiama ir ant filtro esanti medžiaga perplaunama 1 litru vandens. Gaunama 45,80 g 46c.

[0504] ^-BMR (CDCl_s): 5 = 0.91 m.d. (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3,93 ( 2m, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2): 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0505] 45,7 g 46c pavyzdyje aprašyto junginio ištirpinama 1,5 1 dichlormetano ir 0 °C

[0506] temperatūroje sumaišoma su 150 ml trimetilortoformiato bei 6 g piridinio para-toluensulfonato. Palaikius 6 valandas kambario temperatūroje, mišinys filtruojamas per silikagelio kolonėlę ir nugarinamas. Likusi po nugarinimo medžiaga ištirpinama 1 1 acetanhidrido ir virinama 5 valandas. Nugarinus, liekana paskirstoma tarp koncentruoto natrio hidrokarbonato tirpalo ir dichlormetano. Perplovus organinę fazę koncentruotu valgomosios druskos tirpalu, išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltravus ir nugarinus, chromatografuojama per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 6,75 g 46d. Visos polinės chromatografijos frakcijos sumaišomos ir nugarinamos. Liekana virinama su 20 g kalio karbonato 800 ml metanolio 3 valandas, išpilama i 2 1 vandens, nusiurbiama ir ant filtro esanti medžiaga perplaunama 2 1 ledinio vandens. Gaunama 27,5 g 46c pavyzdyje aprašyto junginio, iš kurio pagal 46d pavyzdyje aprašytą metodiką gaunama dar 4,50 g 46d.

[0507] [cx]d20 = +0,5° (CHCI₃, c = 0,505).

[0508] 'H-BMR (CDCb): 5 = 0,91 m. d. (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,22 ir 6,13 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 ir H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0509] e) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 14, 17- etan- l9- norpregna- 2, 5( 10), 15-trienas

[0510] 4,5 g 46d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal lc ir ld pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 5,33 g nevalyto 46e.

[0511] ^-BMR (CDCb): 5 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,07 (m, 4H, 2O-OCH₂CH₂O-); 4,65 (pl.s, 1H, H-2); 5,94 ir 6,03 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 ir H-16).

[0512] 2,0 g 46e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 1,32 g nevalyto 46Į.

[0513] 'H-BMR (CDCb): 8 = 0,93 m.d. (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (pl.s, 1H, H-4); 6,05 ir 6,19 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 ir H-16).

[0514] 47 pavyzdys

[0515] 1,2 g 46f pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2a ir 2b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,54 g 47.

[0516] 'H-BMR (CDCb): 5 = 0.94 m.d. (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (pl.s. 1H. H-4); 6,14 iki 6,34 (m. 4H, H-6 ir H-7 bei H-15 ir H-16).

[0517] 48 pavyzdys

[0518] 3,33 g 46e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 8c ir 4b pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 1,08 g 48.

[0519] [_a]D²⁰ = -272,4° (CHCb, c = 0,475).

[0520] 'H-BMR (CDCb): 8 = 1,01 m.d. (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (pl.s, 1H, H-4); 6,06 ir 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0521] 49 pavyzdys

[0522] a) 3, 3-[ l, 2- Etandiilbis( oksi) J- 14, 17- etan- 19- norpregna- 5( 10), 9( 11), 15- trien- 20-onas

[0523] 1,0 g 48 pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 0,29 g 49a, bei 0,7 g atitinkamo 3,20-bisketalio.

[0524] 'H-BMR (CDCb): 8 = 0,82 m.d. (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH₂CH₂O-); 5,51 (pl.s, 1H, H-ll); 6,04 ir 6.22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0525] 0,28 g 49a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 11 mg 49b.

[0526] 'H-BMR (CDCb): 8 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 4,33 ir 4,42 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-21); 5,70 (pl.s, 1H. H-4); 6,12 ir 6,15 (2d, J - 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0527] 50 pavyzdys

[0528] a) 3, 3- į 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 21- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 15- dien- 3-onas

[0529] 4

[0530] 6,6 g 46d pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 7a, 8a, 1d ir 8c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,605 g 50a, bei 3,70 g 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-5(10),15-dien-3-ono.

[0531] 50a: ^H-BMR (CDCb): 5 = 0,93 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-C>CH2CH20-); 5,83 (pl.s, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 ir H-16). 20, 20-[ l, 2- etandiilbis( oksi) J- 21- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 5( 10) l15- dien- 3- onas: ^!H-BMR (CDCb): 5 = 0,94 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 ir 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94 ir 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0532] 142 mg 50a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal le pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 127 mg 50b.

[0533] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,90 m.d. (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (pl.s, 1H, H-4); 6,05 ir 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0534] 51 pavyzdys

[0535] 460 mg 50a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 2a, 2b ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 210 mg 51.

[0536] Lyd. temp.: 153.5-154,5 °C [cc]_D²⁰ = -37,9° (CHCb, c = 0,490).

[0537] ^-BMR (CDCb): 5 - 0,93 m.d. (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5.80 (pl.s, 1H, H-4); 6.16 iki 6,36 (m, 4H, H-6 ir H-7 bei H-15 ir H-16).

[0538] 52 pavyzdys

[0539] 21- Metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9, 15- tiren- 3, 20- dionas

[0540] 3,7 g 20,20-[l,2-etandiilbis(oksi)]-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-5(10),15-dien-3-ono iš 50a pavyzdžio apdorojama pagal 4b ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 2,1 g 52.

[0541] 'H-BMR (CDC1₃): 8 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (pl.s, 1H, H-4); 6,06 ir 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0542] 53: ( 21R)- 21- Hidroksi- 21- meti]- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9, 15- trien- 3, 20- dionas 54: ( 21S)- 21- Hidroksi- 21- metil- 14, 17- etan- 19- norpregna- 4, 9, 15- trien- 3, 20- dionas

[0543] l,72g 52 pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 9a, 5c, 5d, le ir 5g pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 198 mg 53 ir 250 mg 54.

[0544] 53: [a]D20 = -290,0° (CHCI₃, c = 0.520).

[0545] ^-BMR (CDCh): 5 = 0,95 m.d. (s, 3H, H-18); 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 iki 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (pl.s, 1H, H-4); 6,16 ir 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0546] 54: [a]_D²⁰ = -218,4° ( CHC13, c = 0,515).

[0547] ^-BMR ( CDCl:,) : 6 = 0,98 m.d. ( s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 iki 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 ( pl. s, 1H, H-4); 6,10 ir 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ir H-16).

[0548] 55 pavyzdys

[0549] a) 3- Metoksi- 20- okso- 14, 17- eten- l 9- norpregiia- l, 3, 5( 10), 15- tetraen- l 6-karboksirūgšties metilo esteris

[0550] 20 g la pavyzdyje aprašyto junginio, 20 m] propiolinės rūgšties metilo esterio ir 50 ml hidrochinono laikoma 34 valandas uždaroje kolboje, argono atmosferoje, esant 110 °C vonios temperatūrai. Atšaldžius, nugarinus lakias medžiagas ir atlikus liekanos chromatografiją per silikagelj, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 12,66 g 55a.

[0551] Lyd. temp.: 149-149,5 °C [a]_D²⁰ = -8,3° (CHC1₃, c = 0,505).

[0552] ^-BMR (CDCb): 5 = 1,30 m.d. (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 ir 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃ ir C0₂CH:, ); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 6,76 ir 7,02 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,58 (s, 1H, H-15).

[0553] b) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- 14, 17- eten- 19- norpregiia-1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 16- karboksirūgsties metilo esteris

[0554] 10.83 g 55a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 11,46 g 55b.

[0555] Lyd. temp.: 147-147,5 °C [a]_D²⁰ = -14,7° (CHCb, c = 0,530).

[0556] ^JH-BMR (CDC1₃): 6 = 1,28 m.d. (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 ir 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃ ir C0₂CH₃ ); 3,95 iki 4,11 (m, 4H, 20-C)CH2CH20-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 6,67 ir 6,80 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15).

[0557] c) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- 14, 17 - etan- 19- norpregna-1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 16- karboksirūgšties metilo esteris

[0558] 2,50 g 55b pavyzdyje aprašyto junginio 250 mJ metanolio ir etilacetato mišinio hidrinama, esant 100 mg paladžio ant anglies (10 9c), normaliame slėgyje tol, kol sunaudojama 1 ekvivalentas vandenilio. Nufiltravus katalizatorių, nugarinus ir atlikus chromatografiją per silikagelj, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 1,99 g 55c.

[0559] lH-BMR (CDCb): 5 = 0,97 m.d. (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 ir 3,78 (2s, po 3H, 3-OCH₃ ir C0₂CH₃ ); 3,90 iki 4,06 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-): 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0560] d) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) ]- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9- norpregna-1, 3, 5( 10 ), 15- tetraen- 16- metanolis

[0561] 2, 52 g 55c pavyzdyje aprašyto junginio, ištirpinto 40 ml tetrahidrofurano, sumaišoma su 157 mg cinko chlo'rido. Į šį mišinį -78 °C temperatūroje sulašinama 24 ml 1,2 M diizobutilaliuminio hidrido tirpalo toluene. Po to palaikoma šioje temperatūroje 3,5 valandos, sumaišoma su vandeniu, atitirpdoma, ekstrahuojama etilacetatu, organinė fazė plaunama koncentruotu valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu, gaunama 1,46 g 55d.

[0562] lH-BMR (CDCl_s): 8 = 0,98 m.d. (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21): 3,24 iki 3,32 (m, 1H, 16-CH_:); 3,78 (s. 3H, 3-OCH₃); 3,94 iki 4,13 (m. 4H. 20-C)CH2CH20-): 4,18 iki 4,26 (m, 1H, 16-CH₂); 6,00 (pl.s, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H. H-4); 6,71 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0563] e) 16- Į ( Acetoksi ) metil]- 20, 20-[ 1, 2- eiandiilbis( oksi) J- 3- metoksi- 14, 17- etan- l 9-norpregna- 1, 3, 5( 10), 15- tetraenas

[0564] Į 1,475 g 55d aprašyto junginio 60 mJ piridino 0 °C temperatūroje sulašinama 1.3 mJ acetilchlorido. Palaikius 1,5 valandos kambario temperatūroje, išpilama Į ledu atšaldytą koncentruotą natrio hidrokarbonato tirpalą ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė plaunama iš pradžių koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu, po to valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Gaunama 1,85 g nevalyto 55e.

[0565] ^H-BMR (CDCl_s): 5 = 0.97 m.d. (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s. 3H, acetatas); 3,77 (s, 3H. 3-OCH₃); 3,92 iki 4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,74 ir 4,82 (2d, J = 1,5 ir 20 Hz, po 1H, 16-CH₂); 5,95 (pl.s, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H. H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0566] 1,73 g nevalyto 55e pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 34 mg 55/ ir 92 mg 31b aprašyto junginio.

[0567] 'H-BMR (CDCb): 8 = 0,96 m.d. (s, 3H, H-18); 1,77 (pl.s, 3H, I6-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (pl.s, 1H, H-15); 5,84 (pl.s, 1H, H-4).

[0568] 56 pavyzdys

[0569] a) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi)]- 3- metoksi- 15j3- metil- 14, 17- eten- l9- norpregna-l, 3, 5( 10)- trien- 16a- karboksirūgšties metilo esteris

[0570] Į 30,47 g vario(I) jodido 420 ml dietilo eterio 0 °C temperatūroje sulašinama 200 mJ 1,6 M metilličio tirpalo dietilo eteryje. Palaikius šioje temperatūroje 30 minučių, praskiedžiama 500 ml tetrahidrofurano. Atšaldžius iki -50 °C temperatūros, sulašinamas 7,0 g 55b pavyzdyje aprašyto junginio tirpalas 200 mJ tetrahidrofurano. Sušildžius iki 0 °C temperatūros, palaikoma šioje temperatūroje 4 valandas. Pridėjus koncentruoto amonio chlorido tirpalo -20 °C temperatūroje, mišinys paskirstomas tarp vandens ir etilacetato, organinė fazė plaunama iš pradžių amoniako tirpalu, po to koncentruotu valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, nugarinama, ir liekana chromatografuojama per silikageli, plaunant ji etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 5,47 g 56a.

[0571] lH-BMR (CDCI₃): 5 = 1,18 m.d. (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3.78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,79 iki 4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 ir 6,30 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

[0572] 2,0 g nevalyto 56a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 28c, 34a, 34b, ld ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 303 mg 56b.

[0573] [a]_D²⁰ = +99,8° (CHCb, c = 0,510).

[0574] lH-BMR (CDCh): 6 = 0,88 ir 1,05 m.d. (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CH₃ ir 16-CH₃); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (pl.s, 1H, H-4); 6,01 ir 6,20 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0575] 57 pavyzdys

[0576] 1,48 g nevalyto 56a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 28c, 34a, 34b, 55c, ld ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 223 mg 57.

[0577] ^-BMR (CDC1₃): 8 = 0,97 ir 1,01 m.d. (2d, J = 7 Hz, po 3H, 15-CH₃ ir 16-CH3 ); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (pl.s, 1H, H-4).

[0578] 58 pavyzdys

[0579] 2', 5,, 15P, 16P- Tetrahidrofuro[ 3\ 4' :15, 16]- 14, 17- eten- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dionas

[0580] a) 15 p. 16fi- Dihidro- 3- metoksi[ 2H, 5H] furo[ 3 ', 4' : 15, 16]- 14, 17- eten- l 9-norpregria- 1, 3, 5( 10 )- trien- 2\ 520- trionas

[0581] 10,0 g la pavyzdyje aprašyto junginio ir 10,0 g maleino rūgšties anhidrido argono atmosferoje maišoma 18 valandų 95 °C temperatūroje. Pašalinus maleino rūgšties anhidrido perteklių gerame vakuume, liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio. Gaunama 9,8 g 58a.

[0582] Lyd. temp.: 186-187 °C (skyla) [a]_D²⁰ = +197,0° (CHC1₃, c - 0.500).

[0583] lH-BMR (CDCl_s): 5 = 1,00 m.d. (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 ir 4,47 (2d, J = 8 Hz, po 1H, H-15 ir H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,41 ir 6,49 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,66 ( d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0584] b) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi ))- 14, l 7- eten- 19- norpregna- l, 3, 5( 10)- trien-15 a. 16a- dimetanolis

[0585] 5,45 g 58a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 34d, 7c, lc ir 28c pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 4,13 g nevalyto 58b.

[0586] ^-BMR (CDC1₃): 8 = 1,01 m.d. (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 iki 3,58 ir 3,60 iki 3,36 (2m, po 1H, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 iki 4,10 (m, 6H, CH₂OH ir 2O-OCH₂CH₂O-); 5,96 ir 6,04 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz. 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0587] c) 20, 20-[ 1, 2- Etandiilbis( oksi) J- 3- metoksi- 2', 5 ', 15 p. 16Į3-tetrahidrofuro[ 3 ', 4' : 15, 16Į- 14, 17- eten- l 9- norpregna- l, 3, 5( 10 )- trienas

[0588] 4,1 g 58b pavyzdyje aprašyto junginio 70 ml dichlormetano ir 14 ml piridino mišinyje atšaldoma iki 0 °C temperatūros ir i jį sulašinama 3,34 ml metansulforūgšties chlorido. Pamaišius kambario temperatūroje 3 valandas, pridedama koncentruoto natrio hidrokarbonato tirpalo. Po 20 minučių, mišinys paskirstomas tarp vandens ir etilacetato, organinė fazė plaunama koncentruotu natrio hidrokarbonato tirpalu ir valgomosios druskos tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, nugarinama ir chromatografuojama per silikageli, plaunant etilacetato ir heksano mišiniu. Gaunama 0,81 g 58c.

[0589] Lyd. temp.: 148-150 °C [a]_D²⁰ = +135,0° (CHC1₃, c = 0,480).

[0590] ^-BMR (CDCI₃): 6 = 1,19 m.d. (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 iki 3,83 (m, 4H, 15-CH₂ ir I6-CH₂); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,85 iki 4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12 ir 6,18 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0591] d) 2', 5\ 15/ 3. 16{ 3- Tetrahidrofuro[ 3', 4' :l5, 16J- I4, 17- eten- 19- norpregn- 4- en- 3, 20-diofias

[0592] 0,41 g 58c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal ld ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,23 g 58d.

[0593] Lyd. temp.: 163,5-165 °C [a]_D²⁰ = +149,8° (CHCh, c = 0,485).

[0594] 'H-BMR (CDCb): 6 = 1,08 m.d. (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 iki 3,46 ir 3,60 iki 3,76 (2m, po 2H, 15-CH₂ ir 16-CH₂); 5,88 (pl.s, 1H, H-4); 6,21 ir 6,27 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-17¹ ir H-17²).

[0595] 59 pavyzdys

[0596] 2\ 5', 15P, 16P- Tetrahidrofuro[ 3\ 4' :15, 16]- 14, 17- etan- 19- norpregn- 4- en- 3, 20- dionas 0,4 g 58c pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 55c, 1d ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 0,234 g 59.

[0597] Lyd. temp.: 187-189 °C [a]_D²⁰ = +72,8° (CHC1₃, c = 0,520).

[0598] 60 pavyzdys

[0599] 14, 17- Etan- 18a- homo- 19- norpregna- 4, 15- dien- 3, 20- dionas

[0600] a) 3- Metoksi- 14, 17- etan- 18a- homo- 19- norpregna- l, 3, 5( 10), 15- tetraen- 20- onas

[0601] 34,0 g 3-metoksi-15-metil-18a-homoestra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ono (žr.

[0602] DE 3710728 Al) apdorojama pagal 38a, la, 58a ir 18a pavyzdžiuose aprašytas metodikas, o po to 2N natrio šarmais tetrahidrofurane. 2,0 g susidariusios dikarboksirūgšties, kaip pradinės medžiagos, ištirpinama 20 ml piridino, sumaišoma su 2,2 g švino acetato ir šildoma 10 valandų 70 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys išpilamas Į 4N druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruojamos ir chromatografuojamos per silikagelj, plaunant n-heksano ir etilacetato mišiniu. Gaunama 90 mg 60a.

[0603] 'H-BMR (CDCb): 6 = 0,62 m.d. (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,10 ir 6,26 (2d, J = 6 Hz, po 1H, H-15 ir H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 ir 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l).

[0604] 115 mg 60a pavyzdyje aprašyto junginio apdorojama pagal 1c, 1d ir le pavyzdžiuose aprašytas metodikas. Gaunama 18 mg 60b.

[0605] lH-BMR (CDCb): 5 = 0,63 m.d. (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (pl.s, 1H, H-4); 6,03 ir 6,24 (2d, J = 5 Hz, po 1H, H-15 ir H-16).

Apibrėžtis

1.14,17-C₂-tilteliu sujungti steroidai, kurių bendroji formulė (I):

2. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R-' yra deguonies atomas arba du vandenilio atomai.

3. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R⁶ yra vandenilio atomas arba a- arba (3-padėtyse esanti Ci-C₄-alkilo liekana, kai R⁶ ir R' yra vandenilio atomai.

4. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R⁶ yra vandenilio, chloro arba bromo atomai arba Ci-C_-ralkilo liekana, kai R6 ir R⁷ yra bendra papildoma jungtis.

5. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R¹⁶ ir R16, pagal reikalą, yra vandenilio atomas, pagal reikalą, metilo grupė, arba vienas iš šių dviejų pakaiti} yra Ci-C₄-alkilo grupė arba vinilo grupė, o antrasis iš šių dviejų pakaitų yra vandenilis, arba abu pakaitai kartu sudaro alkilideno grupę.

6. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R¹⁷¹ yra vandenilio atomas arba Ci-C₃-alkilo liekana, o R17 2 yra vandenilio atomas, Ci-Cs-alkilo liekana arba C₂-C₄-alkileno liekana, o R¹⁷¹ ir R172, pagal reikalą, yra vandenilio atomas arba kartu sudaro papildomą jungtį.

7. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad _R2¹ yra vandenilis arba Ci-C₃-alkilo liekana, o R²¹ yra vandenilis arba hidroksigrupė.

8. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁶, R¹⁶, R¹⁷ \ R¹' R²¹ ir/arba R²¹ liekanos yra metilo arba etilo liekanos.

9. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad _R1⁶, R16 ir/arba R¹⁷² atitinkanti C₂-C₄-alkileno liekana yra vinilo liekana.

10. Bendrosios formulės (I) junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra tokie:14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;14.17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;14.17-etan-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionas;14.17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;21-metil-14.17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;14.17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dionas;21-hidroksi-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;21-hidroksi-14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;n'-metil-M.n-eten-^-norpregn^-eno^O-dionas;17^1-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;17^2-metil-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;17^2-metil-14,17-eten-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;15P,16a-dimetiI-14,17-eten-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;6-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;6-chlor-14,17-etan-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dionas;6a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;6.21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;15p,16a-dimetil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;6-chlor-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4.6-dien-3,20-dionas;16a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;16a-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;16a-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;16a,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-hidroksi-16a-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;16a-etil-14.17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;16a-etenil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;16-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;(n^VU'-metil-M.n-etan-^-norpregn^-en-S^O-dionas;(17¹S)-17^1-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(n'RJ-n^metil-M.n-etan-^-norpregna^^-dieno^O-dionas;(17¹S)-17^1-_metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;(17²R)-17^2-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(17²R)-17^2-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;(17²R)-17^2-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;(17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;(17²R)-17\21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;(17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dionas;16-metilen-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;16-metilen-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;6-metilen-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3.20-dionas:21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dionas;21-hidroksi-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14.17-etan-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionas;14.17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;4.17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;4.17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;4,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionas;21 -metil-14.17-etan-l 8a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionas;21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionas;(21R)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionas;(21S)-21-hidroksi-21-metil-14,17-etan-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionas;

11. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad juose yra bent vienas bendrosios formulės (I) junginys pagal 1 punktą ir farmaciškai tinkamas nešiklis.

12. Bendrosios formulės (I) junginių pagal 1 punktą panaudojimas vaistų gamyboje.

13. Bendrosios formulės (II):

14. Bendrosios formulės (III):

15. Bendrosios formulės (IV):

16. Bendrosios formulės (V):

17. Bendrosios formulės (VI):

18. Bendrosios formulės (III) tarpinis junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad K yra l,2-etandiilis(oksi)- arba 2,2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė.

19. Bendrosios formulės (IV) tarpinis junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo. kad K atitinka ketalio apsauginę grupę, ir ji yra l,2-etandiilbis(oksi)- arba 2,2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė.

20. Bendrosios formulės (V) tarpinis junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad K atitinka ketalio apsauginę grupę, ir ji yra l,2-etandiilbis(oksi)- arba 2,2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė.

21. Bendrosios formulės (VI) tarpinis junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad K atitinka ketalio apsauginę grupę, ir ji yra l,2-etandiilbis(oksi)- arba 2,2-dimetil-l,3-propandiilbis(oksi)grupė.

Brėžiniai