[LT] Yra aprašyti (I) formulės junginiai, kur A, R1, R2, M, n, m ir r turi reikšmes, nurodytas aprašyme, jų gavimo būdai bei farmacinės kompozicijos, turinčios juos kaip aktyvius ingredientus. (I) formulės junginiai naudojami infekcinių susirgimų gydymui.
[EN] Compounds of formula (I), wherein A, R1, R2, M, n, m and r have the meanings reported in the description, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients are useful in the treatment of infections diseases.
[0001] Šis išradimas apima antibiotiniu aktyvumu pasižyminčius eritromicino A darinius, naudojamus infekcinių susirgimų gydymui, tiksliau, eritromicino A 9- (0-(aminoalkil)ok-
[0002] simo] junginius, turinčius antibiotinį aktyvumą gramteigiamų ir gramneigiamų mikroorganizmų atžvilgiu. Eritromicinas A [The Merck Index XI Ed., No.3626] yra
[0003] gerai žinomas natūraliai paplitęs makrolidas, pasižymintis antibiotiniu aktyvumu ir turintis sekančią
[0004] struktūrą:
[0005]
[0006] Eritromicinas A, būdamas aktyvus prieš nebakterinius mikroorganizmus, pvz., riketsijas ir mikoplazmas, ypač pasižymi antibakteriniu aktyvumu prieš gramteigiamus mikroorganizmus, pvz., streptokokus, stafilokokus ir pneumokokus, be to jis yra efektyvus ir prieš kai kuriuos gramneigiamus mikroorganizmus, pvz., Haemophilus influenzae , Neisseria aonorrhoeae ir Bordetella oertusis .
[0007] Be gerai žinomo aktyvumo prieš aukščiau paminėtus prokariotus, neseniai literatūroje buvo aprašyta, jog eritromicinas A ir kiti makrolidiniai antibiotikai yra aktyvūs prieš eukariotinius parazitus [P.A. Lartey et al., Advances in Pharmacology, 28., 307-343 (1994)].
[0008] Tačiau kai kurių bakterijų štamai yra atsparūs eritromicinui A, panašiai , kaip ir kai kuriems kitiems antibakteriniams vaistams.
[0009] Ypatingai šis reiškinys stebimas gydant stafilokokines infekcijas, skiriant eritromiciną A ilgesnį laiką
[0010] [A.Kucers and N.McK.Bennett, The use of antibiotics, A
[0011] Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV Ed., (1987) 851-882].
[0012] Susidomėjimą makrolidiniais antibiotikais sukelia jų naudojimas klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje, gydant įvairius infekcinius, tokius, kaip, pvz., kvėpavimo takų, virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos bei išorinių organų, kaip odos, akių bei ausų, susirgimus.
[0013] Dėl savo didelio nestabilumo rūgštinėje terpėje, pvz., virškinimo trakte, po peroralinio paskyrimo, eritromicinas A negrįžtamai konvertuojasi į neturinčius antibiotinio aktyvumo junginius ir tai rodo prastą aktyviosios medžiagos biopriimtinumą [H.A.Kirst, Annual Reports in Medicinai Chemistry, 25., 119-128 (1989)].
[0014] Tam, kad išvengti aukščiau paminėtų trūkumų, buvo ieškoma junginių, kurie, išsaugodami geras antibiotines eritromicino A savybes, pasižymėtų didesniu stabilumu rūgščių atžvilgiu ir geresnėmis farmakokinetinėmis savybėmis, pvz., geresniu peroraliniu biopriim-tinumu, susikoncentravimu kraujuje, prasiskverbimu per audinius ir ilgesniu gyvavimo pusperiodžiu.
[0015] Atsižvelgiant į šiuos reikalavimus, mes galime nurodyti eritromicino A bei eritromicino A 9-0-oksimo karbamatų ir karbonatų pavyzdį, aprašytą Europos patentinėse paraiškose No.0216169 ir No.0284203 (abi Beecham Group PLC vardu), ir junginius, pateiktus Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 (Roussel-Uclaf).
[0016] Europos patentinė paraiška No.0033255 išsamiai aprašo eritromicino A 9-O-oksimo darinius, atvaizduotus formule
[0017]
[0018] čia
[0019] Ery žymi eritromicino A liekaną, kur oksimo grupė
[0020] (-N=Ery) yra 9 padėties karbonilo grupės (0=Ery) vietoje; A žymi nešakotą arba išsišakojusią alkilo grupę su 1-6 anglies atomais; R žymi nebūtinai pakeistą alkoksi grupę
[0021] su 1-6 anglies atomais arba grupę [-N(R i)R2]« kur Ri ir R2, vienodi arba skirtingi, žymi vandenilio atomą arba nebūtinai pakeistą alkilo grupę su 1-6 anglies atomais. Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 aprašyti junginiai, kaip, pvz., eritromicino A 9- [O-[ (2-metoksi-etoksi)metil]oksimas], žinomas tarptautiniu bendriniu roksitromicino pavadinimu [The Merck Index, XI Ed., No.8253], eritromicino A 9-[0-[ (2-dimetilami-no)etil]oksimas] ir eritromicino A 9-[0-[(2-dietilamino)etil]oksimas] in vitro pasižymi aktyvumo spektru, panašiu į eritromicino A,, bet turi aukšternį stabilumą rūgštinėje terpėje bei geresnes farmakokinetines savybes.
[0022] Minėti junginiai rodo antibiotinį aktyvumą gramteigiamų bakterijų, tokių, kaip stafilokokai, streptokokai ir pneumokokai, atžvilgiu, ir taip pat kai kurių gramneigiamų bakterijų, pvz., Haemophilus influenzae ir Haemophi1 us pertussis , atžvilgiu.
[0023] Šiuo metu atrasti nauji eritromicino A 9-0-oksimo darinio junginiai, tiksliau, eritromicino A 9- [O-(amino-alkil)oksimo] dariniai, iš dalies apimti, neminint pavyzdžių, Europos patentinėje paraiškoje No.0033255, kurie turi platesnį antibakterinį aktyvumo spektrą prieš gramteigiamus mikroorganizmus ir, ypatingai, prieš gramneigiamus mikroorganizmus, bei pagerintas tokias farmakokinetines savybes, kaip, pvz., prailgintas veikimo periodas bei prailgintas eliminavimosi iš audinių pusperiodis, palyginus su aukščiau minėtos Europos patentinės paraiškos juginiais.
[0024] Todėl šio išradimo objektas yra junginiai, turintys formulę
[0025] čia
[0026] A yra fenilo grupė arba heterociklas iš 5 ar 6 narių,
[0027] turintis 1 ar daugiau heteroatomų, atrinktų iš azoto, deguonies ir sieros, su nebūtinai pakeistomis 1 - 3 grupėmis, vienodomis ar skirtingomis,
[0028] atrinktomis iš nešakotų ar šakotų Ci-C4 alkilo arba alkoksigrupių, Ci-C2 alkilendioksigrupių, Ci-C4 alkilsulfonilgrupių, fenil-, fenoksi-, hidroksi -,
[0029] karboksi-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių; Ri ir R2, vienodi arba skirtingi, žymi vandenilio atomą
[0030] arba nešakotas ar šakotas C1-C4 alkilo grupes;
[0031] n lygus 1 arba 2;
[0032] m lygus sveikam skaičiui nuo 1 iki 8;
[0033] r lygus sveikam skaičiui nuo 2 iki 6;
[0034]
[0035] čia
[0036] R3 yra vandenilio atomas arba metilo grupė;
[0037] (I) formulės oksimai gali turėti Z arba E konfigūraciją. Taigi, šio išradimo objektas yra (I) formulės junginiai, turintys Z arba E konfigūraciją, pirmenybę atiduodant pastarosios konfigūracijos junginiams. (I) formulės junginiai pasižymi antibiotiniu aktyvumu ir charakterizuojami aukštu stabilumu rūgštinėje terpėje bei geromis farmakokinetinėmis savybėmis, todėl naudojami žmonių bei veterinarinėje terapijoje kai kurių infekcinių susirgimų, pvz., centrinės nervų sistemos, viršutinių ir žemutinių kvėpavimo takų, virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos, odontologinio audinio bei išorinių organų, kaip odos, akių bei ausų, gydymui.
[0038] Šiame aprašyme, jeigu specialiai nenurodyta kitaip, terminu "C1-C4 alkilo grupė" mes žymime nešakotą arba šakotą C1-C4 alkilą, tokį, kaip metilą, etilą, n-propilą, izopropilą, n-butilą, izobutilą, antrinį ir tretinį butilą ; terminu "C1-C4 alkoksigrupė" mes žymime nešakotą arba šakotą Ci-C„ alkoksi-, tokį, kaip metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, izopropoksi-, n-butoksi-, izobutoksi-, antrinio butoksi- bei tretinio butoksigrupę; terminu "Ci-C2 alkilendioksigrupė" mes žymime metilendioksi- arba etilendioksigrupę.
[0039] Terminu "heterociklas iš 5 arba 6 narių, turintis 1 ar daugiau heteroatomų, atrinktų iš azoto, deguonies ir sieros", mes žymime heterociklą, pirmiausiai atrinktą iš piridino, pirolio, pirolidino, furano, tetrahidrofurano ir tiofeno.
[0040] Tinkamiausi yra (I) formulės junginiai, kur A yra fenilo grupė arba heterociklas, atrinktas iš piridino ir furano, su fakultatyviai pakeistomis 1-3 grupėmis, atrinktomis iš hidroksi-, metoksi-, metilendioksi-, n-butoksi-, fenoksi-, fenil-, metilsulfonil-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių; Ri ir R2, būdami vienodi, yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R3 yra vandenilio atomas.
[0041] Iki šiol tinkamiausi yra (I) formulės junginiai, kur A yra fenilo grupė su fakultatyviai pakeista grupe, atrinkta iš fenoksi-, nitro- ir trifluormetilo; Ri ir R2, būdami vienodi, yra vandenilio atomas arba metilo grupė; n lygus 1; m lygus 6; r lygus 2; R3 yra vandenilio atomas. Farmacijoje (I) formulės junginių priimtinos druskos yra organinių arba neorganinių rūgščių, pvz., vandenilio chlorido, vandenilio bromido, vandenilio jodido, azoto, sieros, fosforo, acto, vyno, citrinos, benzoinės, gintaro ir glutaro rūgščių druskos.
[0042] Konkretūs (I) formulės optimalių junginių pavyzdžiai: Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimas];
[0043] Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[2-(fenilmetilamino)etil-amino]etil]oksimas];
[0044] Eritromicino A (E)-9-[0-[6-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]heksil]oksimas];
[0045] Eritromicino A (E)-9 -[0-[6 -[3-(fenilmetilamino)pro-pilamino]heksil]oksimas];
[0046] Eritromicino A (E)- 9 - [0-[6 - [5 - (fenilmetilamino)pen-tilamino]heksil]oksimas];
[0047] Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[8-(fenilmetilamino)ok-tilamino]etil]oksimas];
[0048] Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[5-(fenilmetilamino)pen-tilamino]etil]oksimas];
[0049] Eritromicino A (E)- 9 -[0-[5 -[6-(fenilmetilamino)heksilamino]pentil]oksimas] ;
[0050] Eritromicino A (E)-9-[0-[3-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]propil]oksimas];
[0051] Eritromicino A (E)-9-[0-[3- [4-(fenilmetilamino)bū-ti lamino]propil]oksimas] ;
[0052] Eritromicino A (E)- 9 -[0-[2-[N-metil-6 -(N'-metil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimas];
[0053] Eritromicino A (E)- 9 -[0- [2- [6 - [ (bifenil-4-il)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0054] Eritromicino A (E)-9-[0-[2- [6-[(3- fenoksifenil)metilamino] heksilamino] etil] oksimas.] ;
[0055] Eritromicino A (E)-9-[0- [2-[6-[ (4-fenoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0056] Eritromicino A (E)- 9 -[0-[2 -[6 -(2 - furilmetilamino)heksilamino] etil]oksimas];
[0057] Eritromicino A (E)- 9 -[O-[2-[6 -(3-piridilmetilamino)heksilamino] etil ] oksimas] ;
[0058] Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-metoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0059] Eritromicino A (E)-9 - [O-[2-[6-[(4-n-butoksifenil)meti-1amino]heksilamino]etil]oksimas] ;
[0060] Eritromicino A (E) -9- [0- [2-[6-[(3,4-metilendioksifenil) - metilamino]heksilamino] etil]oksimas];
[0061] Eritromicino A (E) - 9 -[0-[2-[6 -[4-metilsulfonilfenil) - metilamino]heksilamino] etil]oksimas];
[0062] Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[ (4-fluorfenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0063] Eritromicino A (E)-9-[O- [2-[6-[(2-trifluormetilfenil) - metilamino]heksilamino]etil]oksimas] ;
[0064] Eritromicino A (E)- 9 -[O-[2-[6-[(3-trifluormetilfenil) - metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0065] Eritromicino A (E) - 9 - [O- [2-[6-[(4-trifluormetilfenil) - metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0066] Eritromicino A (E) - 9- [0-[2-[6-[(2-hidroksifenil)metilamino] heksilamino]etil] oksimas] ;
[0067] Eritromicino A (E) -9- [O- [2-[6-[(3-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0068] Eritromicino A (E) - 9 - [O-[2 -[6 -[(4-hidroksifenil)metil - amino]heksilamino]etil]oksimas];
[0069] Eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 -[6 -[(3,5-dichloro-2-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas]; Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas] ;
[0070] Eritromicino A (E)-9- [O-[2-[6-[(3-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0071] Eritromicino A (E) -9-[O-[2-[6-[(4-nitrofenil)metilamino]-heksilamino]etil]oksimas];
[0072] Eritromicino A (E) - 9 -[0-[2-[6:[(4-hidroksi-3-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0073] Eritromicino A (E)-9 - [O-[2-[6 -[(3-hidroksi-4-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
[0074] Eritromicino A (E)- 9 - [O-[2 -[N-metil-6 - [N'-metil-N'-(4-trifluormetilfenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas] . (I)formulės junginiai, šio išradimo objektas, gali būti gaunami aprašytu žemiau sintezės būdu. Būdas, visų pirma, apima kondensacijos reakciją tarp atitinkamos amino rūgšties su formule
[0075] čia
[0076] Ri ir m turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir acilchlorido, kurio formulė
[0077]
[0078] čia
[0079] Kondensacijos reakcija atliekama pagal standartinę technologiją inertiniame tirpiklyje, esant bazei, pvz. , šarminio metalo hidroksidui, siekiant gauti formulės
[0080]
[0081] Tokiu būdu gautos (IV) formulės N-acilamino rūgštys toliau pagal standartinę technologiją yra kondensuojamos su formulės
[0082]
[0083] R2 ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
[0084] siekiant gauti formulės
[0085] čia
[0086] A, Ri, R2, Ri, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes. Naudojantis įprasta technologija, (VI) formulės junginiai palaipsniui redukuojami, pvz., naudojant natrio borohidridą rūgštinėje terpėje, ličio aliuminio hidridą, dimetilsulfidą-boraną, arba katalitiškai hidrinant iki atitinkamų aminoalkoholių, turinčių formulę
[0087]
[0088] čia
[0089] A, Ri, R2, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes. Tada (VII) formulės aminoalkoholiai, naudojant, pvz., metansulfonilchloridą arba p-toluensulfonilchloridą, paverčiami į atitinkamus (VIII) formulės sulfonilo darinius, kurie toliau su eritromicino A 9-0-oksimu arba 6-O-metileritromicino A 9-0-oksimu (abu atvaizduoti (IX) formule) palaipsniui kondensuojami, siekiant gauti (I) formulės junginius:
[0090] čia
[0091] A, Ri, R2/ M, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes; Rs yra mezilo arba tozilo grupė.
[0092] Reakcija tarp (VIII) formulės junginių ir (IX) formulės oksimų atliekama inertiniame tirpiklyje, pvz., tetrahidrofurane, etileteryje arba 1,2-dimetoksietane, kartu esant kalio tretbutilatui ir 18-krauno-6 eteriui (kaip kompleksinimo agentui) .
[0093] Specialistams aišku, jog atliekant sulfoninimo reakciją su (VII) formulės junginiais, kur vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas, prieš sulfoninimo reakciją azoto atomą arba atomus būtina apsaugoti.
[0094] Šiuo atveju, N-apsaugotų sulfonilo darinių kondensacija (analogiška aukščiau pateiktai) su (IX) formulės oksimais su po to atlikta apsaugos pašalinimo standartiniais metodais operacija užtikrina (I) formulės junginių gavimą, kur vienas arba abu Rx ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas.
[0095] Bibliografinė nuoroda aminų apsaugai: [T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 2nd. Ed., (1991), 309-405]. (II) , (III) ir (V) formulių junginiai yra žinomi arba lengvai gaunami standartiniais metodais.
[0096] Taipogi (IX) formulės oksimai yra žinomi junginiai ir gali būti gaunami standartiniais metodais, apimančiais, pvz., eritromicino A arba 6-O-metileritromicino A reakciją su hidroksilamino hidrochloridu.
[0097] (VI) formulės esteriai gali būti. gaunami pasirinktinai, naudojantis alternatyviniu sintezės metodu, kuris apima, pirma, (II) formulės atitinkamos amino rūgšties kondensaciją su (V) formulės amino esteriu, siekiant gauti formulės
[0098]
[0099] čia
[0100] Ri# R2/ Rį» m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes.
[0101] Specialistams aišku, kad, prieš atliekant kondensaciją tarp (II) formulės amino rūgšties ir (V) formulės amino esterio, (II) formulės amino rūgšties amino grupei gali prireikti atitinkamos apsaugos, analogiškos sulfoninimo reakcijos atvejui.
[0102] Po to, atliekant tolimesnę (X) formulės junginių kondensaciją su (III) formulės junginiu standartine metodika ir fakultatyviai pašalinant apsaugą, gaunami (VI) formulės junginiai. (I) formulės junginiai, kur bent vienas iš Ri ir R2 pakaitalų yra grupė, atrinkta iš etilo, n-propilo, n-butilo ir izobutilo, gali būti gaunami alternatyviniu sintezės būdu, kuris yra aprašytas žemiau.
[0103] Minėtą būdą, pirma , sudaro (VII) formulės aminoalkoholių azoto atomo arba atomų acilinimas, kur vienas arba abu Rx ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas.
[0104] Pvz., standartine metodika, naudojant (VII) formulės junginį, kur abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomai ir dalyvaujant atitinkamam acilchloridui (R'COCl), galima gauti junginius, kurių formulė yra:
[0105] čia
[0106] A, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
[0107] R' yra nešakota arba išsišakojusi Ci - C3 alkilo grupė.
[0108] (XI) formulės junginių redukavimas standartine metodika leidžia gauti junginius, kurių formulė
[0109]
[0110] čia
[0111] A, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
[0112] Ri ir R2 yra etilo, n-propilo, n-butilo ar izobutilo grupės, kurios, jas konvertavus į atitinkamus sulfonilo darinius ir kondensavus su (IX) formulės oksimais (analogišku, aukščiau aprašytu būdu), įgalina gauti junginius, kurių formulė
[0113]
[0114] čia
[0115] A, M., n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
[0116] Ri ir R2 yra etilo, n-propilo, n-butilo ar izobutilo grupės.
[0117] Žemiau aprašytas alternatyvinis sintezės būdas, lyginant su aukščiau pateiktais būdais, skirtais šio išradimo objektui, (I) formulės junginiams, gauti.
[0118] Minėtas būdas, pirmiausia, apima N-apsaugoto atitinkamo aminoalkoholio, pvz., (XIII) formulės N-benziloksi-karbonilaminoalkoholio oksidaciją, dalyvaujant natrio hipochloritui ir laisvam 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametilpiperidinoksi-radikalui (TEMPO) inertiniame 'organiniame tirpiklyje, gaunant (XIV) formulės
[0119] m turi aukščiau nurodytas reikšmes;
[0120] Oksidacijos reakcijoje yra naudojami inertiniai organiniai tirpikliai, pvz., dichlormetanas, chloroformas, anglies tetrachloridas, 1,2-dichloretanas, etilacetatas, benzenas ir toluenas.
[0121] Tokiu būdu gauto aldehido amininimas su atitinkamu (XV) formulės aminoalkoholiu bei susidariusio tarpinio produkto redukavimas, dalyvaujant, pvz., natrio borohidridui, leidžia gauti aminoalkoholius (XVI)
[0122]
[0123] čia
[0124] Vėlesnis (XVI) formulės junginių amino azoto apsaugojimas ir tuo pačiu konversija į atitinkamus sulfonilo darinius, kondensacija su (IX) formulės oksimais ir apsaugos pašalinimas nuo azoto atomų (analogiškai, kaip nurodyta aukščiau) įgalina gauti junginius, kurių formulė
[0125]
[0126] čia
[0127] Kondensavimas tarpinių (XVII) formulės oksimų su atitinkamu (XVIII) formulės aldehidu ir jų redukavimas, pvz., katalitiniu hidrinimo būdu, duoda (I) formulės junginius
[0128] čia
[0129] (XIII), (XV) ir (XVIII) formulių junginiai yra žinomi arba lengvai gaunami įprastais metodais.
[0130] (I) formulės junginiai, kurių vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra azoto atomai, gauti vienu iš aukščiau aprašytų būdų, gali būti fakultatyviai alkilinami prie azoto atomo ar atomų diamino pusėje standartiniu būdu, apimančiu, pvz., kondensaciją su atitinkamu aldehidu bei gauto tarpinio produkto redukciją. Tokiu būdu yra gaunami (I) formulės juginiai, kur Ri ir R2, vienodi arba skirtingi, yra neišsišakojusi ar išsišakojusi Ci-CU alkilo grupė. (I) formulės junginiai, turintys Z arba E konfigūraciją, gaunami vienos iš aukščiau aprašytų sintezės schemų pagalba, naudojant pageidaujamos konfigūracijos (IX) formulės oksimą [J.C.Gasc et al., The Journal of Antibiotics, 4J., 313-330, (1991)]. (I) formulės junginiai pasižymi antibakteriniu aktyvumu prieš kai kuriuos gramteigiamus ir gramneigiamus mikroorganizmus ir yra naudojami klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje kai kurių infekcinių susirgimų,■pvz., centrinės nervų sistemos, viršutinių ir žemutinių kvėpavimo takų, . virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos, odontologinio audinio bei išorinių organų, kaip oda, akys ir ausys, infekcijų gydymui.
[0131] Be to, minėti junginiai buvo aktyvūs prieš kai kuriuos kliniškai svarbius gramteigiamus mikroorganizmus, atsparius eritromicinui A arba, bendriau, makrolidiniams antiobiotikams, turintiems 14 ar 15 makrolaktono narių. (I) formulės junginių antibiotinis aktyvumas prieš gramteigiamus mikroorganizmus, pvz, Streotococcus ovocrenes . Streotococcus pneumoniae. Enterococcus faecalis ir Staohvlococcus aureus bei prieš gramneigiamus mikroorganizmus, pvz, Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae , buvo vertinamas testais in vitro, tinkančiais įvertinti antibiotiko minimalią koncentraciją inhibuoti bakterijų augimą (MIK) (23 pavyzdys). Kontroliniais junginiais buvo naudojami roksitromicinas ir klaritromicinas [The Merck Index, XI Ed., No.8253 ir 2340, atitinkamai]. (I) formulės junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramteigiamus mikroorganizmus praktiškai prilygo roksitromicino ir klaritromicino aktyvumui, kuris abiejų makrolidų bandymuose in vitro charakterizuojamas kaip aukštas (1 lentelė).
[0132] Kalbant apie gramneigiamus mikroorganizmus ir, ypatingai, enterobakterijas, tokias, kaip Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae , (I) formulės junginiai buvo žymiai aktyvesni už abu kontrolinius junginius (2 lentelė).
[0133] Šiuo aspektu svarbu pažymėti, kad (I) formulės junginiai, šio išradimo objektas, buvo žymiai aktyvesni negu roksitromicinas, kuris aprašytas aukščiau paminėtoje Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 ir paimtas kaip kontrolinis junginys kai kurių kitų darinių, pvz., eritromicino A 9 -[0[(2-dimetilamino)etil]oksimo] atžvil-giu [J.C.Gasc et al. , The Journal of Antibiotics, 44,313-330, (1991)"].
[0134] Be to, (I) formulės junginiai buvo aktyvūs in vivo (3 lentelė). (I) formulės junginių antibakterinis aktyvumas in vivo buvo išreikštas kaip profilaktinės PD50 (mg/kg) dozės vidurkis, įvertintas iššaukus eksperimentinę plaučių infekciją pelėms su Streotococcus pvoaenes (23 pavyzdys). Analizuojant aktyvumo in vivo duomenis, akivaizdu, jog (I) formulės junginiai pasižymi prailgintu veikimo periodu ir dideliu pasišalinimo iš audinių pusperiodžiu. Iš tikrųjų, suleidus pelėms į pilvo ertmę (I) formulės junginius, jie greitai ir plačiai pasiskirsto visame organizme ir jų lygis audiniuose yra aukštesnis, negu plazmoje.
[0135] Šie rezultatai ypač yra akivaizdūs, analizuojant (I) formulės junginių PD50 reikšmes, suleidus vaistus 24 vai. prieš arba 1 vai po infekcijos pradžios.
[0136] Minėtos reikšmės iš esmės yra nepakitusios, suleidus 24 vai. prieš arba 1 vai. po infekcijos pradžios. Eksperimente su pelių plaučių infekcija, sukelta Streotococcus vvoaenes patogeno, tradiciškai atsakingo už kvėpavimo susirgimus, (I) formulės junginių, suleistų į pilvo ertmę, efektyvios koncentracijos išsilaiko tinkamame lygyje praėjus 24-48 vai. po suleidimo.
[0137] Tuo tarpu kontroliniai roksitromicinas ir klaritromicinas, suleisti 24 vai. prieš infekcijos pradžią, pasidaro neaktyvūs.
[0138] Taigi, (I) formulės junginiai taip pat pasižymi selektyvumu plaučių atžvilgiu ir turi privalumų, gydant kvėpavimo takų infekcijas. (I) formulės junginiai, kaip šio išradimo objektas, be aukščiau minėto aktyvumo prieš bakterinius mikroorganizmus pasižymi aktyvumu ir prieš eukariotinius patogenus. Ypatingai jie yra labai aktyvūs prieš tokius pirmuonis, kaip, pvz., Plasmodium falcivarum , labai gerai žinomą maliarijos parazitą.
[0139] Todėl (I) formulės junginiai taip pat gali būti sėkmingai vartojami, gydant maliarijos susirgimus.
[0140] Pasižymintys plačiu antibiotinio aktyvumo spektru prieš gramteigiamus ir gramneigiamus mikroorganizmus bei pirmuonis, stabilūs rūgštinėje terpėje ir turintys geras farmakokinetines savybes, (I) formulės junginiai eksperimente su pelėmis rodo ūmų toksiškumą, analogišką roksitromicino toksiškumui.
[0141] Taigi, būdami nepavojingi, jie gali būti sėkmingai vartojami klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje. (I) formulės junginiai gali būti vartojami atitinkamoje farmacinėje formoje, skirtoje peroraliniam, parenteraliniam, supozitoriniam ar vietiniam skyrimui. Todėl, šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, turinčios terapiškai efektyvų vieno ar keleto (I) formulės junginių kiekį mišinyje su farmacijoje priimtinu užpildu.
[0142] Minėtos farmacinės formos apima tabletes, kapsules, sirupus, injekcinius tirpalus, paruoštus vartojimui iš anksto arba ruošiamus, praskiedžiant liofilintą produktą prieš pat vartojimą, o taip pat žvakutes, tirpalus, kremus, tepalus ir akių losjonus.
[0143] Veterinariniam vartojimui iš aukščiau minėtų kompozicijų galima paruošti kietus arba skystus koncentratus, praskiedžiamus maistu arba geriamu vandeniu.
[0144] Sutinkamai su kompozicijos tipu, be terapiškai efektyvaus vieno ar keleto (I) formulės junginių, jos gali turėti kietus ar skystus užpildus arba skiedėjus, skirtus farmaciniam vartojimui, bei kitus įprastus priedus, pvz., tirštiklius, agreguojančius agentus, tepalus, disperguojančias medžiagas, aromatizuojančius ir spalvinančius agentus.
[0145] Tam, kad gydyti specifines infekcijas, (I) formulės junginys gali būti asocijuotas su kito aktyvaus ingrediento efektyviu kiekiu. (I) formulės junginio efektyvus kiekis priklauso nuo įvairių faktorių, pvz., infekcijos pavojingumo ir fazės, pakenkto organo ar sistemos, infekuoto asmens ypatybių, bakterijų, iššaukusių infekciją, .jautrumo bei pasirinkto skyrimo būdo.
[0146] Dažniausiai terapinę dozę sudaro 0,5-100 mg/kg kūno masės dienai ir ji gali būti skiriama vienkartine doze ar paskirstyta į daugelį.
[0147] Iliustruojant šį išradimą, bet jo neribojant, pateikiami sekantys pavyzdžiai.
[0148] (I) formulės junginių bei sintezės tarpinių produktų struktūra buvo patvirtinta 1H-BMR arba 13C-BMR spektroskopijos pagalba. Sudėtingesnių tarpinių junginių ir (I) formulės junginių reikšmingesnių signalų dydžiai pateikiami žemiau.
[0149] 0-5°C temperatūroje į 6-aminoheksano rūgšties (0,15 mol), ištirpintos etileterio (150 ml) ir vandens (200 ml), turinčio natrio hidroksido (0,15 mol), mišinį, maišant, vienu metu supilama benzoilo chloridas (0,18 mol), ištirpintas etileteryje (160 ml) , ir 1 N natrio hidroksido tirpalas (180 ml) . Supylus reagentus, reakcijos ■ mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 4 vai.
[0150] Po fazių atsiskyrimo vandeninė fazė perplaunama etileteriu (200 ml) ir parūgštinama koncentruotu vandenilio chloridu, naudojant indikatorių Kongo raudonąj į.
[0151] Surinktos po ekstrakcijos etilacetatu (3x200 ml) organinės fazės plaunamos prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu (200 ml) , džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sumažintame slėgyje.
[0152] Tokiu būdu gaunama N-benzoil-6-aminoheksano rūgštis, kuri naudojama sekančiose stadijose.
[0153] Analogišku būdu gaunami ir kiti junginiai: N- benzoil - 3'- aminopropano rūgštis;
[0154] N- benzoil- glicinas;
[0155] N- benzoil- 8- aminooktano rūgštis;
[0156] N- benzoil- 4- aminobutano rūgštis;
[0157] N- fenilacetil- 6- aminoheksano rūgštis;
[0158] N- fenilaceti1- glicinas;
[0159] N- benzoil- N- izoprooil- 4 - aminobutano rūgštis; N- benzoil- N- izoprooil- 6- aminoheksano rūgštis.
[0160] N- T6-( benzoilamino) heksanoil! glicinetilo esterio gavimas 0°C temperatūroje į tetrahidrofurano suspensiją (330 ml) , turinčią N-benzoil-6-aminoheksano rūgšties (93,5 mmol), gautos pagal 1 pavyzdį, glicinetilo esterio hidrochlorido (112 mmol), trietilamino (112 mmol) ir bevandenio 1-hidroksibenzotriazolio (112 mmol), maišant, palaipsniui supilamas dicikloheksilkarbodiimidas (112 mmol), ištirpintas bevandenyje tetrahidrofurane (44 ml). Reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai.
[0161] Reakcijai pasibaigus, susidariusios nuosėdos pašalinamos nufiltruojant, o gautas filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje.
[0162] Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (300 ml) ir paeiliui plaunamos 5 % vandenilio chlorido tirpalu (2x100 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (100 ml), 5 % natrio-vandenilio karbonato tirpalu (2x100 ml) ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu (100 ml).
[0163] Organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos sumažintame slėgyje; taip gautas N - [6 -
[0164] (benzoilamino)heksanoil]glicinetilo esteris naudojamas sekančiose reakcijose.
[0165] Analogišku būdu yra gaunami sekantys junginiai: N- f( benzoilamino) acetillglicinetilo esteris; N-[ 6-( fenilacetilamino) heksanoil] glicinetilo esteris; N- f ( fenilacetilamino) acetillglicinetilo esteris;
[0166] etil 6-[ 6( benzoilamino) heksanoilaminolheksanoatas; N- T5-( benzoilamino) pentanoillglicinmetilo esteris;
[0167] metil 6- f5-( benzoilamino) pentanoilaminolheksanoatas; N- [ 7- ( benzoilamino) heptanoillglicinmetilo esteris;
[0168] metil 5- f6- benzoilamino) heksanoilaminolpentanoatas;
[0169] metil 6- [ ( benzoilamino) acetilaminolheksanoatas;
[0170] metil 3- f6-( benzoilamino) heksanoilaminolprooionatas;
[0171] etil 6- fN- izopropil-( fenilacetilamino) acetilaminolheksanoatas ;
[0172] mehil 6- f4- ( benzoilamino) bubanoilaminol heksanoatas ;
[0173] meti 1 4- [ N- izopropil- 4- ( N' - izoprooi 1 - N' - benzoilamino) bu-hanni1amino! butanoatas.
[0174] a) Į natrio hidroksido (33,54 g; 0,831 mol) vandeninį tirpalą (840 ml) ir metanolį (400 ml) sudedama 100 g
[0175] (0,762 mol) 6-aminoheksano rūgšties ir palaipsniui 168 g (0,762 mol) ditretbutildikarbonato, ištirpinto 140 ml metanolio.
[0176] Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 4 vai. Po to dar pridedama 17,5 g (0,08 mol) kieto ditretbutildikarbonato ir maišoma 16 vai.
[0177] Tada reakcijos mišinys perplaunamas heksanu (2x400 ml) , parūgštinamas kalio-vandenilio sulfato tirpalu iki pH=l,5 ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x450 ml).
[0178] Surinktos organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai, gaunant aliejaus pavidalo 6-(tret-butoksikarbonilamino)heksano rūgštį (163 g).
[0179] b) Sintezuojant analogiškai, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, 6 -(tretbutoksikarbonilamino)heksano rūgštis (163 g)
[0180] tiesiogiai kondensuojama su glicinetilo esterio hidrochloridu (118 g; 0,845 mol), tokiu būdu gaunant N-[6-(tretbutoksikarbonilamino)heksanoil]glicinetilo esterį
[0181] (285 g) , naudojamą tolimesnėj reakcijoj kaip pradinis produktas.
[0182] c) Kambario temperatūroje į N-[6-tretbutoksi-karbonilamino]heksanoil]glicinetilo esterio (285 g), iš-tirpinto etilacetate (500 ml), tirpalą, maišant, pridedama 6 N vandenilio chlorido (150 ml) etilacetate (150 ml) tirpalo.
[0183] Praėjus 24 vai., susidarę nuosėdos yra nufiltruojamos, perplaunamos etilacetatu bei etileteriu ir džiovinamos 50°C temperatūroje vakuuminėje krosnyje.
[0184] Tokiu būdu gautas N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esteris (93 g) yra pradinis produktas sekančioms reakcijoms. Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 10:2:1) Rf = 0,2.
[0185] 4 pavyzdys
[0186] M- T6- f ( 4- fluorbenzoil) amino1heksanoillglicinetilo esterio gavimas
[0187] 0°C temperatūroje į N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esterio (39,5 mmol), gauto pagal 3 pavyzdį, ir trietilamino (87 mmol) dichlormetane (150 ml) .suspensiją, maišant, palaipsniui supilama 4 - fluorbenzoilchlorido (47,4 miriol) dichlormetane (30 ml) tirpalas.
[0188] Taip gautas mišinys, į kurį palaipsniui supilama 2 ml trietilamino, pašildomas iki kambario temperatūros ir paliekamas maišytis.
[0189] Praėjus 1 vai., reakcijos mišinys plaunamas 5 % vandenilio chlorido tirpalu (2x100 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu (3x100 ml).
[0190] Atskirta organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu ir išgarinama sausai vakuume.
[0191] Tokiu būdu gaunamas N- [6 -[(4 - fluorobenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris yra pradinis produktas sekančioms reakcijoms.
[0192] Lydymosi temperatūra 121-122°C (etilacetatas); Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas) Rf =0,3. Panašiai yra gaunamas sekantis junginys: N- f6- ( 2- furoilamino) heksanoil1glicinetilo esteris Lydymosi temperatūra 104-106°C ('acetonitrilas/izopropilo eteris) ;
[0193] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 95: 5) Rf = 0,3.
[0194] 5 pavyzdys
[0195] N- T6- [ ( 4- metoksibenzoil) aminolheksanoillglicinetilo esterio gavimas
[0196] Sintezuojant analogiškai, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, naudojant 4-metoksibenzoinę rūgštį (33 mmol) ir N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esterį (39,5 mmol), gautą pagal 3 pavyzdį, gaunamas N- [6 - [ (4 -metoksibenzoil) ami - no]heksanoil]glicinetilo esteris, pradinis produktas sekančioms reakcijoms.
[0197] Lydymosi temperatūra 106-107°C;
[0198] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 90:10) Rf = 0,46.
[0199] Analogiškai gaunami sekantys junginiai: N- T6- f ( 3 , 4- metilendioksibenzoil) aminolheksanoillglicinetilo esteris
[0200] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 90: 10) Rf = 0,39;
[0201] N- f6- f ( 4- inetilsulfonilbenzoil) aminolheksanoinqlicinetilo esteris
[0202] Lydymosi temperatūra 124-126°C;
[0203] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis= 96:4) Rf = 0,31;
[0204] N- T6- T ( 3- trif luormetilbenzoil) aminol heksanoill glicinetilo esteris
[0205] Lydymosi temperatūra 102-104°C;
[0206] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis = 95: 5) Rf = 0,38;
[0207] 2- [ 6- ( fenilTrietilamino) heksilaminoletanolio gavimas 15-20°C temperatūroje į N-- [6- (benzoilamino)heksanoil ]glicinetilo esterio (46,8 mmol), gauto pagal 2 pavyzdį, ir natrio borohidrido (700 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (200 ml) suspensiją, maišant, palaipsniui sudedama 6 N sieros rūgštis etilo eteryje (40,9 ml, 700 mmol), gauta sumaišius 33 ml 96 % sieros rūgšties ir 100 ml etileterio.
[0208] Reakcijos mišinys laikomas virimo temperatūroje 24 vai., vėliau atšaldomas iki 0°C.
[0209] Tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje, nuosėdos surenkamos su 6 N natrio hidroksido tirpalu (200 ml) , laikant gautą mišinį virimo temperatūroje 24 vai.
[0210] Tada reakcijos mišinys, atšaldytas iki kambario temperatūros, ekstrahuojamas tetrahidrofuranu (2x100 ml), organinė fazė išgarinama sausai, surenkama etilacetatu ir džiovinama su dinatrio sulfatu. Rūgštinant vandenilio chlorido eteriniu tirpalu, gaunamos nuosėdos, kurias sudaro 2- [6-(feniĮmetilamino)heksilamino)etanolio hidrochlorido druska.
[0211] Tokiu būdu gautas produktas naudojamas sekančiose reakcijose.
[0212] Analogiškai gaunami sekantys junginiai: 2- \ 2 -( fenilmetilamino) etilaminoletanolis; 2- f 6 - ( 2- feniletilamino) heksilaminoletanolis; 6- 16 - ( fenilmetilamino) heksilaminolheksanolis; 2- F5- ( fenilmetilamino) pentilaminoletanolis; 2- T8- ( fenilmetilamino) oktilaminoletanolis; 5- f6- ( fenilmetilamino) heksilaminolpentanolis; 6- l" 3- ( fenilmetilamino) propilaminolheksanolis; 3- \ 6 - ( f enilmetilamino) heksilaminolpropanolis; 3- f4- ( fenilmetilamino) butilaminolpropanolis; 6- f2 - ( fenilmetilamino) etilaminolheksanolis; 6-[ N- izoprooil- 4-( fenilmetilamino) butilaminolheksanolis ; 2- [ 6- T ( 4- fluorfenil) metilamino1heksilaminoletanolis; 2- F6- f ( 4- metoksifenil) metilamino1 heksilaminol etanolis 2- f6- \ ( 3. 4- metilendioksifenil) metilaminolheksilaminol etanolis ; 2- [ 6- f( 3- trifluormetilfenil) metilaminolheksilaminol etanolis ; 2 - f 6 - f( 4- metilsulfonilfenil) metilaminolheksilaminol etanolis ; 4- m- izopropil- 4( N'- izopropil- N'- fenilmetilamino) butila-minol butanolis. 7 pavyzdys 6 - fM- acetil- 6 - ( N' - acetil - N' - f eni Įmeti lamino ) heksilami - nolheksilacetato gavimas
[0213] 0°C temperatūroje maišant į 6-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]heksanolio (1 g; 2,6 mmol), gauto pagal 6 pavyzdį, suspensiją dichlormetane (15 ml) palaipsniui supilama trietilamino (1,95 ml; 14 mmol) ir acetilchlorido (0,62 ml; 8,69 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml).
[0214] Po 1 vai. maišymo 0°C temperatūroje reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma dar 16 vai.
[0215] Po to reakcijos mišinys plaunamas 10 % vandenilio chlorido tirpalu (10 ml) ir prisotintu natrio clorido tirpalu.
[0216] Atskyrus fazes, organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinama vakuume, gaunant 1,18 g aliejaus pavidalo 6-[N-acetil-6-(N'-acetil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]heksilacetato, naudojamo sekančiose reakcijose.
[0217] Analogiškai gaunamas sekantis junginys: 2- fN- acetil- 6- fN'- acetil- N7-( 2 - feniletil) amino 1heksilami - noletilacetatas. 8 pavyzdys 6 - fN- etil- 6 - ( N'- etil- N'- f eni Įmeti lamino ) heks i lamino 1 hek-sanolio gavimas
[0218] Analogiškai, kaip aprašyta 6 pavyzdyje, ir naudojant 6-(N-acetil-6-(N'-acetil-N'- feniĮmetilamino)heksilamino]-heksilacetatą, gautą pagal 7 pavyzdį, gaunamas 6-[N-etil-6-(N'-etil-N'- feniĮmetilamino)heksi lamino]heksanolis. Analogiškai gaunamas sekantis junginys: 2 - fN- etil- 6 - fN'- etil- N'-( 2- feniletil) amino1heksilami - noletanolis. 9 pavyzdys
[0219] fN- benziloksikarbonil- 6 - ( N' - benziloksikarbonil- N' - f enilmetilamino) heksilaminoletanolio gavimas
[0220] 0°C temperatūroje į 2-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]etanolio dihidrochloridą (18,5 mmol), gautą pagal 6 pavyzdį, ištirpintą 1 N natrio hidroksido (37,1 ml) ir etilo acetato (40 ml) mišinyje, maišant, palaipsniui ir vienu metu supilama 1 N natrio hidroksido tirpalas (44,5 ml) ir tolueno tirpalas 50 % benzilo chloroformiato (44,5 mmol) etilacetate (33 ml).
[0221] Sudėjus visus reagentus, mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 24 vai.
[0222] Atskyrus fazes, vandeninė fazė perplaunama etilacetatu (2x50 ml).
[0223] Surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos vakuume.
[0224] Tokiu būdu gaunamas aliejaus pavidalo 2- [N-benziloksikarbonil-6-(N' - benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino) heksilamino] etanolis, naudojamas sekančiose reakcijose.
[0225] Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 50:50) Rf = 0,20.
[0226] Analogiškai gaunami sekantys junginiai: 2- fN- benziloksikarbonil- 2-( N'- benziloksikarbonil- N'-fenilmetilamino) etilaminoletanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 60:40) Rf = 0,25; 6 - fM- benziloksikarbonil - 6 - ( N'- benziloksikarbonil- N'- fe-niĮmetilamino) heksilamino1heksanolis. Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 50:50) Rf = 0,27; 6 - [ N- benziloksikarbonil - 5 -( N'- benziloksikarbonil- M'- fenilmetilamino) pentilamino" l heksanolis; 2 - fN- benziloksikarbonil- 5 -( N'- benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) pentilaminol etanolis; 2- fN- benziloksikarbonil- 8- fN'- benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) oktilaminol etanolis; 5- fN- benziloksikarbonil- 6- N '- benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) heksilaminol pentanolis; 6- fN- benziloksikarbonil- 3-( N'- benzilksikarbonil- N'- fenilmetilamino) propilaminol heksanolis; 3- fN- benziloksikarbonil- 6 -( N'- benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) heksilaminol propanolis; 3- fN- benziloksikarbonil- 4-( N'- benziloksikarbonil- M'- fenilmetilamino) butilaminol propanolis; 6- fM- izopropil- 2- fN'- benziloksikarbonil- N'-( 2- fenilebil)-aminoletilaminolheksanolis; Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,33; 6- fN- benziloksikarbonil- 4( N'- izoprooil- N'- fenilmetilamino) butilaminolheksanolis Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,42; 2- fN- benziloksikarbonil- 6- fN'- benziloksikarbonil- N'-f ( 4- fluorfenil) metinamino1heksilamino1 etanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 60:40) Rf = 0,35; 2-[ N- benziloksikarbonil- 6 - TN'- benziloksikarbonil- N'-f( 4- metoksi fenil) metil 1 aminolheksilaminoletanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas: heksanas = 50:50) Rf = 0,2; 2 - fN- benziloksikarbonil- 6 - TN'- benziloksikarbonil- N'- f 3, 4 - metilendioksifenil) metill aminolheksilaminoletanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 60:40) Rf = 0, 26;
[0227] 2- fN- benziloksikarbonil- 6- fN'- benziloksikarbonil- N'-f( 3 - trifluormetilfenil) metil1aminolheksilaminoletanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 50:50) Rf = 0,25;
[0228] 2- fN- benziloksikarbonil- 6- fN'- benziloksikarbonil- N'-f( 4- metilsulfonilfenil) metil1aminolheksilaminoletanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
[0229] 90:10) Rf = 0,36.
[0230] 10 pavyzdys
[0231] 2- fN- benziloksikarbonil- 6- ( N' - benziloksikarbonil- N' - fenilmetilamino) heksilamino1etilmetansulfonato gavimas 0° temperatūroje į 2,6 mmol 2-[N-benziloksikarbonil-6-(N'-benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]etanolio, gauto pagal 9 pavyzdį, dichlormetane (15 ml) tirpalą, turintį 0,44 ml (3,16 mmol) trietilamino, maišant palaipsniui supilama 3,16 mmol metansulfonilchlorido, ištirpinto 5 ml dichlormetane, tirpalas.
[0232] Pakėlus reakcijos mišinio temperatūrą iki kambario temperatūros, maišoma 5 vai., po to mišinys supilamas į 5 % vandenilio chlorido tirpalą (20 ml).
[0233] Atskyrus fazes, organinė fazė plaunama 5 % vandenilio chlorido tirpalu (10 ml) ir prisotintu natrio clorido tirpalu (3x10 ml).
[0234] Po to organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu, sausai išgarinama ir tokiu būdu gaunamas 2-[N-benziloksikarbonil-6-(N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etil-metansulfonatas, naudojamas sekančio pavyzdžio reakcijoje.
[0235] Eritromicino A ( E)- 9 - fO- \ 2- fN- benziloksikarbonil- 6 -( M'-benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) heksilamino] etil 1 oksimasl
[0236] Į kalio tretbutilato (103 mg; 0,92 mmol) suspensiją bevandeniame tetrahidrofurane (5 ml) kambario temperatūroje, maišant, azoto atmosferoje sudedama 627 mg (0,84 mmol) eritromicino A (E) - 9 -O-oksimo, 220 mg (0,84 mmol) 18-krauno-6-eterio ir 0,84 mmol 2-[N-benziloksikarbonil-6-(N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etilmetansulfonato, paruošto pagal 10 pavyzdį, tirpalas bevandeniame tetrahidrof urane (5 ml) .
[0237] Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 20 vai., po to sumažintame slėgyje išgarinamas.
[0238] Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (10 ml) , ir taip gautas mišinys plaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu (10 ml).
[0239] Vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (2x10 ml) , o surinktos organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai.
[0240] Taip gautas eritromicino A (E) -9-[O-[2-(N-benziloksikarbonil-6- (N' -benziloksikarbonil-N' - feniĮmetilamino)heksilamino]etil]oksimas] naudojamas sekančiose reakcijose. Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanasrmetanolis: amoniakas = 90:9:1) Rf = 0,58;
[0241] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1250;
[0242] 1H-BMR (200 MHz, CDC13) : 6 [milijoninės dalys (m.d.)]: 7,38-7,10 (m, 15H, aromatiniai); 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CH^Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t, 3H, CH3CH2) .
[0243] Eritromicino A ( E)- 9- fO-\ 2 - fN- benziloksikarbonil- 2-( N' - benziloksikarbonil- N' - f eni Įmeti lamino) et i lamino] e t i 11 oksimas!
[0244] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,5;
[0245] 1H-BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m.d. ) : 7,11-6,97 (m, 15H, aromatiniai); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH?Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82'(t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A ( E)- 9- fO- T6- TN- benziloksikarbonil- 6- fN' - benziloksikarbonil- N' - f eni Įmeti lamino) heks i lamino 1 hek-silloksimasl
[0246] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf =0,6;
[0247] 1H-BMR (200 MHz, CDC13): 5 (m. d.): 7,27-6,96 (m,15H, aromatiniai); 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH^Ph) ; 3,17 (s, 3H, OCH3) ; 2,13 (s, 6H, 2 NCH3); 0,70 (t, 3H, CH3CH2);
[0248] Eritromicino A ( E)- 9- fO- T6- fN- benziloksikarbonil- 3 -( N'-benziloksikarbonil- N'- Eenilmetilamino) propilamino1hek-silloksimasl
[0249] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,65;
[0250] XH-BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 7,39-7,01 (m,15H, aromatiniai); 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH?Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 2,27 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A ( E)- 9 - TO- f6 - fN- benziloksikarbonil- 5-( N'-benziloksikarbonil- N'- £ eniĮmeti lamino) pentilamino1hek-silloksimasl;
[0251] Eritromicino A ( E)- 9-[ O- f2- fN- benziloksikarbonil- 8-( N'-benziloksikarbonil- N'- feniĮmetilamino) oktilamino1etill oksimasl ;
[0252] Eritromicino A ( E)- 9- fO- T2- fN- benziloksikarbonil- 5-( N' - benziloksikarbonil- N'- £ eniĮmeti lamino) penti lamino 1 etill - ūksimas!;
[0253] Eritromicino A ( E)- 9-[ O- f5- fN- benziloksikarbonil- 6-( N'-benziloksikarbonil- N'- feniĮmeti lamino) heksilamino1pen-tiUoksimasl ;
[0254] Eritromicino A ( E)- 9- fO- T3- fN- benziloksikarbonil- 6-( Nr - benziloksikarbonil- N7- £ eniĮmetilamino) heksilamino 1 pro - pili oksimasl;
[0255] Eritromicino A ( E)- 9 - fO- T3- fN- benziloksikarbonil- 4-( N' - benziloksikarbonil- N'- fenilmetilamino) butilamino 1 pro-pilioksimasl;
[0256] Eritromicino A ( E)- 9 - fO - f6- fN- benziloksikarbonil - 2 - fN' - benziloksikarbonil- N'-( 2 - feniletil) amino1etilaminol heksi 11 oksimasl ;
[0257] Lydymosi temperatūra 74-76°C;
[0258] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1172;
[0259] 1H-BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 7,38-7,03 (m,10H, aromatiniai); 5,13-5,03 (m, 2H, CHzPh) ; 3,29 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ;
[0260] Eritromicino A ( E) - 9 - fO- f6- fN- etil- 6 -( N'- etil- N'- fenilmetilamino) heksilaminolheksilloksimasl (1 junginys)
[0261] Lydymosi temperatūra 80-82°C (acetonitrilas);
[0262] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1094 ;
[0263] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 175,20; 171,35; 140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54; Eritromicino A ( E)- 9 - fQ- f2 - fN- eti1 - 6 - fN'- etil- N'-( 2 - feniletil) amino1heksilamino1etilloksimasl 2(junginys) Plonasluoksnė chromatograma (chloroformas:heksanas: trietilaminas = 45:45:10) Rf = 0,2;
[0264] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1052;
[0265] 1H-BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 7,26-7,04 (m,5H, aromatiniai); 3,22 (s. 3H, OCH3) ; 2,20 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,79 (t, 3H, CH3CH2) ;
[0266] Eritromicino A ( E)- 9 - TO- T6- fN- benziloksikarbonil- 4 -( N' - izoprooil- N'- feniĮmetilamino) butilamino1heksil1oksimas 1 Lydymosi temperatūra 75-77°C;
[0267] :H- BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 7,47-7,12 (m,10H, aromatiniai); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH^Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH?CHa) ; Eritromicino A ( E) - 9- TO- \ 2 - fN- benziloksikarbonil - 6 - [ IST - benziloksikarbonil- N'- f( 4 - fluorfenil) metil1amino) heksi-laminoletilloksimasl
[0268] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,62;
[0269] 'H-BMR (200 MHz, CDCI3) : 5 (m. d.): 7, 38-6,88 (m,15H, aromatiniai); 5,17-5,03 (m, 2H, CHzPh) ; 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A ( E)- 9- TO- T2- fN- benziloksikarbonil- 6- fN'-benziloksikarbonil- N'- f( 4- metoksifenil) metillamino) heksilamino 1etilloksimasl
[0270] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 45:45:10) Rf = 0,3;
[0271] 1H- BMR (200 MHz, CDCI3) : 6 (m. d.): 7,40-7,23 (m, 10H, 2 PhCH20) ; 7,20-6, 75 (m, 4H, PhOCH3) ; 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,77 (s, 3H, PhOCHą) ; 3,29 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, C^CH;,) ;
[0272] Eritromicino A ( E)- 9- fO- f2- fN- benziloksikarbonil- 6 - fN'-benziloksikarbonil - N ' - f ( 3 . 4 - metilendioksifeniDmetill ami - no ) heksilamino1etill oksimasi
[0273] Plonasluoksnė chromątograma ( dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 95:5:0, 5) Rf = 0, 31;
[0274] 1H- BMR ( 200 MHz, CDC13) : 5 ( m. d.) : 7, 38- 7, 22 ( m, 10H, 2 PhCH20) ; 6, 78- 6, 55 ( m, 3H, aromatiniai) ; 5, 90 ( s, 2H, OCH20) ; 5, 15- 5, 02 ( m, 4H, 2 CfoPh) ; 3, 29 ( s, 3H, OCH3) ; 2, 26 ( s, 6H, 2 NCHj) ; 0, 82 ( t, 3H, CH3CH2) ;
[0275] Eritromicino A ( E )- 9 - fO - f2 -[ N - benziloksikarboni1 - 6 - TN ' - benziloksikarbonil - N ' - T ( 3 - trifluormetilf eniDmetill ami - no ) heksilamino ! etill oksimasi
[0276] Plonasluoksnė chromatograma ( dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0, 65;
[0277] XH- BMR ( 200 MHz, CDC13) : 5 ( m. d.) : 7, 54- 7, 15 ( m, 14H, aromatiniai) ; 5, 20- 5, 03 ( m, 4H, 2 CH?Ph ) ; 3, 30( s, 3H, OCH3) ; 2, 26 ( s, 6H, 2 NCH3) ; 0, 82 ( t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A ( E ) - 9 - TO - f2 -[ N - benziloksikarbonil - 6 - fN '-benziloksikarbonil - N ' - f ( 4 - metilsulfonilf eniDmetill ami - nolheksilaminoletill oksimasl
[0278] Plonasluoksnė chromatograma ( dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 95:5:0, 5) Rf = 0, 5;
[0279] 1H- BMR ( 200 MHz, CDCI3) : 6 ( m. d.) : 7, 90- 7, 79 ( m, 4H, PhS02CH3) ; 7, 48- 7, 15 ( m, 10H, 2 PhCH20) ; 5, 19- 5, 03 ( m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3, 30 ( s, 3H, OCH3) ; 3, 02 ( s, 3H, CH3SO2) ; 2, 27 ( s, 6H, 2 NCH3) ; 0, 82 ( t, 3H, CH3CH2) ;
[0280] Eritromicino A ( E )- 9 - 0 - T4 - fN - izopropil - 4 -( N '- izooropill - N '- fenilmetilamino ) butilamino1butilloksimasl ( 3 junginys) Lydymosi temperatūra 83- 85°C ( heksanas) ;
[0281] Masė ( tarptautinė klasifikacija) ( M+ H)+ = 1066;
[0282] XH- BMR ( 200 MHz, CDC13) : 6 ( m. d.) : 7, 37- 7, 10 ( m, 5H, aromatiniai) ; 3, 50 ( s, 2H, CH2Ph ) ; 3, 30 ( s, 3H, OCH3) ; 2, 26 ( s, 6H, 2 NCH3) ; 0, 82 ( t, 3H, CH3CH2) ;
[0283] Eritromicino A ( E ) - 9 -[ O - f2 - f6 - fenilmetilamino ) heksi - lamino ) etilloksimol gavimas ( 4 junginys) Į eritromicino A (E)- 9 -[0-[2 -[N-benziloksikarbonil-6 -
[0284] (N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimo] (5,9 mmol), gauto pagal 11 pavyzdį, 150 ml etanolio tirpalą pridedama paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %, 750 mg)•
[0285] Taip paruoštas mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2), ir maišomas kambario temperatūroje.
[0286] Praėjus 7 vai., katalizatorius nufiltruojamas ir alkoholinis tirpalas sausai išgarinamas.
[0287] Tokiu būdu gautas eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilamino)heksilamino)etil]oksimas valomas chro-matografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas:metanolis:amoniakas = 90:10:1).
[0288] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 982;
[0289] 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : 5 (m. d.): 140,48; 128,39; 128, 11; 126, 88.
[0290] Analogiškai gaunami sekantys junginiai: Eritromicino A ( E) - 9- fO- T2- \ 2 - ( fenilmetilamino) eti-laminoletil] oksimas (5 junginys)
[0291] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3): 5 (m.d.): 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,35; Eritromicino A ( E)- 9- fO-\ S- f6-( fenilmetilamino) heksilamino] heksilloksimas (6 junginys)
[0292] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1038;
[0293] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d.): 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01; Eritromicino A ( E)- 9- fO- F6- T3-( fenilmetilamino) propi-lamino] heksilloksimas (7 junginys)
[0294] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 995;
[0295] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d.): 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04; Eritromicino A ( E)- 9- TO- f6-\ S-( fenilmetilamino) penti-lamino] heksilloksimas (8 junginys)
[0296] 1H-BMR (200 MHZ, CDC13) : 5 (m.d): 7,35-7,15 (ra, 5H, aromatiniai); 3,75 (s, 2H, CH2PI1) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t, 3H, CH3CH2) ;
[0297] Eritromicino A ( E) - 9- TO- \ 2 - f8- ( fenilmetilamino) okti-1aminoleti11oksimas (9 junginys)
[0298] 1H-BMR (200 MHZ, CDCI3): 8 (ra.d): 7,40-7,15 (m, 5H, aromatiniai); 3,75 (s, 2H, CH?Ph) ; 3,29 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH?CH2) ;
[0299] Eritromicino A ( E)- 9- fO-\ 2 - T5-( fenilmetilamino) penti-1aminoletilloksimas (10 junginys)
[0300] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 174,96 ; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98; Eritromicino A ( E)- 9- TO- f 5 - f6-( fenilmetilamino) heksilamino! pentilloksiraas (11 junginys)
[0301] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3): 5 (m.d): 175,24; 171,24; 140,41; 128,39; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06; Eritromicino A ( E)- 9- fO- f3- T6-( fenilmetilamino) heksi-1aminolpropilloksiraas (12 junginys)
[0302] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06; Eritromicino A ( E) - 9- [ O- T3- T4- ( fenilmetilamino) buti-1aminolpropilloksimas (13 junginys)
[0303] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3): 5 (m.d): 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94; Eritromicino A ( E) - 9- fO- T6- fN- izopropil- 2- ( 2- feniletilamino) etilaminolheksilloksimas (14 junginys)
[0304] Lydymosi temperatūra 93-9 5°C;
[0305] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1038;
[0306] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93; Eritromicino A ( E)- 9- fO- T6-[ 4-( N- izopropil- fenilraetil-amino) bu t i lamino] heksi 11 oksimas (15 junginys)
[0307] Lydymosi temperatūra 78-80°C;
[0308] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1052;
[0309] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87; 102,94; 53,94;
[0310] Eritromicino A ( E)- 9- fO- \ 2 - f6- f ( 4 - fluorfenil) metilaminolheksilaminoletilloksimas (16 junginys)
[0311] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 999,5;
[0312] 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : 5 (m.d) : 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
[0313] Eritromicino A ( E) - 9- [" O- f2- F6- f ( 4- metoksifenil) metil - aminolheksilamino) etilloksimas (17 junginys)
[0314] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1011;
[0315] I3C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (ra.d): 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
[0316] Eritromicino A ( E)- 9 - fO- f 2- l" 6- I" ( 3, 4- metilendioksifenil) metilaminolheksilaminoletilloksimas (18 junginys)
[0317] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1025;
[0318] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (ra.d): 147,65; 146,44; 134,39; 121, 18; 108, 66; 108, 06;
[0319] Eritromicino A ( E)- 9- fO-\ 2 - T6- \ ( 3- trifluormetilfenil) metilaminolheksilaminoletilloksimas (19 junginys)
[0320] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
[0321] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
[0322] Eritromicino A ( E) - 9- fO-\ 2 - f6- \ ( 4- metilsulfonilfenil) metilaminolheksilaminol etilloksimas (20 junginys)
[0323] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1059;
[0324] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 147,23; 138,97;128,79; 127,49.
[0325] 0°C temperatūroje į mišinį, susidedantį iš 6-aminoheksanolio (25 g; 0,21 mol) etilacetato (250 ml) ir vandens (200 ml), palaipsniui ir vienu metu, maišant supilama benzilchloroformiatas (50 % toluene; 84,8 ml ; 0,256 mol) etilacetate (171 ml) ir 1 N (256 ml) natrio hidroksido tirpalas.
[0326] Reakcijos mišinio (pH 9) temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 5 vai.
[0327] Atskyrus fazes, vandeninė fazė plaunama etilacetatu (200 ml) .
[0328] Po to surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio chlorido tirpalu (150 ml), džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos.
[0329] Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (300 ml) , o susidaręs precipitatas filtruojamas ir džiovinamas vakuume 50°C temperatūroje, gaunant 44,5 g N-benziloksikarbonil-6-aminoheksanolio.
[0330] Į 4 0 g (0,159 mol) N-benziloksikarbonil -6 -aminoheksanolio, gauto pagal 13 pavyzdį, tirpalą dichlormetane (600 ml), turintį 0,248 g (1,6 mmol) laisvo radikalo 2 , 2, 6,6-tetrametilpiperidinoksi (TEMPO), supilamas 1,89 g (16 mmol) kalio bromido tirpalas vandenyje (31 ml).
[0331] Į reakcijos mišinį 10°C temperatūroje, maišant, palaipsniui supilamas natrio oksochlorido tirpalas (215 ml) , gautas sumaišant 7 % (240 ml) natrio oksochlorido tirpalą su natrio-vandenilio karbonatu (4,22 g) ir 5 % vandenilio chloridu (5 ml), kad nusistatytų pH 8,7.
[0332] Sudėjus reagentus, atskyrus fazes, organinė fazė plaunama dichlormetanu (2x200 ml) , džiovinama su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinama.
[0333] Tokiu būdu gaunama 39,45 g aliejaus pavidalo N-benziloksikarbonil-6-amino-heksanalio.
[0334] Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 1:1) Rf = 0,41.
[0335] 15 pavyzdys
[0336] 2- T6- ( benziloksikarbonilarnino) heksilaminol etanolio gavimas
[0337] Mišinys etanolyje (250 ml) , susidedantis iš 35 g (0,14 mol) N-benziloksikarbonil- 6-amino-heksanalio ir 51,3 g (0,84 mol) 2-aminoetanolio, esant molekuliniam tinkleliui (3 A), maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Po to reakcijos mišinys filtruojamas per celitą ir 4 gautą tirpalą pridedama 6,33 g (0,168 mol) natrio borohidrido.
[0338] Po 4 vai. maišymo kambario temperatūroje reakcijos tirpiklis išgarinamas vakuume, o nuosėdos surenkamos vandenyje (500 ml) ir etilacetate (500 ml).
[0339] Atskyrus fazes, vandeninė fazė vėliau ekstrahuojama etilacetatu (200 ml).
[0340] Surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio clorido tirpalu (250 ml) , džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai, tokiu būdu gaunant 38, 36 g 2- [6-(benziloksikarbonilamino)heksilamino]etanolio. Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:metanolis: amoniakas = 10:2:1) Rf = 0,4.
[0341] 16 pavyzdys
[0342] 2- fN- benziloksikarbonil- 6 -( benziloksikarbonilamino) heksilaminoletanolio gavimas
[0343] Analogiškai, kaip aprašyta 9 pavyzdyje, naudojant 2- [6-(benziloksikarbonilamino)heksilamino]etanolį (38,3 g; 0,13 mol), gautą pagal 15 pavyzdį, gaunamas aliejaus pavidalo 2-[N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonil - amino)heksilamino]etanolis.
[0344] Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 65:35) Rf = 0,45.
[0345] 17 pavyzdys
[0346] 2- fN- benziloksikarbonil- 6 -( benziloksikarbonilamino) heksilamino 1 etil- metansulfonato gavimas
[0347] Analogiškai, kaip aprašyta 10 pavyzdyje, naudojant 2-[N-benziloksikarbonil- 6 -(benziloksikarbonilamino)heksilami - no]etanolį (20 g; 47,8 mmol), gautą pagal 16 pavyzdį, gaunama 24,35 g aliejaus pavidalo 2-[N-benziloksikarbonil - 6 - (benziloksikarbonilamino) heksilamino] etil-metansulfonato, naudojamo sekančiose reakcijose.
[0348] Eritromicino A ( E) - 9- fO- f2- TN- benziloksikarbonil- 6-( benziloksikarbonilamino) heksilamino] etil] oksimol gavimas Analogiškai, kaip aprašyta 11 pavyzdyje, naudojant 2- [N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonilamino)heksilami -
[0349] no]etil-metansulfonatą (24,25; 47,8 mmol), gautą pagal 17 pavyzdį, po chromatografijos ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) gaunama 36,1 g eritromicino A (E) - 9 -[O-[2 -[N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonilamino)heksilamino]etil]oksimo] .
[0350] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 85:15:1,5) Rf = 0,5.
[0351] XH-BMR (200 MHz, CDC13) : 6 (m. d.): 7,39-7,22 (m, 10H, aromatiniai); 5,14-5,05 (m, 4H, 2 CH^Ph) ; 3,29 (s, 3H, 0CH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,80 (t, 3H, CH3CH2) ;
[0352] Eritromicino A ( E) - 9 - fO - \ 2 - f 6 - amino- heksilamino) etil ] ok-simol gavimas
[0353] Analogiškai, kaip aprašyta 12 pavyzdyje, naudojant eritromicino A (E) -9- [O- [2-[N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonilamino)heksilamino] etil]oksimą] , gautą pagal 18 pavyzdį bei valytą chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 85:15:1,5), gaunamas eritromicino A (E)- 9 -
[0354] Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 85:15:1,5) Rf = 0,2;
[0355] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 175,18; 171,26; 102,96; 96,28.
[0356] Eritromicino A ( E) - 9 - TO- \ 2 - T6- f( 2- trifluormetilfenil) - metilaminolheksilaminol etill oksimol gavimas (21 junginys) Į eritromicino A (E) -9- [O- [2-(6-aminoheksilamino)etil] - oksimo] (2 g; 2,24 mmol), gauto pagal 19 pavyzdį, 50 ml etanolio tirpalą, kambario temperatūroje, maišant sudedama 0,4 g 2 -trifluormetilbenzaldehido ir 4,5 g
[0357] O
[0358] Po 2 vai. molekulinis tinklelis nufiltruojamas ir į gautą tirpalą pridedame paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %; 0,2 g) .
[0359] Reakcijos mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2).
[0360] Po valandos, pasibaigus hidrinimo reakcijai, katalizatorius nufiltruojamas, o tirpiklis išgarinamas. Nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5), tokiu būdu gaunant eritromicino A (E)-9-[0-[2- [6- [ (2-trifluormetilfenil)metilamino]heksilamino]-etil]oksimą] (2 g).
[0361] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
[0362] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d) : 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 128,81; 125,82.
[0363] Eritromicino A ( E)- 9 - fO-\ 2 - \ 6 -( 3- piridilmetilamino) heksilamino 1etilloksimasi (22 junginys)
[0364] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 982;
[0365] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d) : 149,66; 148,39; 135,81; 123,40;
[0366] Eritromicino A ( E)- 9- TO- F2- T6- f( 4- trifluormetilfenil)-meti lamino1heksilamino 1 etill oksimasi (23 junginys)
[0367] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
[0368] nC-BMR (50 MHz, CDCI3) : 8 (m.d): 144,73; 128, 23; 125, 25 ; 124,26.
[0369] Eritromicino A ( E)- 9 - TO- F2- \ 6 - F( 2- hidroksifenil) metil - aminolheksilaminol etilloksimasl (24 junginys)
[0370] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
[0371] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (ra.d): 158,37; 128,60; 128,19; 122,54; 118,88; 116,32;
[0372] Eritromicino A ( E)- 9 - fO- \ 2 - T6 - f( 3- hidroksifenil) metil - aminolheksilaminol etill oksimasl (25 junginys)
[0373] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
[0374] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (ra.d) : 157,28; 140,46; 129,56; 119,70; 115,55; 114,89;
[0375] Eritromicino A ( E) - 9- l" Q- i" 2- f6- f ( 4- n- butoksifenil) metilaminolheksilaminol etill oksimas l (26 junginys)
[0376] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1053;
[0377] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d) : 158,27; 131,65; 129,40; 114,40;
[0378] Eritromicino A ( E)- 9- TO- f2- T6-\( 3- feniloksifenil) metilaminolheksilaminol eti11 oksimasl (27 junginys)
[0379] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1073;
[0380] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d) : 157,32; 157,28; 142,69; 129,72; 129,64; 123,16; 122,91; 118,84; 118,52; 117,29; Eritromicino A ( E) - 9- fO- f2-\ 6- f( 4- hidroksifenil) metilaminolheksilaminol etill oksimasl (28 junginys)
[0381] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
[0382] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d) : 156,49; 130,00; 128,87; 115,88;
[0383] Eritromicino A ( E) - 9 - [ O- [ 2 - f6 -\( 4 - feniloksifenil) metil - aminolheksilaminoletill oksimasl (29 junginys)
[0384] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1073;
[0385] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d) : 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67; Eritromicino A ( E) - 9 - TO- \ 2 - 16 - f( bifenil- 4- il) metilami-nolheksilaminoletill oksimasl (30 junginys)
[0386] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1057;
[0387] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 8 (m.d) : 140, 94 ; 139,86 ; 139,40; 128,74; 128,58; 127,13; 127,03;
[0388] Eritromicino A ( E)- 9- TO- T2- f6- f( 2- furilmetilamino) hek-silaminoletil] oksimasl (31 junginys)
[0389] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 971;
[0390] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d) :153,92; 141,73; 110,08; 106, 81;
[0391] Eritromicino A ( E)- 9 -[ O f 2 - f6 - \( 3, 5- dichlor- 2- hidroksifenil) metilamino1heksilamino1etil1oksimol gavimas (32 junginys )
[0392] Į eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 -(6 - amino-heksilamino)etil]-oksimo] (2,5 g; 2,8 mmol), gauto pagal 19 pavyzdį, bevandenio etanolio tirpalą (100 ml) pridedama 6 g molekulinio tinklelio (3 A) ir 0,535 g (2,8 mmol) 3,5-dichlor-2-hidroksibenzaldehido.
[0393] Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 2 vai., po to molekulinis tinklelis nufiltruojamas ir į gautą tirpalą dalimis pridedama 0,106 g (2,89 mmol) natrio borohidrido.
[0394] Po 3 vai. maišymo tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 85:15:1,5), tokiu būdu gaunant eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6- [ (3,5-dichlor-2-hidroksifenil)metilamino]-heksilamino]etil]oksimą] (2,2 g).
[0395] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1066 ;
[0396] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d) : 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
[0397] Eritromicino A ( E)- 9- fO- \ 2 - T6-\ ( 2- nitrofenil) metilami-nolheksilamino] etil] oksimasl (33 junginys)
[0398] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
[0399] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70;
[0400] Eritromicino A ( E)- 9- fO- T2- f6- f( 3- nitrofenil) metila-minolheksilaminoletilloksimasl (34 junginys)
[0401] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
[0402] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (ra.d) : 148,37; 142,87; 134,17; 129,22; 122,81; 121,96;
[0403] Eritromicino A ( E)- 9- fO- \ 2 - f6- f( 4- nitrofenil) metilami-nol- heksilaminoletil1oksimasl (35 junginys)
[0404] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
[0405] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 8 (m.d): 148,41; 147, 00; 128,59 ; 123,60;
[0406] Eritromicino A ( E)- 9- fO- [ 2- F6- f( 4- hidroksi- 3- nitrofenil) metilaminolheksilaminoletilloksimasl (36junginys) Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1043;
[0407] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d): 157,29; 137,40; 134,05; 128,01; 125,23; 121,70;
[0408] Eritromicino A ( E)- 9-[ 0-\ 2 - T6 - f( 3- hidroksi- 4- nitrofe - nil) metilamino1heksilaminoletilloksimasl (37 junginys) Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1043;
[0409] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3): 6 (m.d): 155,50; 151,98; 132,51; 125,13; 119,67; 118,59;
[0410] Eritromicino A ( E)- 9- TO- T2-[ M- metil- 6-( N'- metil- N'- fenilmetilamino) heksilaminoletilloksimol gavimas (38 junginys) Į eritromicino A (E)-9-[O- [2-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]etilloksimo] (2 g; 2 mmol), gauto pagal 12 pavyzdį, tirpalą, paruoštą etanolis:vanduo. = 1:1 mišinyje (20 ml), kambario temperatūroje, maišant pridedama vandeninio 37 % formaldehido (2 ml; 26,6 mmol) tirpalo ir paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %; 0,82 g).
[0411] Reakcijos mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2).
[0412] Praėjus 2 vai., reakcijos mišinys filtruojamas, kad pašalinti katalizatorių, o gautas tirpalas sausai išgarinamas. Nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 90:10:1), gaunant eritromicino A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6- (N' -metil-N' f enilmetilamino)heksilamino] etil] - oksimą] (1,8 g).
[0413] Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1009;
[0414] 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : 5 (m.d): 139,20; 129,04; 128,17; 126, 86.
[0415] Eritromicino A ( E) - 9- fO- f2 - rN- metil- 6- fN'- metil- N'-( 4-trif luormetilf enil) met i laminolheksi lamino 1 etill oksimasl
[0416] Mase (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1078;
[0417] 13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 5 (m.d): 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
[0418] Minimalios inhibicijos koncentracijos (MIK)
[0419] gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų atžvilgiu nustatomos mikrometodu, naudojant laipsnišką buljono praskiedimą dubliuotose serijose [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990;
[0420] Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.], kultūrine terpe naudojant Mueller Hinton Buljoną (MHB). Reiklių bakterijų atveju į terpę pridedama 5 % arklio serumo ( Streotococcus oneumoniae ir Strep - tococcus pvroaenes ) . Kaip palyginamieji makrolidai naudojami roksitromicinas ir klaritromicinas [The Merck Index, XI Ed., No.8253 ir 2340, atitinkamai]. MIK, išreikšta jig/ml, nustatoma inkubuojant mikroplokšteles 18 vai. 37°C temperatūroje, užfiksuojant žemiausią antibiotiko koncentraciją,
[0421] Tiriamų (I) formulės junginių terapinis aktyvumas,
[0422] išreiškiamas profilaktinės dozės (PD50) vidurkiu, nustatomas, sukeliant pelėms eksperimentinę plaučių infekciją, indukuojamą Streotococcus ovoaenes C 203. Buvo naudojamos Charles River albinosinės pelės (CD 1 linija), 23-25 g svorio, suskirstytos narvuose į
[0423] grupes po 6 ir normaliai šertos standartiniu maistu ir girdytos vandeniu ad libibum. Kiekvienai pelei po anestezijos (etileterio ir chloroformo mišinys) į nosį buvo skiriama S . pvrocrenes C 203 suspensija triptozės buljone (0,05 ml) (atitinka apie 108 UFC) . Tiriamieji junginiai buvo skiriami į pilvo ertmę vienkartine 0,2 % Tvino suspensijos doze 24 vai. prieš arba 1 vai po infekcijos pradžios.
[0424] Pelių mirtingumas buvo stebimas 10 dienų nuo infekcijos pradžios.
[0425] PD5o, išreikšta mg/kg, išskaičiuojama analizuojant
[0426] Kai kuriems (I) formulės junginių pavyzdžiams toliau yra pateikiamos antimikrobinio aktyvumo reikšmės: in vitro prieš gramteigiamus mikroorganizmus - 1 lentelė, in vitro prieš gramneigiamus mikroorganizmus - 2 lentelė ir in vivo - 3 lentelė. 1 lentelė
[0427] 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 junginių ir kontrolinių roksitromicino ir klaritromicino junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramteigiamus - Streotococcus oneumoniae BS 3, Streotococcus vneumoniae BS 4, Streotococcus pvoaenes A 26, Streotococcus pyocrenes C 203, Enterococcus faecalis ATCC 29212 ir Staphvlococcus aureus PV 14 - in vitro, išreikštas minimalia inhibicijos koncentracija MIK
[0428] (fig/ml)
[0429]
[0430] Aukščiau pateikti duomenys aiškiai rodo, jog (I) formulės junginiai, šio išradimo objektas, pasižymi antibakteriniu aktyvumu, iš esmės prilyginamu klaritromicino ir roksitromicino aktyvumui prieš gramteigiamus mikroorganizmus. 2 lentelė 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 junginių ir kontrolinių roksitromicino ir klaritromicino junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramneigiamus mikroorganizmus Escherichia coli ATCC 25922 ir Klebsiella pneumoniae ZC2-in vitro, išreikštas minimalia inhibicijos koncentracija MIK (ng/ml)
1. Junginys, kurio formulė
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi E konfigūraciją.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A žymi fenilo grupę arba heterociklą, atrinktą iš piridino ir furano, su fakultatyviai pakeistomis 1-3 grupėmis, atrinktomis iš hidroksi-, metoksi-, metilendioksi-, n-butoksi-, fenoksi-, fenil-, metilsulfonil-, nitro-, halogeno ir trifluormetil-grupių;Rl ir R2, abu vienodi, žymi vandenilio atomą arba metilo grupę; R3 žymi vandenilio atomą.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A žymi fenilo grupę su fakultatyviai pakeista grupe, atrinkta iš fenoksi-, nitro- ir trifluormetilgrupių;Rl ir R2, abu vienodi, žymi vandenilio atomą arba metilo grupę; n lygus 1; m lygus 6; r lygus 2; R3 žymi vandenilio atomą.
5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi terapiškai efektyvų vieną arba keletą (I) formulės junginių mišinyje su farmacijoje priimtinu nešikliu.