LT4391B

TRINARIAI RADIOFARMACINIAI KOMPLEKSAI

TERNARY RADIOPHARMACEUTICAL COMPLEXES

Referatas

[LT] Šis išradimas pateikia naujus radiofarmacinius preparatus, kurie yra naudojami kaip vaizdo gavimo agentai širdies ir kraujagyslių sutrikimų, infekcinių susirgimų ir vėžio diagnostikoje. Radiofarmaciniai preparatai sudaryti iš fosfano arba arsano, surišto su techneciu-99m, žyminčiu hidrazinu arba diazinu modifikuotas biologiškai aktyvias molekules, kurios selektyviai lokalizuojasi ligos vietoje irtokiu būdu, naudojant gama scintigrafiją, įgalina gauti patologinių židinių vaizdą. Šis išradimas taip pat pateikia radiofarmacinių preparatų rinkinius, kurių sudėtyje yra šie pranašingi radiofarmaciniai preparatai. Jie yra tokios struktūros:@ [(Q)d'Ln - Ch']x - Mt(AL1)y(AL2)z, @kurios kitimai pateikti išradime.

[EN] This invention provides novel radiopharmaceuticals which are useful as imaging agents for the diagnosis of cardiovascular disorders, infectious diseases and cancer. The radiopharmaceuticals are comprised of phoshpine or arsine ligated technetium-99m labeled hydrazino or diazino modified biologically active molecules that selectively localize at sites of disease and thus allow an image to be obtained of the loci using gamma scintigraphy. This invention also provides kits comprising radiopharmaceutical precursors. The radiopharmaceuticals of this invention have the structure: [(Q)d'Ln - Ch']x -Mt(AL1)y(AL2)z; wherein the variables are as defined herein.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas apima naujus radiofarmacinius preparatus, kurie yra naudojami kaip vaizdo gavimo agentai širdies ir kraujagyslių

[0002] (kardiovaskuliarinių) sutrikimų, infekcinių susirgimų ir vėžio diagnostikoje, ir rinkinius, naudojamus jų gamyboje. Radiofarmaciniai preparatai yra sudaryti iš fosfano arba arsano, surišto su techneciu-99m, žyminčiu hidrazinu arba diazinu modifikuotas biologiškai aktyvias molekules, kurios selektyviai lokalizuojasi ligos vietoje ir tokiu būdu, naudojant gama scintigrafiją, įgalina gauti patologinių židinių vaizdą.

[0003] Šiuo metu eilei susirgimų, tokių kaip tromboembolijos, aterosklerozės, infekciniai susirgimai ir vėžys reikia naujų neinvazinių diagnostikos būdų. Šiuos poreikius gali patenkinti radiofarmaciniai preparatai, turintys gama spindulių emisijos radionuklidais pažymėtas biologiškai aktyvias molekules. Biologiškai aktyvios molekulės tarnauja lokalizuoti radionuklidus ligos pakenkimo židinyje ir tokiu būdu įgalina tas vietas vizualizuoti gama scintigrafijos pagalba. Tokiomis molekulėmis gali būti arba baltymai, antikūnai, antikūnų fragmentai,, peptidai ar , polipeptidai, arba peptidomimetikai. Molekulės sąveikauja su ekspresuotais ligos vietose receptoriais ar ryšio vietomis, arba su receptoriais ar ryšio vietomis ant endogeninių kraujo komponentų, tokių kaip trobocitai arba leukocitai, kurie akumuliuojasi tose vietose. Šios sąveikos išdavoje dalis įšvirkšto radiofarmacinio preparato selektyviai susikaupia pataloginiame židinyje, tuo tarpu likusi jo dalis pašalinama :' arba per inkstų, arba per kepenų-tulžies (hepatobiliarinę) sistemą. Tada, naudojant gama spinduliavimą, lokalizuotas

[0004] radiofarmacinis preparatas pamatomas išoriškai. Atsidalinimo, pašalinimo ir radionuklidinio skilimo santykiniai greičiai nusako vizualizacijos lengvumą, dažnai išreiškiamą kaip taikinio (ligos vietos) su fonu santykį. Dažnai tik tam tikra dalis biologiškai aktyvių molekulių susiriša su receptoriais; ši dalis yra vadinama atpažinimo sekomis arba vienetais.

[0005] Kuriama eilė radiofarmacinių preparatų, turinčių radionuklidu pažymėtą baltymą, antikūną arba antikūno fragmentą, tačiau šiai dienai tik vienas iš jų yra aprobuotas Maisto ir Vaistų Administracijoje. Šis retas įrašas yra išdava faktorių kombinacijos, kuri padaro šių radiofarmacinių preparatų sukūrimą sunkiu, įskaitant problemas, susijusias su jų gamyba ir kontrolės kokybe, neoptimaliais atsidalinimo ir pašalinimo greičiais bei antigeninio ir alerginio reiškinio atsaku į radiofarmacinius preparatus. Šios problemos pagrindinai kyla dėl baltymų, antikūnų ir antikūnų fragmentų makromolekulės prigimties. Jų didelė molekulinė masė tiesioginę cheminę sintezę padaro neįgyvendinama, dėl to jie privalo būti sintezuojami rekombinantine arba klonavimo technika, dėl ko pastoviai gaunamos mažos išeigos ir reikalauja ypatingų išskyrimo ir gryninimo procedūrų.

[0006] Jų molekulinė masė gali sulėtinti lokalizacijos greičius ir sukliudyti jų pašalinimą aktyviu eliminacijos mechanizmu per inkstus ar kepenis, kaip išdava cirkuliacijoje prailginto sulaikymo, iššaukiant didelį fono lygį vaizdo gavimo metu. Taip pat, kūno imuninė sistema stengiasi atpažinti efektyvesnes didesnes egzogenines rūšis.

[0007] Panaudojimas mažesnės molekulinės masės peptidų, polipeptidų ar peptidomimetikų kaip biologiškai aktyvių molekulių pašalina eilę šių problemų. Šios molekulės gali būti sintezuotos tiesiogiai, naudojant klasikinę tirpalų chemiją arba automatizuotą peptidų sintezę. Jie gali būti gauti su geromis išeigomis ir reikalauja mažiau komplikuotų gryninimo procedūrų. Jie turi tendeciją greičiau pasišaliti iš cirkuliacijos aktyvios eliminacijos keliu, kaip išdava mažesniame fone gauto vaizdo. Jie taip pat dažniausiai nėra imunogeniški. Maisto ir Vaistų Administracijoje neseniai aprobuotas pirmas radionuklidu pažymėtas polipeptidinis radiofarmacinis preparatas.

[0008] Yra du pagrindiniai metodai pažymėti radionuklidais biologiškai aktyvias molekules, kurias galima naudoti kaip radiofarmacinius preparatus, taip vadinamais tiesioginiu ir netiesioginiu žymėjimu. Tiesioginis žymėjimas reikalauja prijungti radionuklidą prie biologiškai aktyvios molekulės atomo; tuo tarpu netiesioginis metodas reikalauja prijungti radionuklidą per chelatorių. Chelatorius gali būti prijungtas prie biologiškai aktyvios molekulės arba prieš reakciją su radionuklidu, arba radionuklidas, pažymėtas chelatoriaus liekanoje, gali būti prijungtas prie biologiškai aktyvios molekulės. Eilė nesenų apžvalgų pateikia šiuos žymėjimo metodus, kurios įtrauktos kaip nuorodos: S. Jurisson et. al., Chem. Rev.,1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; ir M. Dervvanjee, Semin. Nuo. Med., 1990, 20, 5.

[0009] Hidrazinų ir hidrazidų panaudojimas kaip chelatorių modifikuoti baltymus žymėjimui radionuklidais aprašytas Schvvartz'o ir kt US patente Nr. 5206370. Žymėjimui techneciumi-99m, hidrazinų modikfikuoti baltymai reaguoja su redukuoto technecio rūšimis, gautomis reaguojant pertechnetatui su redukcijos agentu, dalyvaujant chelatiniam dioksigenilo ligandui. Technecis tampa sujungtas su baltymu, kaip tikimasi, per hidrazido arba diazenido jungtis su koordinacine sfera, užpildyta papildomais dioksigenilo ligandais. Papildomais dioksigenilo ligandų pavyzdžiais yra gliukoheptonatas, gliukonatas, 2-hidrokiizobutiratas, ir laktatas.

[0010] Neseniai paskelbta, kad kai kurie dioksigenilo ligandai ypač yra tinkami žymėti hidrazinų modifikuotus baitymus techneciu-99m. Bridger ir kt. Europos Patento paraiškoje Nr. 93302712.0 pateikė eilę funkcionalizuotų aminokarboksilatų, kurių panaudojimas, kaip teigiama, pagerina hidrazinų modifikuotų makromolekulių, tokių kaip monolkoniniai antikūnai, žymėjimo būdą. Patobulinimai pasiekti sutrumpėjusiu reakcijos laiku ir didesniu specifiniu aktyvumu. Šių pagerėjusių dioksigenilo ligandų pavyzdžiai apima hidroksialkilu pakeistus glicino darinius, tokius kaip tricinas.

[0011] Nagrinėjamoje US paraiškoje Ser. Nr. 08/218861 (ekvivalenčios WO 94/22494), paduotos 1993 m. kovo 28 d. pateikta naujų radiožymėtų

[0012] trombocitų llb/llla receptorių antagonistų, kaip tromboembolinių susirgimų vaizdo gavimo agentų, sintezė. Šie reagentai turi radionuklidu žymėtą chelatorių, modifikuotą cikliniais junginiais. Tinkamu chelatoriumi ciklinių junginių modifikavimui yra hidrazino arba diazenido liekana.

[0013] Šis išradimas pateikia naują techneciu-99m pažymėtą hidrazinu arba diazinu modifikuotą biologiškai aktyvią molekulę, kuri sudaro minimalų izomerų skaičių ir kurių santykinė proporcija nesikeičia laikui bėgant. Šie junginiai yra labiausiai perspektyvūs vystymui, kadangi reikalauja mažiausiai komplikuotos gamybos ir žymėjimo kontrolės.

[0014] IŠRADIMO ESMĖ

[0015] Šis išradimas pateikia naujus radiofarmacinius preparatus, kurie yra naudingi kaip vaizdo gavimo agentai kardiovaskuliarinių sutrikimų, tokių kaip tromboemboliniai susirgimai arba aterosklerozė, infekcinės ligos ir vėžys, diagnostikoje. Radiofarmaciniai preparatai turi fosfano arba arsano,surišto su techneciu-99m, žyminčiu hidrazinu arba diazenidu modifikuotas biologiškai aktyvias molekules, kurios selektyviai lokalizuojasi ligos patalogijos židiniuose ir tai įgalina židinių vaizdą gauti naudojant gama scintigrafiją. Šis išradimas taip pat pateikia minėtų radiofarmacinių preparatų kaip vaizdo gavimo agentų panaudojimą kardiovaskuliarinių sutrikimų, tokių kaip tromboemboliniai susirgimai arba aterosklerozė, infekcinės ligos ir vėžys, diagnostikoje. Jis taip pat pateikia rinkinius šių radiofarmacinių preparatų gavimui.

[0016] Fig. 1. Pateikiamos galutinio produkto HPLC chromatogramos, gautos, naudojant 1 ir 2 būdus šio išradimo 1 pavyzdyje. Fig. 2. Pateikiami duomenys apie šio išradimo 1 ir 2 pavyzdžių radiofarmacinių preparatų ir Tc-albumino (neigiama kontrolė) pagal šunų

[0017] giliųjų venų trombozės modelį; pateikiami trombų su krauju ir trombų su raumeniu santykiai.

[0018] Fiq. 3. Pateikiamos kraujo valymo kreivės iš arteriovenozinio šunto modelio radiofarmaciniams preparatams ir Tc-albuminui (neigiama kontrolė) pagal šio išradimo 1 ir 2 pavyzdžius.

[0019] Šis išradimas nukreiptas į naujus radiofarmacinius preparatus diagnozuoti kardiovaskuliarinius sutrikimus, tokius kaip tromboemboliniai susirgimai arba aterosklerozė, infekcinės ligos arba vėžys, į šių radiofarmacinių preparatų panaudijimą šių ligų diagnozėje ir į rinkinius, reikalingus šių radiofarmacinių preparatų gamybai.

[0020] [1] Vienas iš šio išradimo {gyvendinimų yra radiofarmacinis preparatas, turintis pereinamojo metalo radionuklidą, pereinamojo metalo chelatorių, biologiškai aktyvią grupę, sujungtą su minėtu chelatoriumi, pirmą papildomą ligandą, antrą papildomą ligandą, galintį stabilizuoti radiofarmacinį preparatą, pasirinktinai turintį jungiamąją grupę tarp minėto chelatoriaus ir minėtos biologiškai aktyvios grupės.

[0021] [2] Kitas šio išradimo įgyvendinimas yra [1] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatas, turintis jungiamąją grupę tarp minėto chelatoriaus ir minėtos biologiškai aktyvios grupės.

[0022] [3] Kitas šio "išradimo įgyvendinimas yra [2] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatas formulės:

[0023] Q yra biologiškai aktyvi molekulė;

[0024] d' yra nuo 1 iki 20;

[0025] L_n yra jungiančioji grupė, formulės:

[0026] _M¹ yra - [(CH2)gZ1]g-- (CR⁵⁵R⁵⁶)g- -;

[0027] M² yra -(CR⁵⁵R⁵⁶) g- - [Z¹ (CH₂) g] g. -;

[0028] g yra nepriklausomai 0-10;

[0029] g'yra nepriklausomai 0-1;

[0030] g" yra nepriklausomai 0-10;

[0031] f yra nepriklausomai 0-10;

[0032] f' yra nepriklausomai 0-10;

[0033] f" yra nepriklausomai 0-1;

[0034] Y¹ ir Y², kiekvienu atveju nepriklausomai parenkami iš: jungties, O, NR⁵⁶, C₌0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-,

[0035] C=NR⁵⁶, S, SO, S02, S0₃, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S; Z¹ kiekvienu atveju nepriklausomai parenkamas iš sotaus, dalinai sotaus C₆-C_i4,arba iš aromatinio karbociklinio žiedo sistemos, pakeistos 0-4 R⁵⁷; ir heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktinai pakeistos 0-4 R⁵⁷;

[0036] R⁵⁵ ir R⁵⁶ kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkami iš: vandenilio; C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-5 R⁵⁷; alkilarilo, kuriame arilas pakeistas 0-5 R⁵⁷;

[0037] R⁵⁷ kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkamas iš grupės: vandenilio, OH, N H R58, C(=0)_R58, 0C(=0)R⁵⁸, 0C(=0)0R⁵⁸, C(=0)0R⁵⁸, C(=0)NR^58-, C=N, SR⁵⁸, SOR⁵³, S0₂R⁵⁸, NHC(=0)R⁵⁸, NHC(=0)NHR⁵⁸, NHC(=S)NHR⁵⁸; arba-altrnatyviai, kai prijungtas prie papildomos molekulės Q, R⁵⁷ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: O, NHR⁵⁸, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N-, C=NR⁵⁸, S, SO, S0₂l S0_3l NHC(=0), (NH)2C(=0), (NH)₂C=S; ir

[0038] R⁵⁸ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio; C₁-C₆ alkilo; benzilo, ir fenilo;

[0039] x ir y nepriklausomai yra 1 arba 2;

[0040] z nepriklausomai yra 1-4;

[0041] Mt yra pereinamojo metalo radionuklidas, pasirinktas iš grupės ^99mTc,

[0042] ¹⁸⁶Re ir 188Re;

[0043] Ch -yra radionuklidinio metalo chelatorius, koordinuotas su pereinamojo metalo radionuklidu Mt, ir yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, R⁴⁰N= , ir R⁴⁰N=N(H)-, kurioje

[0044] R⁴⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: jungties j L_n, CrCio alkilo, pakeisto 0-3 R⁵², arilo, pakeisto 0-3 R⁵², cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁵², heterociklo, pakeisto 0-3 R⁵², heterocikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁵², arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁵² ir alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁵²;

[0045] _R41 yra nepriklausomai pasirenkamas iš grupės: vandenilio, arilo, pakeisto 0-3 R⁵², C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁵², ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁵²;

[0046] R⁵² yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: jungties j L_n, =0, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -C0₂R₅₃, -C(=0)R53, -

[0047] C(=0)N(R⁵³)₂, -CHO, -CH₂OR⁵³, -0C(=0)R⁵³, -OCHDJOR⁵³³, -OR⁵³,

[0048] -0C(=0)N(R⁵³)_2i -NR⁵³C(=0)R⁵³, -NR⁵⁴C(=0)0R^53a ,-NR⁵³C(=0)N(R⁵³)_2l -NR⁵⁴S0_2N(_R⁵³)₂, -NR⁵⁴S0₂R^53a, -SOgH, -S0₂R⁵3a, -_SR53, _-S^OJR⁵³³, -S0₂N(R⁵³)₂, -N(R⁵³)₂, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, N0_2i-C(=0)NH0R⁵³, -C(=0)NHNR⁵³R^53a, -0CH2C02H, 2-(1-morfolino)etoksi;_'

[0049] R s3, R⁵³³ ir R⁵⁴ yra kiekvienas nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio, CrC6 alkilo, ir jungties j L_n;

[0050] AL i yra pirmasis papildomas ligandas, pasirenkamas iš grupės:

[0051] halogeno;

[0052] A_l2 yra papildomas ligandas, galintis stabilizuoti radiofarmacinj preparatą, pasirinktas iš grupės:

[0053] A⁹ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės: _PR61R62R63 ir _AsR61R62R63;

[0054] A¹⁰ ir A¹¹ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš

[0055] grupės: PR⁶¹R⁶² ir AsR61_R62_;

[0056] C^Cio alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterocikloalkiio, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir alkilarilo, pakeisto 0-3 _R70;

[0057] R₆₁ , _R6² ir R63 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R70, alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir arilalkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰; R⁷⁰ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -C0₂R⁷¹, -C(=0)R⁷¹, -C(=0)N(R⁷¹)₂, -CH2OR71, -0C(=0)R71, -0C(=0)0R71a, -OR⁷¹, -0C(=0)N(R71)2, -NR⁷¹C(=0)R⁷¹, -NR⁷¹C(=0)0R⁷¹,-NR⁷¹C(=0)N(R⁷¹)₂,-SO_3",-NR⁷¹S0₂N(R⁷¹)₂, -NR71S02R71a, -SO₃H , -S0₂R⁷¹, -S(=0)R71, -S02N(R71)2, -N(R71)2i - N(R7V . -NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, N0₂, - C(=0)NH0R71,-C(=0)NHNR71R71a,-0CH2C02H; ir R⁷¹ ir R^71a yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės:

[0058] [4] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame: Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirinkta iš grupės: llb/llla receptorių antagonistų, llb/llla receptorių ligandų, fibriną surišančių peptidų, leukocitus surišančių peptidų, chemotaktinių peptidų, somatostatino analogų, ir selektiną surišančių peptidų;

[0059] d' yra nuo 1 iki 3;

[0060] g" yra 0-5;

[0061] f yra 0-5;

[0062] f' yra 1-5;

[0063] O, NR⁵⁶, C=0,C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S0₂, S0₃, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S;

[0064] R⁵⁵ ir R⁵⁶ yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš: vandenilio, C₁-C₁₀ alkilo, ir alkilarilo;

[0065] x ir y nepriklausomai yra 1 arba 2;

[0066] z nepriklausomai yra 1-2;

[0067] M, yra "^mTc;

[0068] Ch- yra radionuklidinio metalo chelatorius, koordinuotas su pereinamojo metalo radionuklidu M_tl ir yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės: R⁴⁰N=N⁺=, R40R41N-N= , R⁴⁰N= ir R⁴⁰N=_N(H)-;

[0069] R⁴⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: arilo, pakeisto 0-3 R⁵², ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁵²;

[0070] - vandenilio, arilo, pakeisto 0-1 R⁵², CrC3 alkilo, pakeisto 0-1 _R52, ir heterociklo, pakeisto 0-1 R⁵²;

[0071] R₅2 yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: jungties j L_n, -C0₂R⁵³, -CH₂OR⁵³, -S0₃^H, -S0₂R^53a, -N(R⁵³)₂, - N(R⁵V, -NHC(=NH)NHR⁵³, ir -0CH₂C0₂H;

[0072] _R53, _R53^a yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio ir CrC3 alkilo;

[0073] pironų, piridinonų, irfunkcionalizuotų aminokarboksilatų;

[0074] kurioje: A⁹ yra PR_61R6²R⁶³;

[0075] A10 ir A11 yra PR61 R62;

[0076] C₁-C₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0077] _R61, _R6² ir R⁶³ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: C₁-C₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0078] R⁷⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės:

[0079] [5] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [4] įgyvendinimo

[0080] llb/llla receptorių antagonistų ir chemotaktinių peptidų;

[0081] d' yra 1;

[0082] kurioje: g" yra 0-5;

[0083] f yra 0-5;

[0084] f' yra 1-5;

[0085] Y¹ ir Y2 kiekvienu atveju yra pasirenkami iš: O, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-f C=N_R⁵⁶, S, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S;

[0086] R⁵⁵ ir R56 yra vandenilis;

[0087] x ir y yra 1;

[0088] z yra 1;

[0089] Ch- yra radionuklidinio metalo chelatorius, koordinuotas su pereinamojo metalo radionuklidu M_tp ir yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: R⁴⁰N=N⁺⁼, ir R⁴⁰R⁴¹N-N=;

[0090] _R⁴⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: heterociklo, pakeisto R⁵²;

[0091] R⁴¹ yra vandenilis;

[0092] R⁵² yra jungtis j L_n;

[0093] Au yratricinas;

[0094] R⁶¹, R⁶² ir R63 yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš grupės: C₁-C₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0095] R⁷⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės:

[0096] [6] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0097]

[0098] d yra 1;

[0099] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0100] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0101] Mt yra "^mTc;

[0102] AL i yra tricinas;

[0103] A_l2 yra PR^R^R63, kur R61, R62 ir R63 kiekvienas yra fenilas, turintis

[0104] [7] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0105]

[0106] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0107] Mt yra "^mTc;

[0108] A li yra tricinas;

[0109] A_l2 yra PR_61R6²_R63, kur R⁶¹ yra fenilas, o R⁶² ir R⁶³ kiekvienas yra fenilas, turintis meta padėtyje SO₃H arba SO₃" grupę; ir x, y ir z yra 1.

[0110] [8] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] {gyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0111] Q yra

[0112] d' yra 1;

[0113] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0114] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą *;

[0115] Mt yra "^mTc;

[0116] A li yra tricinas;

[0117] A_l2 yra P_R⁶_1R62R⁶³, kur R⁶¹ ir R⁶² yra fenilas, o R₆₃ yra fenilas, turintis meta padėtyje S0₃H arba S0₃~ grupę; ir x, y ir z yra 1.

[0118] [9] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0119] Qyra

[0120] d' yra 1;

[0121] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0122] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0123] M, yra "mTc;

[0124] A_L1 yratricinas;

[0125] Al2 yra PR^S1R⁶²R⁶³, kur R⁶¹, R⁶² ir R⁶³ kiekvienas yra £ -(2-feniletil)fenilas, kuriame feniletilas para padėtyje turi S0₃H art?a S0₃~ grupę; ir

[0126] [10] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0127]

[0128] d' yra 1;

[0129] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH2)5 C (=0) NH-;

[0130]

[0131] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0132] Mt yra "^mTc;

[0133] ALi yra tricinas;

[0134] A į_2 yra PR⁶_1R62R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R63 kiekvienas yra £ -(2-fenilpropil)fenilas, kuriame fenilpropilas para padėtyje turi S0₃H arba S03" grupę; ir

[0135] [11] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0136] Q yra '

[0137] d' yra 1;

[0138] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0139] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0140] Mt yra "^mTc;

[0141] AL i yratricinas;

[0142] A l2 yra R61R62PCH2CH2PR61R62, kur R61, R62 kiekvienas yra fenilas, turintis meta padėtyje S0₃H arba S03" grupę; ir x, y ir z yra 1.

[0143] [12] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0144] Q yra

[0145] d' yra 1;

[0146] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę":

[0147] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0148] Mt yra "^mTc;

[0149] Au yra tricinas;

[0150] Al2 yra PR_61R6²_R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R63 yra 1 OH grupe pakeistas C₃-alkilas; ir

[0151] . [13] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0152]

[0153] d' yra 1;

[0154] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0155] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0156] Mt yra "mTc;

[0157] A li yratricinas;

[0158] A[_2 yra PR⁶¹R⁶²_R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R⁶³ yra CH₂CH₂COOH; ir x, y ir z yra 1.

[0159] [14] Kitu šio išradimo jgyvendinimu yra [3] įgyvendinimo radiofarmacinis preparatatas, kuriame:

[0160]

[0161] d' yra 1;

[0162] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0163] ir yra prijungta prie L_n per anglies atomą, pažymėtą * ;

[0164] Mt yra "^mTc;

[0165] Au yra kojo rūgštis;

[0166] _Al2 yra PR⁶_1R62R63, kur R⁶¹ , R⁶² ir R63 kiekvienas yra fenilas, turintis meta padėtyje S0₃H arba SCV grupę; ir

[0167] [15] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra žinduolio vizualizacijos būdas, apimantis (I) įvedimą minėtam žinduoliui efektyvaus kiekio radiofarmacinio preparato pagal bet kurį iš [1]-[14] įgyvendinimų, ir (ii) šio žinduolio skenavimo, naudojant radiovaizdo gavimo prietaisą.

[0168] [16] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra trombocitų vietų nusėdimo žinduolyje vizualizacijos būdas, naudojant radiovaizdo gavimo prietaisą, apimantis (I) įvedimą minėtam žinduoliui efektyvaus kiekio radiofarmacinio preparato pagal bet kurį iš [6]-[14] įgyvendinimų, ir (ii) šio žinduolio skenavimo, naudojant radiovaizdo gavimo prietaisą.

[0169] [17] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra trombocitų nusėdimo žinduolyje nustatymo būdas, apimantis įvedimą minėtam žinduoliui efektyvaus kiekio radiofarmacinio preparato pagal bet kurį iš [6]-[14] įgyvendinimų, ir (ii) minėto žinduolio vizualizaciją.

[0170] [18] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra sutrikimų, surištų su trombocitų nusėdimu žinduolyje, diagnozės būdas, apimantis įvedimą efektyvaus kiekio radiofarmacinio preparato pagal bet kurį iš [6]-[14] įgyvendinimų, ir (ii) minėto žinduolio vizualizaciją.

[0171] [19] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra rinkinys pagaminti radiofarmacinį preparatą, apimantis: (a) iš anksto nustatyto kiekio sterilų, farmaciškai tinkamą reagentą formulės:

[0172] (c) iš anksto nustatyto kiekio sterilų, farmaciškai tinkamą antrą papildomą lidandą Ai_2, pasirinktą iš grupės:

[0173] d' yra nuo 1 iki 20;

[0174] L_n yra jungianti grupė formulės:

[0175] g yra nepriklausomai 0-10;

[0176] g' yra nepriklausomai 0-1;

[0177] g" yra nepriklausomai 0-10;

[0178] f yra nepriklausomai 0-10;

[0179] f' yra nepriklausomai 0-10;

[0180] f " yra nepriklausomai 0-1;

[0181] Y¹ ir Y², kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkami iš: jungties, O, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0c(=0)0, C(=0)NH-, C=NR⁵⁶, S, SO, S0₂, S0₃, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S; Z¹ kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkamas iš sotaus, dalinai sotaus C₆-C_i4, arba iš aromatinio karbociklinio žiedo sistemos, pakeistos 0-4 R⁵⁷; ir heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktinai pakeistos 0-4 R⁵⁷;

[0182] R⁵⁵ ir _R5⁶ kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkami iš: vandenilio; C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-5 R⁵⁷; alkilarilo,

[0183] kuriame arilas pakeistas 0-5 R⁵⁷;

[0184] _R5⁷ kiekvienu atveju nepriklausomai pasirenkamas iš grupės: vandenilio, OH, N H R58, C(=0)_R58, 0C(=0)R⁵⁸, 0C(=0)0R⁵⁸, C(=0)0R⁵⁸,C(=0)NR^58-, C=N, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO₂R⁵⁸, NHC(=0)R58, NHC(=0)NHR58, _NHC(=S)NHR⁵⁸; arba altrnatyviai, kai prijungtas prie papildomos molekulės Q, R⁵⁷ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: O,

[0185] NR⁵⁸, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)N-, C=NR⁵⁸, S, SO, S0_2l S0₃, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S; ir

[0186] _R5⁸ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio; C_rC6 alkilo; benzilo, ir fenilo;

[0187] Ch yra radionuklidinio metalo chelatorius, nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: R⁴⁰R⁴¹N-N=C(C_rC₃ alkil)₂, ir R⁴⁰NNH₂-,

[0188] R⁴⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: jungties j L_n, C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁵², arilo, pakeisto 0-3 R⁵², cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁵², heterociklo, pakeisto 0-3 R⁵², heterocikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁵², arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁵² ir alkilarilo, pakeisto 0-3 _R52;

[0189] R₄¹ yra nepriklausomai pasirenkamas iš grupės: vandenilio, arilo, pakeisto 0-3 R⁵², C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁵², ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁵²;

[0190] _R52 yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės: jungties į L_n, =0, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -C0₂R⁵³,

[0191] -C(=0)R53, -C(=0)N(R53)2, -CHO, -CH₂OR⁵³, -0C(=0)R⁵³, -0C(=0)0R53a, -OR⁵³, -0C(=0)N(R⁵³)₂, -NR^C^OįR⁵³, -NR⁵⁴C(=0)0R^53a, -NR⁵³C(=0)N(R⁵³)₂, -NR⁵⁴S0₂N(R⁵³)₂, -N^R54S0₂R^53a, -SO₃H, -S0₂R⁵3a, -_SR⁵³, -S(=0)R^53a, -S0₂N(R⁵³)₂| -N(R⁵³)₂, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, N0_2i -C(=0)NH0R⁵³, -C (=0) N H N R53 R53a; -0CH₂C0₂H, 2-(1-morfolino)etoksi;

[0192] _R53, _R53^a ir R⁵⁴ yra kiekvienas nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio, CrC6 alkilo, ir jungties j Ln;

[0193] A⁹ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės: r_r61R62R6³ jr ^AsR⁶¹R⁶²R^63.

[0194] A¹⁰ ir A11 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: P_R61R62 ir A sR61R62;

[0195] W yra erdvinė grupė, pasirinkta iš grupės: CrCio alkilo, pakeisto 0-3 _R7⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterocikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0196] R₆₁ , _R6² ir R⁶³ yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;ir arilalkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0197] _R70 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės: F, Cl,

[0198] -CH2OR71, -0C(=0)R71, -0C(=0)0R71a, -OR⁷¹, -0C(=0)N(R71)2, -_NR7¹C(=0)R⁷¹, -NR71C(=0)0R71 -NR71C(=0)N(R71)2i SO3 .-NR⁷¹S0₂N(R⁷¹)₂, -NR⁷¹S₀₂NR^71a, S0₃H , -S0₂R⁷¹, -S(=0)R⁷¹, - S02N(R71)2, -N(R⁷¹)₂, N(R7V , -NHC(=NH)NHR⁷¹, - C(=NH)NHR⁷1, =NOR71, N0_2i -C(=0)NH0R71, -C(=0)NHR⁷¹R^71a,

[0199] R⁷¹ ir R^71a yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės:

[0200] [20] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [19] įgyvendinimo'rinkinys, kuriame: Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirinkta iš grupės: llb/llla receptorių antagonistų, llb/llla receptorių ligandų, fibriną surišančių peptidų, leukocitus surišančių peptidų, chemotaktinių peptidų, somatostatino analogų, ir selektiną surišančių peptidų: d' yra nuo 1 iki 3;

[0201] L_n yra: -(CR⁵_5R56) g- _-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶) ,Y2]r -(CR⁵⁵_R56) g-kurioje: g" yra 0-5;

[0202] f yra 0-5;

[0203] f' yra 1-5;

[0204] O, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR⁵⁶, S, SO, S02, S0₃, NHC(=0). (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S;

[0205] R⁵⁵ ir R⁵⁶ yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš: vandenilio, C₁-C₁₀ alkilo, ir (C₁-C₁₀ alkil)arilo;

[0206] pironų, piridinonų, ir funkcionalizuotų aminokarboksilatų;

[0207] A⁹ yra PR⁶¹R_62R63;

[0208] A¹⁰ ir A11 yra PR_61R62;

[0209] C₁-C₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir

[0210] heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0211] R⁶¹, R⁶² ir R⁶³ yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš grupės: CrC3 alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;

[0212] _R7⁰ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės:

[0213] R⁷¹ yra vandenilis.

[0214] [21] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [20] įgyvendinimo rinkinys, kuriame: Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirinkta iš grupės: llb/llla receptoriaus antagonistų, ir chemotaktinių peptidų;

[0215] d' yra 1;

[0216] g" yra 0-5;

[0217] f yra 0-5;

[0218] f' yra 1-5;

[0219] O, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=N_R56, S, NHC(=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S;

[0220] r⁵⁵ jr r56 yra vandenilis;

[0221] a li yratricinas;

[0222] R₆₁, _R6² ir R63 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš grupės: c₁-c₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰; ir _R7⁰ yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės:

[0223] [22] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0224] Q yra

[0225] d' yra 1;

[0226] U yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0227] A_L2 yra PR61R62R63, kur R61 , R62 ir R63 kiekvienas yra fenilas, turintis

[0228] [23] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0229] Q yra

[0230] d' yra 1;

[0231] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0232] A_l2 yra PR⁶¹R⁶²R⁶³, kur R⁶¹ yra fenilas.o R⁶² ir _R6₃ kiekvienas yra

[0233] fenilas, turintis meta padėtyje S0₃H arba S03~ grupę.

[0234] [24] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra'[21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0235]

[0236] Al2 yra PR_61R62R63, kur R⁶¹ ir R⁶² yra fenilas, o R⁶³ yra fenilas, turintis

[0237] [25] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0238] Q yra

[0239] d' yra 1;

[0240] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0241] A|_₂ yra PR_61R62R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R6³ kiekvienas yra j>(2-feniletil)fenilas, kuriame feniletilas para padėtyje turi SO₃H arba SO₃" grupę.

[0242] [26] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0243]

[0244] d' yrą 1;

[0245] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0246] A|_2 yra PR⁶_1R62R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R⁶³ kiekvienas yra £ -(2-fenilpropil)fenilas, kuriame fenilpropilas para padėtyje turi S0₃H arba S0₃" grupę.

[0247] [27] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0248] Q yra

[0249] d' yra 1;

[0250] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0251] A[_2 yra R61R62PCH2CH2PR61R62, kur R61, R62 kiekvienas yra fenilas,

[0252] [28] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0253] Q yra

[0254] d' yra 1;

[0255] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH₂)₅ C (=0) NH-;

[0256] Al2 yra PR_61R62R63, kur R⁶¹, R⁶² ir R⁶³ kiekvienas yra 10H grupe

[0257] [29] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [21] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0258] Q yra

[0259] d' yra 1;

[0260] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę: -(C=0) NH (CH2)s C (=0) NH-;

[0261] [30] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [20] įgyvendinimo rinkinys, kuriame:

[0262] Q yra

[0263] d' yra 1;

[0264] L_n yra prijungtas prie Q per anglies atomą, pažymėtą * ir turi formulę:

[0265] A li yra kojo rūgštis;

[0266] A_l2 yra PR_61R62R63, kur R⁶¹ , _R62 ir R⁶³ kiekvienas yra fenilas, turintis

[0267] [31] Kitu šio išradimo įgyvendinimu yra [19]-[30] įgyvendinimų rinkiniai, kuriuose taip pat yra redukuojančio agento.

[0268] [32] Pirmenybė teikiama šio išradimo [31] įgyvendinimo rinkiniui, kuriame redukuojančiu agentu yra alavo chloridas.

[0269] Jeigu bet koks pakeitimas įvyksta daugiau negu vieną kartą bet kurioje sudėtyje arba bet kurioje formulėje, tai jo apibrėžimas kiekvienu atveju yra nepriklausomas ir apibrėžiamas kiekvienu atskiru atveju. Taip, pavyzdžiui, jeigu parodyta grupė, kuri turi būti pakeista 0-2 R⁵², tai minima grupė gali būti pasirinktinai pakeista iki dviejų R⁵², o R⁵² kiekvienu atveju yra pasirenkamas nepriklausomai iš R⁵² galimo pažymėjimo sąrašo. Taip pat, kaip pavyzdys grupei -N(R 53) 2, kiekvienas iš dviejų R⁵³ pakaitų prie N yra nepriklausomai pasirenkamas iš R⁵³ galimo pažymėjimo sąrašo. Pakaitų kombinacijos ir/arba pakeitimai yra leistini tik tokiu atveju, jeigu tokių kombinacijų rezultatas yra stabilūs junginiai.

[0270] Čia "stabilus junginys" arba "stabili struktūra" reiškia junginį, kuris iš esmės gali būti išskirtas naudingo grynumo laipsnio iš reakcijos mišinio ir paverstas j veiksmingą diagnostikos agentą.

[0271] Čia terminas "galintis stabilizuoti" aprašo antrą papildomą ligandą Al2, reiškia, kad ligandas gali koordinuotis su pereinamojo metalo radionuklidu, esant pirmam papildomam ligandui ir pereinamojo metalo chelatoriui, esant sąlygoms, čia aprašytoms, duodančioms 1 formulės radiofarmacinį preparatą, turintį minimalų skaičių izomerinių formų, kurių reletyvus santykis žymiai nesikeičia nuo laiko ir kuris išlieka iš esmės nepakitęs skiedžiant.

[0272] Kaip čia naudojama, terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie pažymėto atomo arba grupės yra pasirinktinai pakeičiami nurodyta grupe su sąlyga, kad pažymėto atomo ar grupės normalus valentingumas nevišijamas, ir kad paketimas vyksta stabiliame junginyje. Kai pakaitas yra "keto" (t. y., =0), tai 2 vandeniliai prie atomo yra pakeičiami.

[0273] Čia naudojamas terminas "jungtis" reiškia arba viengubą, arba dvigubą jungtį (ryšį).

[0274] Kaip čia naudojama, terminas "druska" yra naudojamas taip, kaip apibrėžta CRC Handbook of Chemistrv and Phvsics. 65th Edition. CRC Press. Boca Raton, Fla, 1984, kaip bet kuri medžiaga, duodanti jonus, kitokius negu vandenilio arba hidroksilo jonai.

[0275] Kaip čia naudojama, "alkilas" apima abu - šakotos ir linijinės grandinės sočiąją alifatinę angliavandenilio grupę, turinčią specifinį anglies atomų skaičių; "cikloalkilas" apima sočiojo žiedo grupes, įskaitant mono-, bi- arba poli-ciklinių žiedų sistemą, tokią kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas ir adamantilas; ir "bicikloalkilas" apima sočiąsias biciklinių žiedų grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2] biciklooktanas, ir t.t.

[0276] Kaip čia naudojama, "arilas" arba "aromatinė liekana" reiškia fenilą arba naftilą, kurie kai yra pakeisti ir reiškia, kad pakaitas yra bet kurioje padėtyje.

[0277] Kaip čia naudojama, terminas "heterociklas" arba "heterociklinio žiedo sistema" reiškia stabilų nuo 5- iki 7-narių monociklinį arba biciklinį arba nuo 7- iki 10-narių biciklinį heterociklinį žiedą, kuris gali būti sotusis, dalinai nesotusis, arba aromatinis, ir kuris susideda iš anglies atomų ir iš nuo 1 iki 4 heteroatomų, pasirinktų nepriklausomai nuo grupės, susidedančios iš N, O ir S ir kurioje azoto ir sieros heteroatomai pasirinktinai gali būti oksiduoti, ir azotas gali būti pasirinktinai paverstas ketvirtiniu azoto atomu, ir įskaitant bet kurią, biciklinę grupę, kurioje bet kuris anksčiau apibrėžtas heterociklinis žiedas yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti. prijungtas per jo prikabintą grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, gaunant stabilią struktūrą. Čia aprašytuose heterocikliniuose žieduose pakeitimas gali įvykti prie anglies arba azoto atomo, jeigu susidaręs junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiai apima, bet nelimituoja benzopiranilą, tiadiaziną, tetrazolilą, benzofuranilą, benzotiofenilą, indoleną, chinoliną, izochinolinilą arba benzimidazolilą, piperidinilą, 4-piperidoną, 2-pirolidoną, tetrahidrofuraną, tetrahidrochinoliną, tetrahidroizochinoliną, dekahidrochinoliną, oktahidroizochinoliną, azociną, triaziną (įskaitant 1, 2, 3-, ₁, 2, 4- ir 1, 3, 5-triaziną), 6H- 1, 2, 5-tiadiaziną, 2 H, 6H-1, 5, 2-ditiaziną, tiofeną, tetrahidrotiofeną, tiantreną, furaną, piraną, izobenzofuraną, chromeną, ksanteną, fenoksantiną, 2/V-pirolą, pirolą, imidazoią, pirazolą, tiazolą, izotiazolą, oksazolą (įskaitant 1,2,4-, ir 1,3,4-oksazolą), izoksazolą, triazolą, piridiną, piraziną, pirimidiną, piridaziną, indoliziną, izoindolą, 3H-indolą, indolą, 1H-indazolą, puriną, 4/V-chinoliziną, izochinoiiną, ftalaziną, naftiridiną, chinoksaliną, chinazoliną, cinoliną, pteridiną, 4af/-karbazolą, karbazolą, p-karboliną, fenantridiną, akridiną, perimidiną, fenantroliną, fenaziną, fenarsaziną, fenotiaziną, furazaną, fenoksaziną, izochromaną, chromaną, pirolidiną, piroliną, imidazolidiną, imidazoliną, pirazolidiną, pirazoliną, piperaziną, indoliną, izoindoliną, chinuklidiną, arba morfoliną. taip pat apimami kondensuoti ir spiro junginiai, turintys, pavyzdžiui, aukščiau minėtų heterociklų.

[0278] Kaip čia naudojama, terminas "alkilarilas" reiškia arilo grupę, turinčią alkilo grupę su 1-10 anglies atomų; terminas "arilalkilas" reiškia alkilo grupę su 1-10 anglies atomų, turinčią arilo grupę; terminas "arilalkilarilas" reiškia arilo grupę, turinčią alkilo grupę su 1-10 anglies atomų, turinčią arilo grupę; ir terminas "heterocikloalkilas" reiškia alkilo grupę su 1-10 anglies atomų, turinčią heterociklą.

[0279] Biologiškai aktyvia molekule Q gali būti baltymas, antikūnas, antikūno fragmentas, peptidas arba polipeptidas, arba peptidomimetikas, kuris susideda iš atpažinimo sekos ar receptoriaus vieneto, arba ryšio vietos, ekspresuotos ligos vietoje, arba iš receptorių ar ryšio vietų, ekspresuotų ant trombocitų ar leukocitų. Q tiksli cheminė sudėtis pasirenkama, remiantis ligos būsena, kurią reikia diagnozuoti, ir turi būti panaudotas lokalizacijos mechanizmas, užtikrinantis optimalų lokalizacijos, pašalinimo ir radionuklidinio gęsimo greičių kombinaciją.

[0280] Pagal šio išradimo tikslus, terminas "tromboembolinė liga" naudojamas apimti abu - veninį ir arterinį sutrikimą ir plautinės arterijos užkimšimą embolu, kaip rezultatą susidarančių kraujo krešulių.

[0281] Diagnozuojant tromboembolinius sutrikimus arba aterosklerozę, Q yra parenkamas iš grupės, apimančios ciklinius llb/llla receptorių antagonistų junginius, aprašytus US nagrinėjamoje paraiškoje Ser. Nr. 08/218816 (ekvivalenčioje WO 94/22494); RGD turinčius peptidus, aprašytus US patentuose Nr. 4578079 ir 4792525, paraiškose PCT/US 88/04403, PCT/US 89/01742, PCT/US 90/03788, PCT/US 91/02356 ir pas Ojima ir kt„ 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; peptidus, kurie yra fibrinogeno receptoriaus antagonistai, aprašyti EP paraiškose Nr.Nr.: 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, specifiškai surišančius peptidus ir polipeptidus, aprašytus PCT publikacijoje WO 93/23085 kaip llb/llla receptorių ligandus, fibrino polimerizacijos vietų ligandus, laminino darinius, fibrinogeno ligandus arba trombino ligandus (išskyrus technecį surišančias grupes); oligopeptidus, kurie atitinka llia baltymus, aprašytus PCT publikacijoje WO 90/00178; hirudino pagrindu peptidus, aprašytus PCT publikacijoje WO 90/03391; llb/llla receptorių ligandus, aprašytus PCT publikacijoje WO 90/15818; trombus, trombocitus surišančius arba aterosklerozės pažeistus surišimo peptidus, aprašytus PCT publikacijoje WO 92/13572 (išskyrus technecį surišančią grupę) arba GB paraiškoje Nr. 9313965.7; fibriną surišančius peptidus, aprašytus US patentuose Nr. 4427646 ir Nr. 5270030; hirudino pagrindu peptidus, aprašytus US patente Nr. 5279812; arba fibriną surišančius baltymus, aprašytus US patente Nr. 5217705; guanino darinius, kurie prisiriša prie llb/llla receptorių, aprašytų US patente Nr. 5086069; arba tirozino darinius, aprašytus EP paraiškoje Nr. 0478328A1, ir Hertman ir kt., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; arba oksiduotus nedidelio tankio lipoproteidus

[0282] (LLD).

[0283] Diagnozuojant infekciją, uždegimą arba transplantanto atmetimą, Q yra parenkamas iš grupės, apimančios leukocitus surišančius peptidus, aprašytus PCT publikacijoje WO 93/17719 (išskyrus technecį surišančią grupę), PCT publikacijoje WO 92/13572 (išskyrus technecį surišančią grupę) arba US Ser. paraiškoje Nr. 08/140000; chemotaktinius peptidus, aprašytus EP paraiškoje Nr. 90108734.6 arba A. Fischman ir kt., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; arba leukostimuliatorių agentus, aprašytus US patente Nr. 5277892.

[0284] Diagnozuojant vėžį, Q yra parenkamas iš somastatino analogų grupės, aprašytos GB paraiškoje Nr. 8927255.3 arba PCT publikacijoje WO _94/00489, iš selektiną surišančių peptidų . aprašytų PCT publikacijoje WO 94/05269, iš biologiškai funkcionalių sričių, aprašytų PCT publikacijoje WO 93/12819, iš trombocitų 4 faktoriaus arba augimo faktorių (PDGF, EGF, FGF, TNFMCSF arba 11-8).

[0285] Q taip pat gali būti baltymai, antikūnai, antikūnų fragmentai, peptidai, polipeptidai, arba peptidomimetikai, kurie prisiriša prie receptorių arba ryšio vietų ant kitų audinių, organų, fermentų arba skysčių. Pavyzdžiai apima p-amilozinius baltymus, kurie parodyti kaip besikaupiantys ligonyje, sergančiame Alcheimerio liga, peptidus, susidariusius iš prieširdžio faktoriaus, kurie jungiasi prie miokardinių ir inkstų receptorių, antimiozino antikūnus, kurie rišasi prie nekrozinių audinių sričių, arba nitroimidazolo darinius, kurie lokalizuojasi in vivo hipoksijos zonoje.

[0286] Papildomi dioksigenilo ligandai apima ligandus, kurie koordinuoti su metalo jonu per mažiausiai du deguonies donoro atomus. Pavyzdžiai apima, bet nelimituoja: gliukoheptonatą, gliukonatą, 2-hidroksiizobutiratą, laktatą, tartratą, manitolj, gliukaratą, maltolį, kojo rūgštj, 2,2-bis(hidroksimetil)propiono rūgštį, 4,5-dihidroksi-1,3-benzendisulfonatą, arba pakeistus ar nepakeistus 1,2- arba 3,4-hidroksipiridinonus.(Šiuose pavyzdžiuose ligandų pavadinimai nurodo tiek protonizuotas, tiek ir neprotonizuotas ligandų formas).

[0287] Funkcionalizuoti aminokarboksilatai apima ligandus, kurie turi azoto ir deguonies donorų atomų derinį. Pavyzdžiai apima, bet nelimituoja: aminodiacto rūgštį, 2,3-diaminopropiono rūgštį, nitriltriacto rūgštį, N,N'-etilendiamindiacto rūgštį, N.N.N'-etilendiamintriacto rūgštį, hidroksietilendiamintriacto rūgštį, N,N'-etilendiamin-bis-hidroksifenilgliciną, arba ligandus, aprašytus EP paraiškoje Nr. 93302712.0. (Šiuose pavyzdžiuose ligandų pavadinimai nurodo tiek protonizuotas, tiek ir neprotonizuotas ligandų formas).

[0288] Šio išradimo radiofarmaciniai preparatai tromboembolinių susirgimų diagnozei gali būti lengvai pagaminti sumaišant radionuklido druską, 2 formulės reagentą, papildomą ligandą ALi, papildomą ligandą A_l2, ir pasirinktinai, redukuojantį agentą, vandens tirpale nuo kambario iki 100 °C temperatūroje.

[0289]

[0290] ir jo farmaciškai priimtina druska, kurioje: Q, d', L_n yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau ir Ch yra radionuklido metalo chelatorius, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirenkamas iš grupės: R40R41N-N=C( CrC3 alkil)₂ ir R⁴⁰NNH₂-, kurioje R⁴⁰, R⁴¹ yra aprašyti aukščiau, ir jų farmaciškai priimtinos druskos.

[0291] Alternatyviai, šio išradimo radiofarmaciniai preparatai gali būti pagaminti, pirmiausiai, sumaišant radionuklido druską, papildomą ligandą A li ir redukuojantį agentą, vandens tirpale nuo kambario iki 100 °C temperatūroje, pagaminant tarpinį radionuklido kompleksą su papildomu ligandų A_L1, tada pridedant (2) formulės reagento ir papildomo ligando A_l2 ir toliau vykdant reakciją nuo kambario iki'100 °C temperatūroje.

[0292] Alternatyviai, šio išradimo radiofarmaciniai preparatai gali būti pagaminti, pirmiausiai, sumaišant radionuklido druską, papildomą ligandą ALi, 2 formulės reagentą, ir redukuojantį agentą, vandens tirpale nuo kambario iki 100 °C temperatūroje pagaminant tarpinį radionuklido kompleksą, kaip aprašyta pateiktoje US Ser. paraiškoje Nr. 08/218861 (ekvivalenčios WO 94/22494), ir po to pridedant papildomo ligando A_l2 ir toliau vykdant reakciją nuo kambario iki 100 °C temperatūroje.

[0293] Visas gamybos laikas kis priklausomai nuo radionuklido prigimties, nuo reaguojančių medžiagų prigimties ir kiekių, ir nuo metodikos, naudojamos gamyboje. Preparatai gali būti pagaminti, gaunant radiofarmacinių preparatų >80 % išeigą per 1 minutę arba gamyba gali trukti ilgesnj laiką. Jeigu reikalingas ar norimas didesnio grynumo radiofarmacinis preparatas, tai jis gali būti gryninamas patyrusių darbuotojų pagal bet kokj kiekį metodikų, tokių kaip skysčių chromatografija, kietafazė ekstrakcija, ekstrakcija tirpikliais, dializė arba ultrafiltravimas.

[0294] Šiame išradime radionuklidai yra parinkti iš grupės "^mTc, ¹⁸⁶Re arba ¹⁸⁸Re. Diagnostikos tikslams labiausiai teikiama pirmenybė "^mTc izotopui. Jo 6 valandų pusėjimo trukmė ir 140 keV gama spindulių emisijos energija yra labiausiai tinkama naudoti patyrusių darbuotojų gama scintigrafijos prietaisuose ir procedūrose. Renio izotopai taip pat turi gama spindulių emisijos energiją, kuri yra tinkama gama scintigrafijai, tačiau jie taip pat skleidžia didelės energijos beta daleles, o tas yra labiau pavojinga gyviems audiniams. Šių beta dalelių emisija gali būti pritaikyta terapiniams tikslams, pavyzdžiui, vėžio radioterapijai.

[0295] Labiausiai tinkama "^mTc druskos cheminė forma yra pertechnetatas ir farmaciškai priimtinas kationas. Labiausiai tinkama pertechnetato druskos forma yra toks natrio pertechnetatas, kuris gaunamas iš prekybinių Tc-99m generatorių. Pertechnetato kiekiai naudojami gaminti šio išradimo radiofarmacinius preparatus gali būti nuo 0,1 mCi iki 1 Ci, arba dar geriau, nuo 1 iki 200 mCi. (2) formulės reagentas gali būti sintezuotas kaip aprašyta US paduotoje paraiškoje Ser. Nr. 08/218861 (ekvivalenčioje WO 94/22494). Reagentų kiekai naudojami gauti šio išradimo radiofarmacinius preparatus gali būti nuo 0,1 |ig iki 10 mg, arba dar geriau, nuo 0,5 |ig iki 100 p.g. Naudojamus kiekius apsprendžia kitų reaguojančių medžiagų kiekiai ir 1 formulės radiofarmacinio preparato, kurį reikia pagaminti, prigimtis.

[0296] Papildomas ligandas ALi naudojamas susintetinti šio išradimo radiofarmacinius preparatus gali būti arba sintetinamas, arba perkamas, ir apima halogenus, dioksigenilo ligandus ir funkcionalizuotus aminokarboksilatus. Dioksigenilo ligandai yra ligandai, kurie koordinuoti su radionuklidu per mažiausiai du deguonies donoro atomus. Pavyzdžiai apima, bet nelimituoja: gliukoheptonatą, gliukonatą, 2-hidroksiizobutiratą, laktatą, tartratą, manitolį, gliukaratą, maltolį, kojo rūgštį, 2,2-bis(hidroksimetil)propiono rūgštį, 4,5-dihidroksi-1,3-benzendisulfonatą, arba pakeistus ar nepakeistus 1,2- arba 3,4-hidroksipiridinonus arba jų farmaciškai priimtinas druskas.

[0297] Funkcionalizuoti aminokarboksilatai apima ligandus, kurie turi azoto ir deguonies donorų atomų derinį. Pavyzdžiai apima, bet nelimituoja: aminodiacto rūgštį, 2,3-diaminopropiono rūgštį, nitriltriacto rūgštį, N,N'-etilendiamindiacto rūgštį, N,N,N'-etilendiamintriacto rūgštį, hidroksietilendiamintriacto rūgštį, N,N'-etilendiamin-bis-hidroksifenilgliciną, arba ligandus, aprašytus EP paraiškoje Nr. 93302712.0 arba jų farmaciškai priimtinas druskas.

[0298] Halogenais gali būti fluoridas, chloridas, bromidas arba jodidas.

[0299] Papildomo ligando AL i pasirinkimą apsprendžia eilė faktorių, įskaitant papildomo ligando chemines ir fizikines savybes, susidarymo greitis, išeiga, susidariusio radiofarmacinio preparato izomerų formų skaičius ir ligando tikimas rinkinio liofilizuotoms formoms. Papildomo ligando krūvis ir lipofiliškumas paveiks radiofarmacinio preparato krūvį ir lipofiliškumą. Pavyzdžiui, 4,5-dihidroksi-1,3-benzendisulfonato panaudojimas radiofarmaciniame preparate yra išdava papildomų dviejų anijoninių grupių, nes sulfonato grupės fiziologinėse sąlygose taps anijoninėmis. N-alkil-pakeisti 3,4-hidroksipiridinonai radiofarmaciniam preparatui suteikia kintantį lipofiliškumo laipsnį, priklausantį nuo alkilo pakaitų dydžio.

[0300] Funkcionalizuotų aminokarboksilatų serijos yra parodytos Bridger ir kt., kurių išdava yra patobulinti techneciu žymėtų hidrazinu modifikuotų baltymų susidarymo greičiai. Mes šiame išradime nustatėme, kad tam tikri iš šių aminokarboksilatų duoda pagerintas išeigas ir minimalų radiofarmacinių preparatų izomerinių formų skaičių. Pirmenybė teikiama dioksigenilo ligandams kaip papildomiems ligandams AL i , tokiems kaip pironams arba piridinonams ir funkcionalizuotiems aminokarboksilatams, kurie yra glicino dariniai; labiausiai pageidautinu yra tricinas (tris(hidroksimetil)metilglicinas).

[0301] Papildomo ligando Au naudojami kiekiai gali būti nuo 0,1 mg iki 1 g ribose, o dar geriau, kai nuo 1 mg iki 100 mg. Tikslus kiekis atitinkamam radiofarmaciniam preparatui priklauso nuo naudojamo metodo, kiekių ir kitų reaguojančių medžiagų prigimties. Per dideli Au kiekiai duoda pašalinius produktus, turinčius techneciu pažymėtą Ali be biologiškai aktyvios molekulės arba pašalinius produktus, turinčius techneciu pažymėtas biologiškai aktyvias molekules su papildomu ligandu Au , bet be papildomo ligando A_l2 Per maži Au kiekiai duoda kitus pašalinius produktus, tokius kaip sumažintos hidrolizės technecj arba technecio koloidą.

[0302] Pageidaujamas papildomas ligandas A|_2 yra tripakeisti fosfanai arba tripakeisti arsanai. Pakaitais gali būti alkilas, arilas, alkoksilas, heterociklas, arilalkilas, alkilarilas ir arilalkilarilas ir gali turėti arba neturėt funkcinių grupių su heteroatomais, tokiais kaip deguonis, azotas, fosforas arba siera. Tokių funkcinių grupių pavyzdžiais yra, bet nelimituoja: hidroksikas, karboksilas, karboksamidas, eteris, ketonas, aminas, amonis, sulfonatas, sulfonamidas, fosfonatas ir fosfonamidas. Šie fosfano ir arsano ligandai gali būti gaunami arba prekyboje, arba gali būti susintetinti patyrusių darbuotojų naudojantis eile žinomų metodikų. Eilę metodikų galima rasti pas Kosolapoff ir Maier, Organic Phosphorus Compounds: VViley-Interscience: New York, 1972; T.1.

[0303] Papildomo ligando Al2 pasirinkimą apsprendžia eilė faktorių, apimančių papildomo ligando chemines ir fizikines savybes, susidarymo greits, išeigą, susidarančio radiofarmacioio preparato izomerinių formų skaičius, ir ligando gebėjimas sudaryti liofilizuotą rinkinį. Šiame išradime pirmenybė teikiama tokiems papildomiems ligandams, kurie turi bent jau vieną funkcionalumą. Šio funkcionalumo buvimas veikia į papildomo reagento chemines ir fizikines savybes, tokias kaip bazingumas, krūvis, lipofiliškumas, dydis, stabilumas oksidacijai, tirpumas vandenyje ir fizikinė būsena kambario temperatūroje. Pageidaujamų papildomų ligandų tirpumas vandenyje mažiausiai yra 0,001 mg/ml. Toks tirpumas įgalina ligandus būti panaudotiems šiame išradime radiofarmacinių preparatų sintezėje be papildomo tirpinančio agento arba tirpiklio.

[0304] Labiausiai pageidaujami papildomi ligandai A_l2 apima tripavaduotus fosfanus ir tripavaduotus arsanus, kurie turi bent jau vieną funkcionališkumą, apimantį deguonies, sieros arba azoto heteroatomus. Šie ligandai arba gali būti nuperkami, arba susintezuoti. Nuorodos j labiau pageidaujamus susintetintus ligandus yra šios: tri(3-sulfonatfenil)fosfanas, natrio druska (TPPTS) buvo susintezuota pagal Bartik ir kt., Inorg. Chem., 1992, 31, 2667; bis(3-sulfonatfenil)fenilfosfanas, natrio druska (TPPDS) ir (3-sulfonatfenil)difenilfosfanas, natrio druska (TPPMS) buvo susintezuota pagal Kuntz, E., US patentas Nr. 4248802; tri(2-(p-sulfonatfenil)etil)fosfanas, natrio druska (TPEPTS) ir tri(3-(p-sulfonatfenil)propil)fosfanas, natrio druska (TPPPTS) pagaminta pagal Bartik ir kt., Organometallics, 1993, 12, 164;1,2-bis[bis(3-su!fonatfenil)fosfano]etanas, natrio druska (DPPETS)susintetinta pagal Bartik ir kt., Inorg. Chem., 1994,33, 164.

[0305] Nuorodos apie kitų labiau pageidaujamų papildomų ligandų A_l2 sintezę randamos: Kuntz, E., GB patentas Nr. 1540242; Sinou, D., ir kt., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 202; ir Ahrland, S., ir kt., J. Chem. Soc., 1950,264,276.

[0306] Labiau pageidautini Al2 ligandai turi bent jau vieną funkciją, apimančią heteroatomus, kurie neprisijungia prie technecio konkuruodami su papildomo Au ligando donoro atomais arba 2 formulės reagentų hidrazino ar diazino liekana. Ligandas jungiasi tik per fosforo arba arseno donorus. Tai užtikrina, kad 1 formulės gauti radiofarmaciniai preparatai susidaro kaip minimalaus skaičiaus izomerinių formų mišinys. Ligandai taip pat yra hidrofiliniai, ką jrodo jų tirpumas vandenyje - mažiausiai 0,01 mg/ml. Tai užtikrina, kad radiofarmacinių preparatų sintezei bus panaudota reikiama koncentracija, kad būtų gauta gera išeiga. Nėra maksimalaus tirpumo apribojimo, taikomo šiame išradime. Todėl, labiau pageidaujamų papildomų ligandų A_l2 hidrofiliškumas vis dar apima plačias ribas.

[0307] Papildomo ligando krūvis ir hidrofiliškumas veikia i radiofarmacinių preparatų krūvj ir hidrofiliškumą. Kaip galima pamatyti 1 lentelėje, eilės 1 formulės radiofarmacinių preparatų hidrofiliškumas skiriasi tik nuo papildomo ligando A _l2 prigimties, kuris sistematiškai kinta, kaip nustatyta pagal atvirkščios fazės greitaeigės chromatografijos (HPLC) sulaikymo trukmę.

[0308] Papildomų ligandų A_L2 naudojami kiekiai gali kisti nuo 0,001 mg iki 1 g, arba dar geriau, nuo 0,01 mg iki 10 mg ribose. Tikslus kiekis atitinkamam radiofarmaciniam preparatui yra funkcija, priklausanti nuo naudojamo būdo ir kiekių, ir kitų reaguojančių medžiagų prigimties. Perdidelis A i_ 2 kiekis iššaukia pašalinių produktų, turinčių techneciu žymėtų A l2 be biologiškai aktyvios molekulės, susidarymą arba pašalinių produktų, turinčių techneciu žymėtą biologiškai aktyvią molekulę su papildomu ligandu A l2 , bet be papildomo ligando A li , susidarymą.

[0309] Sintetinant 1 formulės radiofarmacinius preparatus, pasirinktinai gali būti naudojamas redukuojantis agentas. Tinkamu redukuojančiu agentu gali būti alavo druskos, ditionato arba bisulfito druskos, boro hidrido druskos ir formamidinsulfino rūgštis, kuriame druskos yra bet kurios farmaciškai priimtinos formos. Pageidautinu redukuojančiu agentu yra alavo druskos. Redukuojantis agentas yra vartojamas pasirinktinai, nes papildomas ligandas A[_2 gali taip pat suredukuoti Tc-99m-pertechnetatą. Redukuojančio agento kiekiai gali būti naudojami nuo 0,001 mg iki 10 mg, arba dar geriau, kai nuo 0,005 mg iki 1 mg.

[0310] Pagal šj išradimą, rinkiniai apima sterilų, nepirogenišką, 2 formulės reagento mišinj, papildomą ligandą A li, papildomą ligandą A|_2, ir pasirinktinai redukuojantį agentą. Pageidautina, kad tokie'rinkiniai turėtų iš anksto nustatyto kiekio 2 formulės reagento liofilizuoto mišinio, iš anksto nustatyto kiekio papildomo ligando Au , iš anksto nustatyto kiekio papildomo ligando A l2 , ir pasirinktinai, iš anksto nustatyto kiekio redukuojančio agento. Sąrašą priimtinų užpildų arba liofilizacijos pagalbininkų ir sąrašą priimtinų buferių galima rasti JAV Farmakopėioie.

[0311] Šiame išradime radiofarmacinių preparatų specifinė struktūra priklausys nuo biologiškai aktyvios molekulės Q prigimties, d' skaičiaus, jungiamosios grupės L_n prigimties, chelatoriaus Ch- liekanos prigimties, nuo papildomo ligando AL i prigimties, nuo papildomo ligando A l2 prigimties, ir

[0312] nuo radionuklido Mt prigimties. Q, L_n ir C_h' prigimtis ir d' skaičius nustatomi pasirenkant 2 formulės reagentą. Reagento kiekis, papildomų ligandų Au ir A_l2 kiekis ir prigimtis, radionuklido Mt prigimtis ir sintezės sąlygos duotam 2 formulės reagentui nustatys 1 formulės radiofarmacinio preparato struktūrą.

[0313] Radiofarmaciniai preparatai, sintezuojami naudojant 2 formulės reagetų koncentracijas <100 fig/ml, turės vieną hidrazido arba diazenido grupę Ch-; x reikšmė bus lygi 1. Tose sintezėse, kuriose koncentracija >1 mg/ml, turės dvi hidrazido arba diazenido grupes; x reikšmė bus lygi 2. Dvi C_h' grupės gali būti vienodos arba skirtingos. Daugumai pritaikymų gali būti jšvirkšta tik limituotas kiekis biologiškai aktyvios medžiagos, kuris nesukeltų pašalinių efektų, tokių kaip cheminis toksiškumas, įsikišimas j biologinį procesą arba pakeistas radiofarmacinio preparato biopasiskirstymas. Todėl, radiofarmaciniai preparatai, kuriuose x lygus 2 ir kuriems reikia didesnės koncentracijos 2 formulės reagento, įjungto į biologiškai aktyvios molekulės dalį, po sintezės turės būti praskiesti arba gryninami taip, kad būtų išvegta minėtų pašalinių poveikių.

[0314] Papildomų ligandų A_L1 ir Al2 kiekis ir prigimtis apspręs kintamųjų y ir z reikšmes. Y reikšmės gali būti sveiki skaičiai nuo 0 iki 3, tuo tarpu z reikšmės gali būti sveiki skaičiai nuo nuo 1 iki 4. Derinyje y ir z reikšmės bus išdava technecio koordiacinėje sferoje, kad būtų gauti mažiausiai penki ir ne daugiau septyni donorų atomai, geriausiai, kai šeši donorų atomai. Formulės A⁹ fosfanų arba arsanų monodentatui, z gali būti sveikas skaičius nuo 1 iki 4; formulės _A10-A¹¹ _fosfanų arba arsanų bidentatui, z gali būti 1 arba 2. Pageidaujamas derinys fosfanų arba arsanų monodentatui - y lygus 1 arba 2 ir z lygus 1. Pageidaujamas derinys fosfanų arba arsanų bidendatui - y lygus 0 arba 1 ir z lygus 1 arba 2.

[0315] Radiofarmacinis preparatas įšvirkščiamas j veną, paprastai fiziologiniame tirpale doze nuo 1 iki 100 mCi/70 kg kūno masės, o dar geresnė dozė yra nuo 5 iki 50 mCi. Vaizdo gavimas vykdomas naudojant žinomas metodikas.

[0316] Medžiagos, naudojamos sintezuoti šio išradimo radiofarmacinius preparatus aprašytos sekančiuose pavyzdžiuose, kur jos gaunamos. 2 formulės reagenatai sintezuoti kaip aprašyta US paraiškoje Ser. Nr. 08/218861 (ekvivalenčios WO 94/22494). Papildomi ligandai tricinas ir kojo rūgštis atitinkamai gauti iš Research Organics Inc. ir Aldrich Chemical Co. Fosfanai susintezuoti, kaip aprašyta aukščiau, išskyrus tri(hidroksipropil)fosfaną, kuris gautas iš Cytec Canada Limited ir tri(karboksietil)fosfaną, kuris gaunmas iš Aldrich Chemical Co. Dejonizuotas vanduo gautas iš Milli-Q Water System ir buvo >18 Mfi kokybės. Technecio-99m-pertechnetatas (^99mTc₀4') buvo gautas iš DuPont Pharma "Mo/"^mTc generatoriaus. Alavo chlorido dehidratas gautas iš Aldrich Chemical Co. D-Phe(OMe) gautas iš Bachem Bioscience Inc.

[0317] TPEPTS Tri(2-(p-sulfonatofenil)etil)fosfanas, natrio druska TPPPTS Tri(3-(p-sulfonatofenil)propil)fosfanas, natrio ruska

[0318] 1 pavyzdys

[0319] "^mTc(tricino)(TPPTS)-cikIo(D-Val-NMe_Ar^g_-Gl^y_-Asp_-Marnb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0320] Į 10 kub. cm talpos ampulę įdedama 40 mg tricino, ištirpinto 0,7 ml dejonizuoto vandens, 5 jjg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), ištirpinto vandenyje, 20 mCi ^99mTc0₄" fiziologiniame skiedinyje, 1 mg TPPTS, ištirpinto vandenyje, 20 jag SnCl₂.2H₂0, ištirpinto 0,1

[0321] N HCI. Bendras reakcijos tūris sudaro 1-1,5 ml. Tirpalo pH su 1N HCI sukoreguojamas iki 4. Tirpalas šildomas 30 min. 50 °C temperatūroje ir po to analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0322] 2 pavyzdys

[0323] "^mTc(tricino)(TPPDS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0324] Sintezė vykdoma kaip aprašyta 1 pavyzdyje, pakeičiant TPPDS kaip fosfano koligandą ir šilymą 30minučių 80 °C temperatūroje. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0325] 3 pavyzdys

[0326] "mTc(tricino)(TPPMS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0327] Sintezė vykdoma kaip aprašyta 1 pavyzdyje, pakeičiant TPPMS kaip fosfano koligandą. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0328] 4 pavyzdys

[0329] "^mTc(tricino)(TPEPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0330] j 10 kub. cm talpos ampulę jdedama 40 mg tricino, ištirpinto 0,5 ml vandens, 5 jag XV-120 100-e į.iI vandens, 50 mCi ^99mTc0₄" 0,5-e ml 0,9 % fiziologiniame skiedinyje, 1,0 mg TPEPTS, ištirpinto 0,2 ml vandens, ir 20 jig SnCl₂.2H₂0, ištirpinto 0,1 N HCI. Bendras reakcijos tūris sudaro 1,4 ml. Tirpalo pH su 1N HCI sukoreguojamas iki 7. Tirpalas šildomas 30 min. 80 °C temperatūroje ir po to analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0331] 5 pavyzdys

[0332] "^mTc(tricino)(TPPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinii-5-Aca)) sintezė

[0333] Sintezė vykdoma kaip aprašyta 1 pavyzdyje, pakeičiant TPPPTS kaip fosfano koligandą. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0334] 6 pavyzdys

[0335] "mTc(tricino)(DPPETS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0336] Į 10 kub. cm talpos ampulę įdedama 40 mg tricino, ištirpinto 0,7 ml dejonizuoto vandens, 5 iag ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), ištirpinto vandenyje, 20 mCi ""YcCV fiziologiniame skiedinyje, ir 20 jig SnCI₂.2H₂0, ištirpinto 0,1 N HCI. Bendras reakcijos tūris sudaro 1-1,5 ml. Tirpalas laikomas kambario temperatūroje 5 minutes ir po to pridedama 1 mg DPPETS, ištirpinto vandenyje. Tirpalo pH sukoreguojamas iki 4 ir po to tirpalas šildomas 20 min. 50 °C temperatūroje. Gautas tirpalas analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje. 7 pavyzdys "mTc(tricino){THPP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0337] Reagentas sintezuojamas dviem stadijom, iš kurių pirmoje gaunamas reagentas "^mTc(tricino)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), kuris toliau reaguoja su THPP. 1 stadija. 99trTc(tricino)-ciklo(D-Val-NMeAra-Glv-Asp-Mamb(hirira7in(-)-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0338] | 10 kub. cm talpos ampulę jdedama 0,3 ml ^99mTc0₄' (-100 mCi/ml) fziologiniame skiedinyje, po to 10 ng ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), ištirpinto fiziologiniame skiedinyje, 20 mg tricino, ištirpinto vandenyje prie pH 7 ir 20 jig SnCI₂.2H₂0, ištirpinto 1 N HCI. Tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje 15-20 minučių ir po to analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Komplekso susidarymo išeiga - 90-95 %.

[0339] j aukščiau gautą tirpalą pridėta 5 mg THPP, ištirpinto fiziologiniame skiediklyje. Mišinys šildomas 15- 20 minučių 50 °C temperatūroje. Susidaręs tirpalas analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0340] 8 oavvzdvs

[0341] "^mTc(tricino)(TCEP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0342] Reagentas sintezuojamas dviem stadijom, iš kurių pirmoje gaunamas reagentas "^mTc(tricino)-cikIo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), kuris toliau reaguoja su TCEP. 1 stadiia. "mTc(tricino)(D-Val-NMeArq-Glv-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0343] j 10 kub. cm talpos ampulę jdedama 40 mg tricino, ištirpinto 0,5 ml vandens, 5 jag ciklo(D-VaI-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), ištirpinto 100 jai vandens, 0,5 ml ^99mTc0₄" (-100 mCi/ml) fziologiniame skiedinyje, ir 20 |ig SnCI₂.2H₂0, ištirpinto 1 N HCI. Bendras reakcijos tūris sudaro 1-1,5 ml. Reakcijos mišinys paliekamas stovėti kambario

[0344] temperatūroje 15-20 minučių ir po to analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Komplekso susidarymo išeiga - 90-95 %.

[0345] | aukščiau gautą tirpalą pridėta 1,0 mg TCEP, ištirpintos 0,2 ml vandens. Naudojant 1N HCI, pH sukoreguojamas iki 4. Mišinys šildomas 15-20 minučių 50 °C temperatūroje. Susidaręs tirpalas analizuojamas HPLC 1 metodo ir ITLC 1 metodo chromatografijomis. Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje. (Produktas egzistuoja kaip 2 išskiriamos izomerinės formos.).

[0346] ^99rnTc(kojo rūgšties) (TPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) sintezė

[0347] Sintezė vykdoma kaip aprašyta 1 pavyzdyje, pakeičiant triciną kojo rūgštimi (30 mg). Analizės ir išeigos duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0348] 10 pavyzdys

[0349] 99mTc(tricino)(TPPTS)(hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe)) sintezė 1 stadija. 2-Hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe) sintezė

[0350] Sintezė vykdyta kaip aprašyta pateiktoje US paraiškoje Ser.USSN08/040336 , 3 pavyzdyje, pakeičiant ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) j D-Phe(OMe). 2 stadija. "mT c(tricino) (TPPTS) (hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe)) sintezė

[0351] Sintezė vykdoma kaip aprašyta 1 pavyzdyje, pakeičiant ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) j 2-hidrazino-nikotinil-D-Phe(OMe). Produktas charakterizuojamas (HLPC 1 metodo) sulaikymo trukme -17,6 ir 18,0 min. Išeiga - 85 % .

[0352] Gr^yninimas

[0353] Junginiai, kurių gavimo būdai čia aprašyti, kaip taisyklė, kaip parodo žemiau pateikti analizės metodai, yra gryni. Tačiau, jeigu reikia didesnio grynumo, tai čia pateikti junginiai gali būti toliau gryninami didelio skysčių efektyvumo chromatografija (HPLC), surenkant junginius kaip jie eliuuoja iš HPLC kolonėlės, naudojant 1 metodą, pateikiamą žemiau. Lakiosios dalys išgarinamos ir liekana pertirpinama 2 % tricine/fiziologiniame skiedinyje.

[0354] Didelio skysčiu efektyvumo chromatografija ( HPLC) 1 metodas Kolonėlė: Vydac'o, Cia, 250 mm x 4,6 mm, porų dydis 300 A;

[0355] Srautas: 1,0 ml/min;

[0356] Tirpiklis A: 10 mM natrio monofosfatas, pH = 6;

[0357] Tirpiklis B: 100 % acetonitrilas;

[0358]

[0359] Didelio skysčiu efektyvumo chromatografija ( HPLC) 2 metodas Kolonėlė: Zorbax-Rx, C_i8, 250 mm x 4,6 mm;

[0360] Srautas: 1,0 ml/min;

[0361] Tirpiklis A: 95 % 5 mM tetrabutilamonio jonas, 30 mM fosfatas, pH = 3,7; 5 % acetonitrilas;

[0362] Tirpiklis B: 20 % tirpiklio/A acetonitrile;

[0363]

[0364] Nustatoma pagal Nal probę.

[0365] Gelman'o ITLC-SG nusiimantis sluoksnis, 1 cmx 7,5 cm, tiriamas 1:1 acetono:fiziologiniame skiedinyje (0,9 %).

[0366] Reikšmės, pateiktos 1 lentelėje, gaunamos naudojant HPLC 1 metodą. Daugumai pateiktų pavyzdžių parodyta viena sulaikymo trukmė. Dvi rūšys, kurios turi šiuos radiofarmacinius preparatus, dažniausiai nepilnai ištiriamos minėtu HPLC metodu. Tipiška, kad ant pagrindinio pik.o paprastai yra petys.

[0367] Čia pateikti radiofarmaciniai preparatai yra naudojami kaip vaizdo gavimo agentai širdies ir kraujagyslių sutrikimų, tokių kaip tromboembolinių susirgimų arba aterosklerozės, infekcinių ligų ir vėžio diagnozei. Radiofarmaciniai preparatai turi fosfano arba arsano, sujungto su techneciu-99m, žyminčiu hidrazinu arba diazinidu modifikuotas biologiškai aktyvias

[0368] molekules, kurios selektyviai lokalizuojasi ligos pataloginiuose židiniuose ir tokiu būdu, naudojant scintigrafiją, įgalina gauti židinių atvaizdą. Kompleksai, aprašyti 1-3 pavyzdžiuose buvo įvertinti kaip turintys potencialų panaudojimą klinikoje kaip radiofarmaciniai preparatai širdies ir kraujagyslių susirgimų diagnozei, atliekant šuns modelyje giliųjų venų trombozės vaizdo gavimo tyrimus. Kraujo pašalinimo greičiai kompeksams nustatomi arterinio-veninio šunto modelyje. Šie vaizdo gavimo tyrimai parodė, kad čia pateikti radiofarmaciniai preparatai yra tinkami naudoti trombozių vaizdo gavimui.

[0369] Šuns giliuiu venu trombozės modelis: Šis modelis apima atvejų triadą

[0370] (padidėjusio krešumo būseną, stazės periodą, mažo praeinamumo aplinką), svarbią fibrino turinčiam veniniam dariniui, kuris aktyviai augina trombus. Atliekama tokia procedūra: abiejų lyčių suaugę mišrūnai šunys (9-13 kg) anestezuojami natrio pentobarbitaliu (35 mg/kg, intraveniškai) ir ventiliuojami kambario oru per endotrachėjinį vamzdelį (12 smūgių/min, 25ml/kg). Arterinio slėgio nustatymui, į dešiniąją šlaunikaulio arteriją įleidžiama kaniulė su fiziologiniu skiediniu, užpildytu polietileno kateteriu (PE-240) ir sujungtą su Statham'o slėgio davikliu (P23ID; Oxnard, CA). Vidutinis arterinis kraujo spaudimas nustatomas per prislopintą pulsuojančio slėgio signalą. Širdies greitis stebimas kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), kuris prijumgiamas prie II kardiogramos registravimo kontakto vietoje prie galūnių. Į dešinę šlaunies veną įleidžiama kaniulė (PE) vaistų įvedimui. Abiejų jungo venų 5 cm segmentas izoliuojamas, atidalinamas nuo fascijos, ir surišamas šilku. Mikroprobė padedama ant indo, kuris tarnauja kaip netiesiogiai matuojantis veninę tėkmę. Balioninis embolektomijos kąteteris panaudojamas iššaukti 15 minučių trukmės stazę, kurios metu hiperkrešumo būsena iššaukiama naudojant 5 U trombino (American Diagnosticia, Greenvvich CT), įvedamo į užakusį segmentą. Po 15 minučių srovė paleista, išleidžiant orą iš baliono. Radiofarmacinis preparatas įleidžiamas per pirmas 5 paleidimo minutes ir jo įsijungimo greitis stebimas gama scintigrafija.

[0371] Arterinio- veninio šunto modelis: Bet kurios lyties suaugę mišrūnai šunys (9-13 kg) anestezuojami natrio pentobarbitaliu (35 mg/kg, intraveniškai) ir ventiliuojami kambario oru per endotrachėjinį vamzdelį (12 smūgių/min, 25ml/kg). Arterinio slėgio nustatymui, j kairiąją miego arteriją įleidžiama kaniulė su fiziologiniu skiediniu, užpildytu polietileno kateteriu (PE-240) ir sujungtą su Statham'o slėgio davikliu (P23ID; Oxnard, CA). Vidutinis arterinis kraujo spaudimas nustatomas per prislopintą pulsuojančio slėgio signalą. Širdies greitis stebimas kardiotachometru (Biotach, Grass Ouincy, MA), kuris prijumgiamas prie II kardiogramos registravimo kontakto vietoje prie galūnių. Jungo venos kaniuliuojamos (PE-240) vaistų įvedimui. Abi šlaunikaulio arterijos ir šlaunikaulio venos kaniuliuojamos apdorotu silikonu (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St Louis, MO), pripildytu fiziologinio skiedinio polietileno vamzdeliu (PE-200) ir sujungiamos su 5 cm ilgio silikonu apdorotu vamzdeliu (PE-240), kad būtų gautas ekstrakorporalinis arterinis-veninis šuntas (A-V). Šunto darbas stebimas naudojant tėkmės echoskopinę sistemą (modelis VF-1, Crystal Biotech Inc., Hopkinton, MA) ir tėkmės zondą

[0372] (2-2,3 mm, Titronics Med. Inst., lowa City, IA), įstatytą proksimaliai į šunto vietą. Visi parametrai pastoviai kontroliuojami poligrafo rašiklyje (modelis 7D Grass), slenkant popieriui 10 mm/min arba 25 mm/min greičiu.

[0373] Pasibaigus pooperacinės stabilizacijos periodo 15-tai minutei, įvedus trombogeninį paviršių (4-0 supinto šilko siūlas, 5 cm ilgio, Ethicon Inc., Somerville, NJ), suformuotas užakimo trombas pirmame šunte, kitą paliekant kaip kontrolinį. Du nuoseklūs šuntai naudojami 1 vai. laikotarpyje su bandymo agentu, įvedamu kaip infuzija 5 minučių laikotarpyje, pradedant 5 minutės prieš sudarant trombogeninį paviršių. Pasibaigus kiekvienai šuntavimo valandai, šilkas rūpestingai nuimamas ir pasveriamas, o inkorporavimo % nustatomas iš šaltinio skaičiavimų. Trombo svoris apskaičiuojamas atimant šilko svorį prieš uždėjimą iš viso šilko svorio, nuimto nuo šunto. Arterinis kraujas, prieš pirmąjį šuntą nutraukiamas tam, kad po kiekvienų 30 minučių nustatyti kraujo valymą, viso kraujo kolageno indukuoto trombocitų susikaupimą, trombino indukuoto trombocitų suirimą (trombocito ATP išskyrimą), protrombino laiką ir trombocitų skaičių. Natūralaus kraujo krešėjimo šablono laikas taip pat vyko 30minučių intervalais.

[0374] Vaizdo gavimo tyrimų, vykdomų su 1 pavyzdžio ir 2 pavyzdžio radiofarmaciniais preparatais, Tc-99m-albuminu ir neigiama kontrole rezultatai parodyti fig. 2. Viršutinė diagrama rodo santykius trombo su raumeniu, apatinė diagrama rodo santykius trombo su krauju, gautus iš atvaizdų, pavaizduojant įdomias dalis ir palyginant kiekvienos dalies skaičius. Pateiktos vaizdų reikšmės, gautos pasibaigus junginių infuzijai po 15, 60 ir 120 minučių. Trys radiofarmaciniai preparatai turi didesni santykį net anksčiau negu 15 minučių už neigiamą kontrolę; skirtumai išryškėja 60-120 minutę.

[0375] Kompleksai, kuriuose biologiškai aktyvi molekulė Q yra chemotaktiniai peptidai, gali būti įvertinti kaip potencialūs klinikinio pritaikymo radiofarmaciniai preparatai, skirti infekcijų diagnozei vykdant vaizdo gavimo tyrimus triušio infekcijos židinio modelyje.

[0376] Naudojant sterilią techniką, suaugę abiejų lyčių triušiai (2-3 kg) anestezuojami ketaminu/ksilazinu (15/1,5 mg/kg, intraveniškai) į kraštinės ausies veną. Kiekvienam gyvuliukui į užpakalinį šlaunies raumenį įvedama po 1 ml 2 x 10E9 e. Coli suspensijos. Atitinkamu laiko tarpu, 18-24 valandomis vėliau, kiekvienas gyvuliukas anestezuotas natrio pentobarbitaliu (35 mg/kg, intraveniškai). Po to vykdoma tracheotomija ir gyvuliukai ventiliuojami kambario oru, naudojant graužikų respiratorių. Arterinio spaudimo nustatymui kairioji miego arterija kaniuliuojama fiziologinio skiedinio užpildytu polietileno kateteriu ir sujungiama su slėgio davikliu. Vidutinis arterinis kraujo spaudimas nustatomas per prislopintą pulsuojančio slėgio signalą. Širdies greitis stebimas kardiotachometru, kuris prijumgiamas prie II kardiogramos registravimo kontakto vietoje prie galūnių. Jungo venos kaniuliuojamos vaistų įvedimui. Visi parametrai pastoviai kontroliuojami poligrafo rašiklyje.

[0377] Pasibaigus 15-tai minutei po chirurginės stabilizacijos periodo, per 1-5 minutes įšvirkščiamas agentas (1-20 mCi). Uždegimo vietoje inkorporacijos greičio apskaičiavimas vykdomas naudojant seriją scintigramų, įgytų po 0-3 ir 18-24 valandų poveikio. Vaizdai įgyti 5 min/vaizdui laiku. Peptido vietos charakterizavimui, dominanti vieta išanalizuojama ir atitinkamu metu palyginama infekuota šlaunis su kontroliniu normaliu raumeniu. Arterinis kraujas, prieš įvedimą ir po to kas 30 minučių tam, kad nustatyti kraujo valymą, hematologinį profilį ir leukocitų funkciją, yra nutraukiamas. Bandymo užbaigimui, gyvuliukams atliekama eutanazija ir junginių biologinis pasiskirstymas nustatomas iš gama-šaltinio parodymų.

Apibrėžtis

1. Radiofarmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš pereinamojo metalo radionuklido, pereinamojo metalo chelatoriaus, biologiškai aktyvios grupės, sujungtos su minėtu chelatoriumi, pirmojo papildomo ligando, antrojo papildomo ligando, galinčio stabilizuoti radiofarmacinį preparatą, pasirinktinai turintį jungiamąją grupę tarp minėto chelatoriaus ir minėtos biologiškai aktyvios grupės.

2. Radiofarmacinis preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi jungiamąją grupę tarp minėto chelatoriaus ir minėtos biologiškai aktyvios grupės.

3. Radiofarmacinis preparatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra formulės:

A|_1 yra pirmasis papildomas ligandas, pasirenkamas iš grupės:dioksigenilo ligando,funkcionalizuoto aminokarboksilato, irhalogeno;Ai_2 yra papildomas ligandas, galintis stabilizuoti radiofarmacinj preparatą, pasirenkamas iš grupės:A9 ir A10 - W - A11,kurioje:A⁹ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju išgrupės: PR_61R62R63 ir AsR⁶¹R62_R63_;A¹⁰ ir A11 yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš grupės: PR^S1R⁶² ir AsR61_R62_;W yra erdvinė grupė, pasirenkama iš grupės:C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir arilalkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;R⁶¹ ir R⁶² ir R⁶³ yra nepriklausomai pasirenkamikiekvienu atveju iš grupės: C₁-C₁₀ alkilo, pakeisto 0-_{3 R7}⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, cikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterocikloalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilalkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir alkilarilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰:R⁷⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju išgrupės: F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -C0₂R⁷¹,-C(=0)R71,-C(=0)N(R71)2, -CH2OR71, -0C(=0)R71,-0C(=0)0R^71a, -OR⁷¹, -0C(=0)N(R71)2,-NR71C(=0)R71,-NR⁷_,C(=0)0R⁷¹,-NR⁷_,C(=0)N(R⁷¹)₂,S0₃-,-NR⁷¹S0₂N(R⁷¹)_2l-NR⁷¹S0₂NR^71a, -S0₃H, -S0₂R⁷¹,-S(=0)R71, -S0₂N(R⁷¹)₂, -N(R71)2, -N(R71)3+ ,-NHC(=NH)N_HR7¹, -C(=NH)NHR71, =NOR71, N02,-C (=0) N HO R71 ,-C (=0) N H N R71 R71a, -0CH2C02H; irR⁷¹ ir R^71a yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš grupės: vandenilio ir Ci-C₆ alkilo; ir jo farmaciškai priimtinos druskos.4. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirenkama iš grupės: llb/llla receptorių antagonistų, llb/llla receptorių ligandų, fibriną surišančiųpeptidų, leukocitus surišančių peptidų, chemotaktinių peptidų,somatostatino analogų, ir selektiną surišančių peptidų;d' yra nuo 1 iki 3;Ln yra:

6. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

8. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

9. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

10. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

11. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:- Q yra .

12. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

13. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

14. Radiofarmacinis preparatas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

15. Žinduolio radiovaizdo gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (i) radiofarmacinio preparato pagal bet kurj iš 1-14 punktų efektyvaus kiekio įvedimą minėtam žinduoliui ir (ii) žinduolio skenavimą, naudojant radiovaizdo prietaisą.

16. Trombocitų nusėdimo vietų žinduolyje vizualizacijos radiovaizdu būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (i) radiofarmacinio preparato pagal bet kurj iš 6-14 punktų efektyvaus kiekio jvedimą minėtam žinduoliui ir (ii) žinduolio skenavimą, naudojant radiovaizdo prietaisą.

17. Trombocitų nusėdimo žinduolyje nustatymo būdas, b e s i s k i r i antis tuo, kad jis apima radiofarmacinio preparato pagal bet kurj iš 6-14 punktų jvedimą minėtam žinduoliui ir šio žinduolio vizualizaciją.

18. Radiofarmacinio preparato pagal bet kurj iš 6-14 punktų panaudojimas sutrikimų, surištų su trombocitų nusėdimu žinduolyje, diagnozei.

19. Rinkinys, skirtas pagaminti radiofarmacinj preparatą, b e s i s k i r i antis tuo, kad jis apima:(a) iš anksto nustatyto kiekio sterilų, farmaciškai tinkamą reagentą formulės:

20. Rinkinys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirenkama iš grupės:llb/llla receptorių antagonistų, llb/llla receptorių ligandų, fibriną surišančių peptidų, leukocitus surišančių peptidų, chemotaktinių peptidų, somatostatino analogų, ir selektiną surišančių peptidų;d' yra nuo 1 iki 3;L_n yra:.(Cr⁵⁵R⁵⁶) g...[Y1(CR55R56) ,Y²],- -(CR⁵⁵R⁵⁶) g- -, kurioje:g" yra 0-5;f yra 0-5;f' yra 1-5;Y¹ ir Y² kiekvienu atveju yra pasirenkami iš:O, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0C(=0)0, C(=0)NH-, C=NR56, S, SO, S02, S03, NHC(=0), (NH)₂C(=0),(NH)₂C=S;R⁵⁵ ir R⁵⁶ yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš: vandenilio, C₁-C₁₀ alkilo, ir (CrC₁₀ alkil)arilo;Au yra pasirenkamas iš grupės:pironų, piridinonų, irfunkcionalizuotų aminokarboksilatų;A_l2 yra pasirenkamas iš grupės:A⁹ ir A10 - W - A11,kurioje:_A⁹ yra _PR⁶_1R62R⁶³_; A10 ir A11 yra PR_61R62;W yra erdvinė grupė, pasirenkama iš grupės: Cr C₃ alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰;R61, R62 ir R63 yra nepriklausomai pasirenkami kiekvienu atveju iš grupės: C1- C3 alkilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, arilo, pakeisto 0-3 R⁷⁰, ir heterociklo, pakeisto 0-3 R⁷⁰; R⁷⁰ yra nepriklausomai pasirenkamas kiekvienu atveju iš grupės:-C02R71, -OR71, -SO₃", ir - SO3H; irR₇1 yra vandenilis.

21. Rinkinys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Q yra biologiškai aktyvi molekulė, pasirenkama iš grupės: llb/lllareceptorių antagonistų, ir chemotaktinių peptidų;d' yra 1;U yra:

22 Rinkinys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Q yra

29. Rinkinys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

30. Rinkinys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Q yra

31. Rinkiniai pagal bet kurį iš 19-30 punktų, besiskiriantys tuo, kad juose taip pat yra redukuojančio agento.

32. Rinkiniai pagal 31 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose redukuojančiu agentu yra alavo chloridas.

Brėžiniai