LT4416B

NAUJI IZOKSAZOLINAI IR IZOKSAZOLO FIBRINOGENO RECEPTORIAUS ANTAGONISTAI

NOVEL ISOXAZOLINE AND ISOXAZOLE FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS

Referatas

[LT] Šis išradimas yra susijęs su naujais izoksazolais, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteino IIb/IIIa fibrinogeno receptoriaus komplekso arba vitronektino receptoriaus antagonistai, su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai, tokių junginių gavimo būdas, šių junginių, vienų arba kartu su kitais terapiniais agentais, kaip trombolitikų, panaudojimu trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.

[EN] This invention relates to novel isoxazoles which are useful as antagonists of the platelet glycoprotein IIb/IIIa fibrinogen receptor complex or the vitronectin receptor, to pharmaceutical compositions containing such compounds, process for preparing such compounds, and to methods of using these compounds, alone or in combination with other therapeutic agents, for the inhibition of platelet aggregation, as thrombolytics, and/or for the treatment of thromboembolic disorders.

Aprašymas

[0001] su farmacinėmis kompozicijomis, įskaitant kompozicijas, skirtas vartoti per nosį, į kurias įeina tokie junginiai, tokių junginių gavimo būdais, šių junginių, vienų arba kartu su kitais terapiniais agentais, kaip trombolitikų, panaudojimu trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.

[0002] Išradimo kilmė

[0003] iš pažeistos kraujagyslės. Tai yra dinamiškas ir sudėtingas procesas, kuriame pagrindinį vaidmenį vaidina trombocitai. Praėjus tik kelioms sekundėms po kraujagyslės sužeidimo, ramybės būsenoje esantys trombocitai pasidaro aktyvuoti ir prisiriša prie pažeisto ploto išskirtos matricos: šis reiškinys yra vadinamas trombicitų adhezija. Aktyvuoti trombocitai taip pat susiriša tarpusavyje procese, kuris yra vadinamas trombocitų agregacija, ir susidaro trombocitų kamštis. Trombocitų kamštis gali greitai sustabdyti kraujavimą, tačiau jį turi papildyti fibrinas, kad būtų ilgalaikis efektyvumas, kol kraujagyslės pažeidimas bus pastoviai užgydytas.

[0004] Trombozė gali būti laikoma patologine būkle, kurioje neteisingas hemostatinio mechanizmo aktyvumas sukelia trombų susidarymą kraujagyslėse.. Trombocitų aktyvavimas ir dėl jo atsirandanti trombocitų agregacija ir trombocitų faktoriaus sekrecija buvo siejama su įvairiomis patofiziologinėmis būklėmis, įskaitant širdies kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, pavyzdžiui, tromboembolinius sutrikimus, susijusius su nestabilia angina, miokardo infarktu, trumpalaikiu išeminiu priepuoliu, paralyžiumi, ateroskleroze ir diabetu. Trombocitų įnašas į šiuos patologinius procesus atsiranda dėl jų sugebėjimo sudaryti agregatus arba trombocitinius trombus, ypatingai arterijos sienelėje po jos sužalojimo.

[0005] Trombocitus aktyvuoja daugybė agonistų, kurie sukelia trombocitų formos pakitimus, grūdelių sekreciją ir agregaciją. Trombocitų agregacija tarnauja tolesniam židinio krešulio susiformavimui, sukoncentruojant aktyvuotus krešėjimo faktorius sužeidimo vietoje. Buvo nustatyta keletas endogeninių agonistų, įskaitant adenozino difosfatą (ADP), serotoniną, arachidono rūgštį, trombiną ir kolageną. Dėl keleto endogeninių agonistų įjungimo į trombocitų aktyvavimo funkciją ir agregaciją, inhibitorius, kuris veiktų prieš visus agonistus, būtų daug veiksmingesnis prieštrombocitinis agentas, negu dabar prieinami prieštrombocitiniai vaistai, kurie yra specifiški agonistui.

[0006] Dabartiniai prieštrombocitiniai vaistai yra veiksmingi tik prieš vieną agonisto tipą; toks vaistas yra aspirinas, kuris veikia prieš arachidono tūgštį; tiklopidinas, kuris veikia prieš ADP, troboksano A; sintetazės inhibitoriai arba receptoriaus antagonistai, kurie veikia prieš tromboksaną A₂. ir hirudinas, kuris veikia prieš trombiną.

[0007] Neseniai buvo nustatytas bendras visų žinomų agonistų veikimo kelias, būtent trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksas (GPIIb/IIla), kuris yra membraninis baltymas, tarpininkaujantis trombocitų agregacijoje. Naują GPIIb/IIla apžvalgą duoda Phillips ir kt. Cell (1991) 65:359-362. GPIIb/IIla antagonistų suradimas atstovauja daug žadanti naują požiūrį prieštrombocitinėje terapijoje.

[0008] GPII/IIIa neprijungia tirpių baltymų prie nestimuliuotų trombocitų, bet yra žinoma, kad aktyvuotuose trombocituose GPIIb/IIla prijungia keturis tirpius adhezinius baltymus, būtent fibrinogeną. von Willebrand faktorių, fibronektiną ir vitronektiną. Fibrinogeno ir von Willebrand faktoriaus prisijungimas prie GPIIb/IIla sukelia trombocitų agregaciją. Fibrinogeno prisijungime dalinai tarpininkauja Arg-Gly-Asp (RGD) atpažinimo seka, kuri yra bendra adheziniams baltymams, prijungiantiems GPIIb/IIla.

[0009] Apart GPIIb/IIla, buvo nustatytas vis didėjantis skaičius kitų ląstelės paviršiaus receptorių, kurie prisijungia prie ekstraląstelinės matricos ligandųr arba kitų ląstelės ligandų, tokiu būdu tarpininkaudami ląstelės-ląstelės ir ląstelės-matricos adhezijos procesuose Šie receptoriai priklauso genų superšeimai, vadinamai integrinais, ir yra sudaryti iš heterodimerinių transmembraninių glikoproteinų, turinčių a- ir (3-subvienetus. Integrinų pošeimės turi bendrą P-subvienetą, sujungtą su skirtingais a-subvienetais, ir taip susidaro unikalaus specifiškumo receptoriai. Iki šiol buvo klonuoti ir sekvenuoti aštuoni atskiri (3-subvienetai. Du (3i pošeimės nariai - ccj/Pi ir as/Pi - yra susiję su įvairiais uždegiminiais procesais. Antikūnai prieš ct4 trukdo limfocitų prilipimui prie sinovinių endotelinių ląstelių in vitro, šis procesas gal būti svarbus reumatinio artrito atveju (VanDinther-Janssen ir kt. J. Immunol., 1991, 147:4207). Papildomi tyrimai su monokloniniais anti-cu antikūnais duoda pagrindą manyti, kad cu/Pi taip pat gali vaidinti vaidmenį alergijoje, astmoje ir autoimuninėse ligose (Walsh ir kt., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner ir kt. J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock ir kt., Nature, 1992, 356:63). Anti-cu antikūnai taip pat blokuoja leukocitų migraciją į uždegimo vietą (Issedutz ir kt., J. Immunol., 1991, 147:4178).

[0010] Heterodimeras ctv/Ps, paprastai vadinamas vitronektino receptoriumi, yra kitas P? integrino pošeimės narys, ir jis buvo nustatytas trombocituose, endotelinėse ląstelėse, melanomoje, lygiųjų raumenų ląstelėse ir ant osteoklastų paviršiaus (Horton and Davies, J. Bone Min. Res., 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Kaip ir GPIIb/IIIa, vitronektino receptorius jungiasi su įvairiais RGD-turinčiais adheziniais baltymais, tokiais kaip vitronektinas, fibronektinas, VWF, fibrinogenas, osteopontinas, kaulų seilių baltymas II ir trombospondinaš, RGD-sekos tarpininkaujamu būdu. Manoma, kad av/p.- vaidina vaidmenį angiogenezėje, auglių augime ir naujų kraujagyslių susidaryme (Brooks ir kt., Science, 1994, 264:569-571). Svarbiausias įvykis kaulų rezorbcijoje yra osteoklastų prilipimas prie kaulo matricos. Tyrimai su monokloniniais antikūnais parodė, kad ay/fk receptorius dalyvauja šiame procese, ir jie leidžia manyti, kad selektyvus ctv/pj antagonistas galėtų būti panaudojamas kaulų rezorbcijai blokuoti (Horton ir kt., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich ir kt., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).

[0011] Buvo aprašyta keletas RGD-peptidą imituojančių junginių, kurie blokuoja fibrinogeno prisijungimą ir leidžia išvengti trombocitų trombo susidarymo.

[0012]

[0013] EP paraiškoje Nr.478328 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:

[0014] EP paraiškoje Nr. 525629 (atitinka Kanados patentinę paraišką Nr. 2,074,685) aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:

[0015] PCT patentinėje paraiškoje 9307867 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:

[0016] EP patentinėje paraiškoje Nr.4512831 aprašomi junginiai, kurių bendroji formulė:

[0017] Nei viename iš aukščiau minėtų literatūros šaltinių nėra aprašomi arba siūlomi šio išradimo junginiai, kurie smulkiai aprašyti žemiau.

[0018] Dauguma peptidų ir peptidų imitatorių pasižymi labai mažu peroraliniu bioprieinamumu dėl jų blogos absorbcijos ir/arba degradacijos virškinimo trakte ir kepenyse. Todėl jų panaudojimas yra apribotas parenteriniu vartojimo būdu.

[0019] Vaistai, turintys mažą bioprieinamumą. dažnai turi kintamą farmakologinį atsaką, susijusį su kintamu vaisto perdavimu. Šis didelis vaisto perdavimo kintamumas gali atsirasti tada, kai yra mažas bioprieinamumas, kadangi tokiomis sąlygomis net ir maži bioprieinamumo pokyčiai sukelia didelius vaisto koncentracijos plazmoje pokyčius ( W.K. Sietsema, The Absolute Orai Bioavailability of Selected Drug, International Journal of ClinicalPharmacology, Therapy and Toxicology_\ 1989, Vol.27, No.4, p. 179-211).

[0020] Peptidai ir peptidų imitatoriai, kaip yra žinoma, turi taip pat palyginus mažą bioprieinamumą, vartojant juos per nosį. Pavyzdžiui, luteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono (LHRH) analogo - nafarelino acetato - tyrimai parodė, kad bioprieinamumas, vartojant jį per nosį, yra tik « 2 % (S.T. Anik, G McRae, C. Nereberg, A. Worden, J. Foreman, J. Hwang, S. Kushinsky, R.E. Jonės, and B. Vickery, J. Pharm. Sci., 73: 684-685 (1984)). Taigi, peptidų ir peptidų imitatorių vartojimas per nosį paprastai yra nerekomenduojamas.

[0021] Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių, gydymui.

[0022] Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip- trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės'junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.

[0023] Šis išradimas taip pat apima širdies-kaujagyslių ligos, trombozės arba kenksmingos trombocitų agregacijos, trombolizę lydinčios reokliuzijos, reperfuzijos pažeidimų arba restenozės gydymo būdus, skiriant I formulės junginį - vieną arba kartu su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų, tokių kaip varfarinas arba heparinas; prieštrombocitinių agentų, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borarginino dariniai, hirudinas arba argatrobanas; arba trobolitinių agentų, tokių kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė; arba jų derinių.

[0024] Šiame išradime taip pat pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir metodai, kurie gali būti panaudoti gydymui ir profilaktikai ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, "transplantantas-prieš-šeimininką" ligą, organų transplantaciją, septinį šoką, psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas.

[0025] Į šį išradimą taip pat įeina farmaciniai rinkiniai, kuriuose yra vienas arba daugiau konteinerių su farmaciniais dozuotais vienetais, turinčiais savyje I formulės junginio, skirti susijusių su ląstelių adhezija sutrikimų, įskaitant (bet neapsiribojant) tromboembolinius sutrikimus, gydymui.

[0026] Šiame išradime aprašomi nauji nepeptidiniai I formulės (duota žemiau) junginiai, kurie susijungia su integrino receptoriais ir tokiu būdu pakeičia ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesus. Šie išradimo junginiai yra tinkami uždegimų, kaulų - degradacijos, auglių, metastazių, trombozės ir su ląstelių agregacija susijusių žinduolių būklių gydymui.

[0027] Vienas šio išradimo aspektas yra pateikti naujus I formulės (duota žemiau) junginius, kurie yra naudingi kaip trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa komplekso antagonistai. Šio išradimo junginiai inhibuoja fibrinogeno susirišimą su trombocitų glikoproteinų Ilb/IIIa kompleksu ir inhibuoja trombocitų agregaciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina I formulės junginiai, ir tokių junginių, kaip trombolitikų, panaudojimą trombocitų agregacijos inhibavimui ir/arba tromboembolinių sutrikimų gydymui.

[0028]

[0029] [1] Pirmąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė

[0030] I:

[0031]

[0032] b yra vienguba arba dviguba jungtis; R¹ yra pasirinktas iš R2( R5) N( CH2) qZ-, R2( R3) N( R2N=) CN( R2)( CH2) qZ-,piperaziniI-(CH2)(t2- arba

[0033] Z yra pasirinktas iš O, S, S(=0), arba S(=0)₂;

[0034] R² ir R"" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci- Cio-alkilo, C2- C6-alkenilo, C3- C10-- alkilo, C2- C6-alkenilo, C_j- C_u-cikloalkilo, C₄- C_n-cikloaIkilalkilo, C6- Cio-arilo, C7- C11-arilalkilo, C2- C7-alkilkarbonilo, C6- Cio-arilkarbonilo, C2- C10- alkoksikarbonilo, C₄-t

[0035] Cn-cikloalkoksikarbonilo, C₇-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C6- Cio-ariloksikarbonilo, aril(C_i-C_io-alkoksi)karbonilo, C_i.C₆- arilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo, C₆-C_io-arilkarboniloksi(Ci- C4- alkoksi)karbonilo, C4-Cn-cikloalkilkarboniloksi(Ci-C4-alkoksi)karbonilo;

[0036] viengubos jungties, t.y. nėra U;

[0037] -(C_i-C₇-alkilo)-,

[0038] -(C₂-C₇-alkenilo)-,

[0039] -(C₂-C₇-alkinilo)-,

[0040] -(pi_ridil_o)-, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶³;

[0041] viengubos jungties (t.y. nėra V); _(C_rC₇-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R7; -(C₂-C₇-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; _(C₂-C₇-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba _R⁷_; -(arilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -(piridilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti i• š R 6 arba R 7;arba -(piridazinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba _R⁷_;

[0042] -(C_i-C₇-alkilo)-,

[0043] -(C₂-C₇-alkenilo)-,

[0044] -(C(R⁵)₂)nC(=0)N(R^5a)-;

[0045] X yra pasirinktas iš: viengubos jungties (t.y. nėra X); -(Ci-C₇-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁴, R⁸ arba R¹⁴; -( C2- C7-alkenilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁴, R⁸ arba R¹⁴; -( C2- C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁴, R⁸ arba R14; arba

[0046] Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci- Cio-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C₆-C₁₀-ariloksi-, C7-Cn-aralkiloksi-, Cj- Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj- Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2- Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cj- Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,

[0047] C. c- Cio-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-C_^-arilkarboniloksialkiloksi-,

[0048] Cs- Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5- Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-, C₁₀-C_i4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-; arba (R²)(R³)N-(Ci-C|₀-alkoksi)-grupių;

[0049] R⁴ ir R^4b yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci- Cio-alkilo, hidroksilo, C1- C10-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci- Cio-alkilkarbonilo arba -N(R^l2)R^1:>;

[0050] R⁵ yra pasirinktas iš H, C_j-Cs-alkilo, C2- C6-alkenilo, Cs-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilmetilo, Cį- Cio-arilo, C₇-Cn-arilalkilo arba Ci-C_i0-alkilo su 0-2

[0051] pakaitais R^4b;

[0052] cikloalkilo. C4-Cn-cikloalki.lmetilo, Ci-C₆-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C_$-Cio-arilo, heteroarilo, heteroairlalkilo, C7-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba Ci- Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;

[0053] C3- C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C₆-alkoksikarbonilas, C₇-Cn-arilalkoksikarbonilas, Ci-C₆-alkilsulfonilas arba C6- Cio-arilsulfonilas;

[0054] R₅^b yra pasirinktas iš Ci- Cs-alkilo, C2- C6-alkenilo, C3- Cn-cikloalkilo, C4- C11-cikloalkilmetilo, Ce- Cio-arilo, C₇-Cu-arilalkilo arba Ci- Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R^4b;

[0055] R⁶ yra pasirinktas iš H, CrCi0-alkilo, hidroksilo, Ci- Cio-alkoksigrupės,

[0056] nitrogrupės, Ci- Cio-alkilkarbonilo, - N( R12) RL\ cianogrupės, halogeno, CF₃, CHO, C0₂R⁵, C( =0) R5\ CONR5R5\ 0C( =0) R5a, 0C( =0) 0R5a, 0R^5a, 0C( =0) NR5R5a, 0CH₂^C0₂R⁵, C0₂CH₂C0₂R⁵, N0₂, NR5aC( =0) R5a, NR5aC( =0) 0R5b, NR5aC( =0) NR5R5a, NR^5aS0₂NR⁵R⁵\ NR^5lS0₂R⁵, S(0)pR5a, S02NR5R5\ C₂-C₆-alkenilo, C₃-C„-cikloalkilo, C₄-Cn-cikoalkilmetilo,

[0057] C6- Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C₁-C₆-alkoksigrupės, C_i.C_e-alkilo, CF_?, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0058] C₇-Cn-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, C_i.C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0059] metilendioksigrupės, kai R⁶ yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R⁷;

[0060] R^6a yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-alkoksigrupės, halogeno, CF;„ N0₂, arba

[0061] _NR12R13;

[0062] R⁷ yra pasirinktas iš H. Ci- Cio-alkilo, hidroksilo, CrCi0-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci- Cio-alkilkarbonilo, - N( R12) RL\-cianogrupės, halogeno, CF₅, CHO, C0₂R⁵, C( =0) R5a, CONR⁵R^5a, 0C( =0) R5a, 0C(- 0) 0R5a, OR^5a,

[0063] ' NR5aC( =0) 0R5b, NR5aC( =0) NR5R5a, NR^5aS0₂NR⁵R^5a, NR^5aS0₂R⁵, S(0)pR^5a, S0₂NR⁵R^5a. C2- C6-alkenilo, C3- Cn-cikloalkilo, C4- C11-cikoalkilmetilo, C6- Cio-arilo arba C7- Cn-arilalkilo;

[0064] H;

[0065] _R⁶_;

[0066] Ci- Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0067] C2- Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0068] C2- Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0069] C?- Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0070] C_j-C₆-cikioalkenilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0071] arilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0072] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0073] yra 0-2 pakaitai R⁶;

[0074] R¹² ir Rb yra nepriklausomai H, H, CrCio-alkilas, Ci- Cio-alkoksikarbonilas, Ci- Cjo-alkilkarbonilas, Cj- Cio-alkilsulfonilas,, aril(Ci- Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, Cr-Cg-alkenilas, C?- C_n-cikloalkilas,

[0075] C4-Cn-cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C2- C7-alkilkarbonilas, C7-C11-arilkarbonilas, C₂-C_i0-alkoksikarbonilas, C4-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C₇-C₁₁-bicikloalkoksikarbonilas, C₇-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril( Ci. Cio- alkoksi)karbonilas;

[0076] R¹⁴ yra pasirinktas iš H, Ci- Cio-alkilo, C2- Cio-alkenilo, C2- Cio-alkinilo, C1- C10-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba C_rCi_o-alko_ksikar_bonilo, C0₂R⁵ arba - C(=0)N(R⁵)R^5a;

[0077] H;

[0078] _R⁶_;

[0079] Ci- Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0080] C2- Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R⁶;

[0081] Ci- Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R⁶; arilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0082] 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R⁶;

[0083] Ci- Cio-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0084] -C(₌0)N(R⁵)R^5j_;

[0085] n yra 0-4;

[0086] q yra 2-7;

[0087] r yra 0-3;

[0088] su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R¹⁴ arba R¹⁵;

[0089] su sąlyga, kad n, q ir r yra parinkti taip, kad grandinėje esančių atomų tarp R¹ ir Y skaičius yra 8-18 ribose,

[0090] [2] Tinkamiausi šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai, yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):

[0091] R¹ yra pasirinktas iš R²HN(CH₂),0-, R²HN(R²N=)CNH(CH₂)qO-, piperazinil-(CH₂)qO- arba

[0092] ir/arba

[0093] R² yra pasirinktas iš H, aril( Ci- Cio-alkoksi)karbonilo, Ci- Cio-alkoksikarbonilo ir/arba R⁸ yra pasirinktas iš H, C_rC_io-alkilo, C2- Cio-alkenilo, Cj- Cg-cikloalkilo, C5- C6-cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1 -2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai

[0094] R⁶ ir R⁷ yra pasirinkti iš H, Ci-C_io-alkilo, hidroksilo, C_j-C_io-alkoksilo, nitrogrupės,

[0095] [3] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė II (kurioje W yra vienguba jungtis, t.y. W nėra, ir U yra vienguba jungtis, t.y. U nėra):

[0096] viengubos jungties (t.y. nėra X); -(Ci- C7-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R⁴, R⁸ ir _R14; -(C 2- C7-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R⁴, R⁸ ir R14;

[0097] R⁸ yra pasirinktas iš H, Ci-C₆-alkilo, C2- C6-alkenilo, C?-C₈- cikloalkilo, C5- C6-cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.

[0098] [4] Kiti tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose:

[0099] R¹ yra

[0100] V yra fenilenas arba piridilenas;

[0101] n yra 1 arba 2;

[0102] X yra -(C_i-C₂)-alkilas- su 0-2 pakaitais R⁴;

[0103] hidroksilo;

[0104] Ci-C_io-alkoksigrupės;

[0105] metilkarboniloksimetoksigrupės;

[0106] etilkarboniloksimetoksigrupės;

[0107] t-butilkarboniloksimetoksigrupės;

[0108] cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;

[0109] l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; 1 -(etilkarboniloksi)etoksigrupės; 1 -(t-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės; /-propiloksikarboniloksimetoksigrupės; f-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(r-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės; dimetilaminoetoksigrupės; dietilaminoetoksigrupės; (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (5-(_?-butil)-L3-dioksaęiklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės, l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės; R⁴ yra -NR¹²R^1?;

[0110] R¹² yra H, Ci-C_^alkoksikarbonilas, Ci-C₄-alkilkarbonilas, Ci-C₄-alkilsulfonilas,

[0111] arilalkilsulfonilas, arilsulfonilas, benzilas, benzoilas, fenoksikarbonilas, benziloksikarbonilas, arilalkilsulfonilas, piridilkarbonilas arba piridilmetilkarbonilas; ir

[0112] [5] Ypatingai tinkami šio pirmojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai,

[0113] 5(7?,3)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;

[0114] 5(i?,6)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;

[0115] 5(/J,1S)-N-(a-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;

[0116] 5(/?.6)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;

[0117] 5(/?.5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino;

[0118] 5( R, S)-3- {[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;

[0119] 2(JR,5)-5(7?,5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifeniI]izoksazolin-5-il}propano rūgšties;

[0120] 2(/?,6')-5(i?,5)-N-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5-il} propano rūgšties;

[0121] 2(i?,5)-5(/?,lS)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5-il}propano rūgšties;

[0122] 2(i?, 5^-5(7?, S)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifeniI]izoksazolin-5-il}propano rūgšties.

[0123] [6] Antrąjame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:

[0124] b yra vienguba arba dviguba jungtis; R¹ yra pasirinktas iŠ R^2a(R³)N-, _R²(_R3₎N(R²N=)C-, R^2a(R³)N(CH₂)qZ-, R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)qZ-, _R²₍R³)N(R²N=)CN(R²)-, R2(R3)NC(0)-, R²(R⁵0)N(R²N=)C- arba R²(R³)N(R⁵ON=)C-;

[0125] Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=0), S(=0)₂;

[0126] R² ir R" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C_io-alkilo; C₃-C₆-alkenilo; C₃-C₁₁-cikloalkilo; C4-C1 i-cikloalkilalkilo; C_į-C_io-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH_:„ -N(CH 3) 2, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₇-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, CpC_e-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF_?, S(0)_mCH₃, N(CH;,)2, Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₂-C?-alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, C_j-C_c-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, N(CH:,)2, Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₁-C₁₀-alkoksikarbonilo; C₄-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C7-C11-bicikloalkoksikarbonilo; C₇-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo,'halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF;„ S(0)_mCH₃, -N(CH 3) 2, Ci-C₄-halogenalkilo,-metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C_i-C_i0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, C_]-C₆- alkilo, CF:,, S(0)_mCH_:„ -N(CH j)2, Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-Cc-alkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo; Cc- Cio- arilkarboniloksi(C rC4-alkoksi)karbonilo, kurio arilo gaipėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci- C6-alkoksigrupės, Ci-Co-alkilo, CF:„ S(0)_mCH;„ -N(CH:,)2, C1- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiiio; C₄-Cn-cikloalkilkarboniloksi(C_i-C₄-alkoksi)karbonilo; heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci- Cį-alkilo, CF₃, S(0)_mCH-_!, -N(CH₃)₂, CrC 4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiiio; arba heteroaril(C_i- C₅)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, C_rC_c-alkilo, CF:„ S(0)_mCH:„ -N(CH₃)₂, Cr

[0127] C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiiio;

[0128] su sąlyga, kad tik vienas iš R² ir R_' gali būti hidroksilas;

[0129] R²² yra R² arba R²(R⁵)N(R²N=)C-;

[0130] -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R^6a;

[0131] viengubos jungties (t.y. nėra V); -( CrC7-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -(C 2- C7-alkenilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -(C;-C₇-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -( piridilas)- Q-, kurio piridilo grupėje yra 0- 2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; arba -( piridazinilas)- Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0- 2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷;

[0132] - 0-, - S( 0) m-, - N( R12)-, -( CH2) m-, - C( =0)-, - N( RSl) C( =0)-, - C( =0) NR5\ - CH2O-, - OCH2-, - CH2N( R12)-, - N( R12) CH2-, - CH2C( =0)-, - C( =0) CH2-,

[0133] su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R'- U- V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5- nario žiedo C5 atomo, Q nėra - 0-, - S( 0) m-, - N( R12)-- C( =0) N( R5a)-, - CH20-, - CH2N( R12)- arba - CH2S( 0) m- ;

[0134] - C( =0) N( R5>( C( R4) 2) n;

[0135] -( C( R4) 2) r- C( R4)( R8)- C( R4)( R4a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, tada bent vienas iš R^4a arba R^s yra kitoks nei H arba metilas;

[0136] Y vra pasirinktas iš hidroksilo, Ci- Cio- alkoksi-, C?- Cn- cikloalkiloksi-, C6- Cio-ariloksi-, C7- Cu- aralkiloksi-, C?- Cio- alkiIkarboniloksialkiloksi-, C?- C 10- alkokskarboniloksialkiloksi-, C2- Cio- alkoksikarbonilalkiloksi-, Cf- Cio- cikloalkilkarboniloksialkiloksi1, - Cj- Cio- cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,

[0137] C;- Cio- cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7- Cn- ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs- Cn- ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg- Cn- arilkarboniloksialkiloksi-,

[0138] Cs- Cio- alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5- Cio( 5- alkil- l, 3- dioksa- ciklopenten- 2-on- il) metiloksi-, Cio- Cu ( 5- aril- l, 3- dioksa- ciklopenten- 2- on- il) metiloksi; arba ( R2)( R",)N-( Ci- C10- alkoksi)- grupių;

[0139] R⁴ yra pasirinktas iš H, Cj- Cio-alkilo, Ci-C_io-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo,

[0140] cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;

[0141] kitu atveju, dvi R⁴ grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos,

[0142] sudarydamos jungtį (t.y. dvigubą arba trigubą jungtį tarp anglies atomų);

[0143] R4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N( R5) R5\ - N( RI2) Ri:\ - N( R16) R17, Cj- Cio-alkilo su 0- 3 pakaitais R⁶, arilo su 0- 3

[0144] pakaitais R⁶, heteroarilo su 0- 3 pakaitais R⁶ arba Ct-Cm-alkilkarbonilo;

[0145] _R4b yra pasirinktas iš H, Ci-C₆-alkilo, C_j-Ce-alkenilo, C 2- C6-alkinilo, C3- C7-cikloalkilo, C7- Ci4-bicikloalkilo, hidroksilo, Ci- C6-alkoksigrupės, Ci- Cg-alkiltiogrupės, Ci-C₆-alkilsulfinilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C₆-alkilkarbonilo, C6- Cio-arilo, - N(RI2)R1'"; halogeno, CF_?, CN, C1- C6-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo, morfolinilo arba piridinilo;

[0146] R⁵ yra pasirinktas iš H, Ci- Cs-alkilo, C?-C₆-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, C6- Cio-arilo, C₇-Cn-arilalkilo arba Ci-Cm-alkilo su 0-2

[0147] pakaitais R^4b;

[0148] R33 yra pasirinktas iš H. hidroksilo, CrCs-alkilo, C?-C_<;-alkenilo, C?- Cn-cikloalkilo, Cj- Cn-cikloalkilmetilo, Ci- C6-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C_į-C_io-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C₇-Cu-arilalkilo, adamantilmetilo arba

[0149] Ci- Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R^4b;

[0150] kitu atveju, R⁵ ir R^5a. kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip -

[0151] N r5 r53) j,artu su _^o_^-o atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą. l,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinilą. 1-piperidinilą. l-morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba l-piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti C)-C₆-alkilas, C6- Cio-arilas, heterorarilas, C₇-Cn-arilalkilas, Ci- Cį-alkilkarbonilas, C3- C7-cikloalkilkarbonilas, Cj- C6-alkokskarbonilas, C₇-Cn-arilakloksikarbonilas, CrC6-alkilsulfonilas arba C₆-C_io-arilsulfonilas;

[0152] R₅^b yra pasirinktas iš Ci-Cs-alkilo, C₂-C_<;-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, Cg- Cio-arilo, C₇-Cn-arilalkilo arba Ci-C_i0-alkilo su 0- 2 pakaitais R^4b;

[0153] R⁶ yra pasirinktas iš H, CpCio-alkilo, hidroksilo, Ci- Cio-alkoksigrupės,

[0154] nitrogrupės, Ci-Cm-alkilkarbonilo, -N(R12)RK\ cianogrupės, halogeno, CF_:„ CHO, C0₂R⁵, C(₌0)R^s\ CONR5R5\ 0C(⁼0)R^5a, OC(=0)ORS\ OR3\ 0C(=0)NR⁵R⁵\ 0CH₂C0₂R⁵, CO₂CH₂CO₂R⁵, N0₂, NR^5aC(=0)R^5a, NR^5aC(=0)0R^5b, NR^5aC(=0)NR⁵R^5a, NR^5aS0₂NR⁵R^5a, NR^5aS0₂R⁵, S(0)_mR^5a, S0₂NR⁵R^5a, SiMe_?, C 2- C6-alkenilo, C?-Cn-cikioalkilo, C₄-C_1]-cikoalkilmetilo;

[0155] C6- Cio-arilo, kuriame gali būti 1- 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C₁-C₆-alkoksigrupės, C_i.C_e-alkilo, CF:„ S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0156] C7-Cii-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-Cg-alkilo, CF₃, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0157] metilendioksigrupės, kai R⁶ yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0158] yra 0- 2 pakaitai R';

[0159] R^6a yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, Ci-C₄-alkoksigrupės, halogeno, CF_:„ NO₂, arba

[0160] NR12R15;

[0161] R⁷ yra pasirinktas iš H, Ci- Cio-alkilo, hidroksilo, Ci- C_m-alkoksigrupės,

[0162] nitrogrupės, C_j-C_io-alkilkarbonilo, -N(R^I2)R^I?, cianogrupės, halogeno, CF_?, CHO, C0₂R⁵, C(₌0)R^5a, CONR⁵R^5a, 0C(⁼0)R⁵\ 0C(₌0)0R^5a, O_R5a, OC(=0)NR⁵R^5a, OCH₂CO₂R⁵, C0₂CH₂C0₂R⁵, NR^5aC(=0)R⁵\ NR5aC(=0)0R5\ NR^5aC(=0)NR⁵R^5a, NR^5aS0₂NR⁵R^5a, NR^5aS0₂R⁵, S(0)_mR^5a, S0₂NR⁵R^3a, C2- C6-alkenilo, C?- Cn-cikloalkilo, C4_- C₁₁-cikoalkilmetilo, C6- Cio-arilo arba C7- C11 -arilalkilo;

[0163] R⁶;

[0164] Ci- Cio-alkilo su 0- 3 pakaitais R⁶; C2- Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0165] C2- Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0166] Cj- Cs-cikloalkilo su 0- 3 pakaitais R⁶;

[0167] Cj-Cfi-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0168] arilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0169] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0170] yra 0-2 pakaitai R⁶;

[0171] R¹² ir R1"' yra nepriklausomai H, Ci-C_io-alkilas, C_j-C_io-alkoksikarbonilas, Ci-C_io-alkilkarbonilas, Ci-C_io-alkilsulfonilas, aril(C_i-C_io-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, aril(C₂-C₆-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas, arilas, C₂-C₆- alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas, C_j-Cn-cikloalkilalkilas, C₇-Cn-ariIalkilas,

[0172] C₂-C₇-alkilkarbonilas, C₇-Cn-arilkarbonilas, C₂-C_io-alkoksikarbonilas, C₄-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C₇-Cn-bicikloakloksikarbonilas,

[0173] C7-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas arba aril(Ci.Cio-alkoksi)karbonilas. kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C₄-alkilas, Ci-Cj-alkoksigrupė, halogenas, CF_? ir NO₂;

[0174] _R14 yra pasirinktas iš H, Ci-Cio-alkilo, C₂-C_i0-alkenilo, C₂-C_io-alkinilo, C₁-C₁₀-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-C_io-alkoksikarbonilo, CO₂R⁵ arba - C(=0)N(R⁵)R^5a;

[0175] R¹⁵ yra pasirinktas iš. H; R⁶; -C0₂R⁵; -C(=0)N(R⁵)R^5a;

[0176] Ci-Cio-alkoksikarboniio su 0-2 pakaitais R⁶;

[0177] Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0178] C₂-Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0179] Ci-Cio-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R⁶;

[0180] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0181] yra 0-2- pakaitai R⁶;

[0182] su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R¹⁴ arba R¹⁵;

[0183] -C(=0)-0-R18\

[0184] -C(=0)N(R, lb) 2, -C(=0)NHS02Rlla, -C(=0)NHC(=0)Rllb, -C(=0)NHC(=0)0R^Ifa, -C(=0)NHS02NHR18\ -C(=S)-NH-R^ISb, -NH-C(=0)-0-R^18a, -NH-C(₌0)-R^18b, -NH-C(=0)-NH-R^ISk, -SOrO-R11", -S02-Rlfa, -S02-N(Rltt)2, -S0₂-NHC(=0)0R^I8b, -P(=Š)(ORⁱⁱ_,)₂, -P(=0)(0R, b>2, -P(=S)(R^Ig')₂, -P(=0)(R^1Ij)₂. arba

[0185] C₂-C₈-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0186] C₂-C^g-alkinilo su 0-2 pakaitais _R19;

[0187] C_j-Cg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0188] arilo su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0189] aril(Ci-C₆-alkilo)- su 0-4 pakaitais _R1_9;

[0190] 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0191] CpCf_i-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0192] R^18b yra pasirinktas iš R^18a arba H;

[0193] R¹⁹ yra pasirinktas iš H, halogeno, CF_:„ CN, NO₂, NR¹²R^L\ Ci- Cs-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₂-C₆-alkinilo, C_j-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_r C₆-alkilo)-; Ci-C₆-alkoksi^grupės arba Ci-C₄-alkoksikarbonilo;

[0194] m yra 0-2;

[0195] n yra 0-4;

[0196] q yra 1-7;

[0197] r yra 0-3;

[0198] su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R¹ ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.

[0199] [7] Tinkamiausi šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ia:

[0200] X yra -(C(R ⁴) 2)„-C(^R4)(^R8)-CH(^R4)-, su sąlyga, kad kai n yra 0 arba 1, bent vienas iš R^4a arba R^s yra kitoks nei H arba metilas; ir/arba

[0201] nitrogrupės, CpC_io-alkilkarbonilo, -N(R12)RL\ CO₂R⁵, S(0)_mR⁵, OR⁵, cianogrupės, halogeno;

[0202] Cs- Cio-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, Ci- Cį-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF;, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0203] C₇-C_ji-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš

[0204] halogeno, Ci- C6-alkoksigrupės, Ci- Cį-alkilo, CF₃, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0205] metilendioksigrupės, kai R⁶ yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0206] -CONR⁵NR^5a; -C0₂R⁵;

[0207] Ci-C_I0-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0208] C:- Cio-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0209] Ci- Cio-alkinilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0210] Cj-C^g-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0211] Cj-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0212] arilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0213] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-3 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0214] R¹² ir R^l" yra nepriklausomai H, C rCi0-alkilas, Ci- Cio-alkoksikarbonilas, CrCio-alkilkarbonilas, Ci- Cio-alkilsulfonilas, aril(C_i-C_i0-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, heteroarilkarbonilas, heteroarilalkilkarbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C₁-C₄- alkilas, Ci-C-t-alkoksigrupė,

[0215] [8] Kiti tinkami šio antrojo realizavimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ia:

[0216] [9] Dar kiti tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra la formulės junginiai, kuriuose.

[0217] R¹ yra R²NHC(=NR²)-, R²NHC(=NR²)NH-, o V yra fenilenas arba piridilenas,

[0218] arba R¹ yra

[0219]

[0220] o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);

[0221] X -CHR^sCH_r;

[0222] hidroksilo; C i -C io-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; , - etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butilkarboniloksi)etoksigrupės; 1 -(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;₇-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(>-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksi^grupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (5-(_/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (1,3 -dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0223] R⁶ yra pasirinktas iš H, C_]-C₄-alkilo, hidroksilo, Ci-C₄-alkoksigrupės, nitrogrupės, CrCio-alkilkarbonilo, -N(RI2)R13, -NR⁵R⁵_\ -C0₂R⁵, -S(0)_mR⁵, - OR⁵, cianogrupės, halogeno;

[0224] C₆-C_io-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, CpC₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mMe arba -Nme₂;

[0225] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo;

[0226] -CONR5NR3a; -C02R5;

[0227] Ci-Cio-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0228] C₂-C_i(_ralkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0229] C₂-C_io-alkinilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0230] C_j-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0231] arilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0232] heterociklinio žiedo sistema yra pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazoliio, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo;

[0233] ir šiuose heterocikliniuose žieduose yra 0-2 pakaitai R⁶;

[0234] R12 yra pasirinktas iš H, Ci-Ce-alkilo, Ci-C₄-alkoksikarbonilo, Ci-C₆- alkilkarbonilo, Ci-Ce-alkilsulfonilo, aril(C_rC4-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilkarbonilo arba piridilmetilkarbonilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-Cj-alkilas, C₁-C₄- alkoksigrupė, halogenas, CF_? ir N0₂; ir R^1? yra H.

[0235] [10], [35] Ypatingai tinkami šio antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų enantiomerinės arba diastereomerinės formos, jų enantiomerinių arba diastereomerinių formų mišiniai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš: 3(7?.5_>{5(7?,5_/'-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropano

[0236] rūgšties;

[0237] 3 ( R, S)- {5 ( R, 5)-N- [3 -(4-amidinofenil)izoksazolin- 5 -ilacetiljamino} pentano rūgšties; 3(/?.5)-{5(ftS)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptano rūgšties; 3(7?,5>-{5^.S>N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butano

[0238] 3 ( R, S)-{5 ( R, S>N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino} -4-(fenilsulfonamido)butano rūgšties; 3 ( R, S)-{5 ( R 5)-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino} - 4-( n-butilsulfonamido)butano rūgšties;3fS)-{ 5 fR, ,$/-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino }-3-(adamantilmetilaminokarbonil)propano rūgšties; 3 ( SJ -{ 5( R. 5>N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetil]amino }-3 -(1 -azabiciklo[3.2.2]nonilkarbonil)propano rūgšties;3^S)-{5_f7?.5_>N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-(feniletilaminokarbonil)propano rūgšties; 2 ( R )-{ 5 ( R ,$-N-[3 -(4-amidinofenil)izoksazolin-5 -ilacetiljamino}-3-(3-piridiletil)propano rūgšties;

[0239] 3(7?;-{5f7?,S>N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-iiacetil]amino}-3-(2-piridiletil)propano rūgšties;

[0240] 3(7?>{5(^.5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]amino}-3- (fenilpropil)propano

[0241] rūgšties;

[0242] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0243] N"-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0244] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(butansulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0245] N'"- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazolin-5 -il} acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3 -

[0246] diaminopropano rūgšties;

[0247] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(etansulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0248] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(metiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0249] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N:-(etiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0250] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(l-propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0251] N_"^,-[2-[3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0252] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N^2-(_/7-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties; N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N2-(l-(2-metil)-propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0253] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-(2-metil)-propiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0254] N:,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(ben₂iloksikarboniI)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0255] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-metilbenziloksi-karbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;

[0256] NJ-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-metoksibenziloksi-karbonil)-2,3- diaminopropano rūgšties;

[0257] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-chlorbenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0258] N^J-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-brornbenziloksi-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0259] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fluorbenziloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0260] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-fenoksibenziloksi-karbonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;

[0261] N~-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-(metiloksietil)-oksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0262] N_",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-piridinilkarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0263] N',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(3-piridinilkarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0264] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-piridinilkarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0265] N_"'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-(2-piridinil)acetil)-2,3-diaminopropano rūgšties; N'-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazolin-5-il} acetii]-N2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0266] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N T"-(2-(4-piridinil)acetil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0267] N_"'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-piridil)metiloksi-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0268] N^3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0269] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-piridilmetiloksi-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0270] N",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N2-(4-butiloksifenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0271] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-tienilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0272] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il }acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0273] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-jodfenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0274] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-trifluormetilfenil-sulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0275] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-chlorfenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0276] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-(2-metoksikarbonil)-fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0277] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-iI}acetil]-N^2-(2,4,6-trimetilfenil-sulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0278] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(2-chlorfenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0279] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-trilfuormetil- fenilsulfonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;

[0280] _N',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2_-(2-trilfuormetil- fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;.

[0281] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-fluorfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0282] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-fluorfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties; N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-metoksifenilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0283] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2,3,5,6-tetrametil-fenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0284] N'*^-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N^2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0285] N",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(4-chlorfenilsulfoniI)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0286] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N^2-(4-propilfenilsulfoniI)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0287] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0288] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-izopropilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0289] N_"^,-[2-{3-(4-fonnamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0290] N,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazoIin-5-il}acetil]-N^2-(3-piridilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0291] N_'"'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(fenilaminosulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0292] N"-[2-{₃-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(benzilaminosulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0293] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(dimetilaminosulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0294] N_"^*-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-diaminopropano rūgšties;

[0295] N_'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(«-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0296] N'-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0297] N^3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(_/?-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0298] N:,-[2- {3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksazolin-5-il }acetiI]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0299] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(fenilaminokarbonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0300] N_'^,-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(4-fluorfenilamino-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0301] ^-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-ilj acetil]-N2-( 1 -naftilaminokarbonil)- 2,3 - diaminopropano rūgšties;

[0302] N""-[2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il} acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0303] N',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-brom-2-tienilsulfonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0304] N_'^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metil-2-benzotienil-sulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0305] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3-diaminopropano rūgšties;

[0306] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-cilkopropiletoksi-karbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0307] N_'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0308] N%[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0309] N"-[2-[5-(4-formamidinofeniI)izoksazolin-3-il}acetil]-N^2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0310] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(2-bromfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0311] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N^2-(2-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0312] N^J-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)izoksa₂olin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0313] N_"-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0314] N_',-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0315] N',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetil]-N2-(3-bromfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties,

[0316] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazolin-5-il}acetiI]-N^2-(4-bromfenilsulfonil)-2,3-diaminopropano rūgšties;

[0317] ( R, S), (. RSJ;

[0318] ( R), ( R, S) ;

[0319] ( S), ( R, S) ;

[0320] ( R). ( R) ;

[0321] ( S), ( R) ;

[0322] ( R), ( S) ;

[0323] Antrojo įgyvendinimo varianto provaistų formos apima šiuos esterius: metilo;

[0324] etilo;

[0325] izopropilo;

[0326] metilkarboniloksimetilo;

[0327] r-butilkarboniloksimetilo;

[0328] cikloheksilkarboniloksimetilo;

[0329] l-(metilkarboniloksi)etilo;1-(etilkarboniloksi)etilo; 1 -(Y-butilkarboniloksi)etilo; l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo; /-propiloksikarboniloksimetilo; cikloheksilkarboniloksimetilo; f-butiloksikarboniloksimetilo; l-(/-propiloksikarboniloksi)etilo; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etilo; dimetilaminoetilo;dietilaminoetilo; (5 -metil-1,3 -dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil o;(5-(_/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo; l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metilo; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etilo.

[0330] [11] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ic:

[0331] b yra vienguba arba dviguba jungtis;

[0332] R¹ yra pasirinktas iš _R2₍R³)N(R²N=)C-, R^R^NCCH^-,

[0333] R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)qZ-, R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-, R²(R³)NC(0)-, R²(R⁵0)N(R²N=)C- arba R²(R^:r)N(R⁵ON=)C-;

[0334]

[0335] Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;

[0336] R² ir R_'" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C₆-alkilo; C₇-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, CrC6- alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂, CrC4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C₁₀-alkoksikarbonilo; aril( C7-Ci0- alkoksi)karbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF_:„ S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂,

[0337] C_rC₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(C_i-C₅)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš

[0338] hidroksilo, halogeno, Ci-C <5-alkoksigrupės, Ci- CG-alkiio, CF₃, S(0)„,CH₅,

[0339] N(CH 3) 2, Ci- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo;

[0340] R^2a yra R² arba R²(R³)_N(_R²N=)C-;

[0341] viengubos jungties; -(C_i-C₇-alkilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba _R⁷_;

[0342] arba R⁷;

[0343] -(C 2- C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba _R⁷_; -(fenilas)-Q-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; -(piridilas)-Q-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷; arba -(piridazinilas)-Q-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷;

[0344] -O-. -S(0)_m-, -N(R¹²)-, -(CH₂)m-, -C(⁼0)-,'-N(R^5a)C(⁼0)-, -C(^0)NR5\ -CH₂0-, -OCH;-, -CH₂N(R¹²)-, -N(R¹²)CH₂-, -CH₂C(=0)-, -C(=0)CH₂-,

[0345] su sąlyga, kad kai b yra vienguba jungtis, o R'-U-V- yra pakaitas prie I formulės centrinio 5-nario žiedo C5 atomo, Q nėra -O-, -S(0)_m-, -N(R¹²)-, -C(=0)N(R⁵³)-, - CH2O-, -CH₂N(R¹²)- arba -CH₂S(0)_m-;

[0346] -C(=0)N(R⁵>(C(R⁴)₂);

[0347] -C(R⁴)₂-CHR^4a-;

[0348] R⁴ yra pasirinktas iš H, Ci-C_io-alkilo, Ci-C_io-alkilkarbonilo, arilo, arilalkilo,

[0349] cikloalkilo arba cikloalkilalkilo;

[0350] R^4j yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-C_io-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R⁵)R^5a, - N(R^l2)R^u\ -N(R^l6)R¹⁷, Ci-C_io-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶, arilo su 0-3 pakaitais R⁶, heteroarilo su 0-3 pakaitais R⁶ arba Ci- Cio-alkilkarbonilo;

[0351] _R4b yra pasirinktas iš H. C_j-Cg-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₂-C₆-alkinilo, hidroksilo,

[0352] Ci-Ce-alkoksigrupės, C₁-C₆- alkiltiogrupės, Ci-C₆-alkiIsulfinilo, C₁-C₆-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C₆-alkilkarbonilo, Cg-C_io-arilo, -N(R^l2)R^Ul;

[0353] halogeno, CF_?, CN. Ci-Cg-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo,

[0354] morfolinilo arba piridilo;

[0355] R: yra pasirinktas iš H. Ci-C_io-alkilo su 0-6 pakaitais R^4b;

[0356] cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, Ci-C₆-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C₆-C_io-arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, C₇-Cn-arilalkilo, adamantilmetilo arba

[0357] Ci-Cio-alkilo su 0-2 pakaitais R^4b;

[0358] kitu atveju, R⁵ ir R33 kartu gali sudaryti 3-azabiciklononilą, 1,2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3.4-tetrahidro-2-izochinolinilą, 1-piperidinilą, 1- morfolinilą, 1-pirolidinilą, tiamorfolinilą, tiazolidinilą arba 1 -piperazinilą, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti Ci-Cg-alkilas, C₆-C_io-ariIas, heterorarilas, C₇-Cn-arilaIkilas, C_]-C₆-alkilkarbonilas, C3- C7-cikloalkilkarbonilas, Ci-C₆-alkokskarbonilas arba C₇-Cn-arilakloksikarbonilas;

[0359] _R5b yra pasirinktas iš Ci-C^g-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C.i-Cn-cikloalkilo, C₄-Cu-cikloalkilmetilo, C₆-C_io-arilo, C₇-Cn-arilalkilo arba Ci-C_io-alkilo su 0-2 pakaitais R4b;

[0360] Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cm-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C₆-C₁₀-ariloksi-, C₇-Cn-aralkiloksi-, C_j-C_io-alkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C₂-C_io-alkoksikarbonilalkiloksi-, C_j-C_io-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,

[0361] Cs-C_io-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,

[0362] Cs-C_io-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C₇-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-, C_j-C_io-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C₅-C_io(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-, C₁₀-C₁₄ (5-ariI-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-grupių;

[0363] R⁶ ir R⁷ yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C_io-alkilo, hidroksilo, C₁-C₁₀-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-C_io-alkilkarbonilo, -N(R12)RU\ cianogrupės arba halogeno;

[0364] R¹² ir R¹' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C_io-alkilo, Ci-C_io-alkoksikarbonilo,

[0365] Ci-C_ic-alkilkarbonilo, Ci-C_io-alkilsulfonilo, aril(C_i-C_io-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: C₁-C₄- alkilas, C₁-C₄-alkoksigrupė, halogenas, CF_? ir NO₂;

[0366] R¹⁵ yra pasirinktas iš H, Ci-C_io-alkilo, C₂-C_io-alkenilo, C₂-C_io-alkinilo, Ci-C_]0-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-C_io-alkoksikarbonilo, CO₂R⁵ arba - C(=0)N(R⁵)R^5a;

[0367] -C(=0)-0-R18\

[0368] -S0₂-R^l8a,

[0369] -S0₂-N(R^18b)₂;

[0370] R¹⁷ yra pasirinktas iš: H arba Ci-C₄-alkilo;

[0371] Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0372] C2- Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0373] C :- Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0374] C :,- Cs-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0375] arilo su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0376] arilCC_i-Ce-alkilo)- su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0377] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0378] Ci-C_c-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo. piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose

[0379] heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0380] R^1Sb yra pasirinktas iš R^1Sa arba H;

[0381] R¹⁹ yra pasirinktas iš H. halogeno, CF_?, CN, N0₂, NR¹²R^L\ Ci-Cs-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C2- C6-alkinilo, Ci-C₆-alkoksigrupės, C?-Cn-cikloalkilo, C4-Cu-cikloalkilalkilo. arilo. heteroarilo, aril(C_i-C₆-alkilo)-; arba C1- C4-alkoksikarbonilo;

[0382] n yra 0-4;

[0383] q yra 1-7;

[0384] r yra 0-3;

[0385] su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R¹ ir Y skaičius būtų

[0386] [ 12] Kiti tinkami antrojo įgyvendinimo varianto Ic formulės junginiai yra junginiai, kurių formulė Ib:

[0387]

[0388] R¹ yra pasirinktas iš R²(R^J)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2RjN(CH2)p Z-, R²NH(R²N=)CNH(CH₂)p-Z-, R²(R³)NC(0)-, R²(R⁵0)N(R²N=)C- arba R²(R³)N(R⁵ON=)C-;

[0389] n yra 0-1;

[0390] p' yra 4—6;

[0391] p" yra 2-4;

[0392] Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O; V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V), -(fenilas)- arba -(piridilas)-; W yra pasirinktas iš: -(C(R4)2)-C(=0)N(R5> arba -C(=0)N(R5a)-CH2.-;

[0393] -CH₂-CH_N(_R¹⁶₎R^17-, arba -CH₂-CHNR_5R5a-; Y yra pasirinktas iš: hidroksilo; Cj-Cio-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(/-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniioksi)etoksigrupės;_/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės_{; /}-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigaipės; dietilaminoetoksigrupės; (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (5-(_/-butil)-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi^grupės; (1.3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksignjpės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0394] -C(=0)-0-R^18a; -C(=0)-R^1Sb; -S(=0)_;-R^18b; -S0₂-N(R¹_8b)2;

[0395] R¹' yra pasirinktas iš H arba Ci-C_j-alkilo;

[0396] Cj-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0397] C?-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0398] C:-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0399] C?-Gg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0400] arilo su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0401] arilfC_i-Ce-alkilo)- su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0402] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo,

[0403] izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo, ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0404] Ci-Cg-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo, izoksazolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0405] [13] Kiti tinkami Ib formulės junginiai yra tokie, kuriuose:

[0406] R¹ yra

[0407]

[0408] o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);

[0409] n yra 1 arba 2;

[0410] Ci-Cj-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹; C₂-C₄-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹; C₂-C₄-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹; C. ?- C7-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0411] arilo su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0412] aril(C_i-C₄-alkilo)- su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0413] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, _' indolinilo, chinolinilo, izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0414] C_rC4-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš

[0415] piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H- indolilo, karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0416] [14] Ypatingai tinkami Ib formulės junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistų formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: N_"-[2-{3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(^₁6^T)-iI}acetil]-N^2-(fenilsulfonil)-2,3-(6')-diaminopropano rūgštis;

[0417] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,vS')-il}acetil]-N^2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0418] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^.5)-il}acetil]-N^2-(butansulfonil)-2,3-(1S)-diaminopropano rūgštis;

[0419] N'"-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?, S)-il} acetil]-N2-(propansulfonil)-2,3 -

[0420] (^-diaminopropano rūgštis;

[0421] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,i>il}acetil]-N^2-(etansulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0422] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^_T6)-il}acetil]-N^2-(metiloksikarbonil)- 2,3-ęY)-diaminopropano rūgštis;

[0423] N""-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,.V)-il }acetil]-N2-(etiloksikarbonil)- 2,3-(^-diaminopropano rūgštis; N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,lS)-il}acetil]-N^2-(l-propiloksikarbonil)-2,3-(i^y)-diaminopropano rūgštis;

[0424] N'-[2-{ 3-(4-formamidinoferril)izoksazilin-5(i?,5)-il}acetil]-N2-(2-propiloksikarboml)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0425] N_"'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,.S')-il}acetil]-N^2-(«-butiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis; N?-[2-{3-(4-forrnamidinofenil)izoksazilin-5(/?)-il}acetil]-N2-(«-butiloksikarboniI)- 2,3-(Ą-diaminopropano rūgštis;

[0426] N?^-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^-il}acetil]-N^2-(«-butiloksikarbonil)- 2,3-(^-diaminopropano rūgštis;

[0427] N_"'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?)-il}acetil]-N^2-(>_?-butiloksikarbonil)- 2,3-(i?)-diaminopropano rūgštis;

[0428] N?- [2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(iS)-il}acetil]-N2-(>?-butiloksikarbonil)- 2,3-(i?)-diaminopropano rūgštis;

[0429] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,i')-il}acetil]-N2-(2-butiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0430] N",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N2-(l-(2-metil)propil-oksikarborūl)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0431] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksaziiin-5(i?,i^y)-il}acetil]-N^2-(2-(2-metil)propil-oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0432] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/ž,5)-il}acetil]-N^2-(benziloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0433] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?)-il}acetil]-N^2-(benziloksikarbonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0434] N^2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(S)-il}acetil]-N^2-(benziloksikarbonil)- 2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0435] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/2,5)-il}acetil]-N^2-(4-metilbenzil-oksikarboniI)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0436] N_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,1S)-il}acetil]-N^2-(4-metoksi-benziloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0437] K_"^,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,5)-il}acetii]-N^2-(4-chlorbenzil-oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0438] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N^2-(4-brombenzil-oksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0439] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N^2-(4-fluorbenzil-oksikarboni])-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0440] N^3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/2,5)-il}acetil]-N^2-(4-fenoksibenal-oksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0441] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,..S_,)-il}acetil]-N^2-(2-(metiloksietiI)-oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0442] N"-[2- (3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(72.5)-il }acetil]-N^*-(2-piridinilkarbonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0443] N:,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,S)-il}acetil]-N2-(3-piridinilkarbonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0444] N:'-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?.5)-il }acetil]-N^2-(4-piridinilkarbonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0445] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?,5)-il}acetil]-N^2-(2-(2-piridinil)acetil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0446] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/2,5)-il}acetil]-N^2-(2-(3-piridinil)acetil)-2,3-(5>diaminopropano rūgštis;

[0447] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?.5)-il}acetil]-N^2-(2-(4-piridinil)acetil)-2.3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0448] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(2-piridilmetil-oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0449] N"'-[2- [ 3-(4-formamidinofeniI)izoksazilin-5(i2,5)-il} acetil]-N2-(3-piridilmetil-oksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0450] N'-[2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i2,5)-il }acetiI]-N^2-(4-piridilmetil-oksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0451] N'- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 ( R 5)-il} acetil]-N2-(4-butiloksifenil-sulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis; N_''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i2.5)-il}acetil]-N^2-(2-tienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis; N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?.5)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-(i?,5)-diaminopropano rūgštis;

[0452] N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 ( R . 5)-il} acetil]-N2-(3 -metilfenilsulfonil)-2_?3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0453] N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?, 5)-il }acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7?J-diaminopropano rūgštis;

[0454] N^3-[2-{3-(4-forrnamidinoferul)izoksazilin-5(7^-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0455] N^3-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(S)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0456] N^J-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(7^-diaminopropano rūgštis;

[0457] N",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(7?>)-il}acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)- 2,3-(7^-diaminopropano rūgštis;

[0458] NJ- [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R, 5)-il} acetil]-N2-(4-jodfenilsulfonil)-2,3 - (5)-diaminopropano rūgštis;

[0459] NJ - [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin- 5 (R 5)-il} acetil] -N2-(3 -trifluormetilfenil -

[0460] sulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0461] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^,1S)-il}acetil]-N^2-(3-chlorfenilsulfonil)-2,3-(.S)-diaminopropano rūgštis;

[0462] N' - [2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil] -N2-(3 -(2 -

[0463] metoksikarbonil)femlsulfordl)-2,3-0S)-diaminopropano rūgštis;

[0464] N'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 (R, 5)-il} acetil]-N2-(2,4,6-trimetilfenil-sulforul)-2.3-( £ )-diaminopropario rūgštis;

[0465] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,5)-il}acetil]-N^2-(2-chlorfenilsulfonil)-2,3-(6")-diaminopropano rūgštis;

[0466] N_',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,lS)-il}acetil]-N^2-(4-trifluormetilfenil-sulfonil)-2.3-(1S)-diaminopropano rūgštis;

[0467] N_~-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,S)-il}acetil]-N^2-(2-trifluormetilfenil-sulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0468] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,.S)-il }acetil]-N2-(2-fluorfenilsulfonil)-2.3-(6")-diaminopropano rūgštis;

[0469] N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,6)-il }acetil]-N2-(4-fluorfenilsulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0470] N_,-[2- {3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il }acetil]-N^2-(4-metoksifenil-sulfonil)-2,3-(.S>diaminopropano rūgštis;

[0471] N"-[2-{ 3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.5)-il }acetil]-N*-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil)-2.3-(5,)-diaminopropano rūgštis; N_"-[2-|3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0472] N,-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(_^,¹S_')-iUacetil]-^N2-(4-chlorfenilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0473] N',-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,^-il}acetil]-N2-(4-propilfenilsulfonil)-2.3-(1S)-diaminopropano rūgštis;

[0474] N'-[2-{3-(4-forrnamidinofeml)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0475] N_"-[2-{3-(4-formamidinoferdl)izoksazilin-5(/?,i')-il}acetil]-N^2-(4-izopropilfenil-sulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0476] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,6)-il}acetil]-N^2-(3-fenilpropilsulfonil)-2.3-(S')-diaminopropano rūgštis;

[0477] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(3-piridilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0478] N'-[2- J3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^,1S)-il}acetil]-N2-(fenilaminosulfonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0479] N'"-[2-(3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/Ž,5)-il }acetil]-N2-(beazilaminosulfonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0480] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,.S)-il}acetil]-N^2-(dimetilaminosulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0481] N"-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenil)izoksazilin-5(i?,6)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2.3-(6)-diaminopropano rūgštis; N_"-[2-(3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(«- butiloksikarbonil)-2.3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0482] N_"-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)izoksazilin-5(i?,lS)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenil-sulfoniI)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0483] N?^-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(i2,1S_,)-il}acetil]-N^2-(»- butiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0484] N?^-[2-{3-(2-formamidino-6-piridinil)izoksazilin-5(/?,LS_,)-il}acetil]-N^2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis;

[0485] K?^-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?.5)-il}acetil]-N^2-(fenilaminokarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0486] N_'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,.S^r)-il}acetil]-N^2-(4-fluorfenilamino-karbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0487] N_",-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,1S)-il}acetil]-N'^:!-(l-naftilamino-karbonil^^-^-diaminopropano rūgštis;

[0488] N"-[2-{3-(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(i?,5)-il}acetil]-N2-(benzilaminokarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0489] _N'-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(3-brom-2-tienil-sulfonil)-2,3-( vS)-diaminopropano rūgštis;

[0490] N"'-[2- {3 -(4-formamidinofenil)izoksazilin-5 ( R, 5)-il} acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienilsulfonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0491] N'-[2- {3 -(4-formamidinofeml)izoksazilin-5(7?, ^-il} acetil]-N^2-(izobutiloksikarbonil)-2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0492] N"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksaziiin-5(7^-il}acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3-(iO-diaminopropano rūgštis;

[0493] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(Ą-il}acetil]-N^2-(izobutiloksikarbonil)- 2,3-(5)-diaminopropano rūgštis;

[0494] N_"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(/?,5)-il}acetil]-N^2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)-2,3-(5)-diaminopropario rūgštis;

[0495] N_'"-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(^-il}acetil]-N^2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)-2,3-(S)-diaminopropano rūgštis ir

[0496] N_''-[2-{3-(4-formamidinofenil)izoksazilin-5(5)-il}acetil]-N^2-(2-ciklopropiletoksi-karbonil)-2,3-(3)-diaminopropano rūgštis.

[0497] N'-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksazilin-5(i?,4S)-il}acetil]-N^2-(»-butiloksikarbonil)-2,3-(.S)-diaminopropano rūgštis; N?-[2-{3-(4-guanidinofenil)izoksa2ilin-5(7?/)-il}acetil]-N2-(»-butiloksikarbonil)-2,3-(^)-diaminopropano rūgštis;

[0498] N?-^[2-{3-(4-^guani_dinofeni_l)izo_ksazi_lin-₅(7^-il}acetil]-N2-(3-metilfeni_lsulfoni_l)-2,3_- ( S)-diaminopropano rūgštis;

[0499] N^[2-{5-(4-formamidinofenil)izoksazilin-3 (tf.Sy il} acetil]-N2-(//-butiloksikarbonil)-2,3-(.S)-diaminopropano rūgštis.

[0500] [15] Taip pat ypatingai tinkami yra provaistai - ypatingai tinkamų Ib formulės junginių esteriai, kurie pasirenkami iš grupės, į kurią įeina: metilo; etilo; izopropilo; metilkarboniloksimetilo; etilkarboniloksimetilo; _/-butilkarboniloksimetilo; cikloheksilkarboniloksimetilo; 1 -(metilkarboniloksi)etilo; 1 -(etilkarboniloksi)etilo; 1 -(7-butilkarboniloksi)etilo; l-(cikloheksilkarboniloksi)etilo; /-propiloksikarboniloksimetilo; cikloheksilkarboniloksimetilo; r-butiloksikarboniloksimetilo; l-(/-propiloksikarboniloksi)etilo; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etilo; 4

[0501] dimetilaminoetilo;

[0502] dietilaminoetilo;

[0503] (5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;

[0504] (5-(_/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metilo;

[0505] ( l, 3- dioksa- 5- fenilcik! openten- 2- on- 4- il) metilo;

[0506] [ 16] Trečiame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė Id:

[0507]

[0508] R¹ yra pasirinktas iš R2( R3) N-, R2( R3) N( R2N=) C-, R2( R3) N( R2N=) CN( R2)-, R2( R3) N( CH2) qZ-, R2( R3) N( R2N=) C( CH2) qZ-, R2( R3) N( R2N=) CN( R2)-( CH2) qZ-, piperazinil-( CH2) qZ-, R2( R3) NC( 0)-, R2( R50) N( R2N=) C-, R2( R3) N( R5ON=) C- ;

[0509] Z yra pasirinktas iš jungties ( t. y. nėra Z), O, S, S( =0) arba S( =0) 2;

[0510] R² ir R"' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci- Cio- alkilo; Ci- Ce- alkenilo; Cj- Cn-cikloalkilo; C4- Cn- cikloalkilalkilo; C6- Cio- arilo, kuriame gali būti 0- 3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci- C6- alkoksigrupės, Ci-C6- alkilo, CF_j, S( 0) mCH:,, - N( CH5) 2, Ci- C4- halogenalkilo, metilendioksidiilo,

[0511] etilendioksidiilo, C7- Cu- arilalkilo, kuriame gali būti 0- 3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci- C6- alkoksigrupės, Ci- C6- alkilo, CF₃, S( 0) mCH3, N( CH:,) 2, Ci-C4- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2- C?-alkilkarbonilo; C7- Cn- arilkarbonilo, kuriame gali būti 0- 3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci- Cc- alkoksigrupės, CrC6- alkilo, CF_j, S( 0) mCH3, N( CH3) 2, Cj- Cj- halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci- Cio-alkoksikarbonilo; Ca- Cn- cikloalkoksikarbonilo; C7- Cn- bicikloalkoksi-karbonilo; C7- Cn- ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0- 3 pakaitai, pasirinkti

[0512] iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, C_rC₆-alkilo, CF_:„ S(0)_mCH;, - N(CH;,)2, Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C_]- C_io-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci- C6-alkoksigrupės, C^pCe-alkilo, CF₅, S(0)_mCH₃, - N(CH₃)₂, C1- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₁-C₆- alkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo; C6- Cio-arilkarboniloksi( Ct- C4- alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupeje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-Ce-alkilo, CF_:„ S(0)_mCH;, - N(CH₃)₂, C_j-C_j-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C_j-Cn- cikloalkilkarboniloksi(C_i-C₄-alkoksi)karbonilo;

[0513] heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno.

[0514] Ci-C₆-alkoksigrupės, Cr G-alkilo, CF_?, S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂, C_rC₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Ci- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C_<;-alkoksigrupės, C r C₆-alkilo, CF_j, S(0)_mCHj, -N(CH₃)₂, Ci-Ca-halogenalkilo, metilendioksidiilo,

[0515] etilendioksidiilo;

[0516] su sąlyga, kad tik vienas iš R: ir R_" gali būti hidroksilas;

[0517] piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R^6a;

[0518] viengubos jungties (t.y. nėra V);

[0519] Ci- C7-alkilfeno. kuriame yra 0-6 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0520] C 2- C7-alkenileno. kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0521] C:-C₇-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0522] fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0523] piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0524] piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0525] viengubos jungties (t.y. nėra X); -(CH₂)_nC(⁼0)N(R¹²)-;

[0526] Ci-C₇-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R⁴, R⁸ arba R¹⁵;

[0527] C₂-C₇-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R^s arba R¹⁵;

[0528] C₂-C₇-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R⁸ arba R¹⁵;

[0529] Y yra pasirinktas iš: hidroksilo,

[0530] Ci-C_io-alkoksi-,

[0531] C₆-C_io-ariloksi-,

[0532] C7-Cu-aralkiloksi-, C_j-C_io-alkilkarboniloksialkiloksi-, C;-C_io-alkokskarboniloksialkiloksi-, C_j-C_io-alkoksikarbonilalkiloksi-, Cs-C_io-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-, C₅-C_io-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, C₅-C_io-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, Cy-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cg-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-, C₅-C_io-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C₅-C₁₀ (5-alkil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi-, C₁₀-C₁₄ (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-,

[0533] (R2)(RJ )N- (C r C1 o -alkoksi )-grupių;

[0534] R14 ir W yra prijungti prie to paties anglies atomo ir kartu paimti sudaro spiro-kondensuotą 5-7 narį žiedą, kurio formulė:

[0535]

[0536] C(R^6a)₂;

[0537] karbonilo;

[0538] heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, N(R¹²), O, su sąlyga, kad ne

[0539] daugiau nei du iš D, E, F ir G būtų N, N(R¹²), O, S arba C(=0);

[0540] kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;

[0541] Rb ir R⁷ yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C_jo-alkilo, hidroksilo, Ci-C-io-alkoksigrupės, nitrogrupės, C_rC_io-alkilkarbonilo, -N(R¹²)R^L\ cianogrupės,

[0542] halogeno, CF₃, CHO. C0₂R^5a, C(=0)R^5a, CONHR^5a, CON(R¹²)₂; 0C(₌0)R^5a, 0C(⁼0)0R^5a, OR^s\0C(⁼0)N(R¹²)₂.0CH₂C0₂R^5a, C0₂CH₂C0₂R^5a, N(R¹²)₂, N0₂. NR¹²C(=0)R^5a, NR¹²C(=0)0R^5a, NR¹²C(=0)N(R¹²)₂, NR¹²S0₂N(R¹²)₂, NR12S02R5a, S(0)pR^5a_. S0₂N(R¹²)₂, C₂-C₆-alkenilo, C:,-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikoalkilmetilo;

[0543] C₆-C_io-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, C_]-C₆-alkoksigrupės. C_i.C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0544] C7-C1 i-arilalkilo. kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš

[0545] halogeno, CrC6-alkoksigrupės, C_i.C₆-alki!o, CF:,, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0546] metilendioksigrupės. kai R⁶ yra pakaitas arilo grupėje;

[0547] R^6a vra pasirinktas iš Ci-C_j-alkilo, C_[-C₄-alkoksigrupės, halogeno, CF_j, N0₂, arba

[0548] NR^I2R^1?;

[0549] H,

[0550] R^6,

[0551] Ci- Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0552] C2- Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R⁶;

[0553] C2- Cio-alkinilo su 0-6 pakaitais R⁶; C. ?- Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R⁶;

[0554] C5- C6-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0555] arilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0556] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0557] yra 0-5 pakaitai R⁶;

[0558] R¹² ir R¹_" yra nepriklausomai H, Ci- Cio-alkilas, Ci- Cio-alkoksikarbonilas, Ci- Cio-alkilkarbonilas, Ci- Cio-alkilsulfonilas, aril( Ci- Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C :- C6-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas, C₄-Cn- cikloalkilalkilas, C₇-Cn-arilalkilas, C₂-C₇-alkilkarbonilas, C₇-C₁₁-arilkarbonilas, C₂-C_]0-alkoksikarbonilas, C₄-Cn-cikloalkoksikarbonilas, C₇-Cn-bicikloakloksikarbonilas, C7- Cn-ariloksikarbonilas,

[0559] alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-C4-alkilas, Ci-C₄-alkoksigrupė, halogenas, CF:, arba N0₂;

[0560] R⁵ ir R5j yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C^g-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, C6- Cio-arilo, C7-Cu-arilalkilo arba Ci-C_]0 -alkilo su 0-8 pakaitais R⁴;

[0561] H;

[0562] _R⁶_;

[0563] Cj- Cio-alkilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0564] OrCio-alkenilo su 0-6 p'akaitais R⁶;

[0565] Cj- Cio-alkoksigrupės su 0-6 pakaitais R⁶;

[0566] arilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0567] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterocrklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R⁶;

[0568] Ci-C_to-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0569] C(=0)N(R¹²)R¹³;

[0570] n yra 0-4;

[0571] p yra 1-3;

[0572] q yra 1-7;

[0573] r yra 0-3;

[0574] su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R¹ ir Y būtų

[0575] [47] Taip pat tinkami antrojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulės yra Ie arba If:

[0576]

[0577] R² ir R" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci- Cjo-alkilo; C?- C6-alkenilo; C3- C11-cikloalkilo; Ca-Cn-cikloalkilalkilo; Cs- Cio-arilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės, CrC₆-alkilo, CF₃, S(0)mCH3, -N(CH₃)₂, Ci- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-C1 i-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, N(CH₃)₂, Ci-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₂-C₇-alkilkarbonilo; C7-Cn-arilkarbonilo,kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Cj-Cc-alkilo. CF_?. S(0)_mCH₃, N(CH₃)₂, C_j-C_j-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C_j-C_io-alkoksikarbonilo; Cj-Cn-cikloalkoksikarbonilo; C₇-Cn-bicikloalkoksi-

[0578] karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Cj-Cc-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, -

[0579] N(CH₃)₂, Ci- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C_i- C_i0-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C_j-C_c-alkoksigrupės. C-i-Co-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, - N(CH₃)₂. C1- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C_j-Cg- alkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo; C6- Cio-arilkarboniloksi( Ci- C4- alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. C_]-C₆-alkoksigrupės, C₁-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃. - N(CH₃)₂, Ci- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₄-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo;

[0580] heteroarilo, kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C₆-alkoksigrupės. C r C₆-alkilo, CF₃. S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂. Ci- C4-halogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(C]- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C_]-C₆-alkoksigrupės, Cr Ce-alkilo. CF₃. S(0)_mCH₃. -N(CH₃)₂. Ci-C₄-halo^genalkilo, metilendioksidiilo,

[0581] etilendioksidiilo;

[0582] su sąlyga, kad tik vienas iš R² ir R" gali būti hidroksilas;

[0583] R¹² ir R¹_"' yra nepriklausomai H, Ci-C_i0-alkilas. Ci-C_io-alkoksikarborlilas, C_]-C_i0-alkilkarbonilas. CpC_io-alkilsulfonilas, aril(C_i-C_io-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas. aril(C2-Ci0-alkenil)sulfonilas, heteroarilsulfonilas. arilas. C₂-Ce- alkenilas, C₃-Cn-cikloalkilas. C₄-Cn-cikloalkilalkilas, C₇-C_irarilalkilas,

[0584] C7-Cn-ariIkarbonilas, C₄-C_ircikloalkoksikarbonilas, C₇-C₁₁-bicikloakloksikarbonilas, C₇-Cn-ariloksikarbonilas, heteroarilkarbonilas,

[0585] heteroarilalkilkarbonilas arba aril(C_i.C_io-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-Cj-alkilas, C₁-C₄-alkoksigrupė, halogenas, CF_? arba N0₂;

[0586] -C(=0)-0-R^18a,

[0587] -C(₌0)NHC(₌0)0R'^8a,

[0588] -S02-0-R18\

[0589] -S0₂-N(R^18b)₂,

[0590] -S0₂-NHC(=0)0R^18b,

[0591] -P(⁼0)(0R¹_8a)2,

[0592]

[0593] R1⁸_' yra pasirinktas iš: Ci-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0594] Cr-Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0595] C₂-Cs-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0596] C?-Cs-cikioalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0597] aril(C_i-Cf,-alkilo)- su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0598] 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir "N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0599] Ci-C_c-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0600] R^18b yra pasirinktas iš R^1Sa arba H;

[0601] R¹⁹ yra pasirinktas iš H, halogeno, CF₃, CN, NO₂. NR12Rl\ CpC_s-alkilo, C;-C₆-alkenilo, C_^-Cs-alkinilo, C_j-Cn-cikloalkilo, C-t-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Cr C₆-alkilo)-; Ci-Ce-alkoksigrupės arba Ci-C₄-alkoksikarbonilo;

[0602] Y yra pasirinktas iš: hidroksilo. Ci-C_io-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C₆-C_io-ariloksi-, C-7-Cii-aralkiloksi-, C:.-C_io-alkilkarboniloksialkiloksi-. Cj-Cm-alkokskarboniloksialkiloksi-. C_^-C_io-alkoksikarbonilalkiloksi-. C₅-C₁₀-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-.C_j-Cm-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, C<-C 10-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C7-C1 ]-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Ci:-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-C_io-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,

[0603] Cio-Ci4 (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-, (R²)(R_")N-(Ci-C_i,i-alkoksi)-grupių;

[0604] m yra 0-2;

[0605] n yra 0-2;

[0606] [17] Tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė

[0607] III:

[0608]

[0609] R¹ yra pasirinktas iš R²HN-, H_2N(_R²N=)C-, H₂N(R²N=)CNH-,

[0610] R²HN(CH₂)qO-, H_2N(R²N=)CNH(CH₂)qO-, piperazinil-(CH₂)qO-, R²(R^?)NC(0)-, R²(R⁵0)N(R²N=)C-, R²(R³)N(R⁵ON=)C-;

[0611]

[0612] pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C_į-alkilo, CF_:„ S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(CrCio-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, C₁-C₆- alkilo, CF:„ S(0)_niCH_j, -N(CH:,)2. Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo,

[0613] etilendioksidiilo; heteroaril(C_i-C₅-alkilo), kurio heteroarilo grupėje gali būti

[0614] 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C_ž-alkilo, CF_j. S(0)_mCH_j, -N(CH;,)₂. Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo;

[0615] nitrogrupės, Ci-C_]o-alkilkarbonilo arba -NCR'^R1";

[0616] Ci-C₇-alkileno su 0-6 pakaitais R⁶ arba R⁷;

[0617] C₂-C₇-alkenileno su 0-4 pakaitais R⁶ arba R⁷;

[0618] C :- C7-alkinileno su 0-4 pakaitais R⁶ arba R⁷;

[0619] fenileno su 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0620] piridileno su 0-3 pakaitais R⁶ arba R⁷;

[0621] piridazinileno su 0-3 pakaitais R° arba R⁷;

[0622] X yra pasirinktas iš-( CH2) nC( =0) N(R!2)-, Ci-C7-alkileno su 0-1 pakaitu R4, C2- C7-alkeniieno arba C ;- C7-alkinileno;

[0623] Ci-C_in-alkoksi-,

[0624] C₆-C_io-ariloksi-,

[0625] C7-C1 i-aralkiloksi-,

[0626] C ?- Cto-alkilkarboniloksialkiloksi-. Cj- Cio-alkokskarboniloksialkiloksi-, C :- Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C;- Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-, Cj-C_io-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-, C_^-C_ic-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-, C₇-Cn_-arilo_ksikar_bonilalkiloksi-, Cs-Ci:-ariloksikarboniloksialkiloksi-, C s- Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-C_io-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-, C5- Cio(5-alkil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba C] 0- Ci4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksigrupių;

[0627] Z yra pasirinktas iš O arba CH₂;

[0628] CH₂;

[0629] karbonilo;

[0630] heteroatomą turinčios liekanos, pasirinktos iš N, NH, O, su sąlyga, kad ne daugiau nei du iš D, E. F ir G būtų K, NH, O arba S;

[0631] kitu atveju, jungtis tarp D ir E, E ir F arba F ir G tokiame spiro-kondensuotame žiede gali būti dviguba jungtis anglis-azotas, arba dviguba jungtis anglis- anglis;

[0632] R⁶ ir R⁷yra nepriklausomai pasirinkti iš H, C_rC_io-alkilo, hidroksilo, Ci- Cio-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci- Cio-alkilkarbonilo arba -NCR¹²^¹_"' cianogrupės arba halogeno;

[0633] alkoksikarbonilo, Ci- Cio-alkilkarbonilo, C]- C 10-alkilsulfonilo, aril( Ci- Cio-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo

[0634] arba arilo;

[0635] n yra 0-4;

[0636] p yra 1-3;

[0637] q yra 1-7;

[0638] r yra 0-3;

[0639] su sąlyga, kad n, p, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų tarp R¹ ir Y skaičius būtų

[0640] [18] Kiti tinkami trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra II formulės junginiai, kuriuose: R¹ yra R²NHC(=NR²)-, o V yra fenilas arba piridilas, arba R1 yra

[0641] o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);

[0642] n yra 1 arba 2;

[0643] X C]- C4-alkilenas su 0-1 pakaitu R4;

[0644] hidroksilo; Ci- Cio-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksi^grupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(f-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;_/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės; _/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(_/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksignjpės; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės; (5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (5-(/-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksi^grupės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0645] R¹² ir R¹_' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C_į-alkilo, Ci-C₄-alkoksikarbonilo, C₁-C₄-alkilkarbonilo, Ci-C₄-alkilsulfonilo. aril(C_i-C₄-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo; ir

[0646] [19] Ypatingai tinkami šio trečiojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų

[0647] farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro:

[0648] 5(i?,lS}-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dionas, 5(7?,5^r)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2.8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7.9-dionas; 5(i?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-onas; 5(ft5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-onas;5(^,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-onas;5(/?,1S')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-onas;5(/?,6')-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 7,9-dionas; 5(^5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dionas;5(7?,5}-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en- 5-onas; 5(/?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-onas;5(^,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien- 5-onas; 5(i?.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-onas;5(/?,5')-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dionas;5(i?,^y_>-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7,9-dionas;5(/?.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-onas;5(/?.5')-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-onas;5(/?.5)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5-onas;5(7?,5)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8- dien-5-onas: 5(i?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dionas; 5 ( R, S)- 3 -[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro [4.4] non-2-en-7,9-dionas; 5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-en-5-onas: 5(/?,6)-3-[2-(pipendin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-eri-5-onas; 5(i?,1S')-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-onas; 5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dien-5-onas; 5(7?, 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dionas, 5( R. 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-7,9-dionas, 5(JR,1S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-onas; 5(i?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-en-5-onas; 5(7?.S)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-onas; 5(iž,lS)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dien-5-onas: 5 ( R. i')-3-[2-(piperidin-4-il)etiI]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-7.9-dionas; 5(7?. 5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-er!-7,9-dionas; 5 ( R, S)- 3 -[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-1 -oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-onas,

[0649] 5(/?.5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-en-5-onas,

[0650] 5(/?,5)-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(2-karboksietil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5-onas;

[0651] 5(/?,5^-3-[2-(piperidin-4-il)etil]-8-(3-karboksipropil)-l-oksa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dien-5-onas,

[0652] 5(/?,6)-3-(4-amidinofenil)-8-[2-(benziloksikarbonilamino)-2-karboksietil]-l-oksa-2.8-diazaspiro[4.5]dec-2-enas.

[0653] [20] Ketvirtame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė

[0654] I:

[0655]

[0656] Z yra pasirinktas iš O, S(=0), arba S(=0)₂;

[0657] R² ir R_" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C_io-alkilo, C₂-C₆-alkenila, G-Cn-cikloalkilo, C4-Cn-cikloalkilalkilo, C₆-C_io-arilo. C₇-Cn-arilalkilo, C2- C7-alkilkarbonilo, C7- Cn-arilkarbonilo, C 2- Cio-alkoksikarbonilo, C4- C11-cikloalkoksikarbonilo, C7-Cn-biciklalkoksikarbonilo, C₇-C₁₁-

[0658] ariloksikarboniio arba aril(C_i-C_i0-alkoksi)karbonilo, C_i.Cg- alkilkarboniloksi(Cr C₄-alkoksi)kąrbonilo, C6-Cio-arilkarboniloksi(Ci- C4- alkoksi)karbonilo, C4-C₁₁-cikloalkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo;

[0659] U esant reikalui gali būti ir yra pasirinktas iš: C]- C7-alkileno, C 2- C7-alkenileno,

[0660] C 2- C7-alkinileno, arileno arba piridileno;

[0661] viengubos jungties (t.y. nėra V);

[0662] Ci- C7-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0663] C2- C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0664] C 2- C7-alkinileno, kuriame yra 0-5 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0665] fenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0666] piridileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R6 arba R⁷;

[0667] piridazinileno. kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0668] W yra -(arilas)-Z^1-, kuriame arilas turi 0-6 pakaitus R⁶ arba R⁷;

[0669] Z¹ yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z¹), -CH₂-, O arba S;

[0670] viengubos jungties (t.y. nėra X);

[0671] Ci- C7-alkileno. kuriame yra 0-6 pakaitai R⁴, R⁸ arba R¹⁵;

[0672] Ci- C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R^s arba R¹⁵;

[0673] Ci- C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R⁸ arba R¹⁵;

[0674] Y yra pasirinktas iš hidroksilo, Ci-Cm-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-, C₆-C₁₀-ariloksi-, C₇-Cn-aralkiloksi-, C 5- Cio-alkilkarboniloksialkiloksi-, C_j-C_io-alkokskarboniloksialkiloksi-, C2- Cio-alkoksikarbonilalkiloksi-, C- 5-Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,

[0675] C;-C_io-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-.

[0676] Cj-Ci_o-cikloa_lkoksikar_bonilalkiloksi-, C₇-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, Cs-Cn-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cg-Cn-arilkarboniloksialkiloksi-,

[0677] C5-C lo-alkoksialkilkarboniioksialkiloksi-, C₅-C₁₀(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi-. Cio-Cu (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on- il)metiloksi-, (R²)(R_',)N-(C_]-C_io-aIkoksi)-grupių; R⁴ yra pasirinktas iš H. C_j-C_io-alkilo, hidroksilo, C_j-C_io-alkoksigrupės,

[0678] nitrogrupės. Ci-Cm-alkilkarbonilo arba -N(R12)RU;

[0679] R⁶ ir R⁷ yra nepriklausomai pasirinkti iš H. Ci-C_io-alkilo, hidroksilo, CrCio-alkoksigrupės. nitrogrupės, CpCio-alkilkarbonilo, -N(R¹²)R¹\ cianogrupės,

[0680] halogeno, CF_?. CHO, C0₂R^5a, C(=0)R⁵³, CONHR^5a. CON(R¹²)₂; 0C(=0)R^5a, 0C(⁼0)0R^5a, OR^5j. 0C(⁼0)N(R¹²)₂, 0CH₂^C0₂R^5a, C0₂CH₂C0₂R^5a, N(R¹²)₂, N0₂. NR¹²C(=0)R⁵². NR^I2C(=0)0R^3a, NR^I2C(=0)N(R¹²)₂, NR^I2S0₂N(R¹²)₂,

[0681] NR¹²S0₂R^5a, S(0)pR5\ S0₂N(R¹²)₂, C₂-C₆-alkenilo, C3- C,rcikloalkilo, C4- Cir cikoalkilmetilo,

[0682] C₆-C_io-arilo, kuriame gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno, alkoksigrupės, alkilo, CF;„ S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0683] C7-C1 i-arilalkilo, kurio arilo grupėje gali būti pakaitų, pasirinktų iš halogeno,

[0684] alkoksigrupės, alkilo, CF₅, S(0)_mMe arba -NMe₂;

[0685] H:

[0686] _R⁶_;

[0687] CpCio-alkilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0688] C₂-C_io-alkenilo su 0-6 pakaitais R⁶;

[0689] C₂-C_io-alkinilo su 0- 6 pakaitais R⁶;

[0690] C?- Cs-cikloalkilo su 0-6 pakaitais R⁶;

[0691] C_j-C_c-cikloalkenilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0692] arilo su 0-5 pakaitais R⁶;

[0693] 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0694] yra 0-5 pakaitai R⁶_;

[0695] R¹² ir R¹" yra nepriklausomai H, Ci- Cio-alkilas, C_rC_m-alkoksikarbonilas, Ci- Cjn-alkilkarbonilas. Ci- Cio-alkilsulfonilas, aril(Ci- Cio-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas, arilas, C₂-C₆-alkenilas. C?-Cn-cikloalkilas, C₄-C₁₁- cikloalkilalkilas, C₇-Cn-arilalkilas, C2- C7-alkilkarbonilas. C7- C11-arilkarbonilas, C2- Cio-alkoksikarbonilas, C4- Cu-cikloalkoksikarbonilas. C₇-Cu_-bicikloakloksi_kar_bonilas, C7-Cir-ariloksikarbonilas,

[0696] alkoksi)karbonilas;

[0697] R¹⁴ yra pasirinktas iš H, Ci- Cio-alkilo, C2- Cio-alkenilo, C2- Cio-alkinilo, CrCio-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci- Cio-alkoksikarbonilo, C0₂R⁵ arba

[0698] - C( =0) N( R12) R1?; R5 ir R53 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, C|- Cs-alkilo, C2- C6-alkenilo, C_j-Cn-cikloalkilo, Cj- Cu-cikloalkilmetilo, Cg- Cio-arilo, C7- Cn-arilalkilo arba CpC_io -alkilo su 0-8 pakaitais R⁴;

[0699] H; R⁶; C i -C i o-alkilo su 0-8 pakaitais R⁶; C2- Cio-alkenilo su 0-6 pakaitais R⁶; CpC_io-alkoksi^grupės su 0-6 pakaitais R⁶;arilo su 0-5 pakaitais R⁶;5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-5 pakaitai R⁶_: Ci-Cui-alkoksikarbonilo su 0-8 pakaitais R⁶;

[0700] C(=0)N(R^I2)R^1?;

[0701] n yra 0-4;

[0702] q yra 2-7;

[0703] r yra 0-3;

[0704] su sąlyga, kad n. q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R¹ ir Y būtų 8-17 intervale.

[0705] [21] Tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formule

[0706] IV:

[0707]

[0708] R¹ yra pasirinktas iš R²HN(CH)qO-, R²HM(R²N=C)NH(CH₂)qO-. piperazinil-(CH₂)q0- arba

[0709] Z yra O;

[0710] R² yra pasirinktas iš H, aril( _CrC_to)alkoksikarbonilo, C_rC_m-alkoksikarbonilo;

[0711] V viengubos jungties (t.y. nėra V);

[0712] Ci- C7-alkileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0713] C₂-C?-alkenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0714] Ci-Cv-alkinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0715] fenileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0716] piridileno. kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0717] piridazinileno, kuriame yra 0-3 pakaitai R⁶ arba R⁷;

[0718] Z¹ yra pasirinktas iš viengubos jungties (t.y. nėra Z¹). O arba S;

[0719] viengubos jungties (t.y. nėra X);

[0720] C rC₇-alkileno, kuriame yra 0-6 pakaitai R⁴, R^s arba R¹_';

[0721] C ;- C7-alkenileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R^s arba R¹⁵;

[0722] C2- C7-alkinileno, kuriame yra 0-4 pakaitai R⁴, R⁸ arba R15;

[0723] Y yra pasirinktas iš hidroksilo. Ci-Cm-alkoksi-, C?-Cn-cikloalkiloksi-. C₆-C₁₀-ariloksi-, C₇-Cn-aralkiloksi-, C_j-C_!0-alkilkarboniloksialkiloksi-, C--C_io-alkokskarboniloksialkiloksi-, C_j-C_io-alkoksikarbonilalkiloksi-, C<- Cio-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,

[0724] C<-C _Įo-cikloalkoksikarboniloksialkiloksi-,

[0725] C;-C_io-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-. C₇-Cn-ariloksikarbonilalkiloksi-, C s- Ci2-ariloksikarboniloksialkiloksi-, Cs- Ci2-arilkarboniloksialkiloksi-, C;-Cio-alkoksialkilkarboniioksialkiloksi-, C<- Cio(5-alkil-l,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi- arba C₁₀-C₁4 (5-aril-l,3-dioksa-ciklopenten-2- onil)metiloksi-grupių; R4 yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, hidroksilo, Cj- Cio-alkoksigrupės,

[0726] nitrogrupės, CpCio-alkilkarbonilo arba -N(R¹²)R¹•_,;

[0727] R⁶ ir R⁷ yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-Cm-alkilo, hidroksilo, C1- C10-alkoksigrupės, nitrogrupės, Ci-C_io-alkilkarbonilo, -N(R12)R'\ cianogrupės arba halogeno,

[0728] R^s yra pasirinktas iš: H, Ci-C_io-alkilo, C2-Cm-alkenilo, Cj-Cs-cikloalkilo, C;-C₀-cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai

[0729] R¹² ir R1-" yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CrCio-alkilo, CrCio-alkoksikarbonilo,

[0730] Ci-C_io-alkilkarbonilo, C_rC_io-alkilsulfonilo, aril(C_i-C_io-alkil)sulfonilo,

[0731] arilsulfonilo, heteroarilkarbonilo, heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;

[0732] R14 yra pasirinktas iš H, Ci- Cio-alkilo, C₂-C_io-alkenilo, C2- Cio-alkinilo, Cj- Cio-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-Cio-alkoksikarbonilo, C0₂R⁵ arba -C(=0)N(R¹²)R^1?;

[0733] R" yra pasirinktas iš H arba C i-C 10-alkilo su 0-6 pakaitais R4;

[0734] n yra 0-4;

[0735] q yra 2-7;

[0736] su sąlyga, kad n ir q yra pasirinkti taip, kad atomų skaičius tarp R¹ ir Y yra 8-17 ribose.

[0737] [22] Kiti tinkami šio ketvirtojo įgyvendinimo varianto junginiai yra IV formulės junginiai, kuriuose:

[0738] R¹ yra R²NH(CH_:)qO- arba

[0739] V yra CrC2-alkilenas;

[0740] Z¹ yra vienguba jungtis (t.y. nėra Z¹) arba O;

[0741] X yra Ci-C₂-alkilenas su 0-1 pakaitu R⁴;

[0742] hidroksilo;

[0743] Ci-Cio-alkoksigrupės,

[0744] metilkarboniloksimetoksigrupės,

[0745] etilkarboniloksimetoksigrupės;

[0746] t-butilkarboniloksimetoksigrupės_;

[0747] cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;

[0748] l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniioksi)etoksigrupės;/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;/-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės;(5-metil-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksignapės; (5-(_?-butil)-1.3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0749] R¹² ir R¹_' yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C₆-alkilo, Ci-C4-alkoksikarbonilo, C₁-C₄-alkilkarbonilo, Ci-C._»-alkilsulfonilo, aril(C_]-C₄-alkil)sulfonilo, arilsulfonilo. heteroarilkarbonilo. heteroarilalkilkarbonilo arba arilo;

[0750] [23] Ypatingai tinkami šio ketviitojo įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: 5(i?.S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinaniono rūgštis; 5(/?,S)-4-[3-(2-aminoetoksirnetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis; 5(/?,5^r)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinamono rūgštis; 5(/LS*)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis; 5(/?,5)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;

[0751] 5(^,5)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksiacto rūgštis;

[0752] [24] Penktame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė I:

[0753] b yra vienguba arba dviguba jungtis anglis-anglis; R¹ yra pasirinktas iš R^2a(R⁵)N-, R²(R^?)N(R²N=)C-, R^RONfCH^Z-, R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)qZ-, R²(R³)NC(0)-, R²(R⁵0)N(R²N=)C- arba R²(R^?)N(R⁵ON=)C-,

[0754] Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O, S, S(=0) arba S(=0)₂;

[0755] R² ir R" yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C_j-C_io-alkilo; C?-C₆-alkenilo; C?-Cn-cikloalkilo; Cj-Cu-cikloalkilalkilo; C₆-C_[o-arilo. kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, C_]-C₆-alkoksigrupės, Ci-CValkilo, CF_j, S(0)_mCH_j, -N(CH₃)₂, C_j-C_j-halogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C7-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cg-alkoksigrupės, C_j-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, N(CH₃)₂. C_j-C_j-halogenalkrlo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C2-C7-alkilkarboniio; C₇-Cn-arilkarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupes, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, N(CH₃)₂. Ci-C₄-halogenalkilo, metilendioksidiilo. etilendioksidiilo; C₁-C₁₀-alkoksikarbonilo; C-C._n-cikloalkoksikarbonilo; C₇-C₁ rbicikloalkoksi-karbonilo; C7-Cn-ariloksikarbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno. Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo. CF₃, S(0)_mCH₃, - N(CH:,)2, Ci-C_j-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; aril(C_i- C₁₀-alkoksi)karbonilo, kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH;, - N(CH₃)₂, C1- C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; Ci-C₆- alkilkarboniloksi(C_i-C₄-alkoksi)karbonilo; C6- Cio-arilkarboniloksi( CrC. r alkoksi)karbonilo. kurio arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Cr,-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo. CF_:,, S(0)mCHv - N(CH;)₂, Ci-C_j-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; C₄-Cn- cikloalkilkarboniloksi(Ci- C4-alkoksi)karbonilo; heteroarilo. kuriame gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-Ce-alkoksigrupės. Cr Cc-alkilo, CF;, S(0)_mCH;„ -N(CH :,) 2, Ci-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(C]- C5)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C_c-alkoksigrupės, Cr C₆-alkilo, CF_?, S(0)_mCH_j, -N(CH₃)₂, Ci-C_j-halogenalkilo, metilendioksidiilo,

[0756] etilendioksidiilo;

[0757] su sąlyga, kad tik vienas iš R² ir R_'" gali būti hidroksilas;

[0758] R²³ yra R² arba R²(R^?)N(R²N=)C;

[0759] U yra pasirinktas iš

[0760] -(C_i-C₇-alkilo)-,

[0761] -(piridilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai R^6a;

[0762] viengubos jungties (t.y. nėra V); -(C_i-C₇-alkilo)-. kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R6 arba R7; '

[0763] arba R⁷;

[0764] -(C ;- C7-alkinilo)-, kuriame yra 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba _R⁷_; -(fenilo)-, kurio fenilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R7; -(piridilo)-, kurio piridilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R arba R⁷; arba -(piridazinilo)-, kurio piridazinilo grupėje yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš R⁶ arba R⁷;

[0765]

[0766] viengubos jungties (t.y. nėra X),

[0767] -(C(R4)2)n-C(^R4)(R^s)-C(R⁴)(R4^a)-, su sąlyga, kad kai n yra 0, tada bent vienas

[0768] iš R^4a arba R⁸ yra kitoks nei H arba metilas;

[0769] C₆-C_io-ariloksi-,

[0770] C.7-Cu-aralkiloksi-, C—Ci_o-alkilkar_boriiloksialkiloksi-,

[0771] C?-C_io-alkokskarboniloksialkiloksi-,

[0772] C₂-C_io-alkoksikarbonilalkiloksi-,

[0773] C;-C_io-cikloalkilkarboniloksialkiloksi-,

[0774] Cs-C_io-cikloalkoksikarbonilalkiloksi-,

[0775] C, «- Cio-alkoksialkilkarboniloksialkiloksi-,

[0776] Cm-Ci4 (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-onil)metiloksi-;

[0777] (R²)(R_'")N-(Ci-C_iti-alkoksi)-grupių;

[0778] Z¹ yra -C-, -O- arba -NR2i-;

[0779] Z² yra -O- arba -NR^22-;

[0780] R⁴ yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo, Ci- Cui-alkilkarbonilo, arilo, arilalkileno,

[0781] cikloalkilo arba cikloalkilalkileno;

[0782] kitu atveju, dvi R4 grupės, esančios prie gretimų anglies atomų, gali būti sujungtos,

[0783] sudarydamos jungti (t.y. dvigubą arba trigubą jungti tarp anglies atomų);

[0784] R^4a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C_rC_io-alkoksigrupės, nitrogrupės, -N(R5)R5\

[0785] pakaitais R⁶ arba Ci-C_io-alkilkarbonilo;

[0786] R^4h yra pasirinktas iš H, Ci-Ce-alkilo. C₂-C₆-alkenilo, C_^-Ce-alkinilo, hidroksilo,

[0787] Ci-Ce-alkoksigrupės, C_rC₆-alkiltiogrupės, Ci-C₆- alkilsulfinilo, C_j-Ce-alkilsulfonilo, nitrogrupės, Ci-C₆-alkilkarbonilo, C6- Cio-arilo, -N(R¹²)R'_';

[0788] halogeno, CF;, CN, Ci-C₆-alkoksikarbonilo, karboksigrupės, piperidinilo arba

[0789] piridilo;

[0790] R_" yra pasirinktas iš H. C rCs-alkilo, C_j-Ce-alkenilo. C?-Cn-cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, Cg- Cio-arilo. C₇-Cn-arilalkilo arba CpCio-alkilo su 0-2 pakaitais _R^4b_; R^5a yra pasirinktas iš H, hidroksilo, C,- Cs-alkilo, C?-C₆-alkenilo, C?- Cn-

[0791] cikloalkilo, C₄-Cn-cikloalkilmetilo, Ci- Cį-alkoksigrupės, beziloksigrupės, C_į-Cm-arilo. heteroarilo, CvCn-arilalkilo arba Ci-C_io-alkilo su 0-2 pakaitais R^4h;

[0792] kitu atveju, R⁵ ir R⁵\ kai abu šie pakaitai yra prie to paties azoto atomo (kaip -

[0793] NR⁵R^3a), kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 3-azabiciklononiią, 1.2,3,4-tetrahidro-l-chinolinilą, l,2,3,4-tetrahidro-2-izochinolinilą, 1 -piperidinilą, 1-morfolinilą, 1-pirolidinilą. tiamorfolinilą. tiazolidinilą arba 1-piperaziniią, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti CrCo-alkilas, C6- Cio-arilas, heterorarilas, C7- Cn-arilalkilas, CpC_e-alkilkarbonilas, C?- C7-cikloalkilkarbonilas, C_rC_o-alkokskarbonilas. C7-C11-arilakloksikarbonilas, Ci- Ce-alkilsulfonilas arba Ce-C_io-arilsulfonilas;

[0794] R^Sb yra pasirinktas iš Ci- Cs-alkilo. C 2- C(;-alkenilo, Cj- Cn-cikloalkilo, C4- C11-cikloalkilmetilo, C6- Cio-arilo, C₇-Cn-arilalkilo arba Cj-Cip-alkilo su 0-2

[0795] pakaitais R^4b;

[0796] Rc yra pasirinktas iš H, CpC_io-alkilo, hidroksilo, Ci-Cm-alkoksigrupės,

[0797] nitrogrupės, C-i-Cio-alkilkarbonilo, -N(R¹²)R^L", cianogrupės. halogeno, CF_;, CHO, C0₂R⁵, C(₌0)R⁵\ CONR⁵R^5a, 0C(⁼0)R⁵\ 0C(⁼0)0R^5a, OR^5a, 0C(⁼0)NR⁵R^5a, 0CH₂^C0₂R⁵, C02CH2C02R\ N0₂, NR^5aC(⁼0)R⁵\ N^R5^aC(₌0)0R^5b, NR^5aC(⁼0)NR⁵R^5a, NR^5aS0₂NR⁵R^5a, NR^5aS0₂R⁵, S(0)pR^5a, S0₂NR⁵R^5a, C₂-C₅-alkenilo, C₃-Cn-cikloalkilo, C₄-C₁,-cikoalkilmetilo;

[0798] Ce-C_io-arilo, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno. C₁-C₆-alkoksigrupės, C_j.C_e-alkilo, CF_:„ S(0)mMe arba -NMe₂;

[0799] C.₇-C_įi-arilalkilo, kurio arilo dalyje gali būti 1-3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno. Ci-Ce-alkoksigrupės. C_i.C₆-alkilo, CF;, S(0)_mMe arba -NMe₂; metilendioksigrupės, kai R⁶ yra pakaitas arilo grupėje; arba 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N. O arba S heteroatomus, šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame . yra 0-2 pakaitai R⁷;

[0800] RSa yra pasirinktas iš C-i-C_j-alkilo. Ci-C_j-alkoksigrupės. halogeno, CF_;, N0₂, arba

[0801] NR¹²R^1?;

[0802] R' yra pasirinktas iš H, Ci- Cio-alkilo, hidroksilo, Cj- Cio-alkoksigrupės,

[0803] nitrogrupės, Ci-C_io-alkilkarbonilo. -N(R¹²)R^L\ cianogrupės. halogeno, CF_:,,

[0804] CHO, C0₂R⁵, C(₌0)R^5j, CONR5R5\ 0C(⁼0)R⁵\ 0C(⁼0)0R^5a, OR⁵_\ 0C(⁼0)NR⁵R^5a, 0CH₂^C0₂^R5, C0₂CH₂C0₂R⁵, N0₂, NR⁵ⁱC(⁼0)R^5j, NR^5aC(=0)0R^5b, NR^5jC(=0)NR⁵R^5a, NR^5aS0₂NR⁵R^5a. NR^5aS0₂R⁵,

[0805] cikoalkilmetilo, Co-Cm_-arilo arba C₇-Cn-arilalkilo;

[0806] _R⁶_;

[0807] C₂-Cia-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0808] C₂-C_io-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0809] C2-C10-alkinilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0810] C7-Cs-cikloalkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0811] Cs-Ce-cikloalkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0812] 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame

[0813] R¹² ir R¹_' yra nepriklausomai H. Ci-Cio-alkilas,,Ci-Cio-alkoksikarbonilas, CrCio-alkilkarbonilas, Ci-C_io-alkilsulfonilas, aril(C_rC_io-alkil)sulfonilas, arilsulfonilas. arilas, C:-C₆-alkenilas, C?-Cn-cikloalkilas, C₄-C₁₁- cikloalkilalkilas, C7-Cn-arilalkilas, C₇-Cn-arilkarbonilas. C₄-C₁₁- cikloalkoksikarbonilas, C7-Cn-bicikloalkoksikarbonilas.

[0814] C₇-Cn_-ariloksikarbonilas arba aril(C_i.C_io-alkoksi)karbonilas, kurių arilo grupėje gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: Ci-Ca-alkilas, C₁-C₄-alkoksigrupė. halogenas. CF_? ir N0₂: R¹⁴ yra pasirinktas iš H, Ci-C_io-alkilo, C₂-C_io-alkenilo, C₂-C_io-altdnilo, C₁-C₁₀-alkoksigrupės, arilo, heteroarilo arba Ci-C_io-alkoksikarbonilo, C0₂R⁵ arba - C(=0)N(R⁵)R^5a;

[0815] H.

[0816] _R⁶_:

[0817] Ci-Cm-alkilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0818] C2-C io-alkenilo su 0-3 pakaitais R⁶;

[0819] C_rC_io-alkoksigrupės su 0-3 pakaitais R⁶;

[0820] 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus; šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus ir jame yra 0-2 pakaitai R⁶;

[0821] Ci-C_in-alkoksikarbonilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0822] -c(=0)n(r⁵)r^5a;su sąlyga, kad kai b yra dviguba jungtis, yra tik vienas iš R¹⁴ arba R12; R1⁶ yra pasirinktas iš: -c(=0)-0-r¹⁸\

[0823] -so₂-o-r¹⁸-_\

[0824] -S02-R1s\ -s0₂-n(r^18b)₂,

[0825] -^p(=s)(or^18a)₂,

[0826] -^p(=0)(0r^1sa)₂.

[0827]

[0828] R17 yra pasirinktas iš: H. Ci-Cm-alkilo, C_^-Ce-alkenilo, C_j-Cu-cikloalkilo, C4- C15-cikloalkilalkilo, arilo, aril( Ci- Cio-alkilo)-;

[0829] Ci-Cg-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0830] C^- Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0831] CrCs-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0832] CrCg-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0833] arilo su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0834] aril(C 1 -C6-alkilo)- su 0-4 pakaitais R¹⁹;

[0835] 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-3 heteroatomus, nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0836] Ci-C₆-alkilo, kurio pakaitas yra 5-10-nario heterociklinio žiedo sistema, turinti 1-3 heteroatomus. nepriklausomai pasirinktus iš O, S ir N; šiame heterocikliniame žiede yra 0-4 pakaitai R¹⁹;

[0837] R^1Sh yra pasirinktas iš R_,^S;1 arba H;

[0838] R¹⁹ yra pasirinktas iš H, halogeno, CF₃, CN, NO₂, NR12RL\ Ci-C^g-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₂-C₆-alkinilo, C_j-Cn-cikloalkilo, C-j-Cn-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_i-C₆-alkilo)-; C_rQ-alkoksigrupės arba Ci-C_j-alkoksikarbonilo;

[0839] R²⁰ ir R²¹ yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci- Cio-alkilo, C0₂R⁵. C( =0) R' 3,

[0840] CONR⁵R⁵\ NR⁵C(=0)R^5a, NR¹²R¹³, C₂-C₆-alkenilo, G-Cn-cikloalkilo,

[0841] R_" yra pasirinktas iš Ci-C_io-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C?-Cn-cikloalkilo, C4- Ci5-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_i-C_io-alkilo)-, C(=0)R^5a, CO₂R⁵, -C(=0)N(R⁵)R^5a arba jungties su X;

[0842] m vra 0-2;

[0843] n yra 0-2;

[0844] p yra 1-2;

[0845] q yra 1-7;

[0846] r yra 0-3;

[0847] su sąlyga, kad n, q ir r yra pasirinkti taip, kad atomų, jungiančių R¹ ir Y skaičius būtų 8-18 ribose.

[0848] [25] Tinkami šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ic:

[0849] Z yra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z), O arba S;

[0850] R² ir R' yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, Ci-C₆-alkilo; C₇-Cn-arilalkilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo. halogeno, Ci-Cį- alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF_j. S(0)_mCH₃, -N(CH₃)₂, C_j-Cj-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; CpC_io-alkoksikarbonilo; aril(C_i-C_io- alkoksi)karbonilo, kuriame gali būti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš hidroksilo, halogeno, Ci-C₆-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃. -N(CH₃)₂.

[0851] CrCa-halogenalkilo. metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; arba heteroaril(Cr C₅)-alkilo, kurio heteroarilo grupėje gali būti 0-2 pakaitai, pasirinkti iš

[0852] hidroksilo, halogeno, Ci-C_į-alkoksigrupės, Ci-C₆-alkilo, CF₃, S(0)mCH;,,

[0853] U yra vienguba jungtis (t.y. nėra U), X yra -CHR^4j-;

[0854] R⁵ yra pasirinktas iš H arba Ci-C_io-alkilo su 0-6 pakaitais R^4b;

[0855] R⁶ ir R⁷ yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CpC_io-alkilo, hidroksilo, C_j-C_io-alkoksigrupės, nitrogrupės, C-i-C_io-alkilkarbonilo, -N(R¹²)R^L", cianogrupės arba halogeno;

[0856] R¹² ir R¹_"' yra nepriklausomai pasirinkti iš H. C_j-Cm-alkilo, Ci-_Cio-alkoksikarbonilo,

[0857] arilsulfonilo arba arilo, kurių arilo grupėje gali buti 0-3 pakaitai, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: CrC4- alkilas, Ci- C4-alkoksigrupė, halogenas, CF_j arba N0₂;

[0858] R¹⁵ yra pasirinktas iš H. Ci-C_io-alkilo, Cj-Cm-alkenilo, C2- Cio-alkinilo, Ci-Cm-alkoksigrupės, arilo. heteroarilo arba Ci-Cm_-alko_ksikar_bonilo, C0₂R⁵ arba - C(=0)N(R⁵)R^Sa;

[0859] - C( =0)- 0- R18\

[0860] - SO2- R183;

[0861] R¹' yra pasirinktas iš. H arba Ci-Ca-alkilo;

[0862] R^1Sa yra pasirinktas iš

[0863] Cj-Cs-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0864] C:- Cs-alkenilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0865] C₂-C₈-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0866] Cj- Cs-cikloalkilo su 0- 2 pakaitais R¹⁹;

[0867] arilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0868] aril( Ci- Ce-alkilo)- su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0869] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo, tiazolilo. tienilo, pirolilo. pirazolilo, triazolilo. imidazolilo. benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo. izochinolinilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo, 3H- indolilo. karbazolilo, pirolidinilo. piperidinilo, indolinilo, arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R¹⁹: Ci-C₆-alkilo, kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš iš

[0870] piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolilo. izoksazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo. karbazolilo, pirolidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R¹⁹_;

[0871] [26] Kiti tinkami šio įgyvendinimo varianto junginiai yra junginiai, kurių formulė Ib:

[0872] R¹ yra pasirinktas iš R²(R⁵)N-, R²NH(R²N=)C-, R2R3N(CH2)P- Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)P-Z-, R2(R3)NC(0)-, R²(R^sO)N(R²N=)C- arba R²(R^?)N(R⁵ON=)C-;

[0873] n yra 0-1;

[0874] p' yra 2-4;

[0875] p" yra 4-6;

[0876] Z vra pasirinktas iš jungties (t.y. nėra Z) arba O, R_" yra H arba Ci-Cs-alkilas;

[0877] Y yra vienguba jungtis (t.y. nėra V) arba -(fenilas)-; X yra pasirinktas iš:

[0878] -CH₂-,

[0879] -CHNR5R3a-;

[0880] Y yra pasirinktas iš: hidroksilo; C_j-C_io-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės;' etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksigrupės; cikloheksilkarboniloksimetoksi^grupės; l-(metilkarboniloksi)etoksigrupės; 1 -(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(r-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;/-propiloksikarboniloksimetoksigrupės;_?-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(_/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigaipės; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;

[0881] dimetilaminoetoksigrupės;

[0882] dietilaminoetoksigrupės;

[0883] (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;

[0884] (5-(_?-butil)-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi^grupės;

[0885] (l,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės;

[0886] ]-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0887] Ci-Cj-alkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0888] C_trC_j-alkenilo su 0- 2 pakaitais R¹⁹;

[0889] CyC_-t-alkinilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0890] C?-C4-cikloalkilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0891] arilo su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0892] aril(Ci-C₄-alkilo)- su 0-2 pakaitais R¹⁹;

[0893] heterociklinio žiedo sistemos, pasirinktos iš piridinilo, furanilo. tiazolilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo. triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, chinolinilo. izochinolinilo, izoksazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo, piranilo. piridinilo. 3H-indoIilo, karbazolilo, pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo. ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R¹⁹;

[0894] Ci-C_c-alkilo. kurio pakaitas yra heterociklinio žiedo sistema, pasirinkta iš

[0895] piridinilo. furanilo. tiazolilo. tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, izoksazolinilo, benzofuranilo. indolilo. indolenilo, chinolinilo, izochinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo. tetrahidrofuranilo. piranilo. piridinilo, 3H- indolilo, indolilo, karbazolilo,

[0896] pirolidinilo, piperidinilo, indolinilo arba morfolinilo; ir šiuose heterocikliniuose žieduose gali būti 0-2 pakaitai R¹⁹;

[0897] [27] Kiti tinkami šio penktojo įgyvendinimo varianto junginiai yra Ib formulės junginiai, kuriuose: R¹ yra R²NH(R²N=)C- arba R²NH(R²N=)CNH-, o V yra fenilas arba piridilas;

[0898] arba

[0899] R¹ yra

[0900]

[0901] o V yra vienguba jungtis (t.y. nėra V);

[0902] n yra 1-2_;

[0903] X yra pasirinktas iš: -CH₂-, -CHN(R^l6)R^17-, arba -CHNR5R5a-;

[0904] W yra pasirinktas iš:

[0905] m vra 1-3;

[0906] Y yra pasirinktas iš: hidroksilo; C i -C io-alkoksigrupės; metilkarboniloksimetoksigrupės; etilkarboniloksimetoksigrupės; t-butilkarboniloksimetoksi^grupės;cikloheksilkarboniloksimetoksigrupės;]-(metilkarboniloksi)etoksignjpės; l-(etilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butilkarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksilkarboniloksi)etoksigrupės;_/-propiloksikarbonitoksimetoksigaipės; r-butiloksikarboniloksimetoksigrupės; l-(_/-propiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksigrupės; l-(_/-butiloksikarboniloksi)etoksigrupės;dimetilaminoetoksigrupės;dietilaminoetoksigrupės; (5-metil-l,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi^grupės; (5-(7-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; (1,3-dioksa-5-fenilciklopenten-2-on-4-il)metoksigrupės; l-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksigrupės;

[0907] R¹⁹ yra H, halogenas. Ci-C_j-alkilas. C?-C. 7-cikloalkilas, ciklopropilmetilas. arilas

[0908] arba benzilas;

[0909] R2" ir R21 yra H;

[0910] [28] Ypatingai tinkami šio penktojo Įgyvendinimo varianto junginiai yra Ib formules junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, pasirinkti iš grupės, kurią sudaro: 2-(JR,6^T)-2-karboksimetil-l-{5-(/?,5)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperidinas; 2-(/?.5)-2-karboksimetil-l-{5-(7?,5')-!N^1-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azepinas;

[0911] 2-(i?,5)-2-karboksimetil-l-{ 5-(iž.S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirolidinas;

[0912] 3-(/?,1S')-karboksimetil-4-{5-(/?,5')-N-[3-(4-amidinofenil)i2oksa2oliri-5-ilacetil)-piperazin-2-onas;

[0913] 6-(^.6')-karboksimetil-l-{5-(^,6')-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-piperidin-2-onas;

[0914] 5-(/CS)-karboksimeti]-l-{5-(tf.S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetiI)-pirolidin-2-onas;

[0915] 7-(/?,5)-karboksimetil-l-{5-(^,1S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-azetidin-2-onas;

[0916] 2-(i?,5)-karboksimetil-l-{5-(7?,5^r)-N-[3-(4-arnidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-pirazolidinas;

[0917] 3-( R, if)-karboksimetil-4-{ 5-( R, 6}-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil)-morfolinas.

[0918] Šiame išradime buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formulės junginiai yra ląstelės-matricos ir ląstelės-ląstelės adhezijos procesų inhibitoriai. Šis išradimas apima naujus I formulės junginius ir tokių junginių panaudojimą ligų, atsirandančių dėl nenormalios ląstelių adhezijos prie ekstraląstelinės matricos, profilaktikai ir gydymui, kuris apima I formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą pacientui, kuriam reikia tokio gydymo.

[0919] Šiame išradime taip pat buvo atrasta, kad aukščiau duotos I formules junginiai vra naudingi kaip glikoproteino Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) inhibitoriai Šio išradimo junginiai inhibuoja trombocitų aktyvaciją ir agegaciją. sukeltą visokių žinomų endogeninių trombocitų agonistų.

[0920] Siame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina I formulės junginys ir farmaciškai tinkamas nešiklis.

[0921] Šio išradimo I formulės junginiai yra tinkami tromboembolinių sutrikimų gvdvmui (Įskaitant profilaktiką). Čia naudojamas terminas "tromboemboliniai sutrikimai'" apima būkles, kurios yra susiję su trombocitų aktyvacija ir agregacija, tokias kaip arteriniai arba veniniai kardiovaskuliariniai arba cerebrovaskuliariniai tromboemboliniai sutrikimai, įskaitant, pavyzdžiui, trombozę, nepastovią anginą, pirmąjį arba recidyvinį miokardo

[0922] infarktą, išeminę staigią mirtį, trumpalaikį išeminį priepuolį, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterinę emboliją. miokardo infarktą smegenų emboliją, inkstų emboliją. plaučių emboliją. arba tokius sutrikimus, susijusius su diabetu. Jų gydymui vartojamas aukščiau duotos I formules junginio efektyvus kiekis

[0923] Šio išradimo 1 formulės junginiai gali būti naudingi kitų ligų. kurios apima ląstelių adhezijos procesus, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusių respiratorinio sutrikimo sindromą, "transplantantas prieš šeimininką" ligą, transplantuoto organo atmetimą septinį šoką. psoriazę, egzemą kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę, auglius, metastazes, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitokias autoimunines ligas, gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti naudingi žaizdų gydymui.

[0924] Šio išradimo junginiai yra tinkami fibrinogeno prisijungimo prie kraujo trombocitų inhibavimui, kraujo trombocitų agregacijos inhibavimui, trombų arba emboių susidarymo gydymui arba trombų arba embolų susidarymo profilaktikai žinduolių organizme Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kaip vaistas fibrinogeno veikimo jo receptoriaus vietoje žinduolių organizme blokavimui.

[0925] Šio išradimo junginiai gali būti skiriami pacientams, kuriems reikalinga apsauga nuo trombozės, inhibuojant fibrinogeno prisijungimą prie trombocitų membraninio glikoproteinų komplekso Ilb/IIIa receptoriaus. Jie yra naudingi periferinių arterijų

[0926] (arterinių implantantų, karotidinės endarterokomijos) chirurgijoje ir kardiovaskuliarinėje chirurgijoje, kurioje atliekamos manipuliacijos su arterijomis ir organais, ir kurioje trombocitų sąveika su dirbtiniais paviršiais sukelia trombocitų agregaciją ir išsekimą, ir kur sukibę trombocitai gali sudaryti trombą arba trombinį embolį.

[0927] Kardiovaskuliarinėje chirurgijoje deguonies įvedimui į kraują papraštai naudojama-ekstrakarporinė cirkuliacija. Trombocitai prilimpa prie ekstrakarporinio kontūro paviršių. Ši adhezija priklauso nuo sąveikos tarp GPIIb/IIIa ant trombocitų membranų ir fibrinogeno. adsorbuoto ant ekstrakarporinio kontūro paviršiaus. Atsiskyrę nuo dirbtinių paviršių trombocitai turi susilpnintą homeostatinę funkciją. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami norint apsisaugoti nuo tokios ex vivo adhezijos.

[0928] Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti ir kitokiems ex vivo pritaikymams, norint išvengti ląstelių adhezijos biologiniuose meginiuose.

[0929] Kitos šių junginių pritaikymo galimybės apima trombocitų trombozes, tromboembolijos ir reokliuzijos profilaktiką trombolitinės terapijos metu ir po jos. trombocitų trombozės, tromboembolijos ir reokiuzijos profilaktiką po koronarinės ir kitų arterijų angioplastikos ir po koronarinės arterijos šuntavimo procedūrų. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti miokardo infarkto profilaktikai. Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip trombolitikai tromboembolinių sutrikimų gydymui.

[0930] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų, pasirinktų iš: antikoaguliantų arba koaguliacijos inhibitorių, tokių kaip heparinas arba varfarinas; prieštrombocitinių agentų arba trombocitų inhibitorių, tokių kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitorių, tokių kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas; arba trombolitinių arba fibrinolitinių a^gentų, tokių kaip plazminogeno aktyvatoriai, anisteplazė. urokinazė arba streptokinazė.

[0931] Šio išradimo I formulės junginiai gali būti vartojami kartu su vienu arba daugiau aukščiau minėtų pridėtinių terapinių agentų, tokiu būdu sumažinant kiekvieno vaisto dozes, kurių reikia norimam terapiniam efektui pasiekti. Taigi, kombinuotas gydymas, panaudojant šio išradimo junginius, duoda galimybę panaudoti mažesnes kiekvieno komponento dozes, o tuo pačiu sumažinti kiekvieno komponento žalingus, toksinius poveikius. Mažesnės dozės sumažina šių junginių pašalinių efektų potencialą, ir taip susidaro padidintos saugumo ribos, lyginant su kiekvieno atskiro komponento, jeigu jis naudojamas kaip vienintelis agentas, saugumo ribomis. Tokia kombinuota terapija gali būti panaudota sinergetiniam arba papildomam terapiniam efektui pasiekti tromboembolinių sutrikimų gydyme. , *

[0932] Terminas '_"terapiškai efektyvus kiekis'" reiškia toki I formulės junginio kiekį, kuris, vartojant jį vieną arba kombinacijoje su papildomu terapiniu agentu, ląstelėje arba žinduolio organizme yra veiksmingas, pagerinant tromboembolinės ligos būklę arba apsaugant nuo jos. arba neleidžiant ligai progresuoti.

[0933] Terminas "vartojamas kombinacijoje" arba "kombinuota terapija" reiškia, kad I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų vra skiriami kartu gvdomam žinduoliui Vartojant kombinacijoje, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas tuo pačiu metu arba nuosekliai bet kokia tvarka skirtingu laiku. Taigi, norint pasiekti pageidaujamą terapini efektą, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai, bet laiko tarpas tarp šių komponentų vartojimo turi būti pakankamai trumpas.

[0934] Čia naudojamas terminas "antikoaguliantai" (arba koaguliacijos inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja kraujo koaguliaciją. Tokiais agentais yra varfarinas (parduodamas kaip Coumadin™) ir heparinas

[0935] Čia naudojamas terminas "prieštrombocitiniai agentai" (arba trombocitų inhibitoriai) reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui, inhibuodami trombocitų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSPUV), tokie kaip aspirinas, ibuprofenas. naproksenas, sulindakas, indometacinas. mefenamatas. droksikamas. diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Iš NSPUV paminėtini aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASR) ir piroksikamas. Piroksikamą galima nusipirkti iš Pfizer Inc. (Nevv York, NY) kaip Feldane™ Kitais tinkamais antitrombocitiniais agentais yra tiklopidinas. įskaitant jo farmaciškai tinkamas druskas ir provaistus. Pirmenybė yra teikiama tiklopidinui. kadangi yra žinoma, kad jis turi nedidelį poveikį virškinimo traktui. Dar kiti tinkami trombocitų inhibitoriai yra tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2-sintetazės inhibitoriai, o taip pat ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaistai.

[0936] -Čia naudojamas terminas "trombino inhibitoriai (arba prieštrombininiai agentai)" reiškia trombino serinproteazės inhibitorius ir kitus trombino sintezės inhibitorius, tokius kaip faktorius XA. Inhibuojant trombiną, nutraukiami įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombocitų aktyvacija, kurioje tarpininkauja trombinas (t.y. pa_\yzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuliarinė sekrecija), ir/arba fibrino susidarymas Tokiais inhibitoriais yra borarginino dariniai ir borpeptidai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistus. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties

[0937] N-acetilo ir peptidų darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galiniai a-aminoboro rūgšties dariniai ir atitinkami jų izotiouronio analogai Čia naudojamas terminas "hirudinas" apima tinkamus hirudino darinius arba analogus, vadinamus hirulogais, tokius kaip disulfatohirudinas. Boropeptidiniai trombino inhibitoriai apima junginius, aprašytus Kettner ir kt., US patente Nr 5187157 ir EP paraiškoje publ. Nr. 293881 A2. Kitais tinkamais borarginino dariniais ir borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra dariniai, aprašyti PCT paraiškoje publ. Nr. 92/07869 ir EP paraiškoje publ. Nr. 471651 A2.

[0938] Čia naudojamas terminas '_"trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba trombolitikai, arba fibrinolitikai)" reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė ir streptokinazė, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaistus. Audinių plazminogeno aktyvatorių (tPA) galima nusipirkti iš Genentech Inc., South San Francisco, California. Čia naudojamas terminas '_"anistreplazė" reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, aprašytą, pavyzdžiui. EP paraiškoje Nr. 028489. Prekyboje anistreplazė yra žinoma kaip Eminase™ Čia naudojamas terminas '_"urokinazė" reiškia tiek dvigubos, tiek viengubos grandines urokinazę; pastaroji dar vadinama prourokinaze.

[0939] Šio išradimo I formulės junginių vartojimas kombinacijoje su tokiais papildomais terapiniais agentais gali duoti didesnę naudą, lyginant su šių agentų ir šių junginių vartojimu atskirai, kadangi tai leidžia panaudoti kiekvieno iš jų mažesnes dozes Mažesnės dozės sumažina pašalinių efektų atsiradimo galimybę ir tuo būdu išplečia saugumo ribas.

[0940] Yra žinoma, kad metastazinio auglio ląstelėse vyksta padidinta GPIIb/IIIa ekspresija. Šio išradimo junginiai arba kombinuoti produktai taip pat gali būti naudingi vėžio metastazių gydymui ir profilaktikai.

[0941] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartiniai arba etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandvmuose, kuriuose vyksta fibrinogeno susijungimas su trombocitų GPIIb/IIIa Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip prekybinis rinkinys, pavyzdžiui, skirtas farmaciniams tvrimams.

[0942] kuriuose dalyvauja GPIIb/IIla. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti diagnostiniuose bandymuose, kuriuose dalyvauja trombocitų GPIIb/IIla.

[0943] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Jeigu nenurod^yta kitaip, visos chiralinės. diastereomerinės ir raceminės formos įeina į šį išradimą. Čia aprašytai junginiai gali turėti daug olefininės, C=N dvigubos jungties ir pan. geometrinių izomerų, ir šis išradimas apima visus jų stabilius izomerus Reikia turėti galvoje, kad šio išradimo junginiai, kuriuose yra asimetriškai pakeisti anglies atomai, gali būti išskirti optiškai aktyvių arba raceminių formų pavidalu Šios srities specialistams yra žinoma, kaip galima gauti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Išradimas apima visas chiralinės, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrinių izomerų struktūrines formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereocheminė arba izomerinė forma

[0944] Jeigu koks nors kintamasis (pavyzdžiui, R², R⁴, R⁶, R', R\ Ri: ir R1J. n ir ₁.₁., bet jais neapsiribojama) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors grupeje arba kurioje nors formulėje, jo reikšme kiekvienoje vietoje yra nepriklausoma nuo jo reikšmės kokioje nors kitoje vietoje. Pavyzdžiui, jeigu nurodyta, kad grupė yra su 0-2 pakaitais R^J, tai šioje grupėje gail būti iki 2-jų pakaitų R⁴, o R4 kiekvienoje vietoje yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R⁴ sąrašo. Taigi, imant kaip pavyzdį -N(R^5a)_; grupę, kiekvienas iš dviejų R^3a pakaitų prie N yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R3'1 sąrašo Panašiai, imant kaip pavyzdį -C(R 7) 2-grupę, kiekvienas iš dviejų R⁷ pakaitų prie C yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R⁷ sąrašo.

[0945] Jeigu parodyta, kad jungtis prie pakaito kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu nėra aiškai parodyta jungtis, jungianti pakaitą prie kitos grupės, arba jeigu nėra aiškiai parodytas atomas kitoje grupėje, prie kurio jungiasi jungtis, tai toks pakaitas gali sudaryti jungtį su bet kuriuo tokios kitos grupės atomu

[0946] Jeigu pakaitas sąraše yra duotas nenurodant atomo, per kurį šis pakaitas jungiasi prie I formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį šio pakaito atomą. Pavyzdžiui, jeigu pakaitas yra piperazinilas, piperidinilas arba tetrazolilas, jeigu kitaip nepažymėta, tai ši piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupe gali būti prijungta prie I formulės junginio liekanos per bet kurį šios piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo grupės atomą.

[0947] Yra leistinos tik tokios pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos, kurios duoda stabilius junginius. Stabiliu junginiu arba stabilia struktūra laikomas toks junginys, kuris yra pakankamai atsparus ir gali išsilaikyti jo išskyrimo iš reakcijos mišinio ir išvalymo iki reikiamo grynumo laipsnio metu ir jo pavertimo į terapiškai efektyvią kompoziciją metu.

[0948] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilio atomų prie nurodyto atomo yra pakeisti grupe, pasirinkta iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie tam tikro atomo yra pakeisti du vandenilio atomai.

[0949] Čia naudojamas terminas "alkilas" apima tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių

[0950] (pavyzdžiui, "Ci-Cm" reiškia alkilą, turintį 1-10 anglies atomų); "halogenalkilas" reiškia tiek šakotos, tiek ir tiesios grandinės sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nurodytą skaičių anglies atomų, kuriose pakaitais yra 1 arba daugiau halogeno atomų

[0951] (pavyzdžiui, - CvFw, kurioje v = 1- 3, o w = 1 - (2v+l); "alkoksigrupė" reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; "cikloalkilas" apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba poilciklines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas ir adamantilas; o "bicikloalkilas" apima sočias biciklines žiedines grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas).

[0952] [2.2.2]biciklooktanas ir ₁.₁ "Alkenilas" reiškia arba tiesią, arba šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etenilas, propenilas ir pan.; o "alkinilas" reiškia arba tiesią, arba.šakotą angliavandenilio grandinę ir vieną arba daugiau trigubų jungčių'anglis-anglis, kuri gali būti bet kurioje grandinės stabilioje vietoje, tokį kaip etinilas, propinilas ir pan.

[0953] Terminas "alkilenas", "alkenilenas", "fenilenas" ir pan. reiškia atitinkamai alkilo, alkenilo ir fenilo grupes, kurios yra prijungtos dviem jungtimis prie I formulės junginio liekanos. Toks "alkilenas", "alkenilenas", "fenilenas" ir pan. kitaip ir ekvivalentiškai gali būti pažymėtas kaip "'-(alkilas)-", "-(alkenilas)-", "-(fenilas)-" ir pan.

[0954] Čia naudojamas terminas "ha!" arba "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą, o terminas "priešjonis" reiškia mažas neigiamo krūvio daleles, tokias kaip chloridas, bromidas, hidroksidas, acetatas, sulfatas ir pan.

[0955] Terminas "arilas" arba "aromatinė liekana" reiškia fenilą arba naftilą. kuriuose gali būti 0-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš metilo, metoksigrupės, aminogrupės, hidroksilo, halogeno, C]- CG-alkoksigrupės. Ci- Cr>-alkilo, CF₃, S(0)_mCH₃, - N( CH3) 2, C_]-C4-halogenalkilo, metilendioksidiilo, etilendioksidiilo; terminas "arilalkilas" reiškia arilo grupę prijungtą per alkilo tiltelį.

[0956] Čia naudojamas terminas "karbociklas" arba "karbociklinė liekana" reiškia bet kokį stabilų 3-7-narį monociklinį arba biciklinį. arba 7-14-narį biciklinį arba triciklinį, arba iki 26-nario policiklinį žiedą iš anglies atomų, ir bet kuris iš šių žiedų gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis. Tokių žiedų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklopentilas, cikloheksilas, fenilas, bifenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).

[0957] Čia naudojamas terminas "heterociklas" arba "heterociklinis" reiškia stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklinį, arba 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą kuris gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis, ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir jame azoto ir sieros atomai gali būti oksiduoti, o azoto atomas gali būti kvaternizuotas; jis apima ir bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas prie jo jungiančiosios grupės, esančios prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kurie duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu susidarantis junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas. tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolilas, indolenilas, izoksazolinilas, chinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, piperidinilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, 2-pirolidonilas, pirolinilas,

[0958] tetrahidrofuranilas, tetrahidrochinolinilas, tetrahidroizochinolinilas, dekahidrochinolinilas arba oktahidroizochinolinilas, azocinilas, triazinilas, 6H-l,2,5-tiadiazinilas, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilas, tiantrenilas, piranilas, izobenzofliranilas, chromenilas, ksantenilas, fenoksantinilas, 2H-pirolilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, izotiazolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3H-indoIilas, 1H-indazolilas, purinilas, 4H-chinolizinilas, ftalazinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, 4aH-karbazolas, karbazolas, J3-karbolinilas, fenantridinilas, akridinilas, perimidinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenarsazinilas, fenotiazinilas, furazanilas. fenoksazinilas, izochromanilas, chromanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, piperazinilas, indolinilas, izoindolinilas, chinuklidinilas, morfolinilas arba oksazolidinilas. Cia taip pat įeina kondensuoti žiedai ir spirojunginiai, kuriuose yra. pavyzdžiui, aukščiau paminėti heterociklai.

[0959] Čia naudojamas terminas "heteroarilas" reiškia aromatines heterociklines grupes.

[0960] Tinkamiausios heteroarilinės grupės yra 5-6-narės monociklinės grupės arba 8-10-narės kondensuotos biciklinės grupės. Tokių heteroarilinių grupių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, indolilas, izoksazolilas, oksazolilas, pirazinilas, piridazinilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzimidazolilas, chinolinilas arba izochinolinilas.

[0961] Čia naudojamas terminas "chiralinis aminas" reiškia bet kokį aminogrupę turinti junginį, kuris turi ir chiralinį centrą. Tokie junginiai apima (jie yra kaip pavyzdžiai, bet ne kaip apribojimas) bet kurį cinchonidino, efedrino, 2-fenilglicinolio, 2-amino-3-metoksi-l-propanolię, chinidino ir pseudoefedrino enantiomerą.

[0962] Čia naudojamas terminas "farmaciškai tinkamos druskos" reiškia išradime aprašomų junginių darinius, kuriuose pagrindinis I formulės junginys yra modifikuojamas, pagaminant I formulės junginio druskas su rūgštimis arba-su bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminai, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksirūgštys, druskos su šarminiais metalais arba organiniais katijonais; ir pan.

[0963] Laikoma, kad "provaistai" yra bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie atpalaiduoja aktyvų pagrindinį I formulės junginį in vivo, kai tokį provaistą gauna žinduolis. 1 formulės junginių provaistai pagaminami, modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuotą junginį galima suskaldyti arba įprastu būdu. arba jis suskyla in vivo į pradinius junginius. Provaistai apima 1 formulės junginius, kurių hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės yra prijungtos prie bet kokios kitos grupės taip, kad įvedus šiuos junginius į žinduolio organizmą, ši grupė atskyla ir vėl susidaro atitinkamai laisvos hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksigrupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) 1 formulės junginio alkoholinės arba amino funkcinių grupių acetato, formiato arba benzoato dariniai ir pan. Būdingi karboksigrupės ir aminogrupės pagrindu galimų provaistų pavyzdžiai duoti aprašant R², R_" ir Y.

[0964] I formulės junginių farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba I formulės junginių ketvirtines amonio druskas, pavyzdžiui, sudarytas su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksi-, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksi-, fumaro, toluensulfon-, metansulfon-, etandisulfon-, oksalo, izetiono rūgštys ir pan.

[0965] Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš I formulės junginių, kuriuose yra bazinė arba rūgštinė liekana, įprastais cheminiais metodais. Paprastai druskos gaminamos, veikiant laisvą bazę arba rūgštį stechiometriniu kiekiu arba pertekliumi norimą druską sudarančios neorganinės arba organinės rūgšties arba bazės tinkamame tirpiklyje arba įvairiose tirpiklių kombinacijose.

[0966] I formulės rūgščių farmaciškai tinkamos druskqs gali būti pagamintos, veikiant jas atitinkamu kiekiu bazės, tokios kaip šarminio arba žemės šarminio metalo, pvz. natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio, hidroksidas, arba organinės bazės, pvz., diberiziletilendiamino, trimetilamino, piperidino, pirolidino, benzilamino ir pan., arba ketvirtinio amonio hidroksido, tokio kaip tetrametilamonio hidroksidas ir pan.

[0967] Kaip aukščiau minėta, šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių bazines arba rūgštines formas stechiometriniu atitinkamos rūgšties arba bazės kiekiu vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Renūngion ' s Pharmciceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0968] SINTEZĖ

[0969] Šio išradimo junginius galima pagaminti daugybe organinės sintezės specialistams žinomų būdų. Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti, panaudojant žemiau aprašytus būdus kartu su organinės sintezės specialistams žinomais būdais arba jų variacijomis, kurias gali pasirinkti patyręs specialistas. Tinkamais būdais yra (bet jais neapsiribojama) PCT patentinėje paraiškoje publ. Nr. WO 95/14683 aprašyti būdai ir žemiau aprašyti būdai.

[0970] 'DEC < l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas DEEA diizopropiletilaminas

[0971] Šio išradimo junginius yra patogu sintezuoti, panaudojant nitrilo oksidų dipoliarinį cikloprijungimą prie atitinkamų dipoliarofilų, pagaminant izoksazolino žiedus, kurie yra 1 formulės junginiuose (1,3-dipoliarinio cikloprijungimo chemijos apžvalgą galima rasti 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles, 1990, 30, 719).

[0972] 1 schemoje pavaizduota viena reakcijų seka šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginiams gauti. Atitinkamai pakeistas hidroksilaminas yra veikiamas NCS DMF pagal Liu ir kt. ( J. Org. Chem., 1980, 45, 3916) metodiką. Po to, gautas hidroksiminoilo chloridas dehidrohalogeninamas in situ. panaudojant TEA, ir gaunamas nitrilo oksidas, kuris dalyvauja 1,3-dipoliarinitf ciklinio prijungimo reakcijoje su reikiamai pakeistu alkenu, susidarant izoksazolinui Sintezuojant kitu būdu, oksimą galima chlorinti oksidacijos sąlygomis, po to dehidrochlorinti, ir gautą nitrilą'sujungti su tinkamu alkenu tarpfazinės sintezės sąlygomis pagal Lee ( Synthesis, 1982, 508) metodiką. Esterio hidrolizė, panaudojant įprastus organinės sintezės specialistams žinomus metodus, duoda norimas rūgštis. Tarpiniai junginiai, turintys šarmams jautrias funkcines grupes, tokias kai nitrilo grupę, gali būti deesterinti esant puikiam chemoselektyvumui, panaudojant natrio

[0973] trimetilsilanolatą pagal Laganis ir Ehenard ( _Tetra_he_dron Lett., 1984, 25, 5831) metodiką. Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba P-aminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip DCC/HOBt, gaunamas nitril-amidas. Po to šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, o po to vykdomas esterio muilinimas (LiOH, THF/H₂0).

[0974] Panašus šio išradimo antrojo įgyvendinimo varianto junginių gavimo būdo pavyzdys parodytas Ia schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-ilacto rūgštis paverčiama į atitinkamą amidiną, po to blokuojama, pagaminant Boc-darinį, ir po muilinimo reakcijos gauta 3-(4-Boc-amidinofenil)izoksazoli-5-ilacto rūgštis kopuliuojama su P-aminorūgšties esteriais, kaip parodyta schemoje. Deblokavus, gaunami norimi izoksazolinilacetil-P-aminoalaninilo esteriai. Atlikus muilinimo reakciją, kaip aprašyta aukščiau, gaunamos laisvos rūgštys.

[0975] Kitas antrojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės pavyzdys yra parodytas Ib schemoje. Prekyboje esančio 4-cianostireno erkloprijungimas prie t-butil-3-oksopropionato oksimo, panaudojant Gree ir kt. ( Bioorganic andMed. Chem. Lett., 1994, 253) aprašytą metodiką duoda t-butil[5-(4-cianofenil)izoksazolin-3-il]acetatą. Panaudojant aukščiau aprašytas metodikas, šis tarpinis junginys paverčiamas į I formulės junginius, kuriuose izoksazolino žiedas yra orientuotas atvirkščiai, lyginant su junginiais, pagamintais pagal I ir Ia schemas.

[0976] Kiti izoksazolinilacetatai, tinkami kaip pradinės medžiagos I formulės junginiams, kuriuose V yra -(fenilas)-Q-, o Q nėra vienguba jungtis, gauti, gali būti pagaminti, panaudojant reikiamai pakeisto chlor- arba bromoksimo ciklinio prijungimo prie vinilacto rūgšties esterio reakciją, parodytą Ic schemoje, kuri vykdoma pagal literatūroje aprašytas metodikas arba jų modifikacijas (D.P. Čurran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, -53, 5369-71; J.N. Kim &. E.K. Ryu, Heterocycles, 1990, 3J_, 1693-97).

[0977] Šio išradimo junginiai, kuriuose R² arba R"' yra pvz., alkoksikarbonilas, gali būti pagaminami, veikiant laisvus amidinus, aminus arba guanidinus aktyvuotu karbonilo dariniu, tokiu kaip alkilchlorformiatu. Antrojo įgyvendinimo varianto junginių atveju laisvų amino-, amidino ir guanidino grupių pavertimais tokiomis N-acilo grupėmis gali būti įvykdytas prieš kopuliaciją į izoksazolinacto rūgštį su pvz., (3-aminorūgštimis, kaip parodyta Ia schemoje.

[0978] Šio išradimo junginiai, kuriuose Y yra oksialkoksigrupė, pvz. alkoksikarboniloksialkoksigrupė, gali būti gaunami, veikiant tinkamai blokuotą 1 formulės karboksirūgštį alkoksikarboniloksialkilchloridu, esant jodo šaltiniui, tokiam kaip tetrabutilamonio jodidas arba kalio jodidas, ir rūgšties surišikliui, tokiam kaip trietilaminas arba kalio karbonatas, panaudojant šios srities specialistams žinomas metodikas.

[0979] Atitinkamos,pakeistos raceminės P-aminorūgštys gali būti gautos iš prekybininkų arba, kaip parodyta II schemos 1 būde, pagamintos iš atitinkamo aldehido, malono rūgšties ir amonio acetato pagal Johnson ir Livak ( J. Am. Chem. Soc., 1936, 58. 299) metodiką. Raceminiai (3-pakeisti P-aminoesteriai gali būti pagaminti dialkilkupratus arba allalličio junginius veikiant 4-benzoiloksi-2-azetidinonu, o po to bevandene rūgštimi etanolyje (II schema, 2 būdas), arba P-ketoesterių redukcinio amininimo reakcijoje kaip aprašyta WO 9316038. (Taip pat žr. Rico ir kt., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-51). Enantiomeriškai grynos P-pakeistos P-aminorūgštys gali būti gautos, išskiriant optinius izomerus iš raceminio mišinio, arba gali būti pagamintos įvairiais būdais, įskaitant: atitinkamų a-aminorūgščių Arnto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta II schemos 3 būde (žr. Meier ir Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, 14, 32; Rodriguez ir kt. Tetrcihedron Lett.. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamą literatūrą); ir enantioselektyviai hidrinant dehidroaminorūgštį, kai parodyta II schemos 4 būde (žr. Asymmetric Synthesis, Vol.5, (Morrison, ed) Academic Press, New York, 1985). Platų 0-aminorūgščių darinių gavimo būdų aprašymą galima rasti patentinėje paraiškoje WO 9307867, kuri čia duodama kaip literatūros šaltinis).

[0980]

[0981] Nepakeistų diaminopropano rūgšties darinių sintezę galima atlikti, panaudojant labai įvairių asparagino darinių Hofmano persigrupavimą, aprašytą Synthesis, 266-267

[0982] (1981).

[0983] Atitinkamas pakeistas pirolidin-, piperidin- ir heksahidroazepinacto rūgštis galima pagaminti įvairiais būdais. Pirolidinus galima nesunkiai pagaminti, panaudojant atitinkamo prolino Arnto-Aišterto homologizaciją, kaip parodyta III schemos 1 būde (žr. Meier ir Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1975, M, 32; Rodriguez ir kt., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem., 1985, 28, 434 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). Piperidinus galima gauti redukuojant atitinkamus piridinus, kaip parodyta III schemos 2 būde. Heksahidroazepinai pagaminami redukuojant atitinkamus viniloginius amdus, panaudojant natrio cianoborhidridą, kaip parodyta III schemos 3 būde.

[0984] Daug kitų tinkamai pakeistų heterociklų galima gauti iš prekybininkų, arba galima nesunkiai juos modifikuoti pagal šios srities specialistams žinomas metodikas Tinkamai pakeistus morfolinus galima pasigaminti iš aminorūgščių, atliekant Illa schemos 1 būde pavaizduotą stadijų seką (žr. Brown ir kt. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987. 547: Bettoni ir kt., Tetrahedron, 1980, 36, 409; Clarke F.H. J. Org. Chem., 1962, 27, 3251 ir juose cituojamus literatūros šaltinius). N-etoksikarbonilmetil-l,2-diazaheterociklai yra gaminami, kondensuojant reikiamai pakeistus dibromidus su benzilhidrazinu, o po to atliekant Mitsunobu reakciją su etilhidroksiacetatu ir deblokavimą, kaip parodyta Illa schemos 2 būde (žr. Kornet ir kt., J. Pharm. Sci., 1979, 68, 377; Barcza ir kt., J. Org. Chem., 1976,41, 1244 ir juose duodamus literatūros šaltinius).

[0985] Pagrindinis šio išradimo pirmojo įgyvendinimo varianto junginių sintezės kelias pavaizduotas IV schemoje. Po tinkamo Boc-blokuoto aminoalkoholio kopuliavimo su atitinkamai pakeistu fenoliu Mitsunobi sąlygomis (žr. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) yra vykdoma oksiminimo reakcija, panaudojant hidroksilamino hidrochloridą etanolio/piridino (1:1) mišinyje. Atlikus izoksazolino pagaminimo, esterio muilinimo irBoc atskėlimo (33 % TFA/DMC) reakcijas, gaunami šio išradimo junginiai, kurių bendros išeigos yra geros.

[0986]

[0987] Šio išradimo trečiojo įgyvendinimo varianto spirokondensuotų cikloalkenų bendro sintezės kelio pavyzdys atvaizduotas VII schemoje. Oksiminoilo chlorido dipoliarinis ciklinis jungimasis su tinkamai pakeistu a-metilenlaktonu duoda izoksazolinlo laktoną. Po to šis laktonas yra veikiamas atitinkamu ličio dimetilalkilfosfonatu, o po to oksidinama PCC. Gautas diketofosfonatas dalyvauja intramolekulinėje Vitigo reakcijoje, esant K_^CO_j/lS-kraun-č, atliekamoje pagal Lim ir Marquez ( Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5559)

[0988] aprašytą metodiką. Tada amidino susidarymas arba Boc atskėlimas ir po jų einantis esterio muilinimas duoda šio išradimo junginius, kurių bendra išeiga yra gera.

[0989] I formulės junginiai, kuriuose b yra dviguba jungtis, gali būti pagaminti, panaudojant vieną iš iš IX schemoje pavaizduotų sintezės kelių. Brominant, o po to dehidrobrominant reikiamai pakeistą 3-(cianofenil)izoksazolin-5-ilo metilacetatą, pagamintą aukščiau aprašytu būdu, panaudojant Elkasby & Salem ( Indian J. Chem. 1980, 19B, 571-575) metodiką, gaunamas atitinkamas tarpinis izoksazolo darinys. Kitu būdu šį tarpinį darinį galima gauti cianofenilnitrilo oksido (pagaminto iš atitinkamo chloroksimo pagal I schemą) dipoliarinio cikloprijungimo prie atitinkamo alkino, tiesiogiai gaunant izoksazolą. Esterio hidrolizė, panaudojant organinės sintezės specialistams žinomus būdus, duoda acto rūgštis. Kopuliuojant gautas rūgštis su atitinkamai pakeistu a- arba P-aminoesteriu, panaudojant standartinius kopuliavimo reagentus, tokius kaip TBTU, gaunamas nitrilamidas. Tada šis nitrilas paverčiamas į amidiną per imidatą arba tioimidatą standartinėmis sąlygomis, ir' gaunami provaistiniai esteriai. Atlikus muilinimą, gaunamos rūgštys.

[0990]

[0991] I formulės junginiai, kuriuose R¹ yra (R²)(B/)N(R²N=)CN(R²)-, o V yra fenilenas, gaminami pagal X schemoje parodytą reakcijų seką. Atitinkamai N-blokuoto aminofenilaldoksimo ciklinis jungimasis su vinilacto rūgšties t-butilo esteriu, naudojant aukščiau aprašytas reakcijos sąlygas, duoda t-butilo [3-(4-t-butiloksikarbonilaminofenil)izoksazolin-5-il]acetatą. Šio esterio hidrolizė ličio hidroksidu duoda laisvą rūgštį, kurią galima kopuliuoti su reikiamai pakeistu metil-3-aminopropionatu pagal aukščiau minėtą metodiką. Deblokavus, šis anilinas paverčiamas atitinkamu guanidinu, panaudojant Kim ir kt. ( Tetrcthedron Lett., 1993, 48, 7677) aprašytą metodiką Paskutinėje deblokavimo stadijoje pašalinus BOC grupes, gaunami 1 formulės guanidino dariniai.

[0992]

[0993] Antrojo įgyvendinimo varianto junginių, kuriuose R^1-U yra benzamidas, gavimo pavyzdys yra pailiustruotas XI schemoje. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5-il-p-aminoalaninilo esterius paversti amidais galima veikiant nitrilą atitinkamu alkoholiu rūgštinėmis sąlygomis Ų. Med. Chem., 1991, 34, 851). Pakeistus amidus galima gauti veikiant 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-il-P-aminoalaninilo esterius atitinkamais halogenintais junginiais ( Synthesis, 1978, 303). Atlikus aukščiau aprašytą muilinimo reakciją, gaunamos laisvos rūgštys.

[0994] A:

[0995]

[0996] Šio išradimo junginiai, kuriuose U yra piridilas, gali būti pagaminti keliais būdais. 2-Amino-4-piridilo analogai gali būti lengvai gaunami iš lengvai prieinamo 2-brom-4-piridilkarboksaldehido (Corey E. J. ir kt., Tetrahedron Lett., 1983, 32, 3291). Norimas aminodarinys gali būti įvestas, pakeičiant bromą tinkamu amonio šaltiniu arba, kitu būdu, natrio azidu, ir po to redukuojant pagal standartines žinomas metodikas. 2-Amidin-5-piridilo analogai gali būti gaunami iš 2-brom-5-piridilkarboksaldehido, atitinkamoje sintezės stadijoje pakeičiant bromą su KCN. Pavertus šį nitrilą į reikiamą amidiną. gaunami norimi produktai. 6-Amino-3-piridilo analogus gaiima nesunkiai gauti (pagal 2-amino-5-piridilo analogų gavimo metodikas) iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido. Šį aldehidą galima gauti, pavyzdžiui, iš 6-chlor-3-piridilkarboksirūgšties (Aldrich) žinomais būdais. 6-Amidin-3-piridilo analogus galima nesunkiai gauti iš 6-chlor-3-piridilkarboksaldehido pagal metodikas, aprašytas 2-amidin-5-piridilo analogams.

[0997] Pradinės chinuklidino karboksaldehido medžiagos gali būti gaunamos taip: 4-cianochinuklidiną, pagamintą pagal Kanai T. ir kt. ( Het1992, 34, 2137) metodiką, galima

[0998]

[0999] Cikloprijungimo reakciją galima vykdyti ir po šoninės propionilo grandinės įvedimo, kaip parodyta XIII schemoje.

[1000] Junginiai, duoti 12 ir 13 lentelėse, buvo pagaminti, naudojant kombinuotą sintezės metodologiją, parodytą XIV schemoje. Pagal šią schemą, buvo pagamintas dervos darinys ir prie jo kopuliuotas blokuotas 2,3-diaminopropionatas. Po N'-deblokavimo, norima izoksazolino karboksirūgštis buvo kopuliuojama prie N_\ Kai galinis izoksazolino karboksirūgšties aminas paverčiamas į jo norimą formą atskiriamas galutinis produktas.

[1001] Šio išradimo junginiai ir jų gavimas geriau paaiškės iš toliau duodamų metodikų ir pavyzdžių, kurie pateikiami tik kaip pavyzdžiai ir nėra šio išradimo apribojimas.

[1002] 43 pavyzdys

[1003] N-[ 3-( 4- Amidinofenil) izoksazoIin- 5( i?, 5, l- ilacetil]- f/ ?,$- 3- amino- 3- fennpropano rūgštis

[1004] Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldehido pagal Kawase ir Kikugawa (./ Chem. Soc., Perkin Transl, 1979, 643). Į 4-cianobenzaldehido (1,31 g, 10 mmol) tirpalą EtOH:piridine (1:1) (10 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,70 g, 10 mmol). Gautas mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir sukoncentruojamas vakuume iki pusės tūrio. Į šį tirpalą įpilama ledinio vandens, kuris sukelia produkto išsikristalinimą iš tirpalo. Perkristalinus iš EtOH-vandens ir išdžiovinus virš P₂O₅, gaunama 1,46 g (100 %) norimo oksimo; lyd. temp.: 167,8-169,4 °C.

[1005] Į vinilacto rūgšties (861 mg, 10,0 mmol), metilo 3-amino-3-fenilpropionato hidrochlorido (2,37 g, 11,0 mmol) ir TEA (1,6 ml, 12 mmol) tirpalą DCM (20 ml)-10 °C temperatūroje pridedama DEC (2,11 g, 11,0 mmol). Gautas mišinys maišomas -10 °C temperatūroje 15 vai. Po to mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HC1, sočiu NaHCO_?, sočiu NaCl ir džiovinamas bevandeniu MgS04. Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 2,36 g (95 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz, CDCb) 8 7,28 (m, 5H), 6,86 (pl.d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88 (dkv, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).

[1006] C dalis: Metilo 3CR . S )- l 5* 7?. 5)- N-[" 3-( 4- cianofeniDizoksazolin- 5- ilacetiriamino}- 3-fenilpropanoatas

[1007] Į metilo 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionato (816 mg. 3,30 mmol) ir 4-cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 438 mg, 3,00 mmol) tirpalą CH₂CI_: (10 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo ("Clorox", 5,3 ml, 3,5 'mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai.), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS04) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (70 % EtOAc/heksanuose), ir gaunama 731 mg (62 %) norimo izoksazolino, kuris yra 1:1 diastereomerų mišinys, 'H BMR (300 MHz, CDC1:,) 8 7,74 (m,

[1008] 8H), 7,29 (m, 10 H), 6,92 (pl.m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,16 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H).

[1009] D dalis: Metilo 3/ 7?.^-! 5ffl. 5)- N- f3- f4- amidinofenilMzoksazolin- 5- ilacetillamino}- 3-fenilpro^panoatas

[1010] Į metilo 3^,$-{5(7?,S>N-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoato (587 mg, 1,50 mmol) tirpalą 10 % DCM/metanolyje (55 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HC1 dujos 2 vai. Mišinys pamaišomas 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Nevalytas imidatas ištirpinamas metanolyje (20 ml) ir pridedama amonio karbonato. Gautas mišinys maišomas 18 vai., po to nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, ir liekana giyninama, panaudojant sparčiąją chromatografiją

[1011] (CHCU - 20 % metanolis/CHCl_s). Sukoncentravus reikiamas frakcijas vakuume ir palaikius jas vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 193 mg (32 %) norimų amidinų; CIMS (NH_j, e/z, santykinis kiekis): 409 (M+H)~, 100 %.

[1012] E dalis: 3fR . S )- l 5fR . 57- N-[" 3- f4- amidinofeniDizoksazolin- 5- ilacetillamino}- 3-fenilpropano rūgštis ( trifluoracto rūgšties druska)

[1013] Metilo 3(7?,1Sy-{5(7?.^-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoatas (45 mg, 0,113 mmol) muilinamas 0,5 M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmol) pagal 1 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką ir gaunama 28 mg (49 %) rūgšties; CIMS (NH_;, e/z. santykinis kiekis): 412 (M+H)~, 100 %.

[1014] 43A pavyzdys

[1015] Į ledu atšaldytą vinilacto rūgšties (4,39 g, 51,0 mmol), etilo 3-aminopropionato hidrochlorido (8,49 g, 55,3 mmol) ir TEA (7,8 ml, 56 mmol) tirpalą DCM (50 ml) pridedama DEC (10,54 g, 55,0 mmol). Gautas mišinys sušildomas iki kambario

[1016] temperatūros ir laikomas per naktį (18 vai). Tada mišinys plaunamas vandeniu, 0,1 M HC1, sočiu NaHC0₃, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgS0₄). Po sukoncentravimo vakuume ir vakuumavimo iki pastovaus svorio, gaunama 6,34 g (67 %) norimo aukso spalvos alyvos pavidalo amido, kurio grynumas yra tinkamas tolimesnei reakcijai; 'H BMR (300 MHz. CDCl_?) 6 6,26 (pl.s, 1H). 5,98-5,85 (m. 1H), 5,25-5,17 (m, 2H), 4,16 (kv, J = 7,0 Hz, 2H). 3,52 (kv, J = 5,9 Hz, 2H), 2,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[1017] Į etilo 3-(3-butenoil)aminopropionato (556 mg, 3,00 mmol) ir 4-cianobenzaldoksimo (pagaminto pagal 1 pavyzdžio A dalies metodiką, 292 mg, 2,00 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (7 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo ("Clorox'', 4,2 ml, 2,8 mmol). Gautas mišinys intensyviai maišomas per naktį (15 vai), atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami vakuume. Negrynas produktas gryninamas, panaudojant sparčiąją chromatografiją (EtOAc). ir gaunama 386 mg (58 %) norimo izoksazolino; lyd. temp : 102,0-102,9 °C.

[1018] Į etilo 5(7?,^-3-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminopropanoato (1,65 g, 5.00 mmol) tirpalą 10 % DCM/EtOH (165 ml) burbuliukais leidžiamos sausos HC1 dujos 2

[1019] vai. Po 18 vai. tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOH (100 ml) ir pridedama amonio karbonato (14.14 g. 150 mmol). Gauta suspensija maišoma kambario temperatūroje 18 vai., po to nufiltruojama, ir gautas filtratas sukoncentruojamas vakuume.

[1020] Liekana perkristalinama iš EtOH/eterio, ir gaunama 713 mg (41 %) norimo amidino; 'H

[1021] ' ' BMR (300 MHz, CD:,OD) 6 7,88 (AB kvartetas, A = 16.8 Hz, J = 8,4 Hz, 4H), 5,13 (m,

[1022] 1H). 4,12 (kv, J = 7,3 Hz. 2H), 3,58 (d, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,44'(m, 2H), 3,26 (dd, J = 17.2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,57 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H).

[1023] Į etilo 5(7?,$-3-[3-(4-amidinofenil)izoksazoIin-5-ilacetil]aminopropanoato (346 mg, 1,00 mmol) tirpalą EtOH (6 ml) pridedama 0,5 M LiOH. Maišant tirpalą, pradeda darytis cviterjoninio produkto nuosėdos. Pamaišius kambario temperatūroje 18 valandų, kieta medžiaga nufiltruojama ir gaunama 356 mg norimo junginio; 'H BMR (300 MHz. CD_?OD) 6 7,86 (AB kvartetas, A = 18,3 Hz. J = 8,4 Hz, 4H), 5,21 (m. 1H), 3,57 (dd, J = 17.2, 10,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H, sutampa su tirpikliu), 2,64 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 2,52 (m, 3H).

[1024] Metilo N:- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5(/ ?)- ilacetil]-( 5)-2. 3- diaminopropionato mezilato druska Metilo N2-n-butiloksikarbonil-N"-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(/?)-ilacetil] -( S)-2,3-diaminopropionatas (500 mg, 1,03 mmol) ištirpinamas 20 ml metanolio ir pridedama metansulfonrūgšties (0.335 ml, 5 mmol). Tirpalas palaikomas kambario temperatūroje per naktį, ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama 20 ml metanolio, ir tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tada nugarinamas tirpiklis, o liekana trinama su 8 ml 2-propanolio. Kietas produktas nufiltruojamas ir šildant ištirpinamas 12 ml 2-propanolio. Atšaldžius iki kambario temperatūros, susidaro kieta kristalinė medžiaga. Mišinys paliekamas stovėti šaldytuve per naktį Kristalai nufiltruojami, perplaunami šaltu 2-propanoliu ir išdžiovinami. Išeiga 230 mg (41 %). ES-MS (M+l): išskaičiuota 448,3; rasta 448,3. Analizė pagal C₂₂H₃₃N₅O₉S: išskaičiuota C 48,61, H 6.13. N 12,88; rasta C 48.38, H 5,91, N 12,65.

[1025] 278b pavyzdys

[1026] N~- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5(/ ?)- ilacetil]-( £ )- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska Į atšaldytą ledo vonioje metilo N^2-n-butiloksikarbonil-N_"-[3-(4-ami_dinofenil)izoksazolin-50^R)-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (600 mg, 1.24 mmol) tirpalą 20 ml MeOH ir 20 ml vandens per 5 min. pridedama 1N LiOH (1,3 ml. 1,3 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Tirpikliai nugarinami, koncentruojant 25 °C temperatūroje. Liekana ištirpinama 3 ml vandens, 3 ml acetonitrilo ir 0,2 ml TFA. Išvalius atvirkštinių fazių chromatografijos metodu, gaunama 610 mg (89 %) produkto. ES-MS (M+l): išskaičiuota 434,3; rasta 434,3.

[1027] 298 pavyzdys

[1028] N2- n- butansulfoniI- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazoIin- 5( i?,^)- ilacetil]-(. ę)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1029] Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)~, (100%).

[1030] 299 pavyzdys

[1031] N:- fenilsuIfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofeniI) izoksazolin- 5( 7?. 5)- ilacetil]-( kS')- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1032] Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 474 (M+H)", (100%).

[1033] 317 pavyzdys

[1034] N2-( 2- feniletilsulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazoIin- 5( i?, kS)- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1035] Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 502 (M+H)". (100 %).

[1036] 445a pavyzdys

[1037] N"-( P- stiriIsulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5( JR. 5)- ilacetil]-(^')- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1038] Pagaminta pagal 49Qa pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 500 (M+H)", (100 %).

[1039] 478a pavyzdys

[1040] N:- 2, 4, 6- trimetiIfenilsuIfoniI- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5( J?. 1S)- ilacetiIJ-( 1S)-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1041] 'H BMR (DMSO-d_e) S: 9,37 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8,10 (kv. J = 6,22 Hz, 1H), 7,98 (d. J = 9,52 Hz, 1H). 7,87 s, 4H), 6,98 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,59-3,0 (m, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H)~ 516.3 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)~ išskaičiuota 516,190344, rasta 516,189999.st.nukr.088.

[1042] 479a pavyzdys

[1043] N:- 2- chlorfenilsulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazoIin- 5( i?,, S)- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1044] Lyd. temp.: 138-140 °C; 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,39 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 8,30 (dd. J = 4,40, 9,15 Hz, 1H). 8,22 (m, 1H), 7,96 (d, J = 6,95 Hz, 1H), 7,88 s, 4H), 7,88 (s, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 5,04 (m, 1H).4,03 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 6,22, 14.28 Hz, 1H). 2,43 (m, lH)m.d.; masių spektras (ESI), m/z, (M+H)^T 508,1 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)~ išskaičiuota 508,107096 rasta 508,106929.st.nukr.089.

[1045] 485a pavyzdys

[1046] Na- 2, 3>5, 6- tetrametilfenilsuIfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5(/ J. 1S)- ilacetil]-( 5)- 2. 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1047] Lyd. temp.: 148-150 °C; ^*H BMR (DMSO-d₆) 8: 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 2H). 8.09 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 4,40, 9,15 Hz, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,15 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,88 (kv, J = 6.96, 15,75 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3,34-3,08 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) m.d.; masių spektras (ESI) m/z (M+H)~ 530,2 (100 %); didelės skiriamosios gebos masių spektras (M+H)"' išskaičiuota 530,208668, rasta 530,208357.st.nukr.090.

[1048] 490a pavyzdys

[1049] N"- n- propansulfoniI- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5(/ ?, 5)- ilacetil]-( 1S)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1050] 410 mg, 1,88 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama propansulfonilo chlorido (0,21 ml, 1,9 mmol) ir Et_?N (0,35 ml, 2,5 mmol), ir gautas mišinys paliekamas kambario temperatūroje per nakti (18 vai ). Tada mišinys plaunamas 0,1 M HC1, sočiu NaHCO_j ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO^ ir sukoncentravus, gaunama 530 mg (87 %) norimo sulfonamido, kuris yra klampi alyva; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 342 (M+H)~, 100 %.

[1051] 1,60 mmol) pridedama 4N HCl/dioksane (5 ml, 20 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyva. Ištrynus su eteriu (3x10 ml), o po to išdžiovinus vakuume, gaunama 383 mg (92 %) norimo amino; CIMS (e/z, santykinis intensyvumas): 225 (M+H)", 100 %.

[1052] C dalis: Metilo N2- n- propansulfonil- N°- r3-( 4- fN- i|'- butoksikarbonilamidino) feniD-izoksazolin- 5C^.^)- ilacetill- ffl- 2. 3- diaminopropionatas

[1053] Į 3-(4-N-Boc-amidinofeniI)izoksazolin-5-ilacto rūgšties (pagamintos pagal 32 pavyzdį. 252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N^2-n-propansulfonil-(6)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (189 mg, 0,726 mmol) suspensiją DMF (5 ml) pridedama Et_?N (0,30 ml, 2,2

[1054] mmol) ir TBTU (233 mg, 0,726 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas EtOAc (30 ml). Mišinys plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO_? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgS0₄). Sukoncentravus vakuume, o po to palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 292 mg (73 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 554 (M+H)", 100 %.

[1055] D dalis: Metilo N2- n- propansulfoml- NJ- r3-( 4- amidinofeninizoksazolin- 5( 7?. >Sr)-ilacetin- ffl- 2. 3- diaminopropionato TFA druska

[1056] Į metilo N2-n-propansulfonil-N",-[3-(4-(N-/-butoksikarbonilamidino)fenil)-izoksazolin-5(i?,Ą-ilacetil]-|3y-2,3-diaminopropionato (284 mg, 0,513 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (4 ml) pridedama TFA (2 ml, 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai laikomi vakuume iki pastovaus svorio, ir gaunama 260 mg (89 %) norimo benzamidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 454 (M+H)~, 100 %.

[1057] E dalis: N2- n- propansulfonil- NJ- r3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5( i?. 1SVilacetin- ffl- 2. 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1058] Į metilo N2-n-propansulfonil-N",-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(i?,.S)-ilacetil]-('3'/)-2.3-diaminopropionato (100 mg, 0,176 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama 0,5 M LiOH (0,5 ml, 0,25 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį (18 vai.). Gautas mišinys koncentruojamas vakuume, liekana ištirpinama vandenyje ir naudojant 1M HC1, parūgštinama iki pH 4. Išgryninus atvirkščiųjų fazių didelio slėgių skysčių chromatografijos metodu, gaunama 10 mg (10 %) norimos karboksirūgšties; MS (ESI, e/z. santykinis intensyvumas): 440 (M+H)\ 100 %.

[1059] 492a pavyzdys

[1060] N"- p- izopropiIfenilsulfonil- N3- f3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5( i?, 5)- ilacetil]-( 1S)- 2. 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1061] ^JH BMR (DMSO) 8: 9,37 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,78 (4H, d, J = 1,46 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,44 (2H, m), 4,98 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,59 (2H, m). 3,50 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,45 (2H, m), 1,22 (6H, m) m.d.; ESI MS 516.3 (M+H, 100)'laisva bazė.

[1062] 512 pavyzdys

[1063] Metilo N2-( m- toluensulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidino- 2- fluorfenil) izoksazolin- 5- ilacetil]-( 5)-2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1064] 3-Fluor-4-metilbenzenkarboksirūgštis (10 g, 65 mmol) virinama tionilo chloride (100 ml) 2 vai., prijungus džiovinimo vamzdelį. SOCb perteklius nudistiliuojamas. Alyvos pavidalo chloranhidridas praskiedžiamas CH₂CI₂ (100 ml), ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. Sulašinamas vandeninis NH:, (20 ml), ir maišoma 0 °C temperatūroje dar 0,5 vai. CH₂C1₂ nugarinamas vakuume, o liekana praskiedžiama EtOAc. Šis mišinys ekstrahuojamas sočiu vandeniniu Na₂CO_? (2x), H₂O ir sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentravus, gaunama 9,9 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 161-163 °C; IR (KBr) 3382, 1654 cm"^1. Analizė: išskaičiuota pagal C_sH_sFNO: C 62,74, H 5,27, N 9,15, F 12,40; rasta C 62,66, H 5,17, N 9,12, F 12,28.

[1065] I A dalyje aprašyto amido (9,0 g, 59 mmol) ir Et_jN (17 ml, 120 mmol) tirpalą^/suspensiją CH₂C1₂ (80 ml) 0 °C , temperatūroje per 0,5 vai. sulašinamas trichloracetilchlorido (7,3 ml, 65 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (20 ml). Po 40 min. mišinys sukoncentruojamas vakuume, po to praskiedžiamas Et₂0. Sis tirpalas ekstrahuojamas 1M HC1. sočiu vandeniniu NaHCO_j, H₂0 ir sočiu NaCl tirpalu džiovinamas (MgS0₄), ir sukoncentravus gaunama 7,8 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 45-47 "C; IR

[1066] (KBr) 2232 cm"¹; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: . 135.0484; rasta: 135,0482.

[1067] N-Bromsukcinimidas (9,6 g, 54 mmol) ir B dalyje aprašyta medžiaga (7,3 g, 54 mol) kaitinama su grįžtamu šaldytuvu CC1₄ (100 ml) N₂ atmosferoje, apspinduliuojant didelio intensyvumo matomos šviesos lempa 2 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas vakuume. Negrynas produktas perkristalinamas iš karšto heksano (4x), ir gaunama 4,5 g nelabai baltų adatų pavidalo kristalų; lyd. temp.: 75-77 °C; IR (KBr) 2236 cm^*1; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)⁺: 150,0355; rasta: 150,0341.

[1068] D dalyje aprašytas aldehidas (1,1 g, 7,4 mmol), hidroksilamino hidrochloridas (1,0 g, 15 mmol), K₂CO_j (1,0 g, 7,4 mmol), vanduo (1 ml) ir MeOH (10 ml) kaitinami su grįžtamu šaldytuvu 2,25 vai. Greitai atšaldžius, mišinys praskiedžiamas vandeniu, netirpi medžiaga nufiltruojama ir perplaunama vandeniu. Išdžiovinus giliame vakuume, gaunama 0,94 g gelsvos amorfinės kietos medžiagos; lyd. temp.: 179-182 °C; IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm"¹; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 165,0464; rasta: 165,0455.

[1069] E dalyje aprašytas oksimas veikiamas "Clorox" ir metilvinilacetatu įprastu būdu, ir gaunamas izoksazolinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (išeiga 32 %); lyd. temp.: 92-94 °C; IR (KBr) 2240, 1746 cm'¹; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 263,0832; rasta: 263,0818. Analizė: išskaičiuota pagal C13H11FN2OJ: C 59,54, H 4,23. N 10,68 F 7,24; rasta: C 59,84, H 4,31, N 10.53, F 7.26.

[1070] G dalis: Metilo N2-(' m- toluensulfonilVN''- r3-(' 4- tret- butiloksikarbonilamidino- 2-fluorfeninizoksazolin- fl?. SJ- 5- ilacetil"|-(. y)- 2. 3- diaminopropionatas

[1071] F dalyje aprašyta tarpinė medžiaga paverčiama į norimą junginį, panaudojant įprastą stadijų seką. Pinerio amidino sintezė, amidino blokavimas Boc, esterio muilinimas ir kondensacija su 2,3-diaminopropionato sulfonamido esteriu: MS (DCI. NH_?) 620 (M-rH). 520.

[1072] H dalis: Me_tilo N2- fm- toluensulfonil)- N'- r3- f4- amidino- 2- fluorfeninizoksazolin- fR . S )-5- ilacetill-( 5V2. 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1073] Iš G dalyje aprašytos tarpinės medžiagos pašalinus BOC grupę, veikiant 4M HC1 dioksane, gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS, e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 520,1666, rasta: 520,1675.

[1074] 512A pavyzdys

[1075] N:-( m- toluensulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidino- 2- fluorfenil) izoksazoIin-( 7ij- 5- ilacetil]-( 5')-2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1076] A dalis: N2-( rn- toluensulfonilVNJ- r3- f4- tret- butiloksikarbonilarnidino- 2-fluorfenil) izoksazolin- ffl.. S')- 5- ilacetil~ Į-('. SV2. 3- diaminopropionatas 512 pavyzdžio G dalyje gauta tarpinė medžiaga (0,60 g, 0,97 mmol) muilinama, naudojant ličio hidroksidą hidratą (61 mg, 1,45 mmol) vandenyje (1 ml) ir metanolyje (1 ml) kambario temperatūroje 3 dienas. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, vandeninis sluoksnis parūgštinamas buferiu, kurio pH 4, ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai džiovinami ir sukoncentravus gaunama 0,427 g skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. Ši medžiaga chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant metanolio/chloroformo tirpiklių sistemos gradientą, pradedant nuo chloroformo ir keičiant į 2 %. 10%, 15 % ir 20 % metanolio/chloroforme, ir gaunama 0,360 g (57 %) skaidraus stiklo pavidalo medžiagos. lH BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5 9,9 (pl.s, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H). 7,60-7,56 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB,glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)~: 606,2034; rasta: 606,2043.

[1077] B dalis: N'- fm- toluensulfonilVN"-[ 3-( 4- amidino- 2- fluorfenil) izoksazolin- f7?J- 5-ilacetill-( >Sr)- 2. 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1078] A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (0,344 g, 0,57 mmol) ištirpinama 4M HC1-dioksane ir maišoma kambario temperatūroje 21,5 vai. Tirpalas praskiedžiamas eteriu, iškritusi į nuosėdas balta kieta medžiaga surenkama, išdžiovinama ir gaunama 0,367 g. Izoksazolino izomerams atskirti ši medžiaga chromatografuojama superkritinės fluidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chiral OG 2x25 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime (R,S) izomeras gaunamas baltos kietos medžiagos pavidalu. 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 8 12,81 (pl.s, 1H), 9,53 (s, 1,5H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H). 3,59-3,55 (m, 1H), 3,42-3,14 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 4H) Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis), išskaičiuota pagal (M+H)~: 606,2034; rasta: 606,2043.

[1079] Metilo N2-( n- butiloksikarbonil)- N3-[ 3-( 3- amidinopirid- 6- il) izoksazolin- 5- ilacetil]-( 5)- 2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1080] Pagamintas panaudojant 514 pavyzdyje aprašytas metodikas. Gauti gelsvi milteliai; lyd. temp.: 90-110 °C (skyla); Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 449,2149, rasta: 449,2140.

[1081] 514 pavyzdys

[1082] Metilo N~-( m- toluensulfonil)- N3-[ 3-( 3- amidinopirid- 6- il) izoksazoIin- 5- ilacetil]-( 5')-2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1083] 5-Ciano-2-pikolinas (25 g, 0,21 mol) ir I₂ virinami su grįžtamu šaldytuvu DMSO (200 ml) 1 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama hidroksilamino hidrochlorido (16 g, 0,23 mol), K₂CO_? (29 g, 0,21 mol) ir vandens (21 ml). Gautas mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2,5 vai., atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu (100 ' ml) ir acetonu ir koncentruojant adsorbuojamas ant silikagelio. Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 50 % EtOAc heksane, gaunama 12,2 g gelsvai rudos kietos medžiagos; lyd. temp.: 204-207 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)': 148,0511; rasta: 148,0516.

[1084] 514 pavyzdžio A dalyje gautas oksimas paverčiamas į izoksazoliną pagal 516 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, susidarant geltonai kietai medžiagai (76 % išeiga);

[1085] lyd. temp.: 97-98 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 246,0879, rasta: 246,0881. Analizė: išskaičiuota pagal C_nH_nN_^O_?: C 58,77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58,74, H 4,51, N 17,11.

[1086] 514 pavyzdžio B dalyje aprašytas nitrilas paverčiamas \ amidiną pagal 516 pavyzdžio D ir E dalyse aprašytas metodikas (išskyrus tai, kad reikia 0,6 ekv. NaOMe) ir blokavus BOC standartiniu būdu ir išgryninus, gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 143 °C (skiriasi dujos); didelės skiriamosios gebos MS e/z. išskaičiuota pagal (M+H)~: 363,1668; rasta: 363,1675. Analizė: išskaičiuota pagal C17H22N4O5: C 56,35, H 6,12, N 15,46; rasta: C 56,35, H 6,10, N 15,39.

[1087] 514 pavyzdžio C dalyje aprašytas esteris muilinamas ir liofilizuojamas pagal 516 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką. Gaunama bespalvė amorfinė kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); lyd. temp.: >230 °C; didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgšti (M+H)~: 349,1512; rasta: 349,1527.

[1088] E dalis: Metilo N2-( m- toluensulfoniD- N2- r3- C3- tret- butiloksikarbonilamidinopirid- 6-iDizoksazolin-( 7?.. Sy5- ilacetil~)-(' 1SV2. 3- diaminopropionatas

[1089] D dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N^2-(m-, toluensulsonil)-(S)-2,3-diamrnopropionato hidrochloridu aukščiau aprašytomis sąlygomis, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga. Didelės skiriamosios gebos MS e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 603,2237; rasta: 603,2223.

[1090] F dalis: Metilo N2-( m- toluensulfonil)- N 2 - r3 -( 3- amidinopirid- 6- i0izoksazolin-(/ ? ., <r )- 5 -

[1091] E dalyje aprašytas blokuotas amidinas veikiamas 4M HC1 dioksane ir gaunama geltona kieta medžiaga; lyd. temp.: 90 °C (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 503,1713; rasta: 503,1718.

[1092] 514A pavyzdys

[1093] N"-( m- toluensu] fonil)- N:3-[ 3-( 3- ainidinopirid- 6- iI) izoksazolin- fi?/)- 5- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska

[1094] A dalis: Ličio N2-( m- toluensulfonil)- N"'- r3- C3- tret- butiloksikarbonilamidinopirid- 6-inizoksazolin- lff. 1S' j- 5- ilacetil]- r5r)- 2. 3- diaminopropionatas

[1095] 514 pavyzdžio A dalyje aprašytas metilo esteris (0,16 g, 0,27 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH (0,54 ml, 0,27 mmol) metanolyje (2 ml) kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama 0,16 g (99 %) geltonai rudos kietos medžiagos; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 589,2081; rasta: 589,2086.

[1096] B dalis: N2-( m- toluensulfon) lVN'- f3-( 3- amidinopirid- 6- il') izoksazolin- ffl)- 5- ilacetil]-( 5V2. 3- diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska

[1097] A dalyje aprašyta ličio druska veikiama 4M HC1 dioksane ir gaunama gelsvai rudų putų pavidalo medžiaga. Ši medžiaga gryninama preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vydac C18 2x25 cm kolonėlę, naudojant gradiento tirpiklių sistemą, pradedant nuo 0,05 % TFA vandenyje ir pereinant į 80:20 0,05 % TFA vandenyje: 0.05 % TFA acetonitrile per 50 min ; izoksazolino izomerams atskirti ši išgryninta medžiaga chromatografuojama superkritinės /luidinės chiralinės preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Chiral OG 2x25 cm kolonėlę, eliuentu naudojant 0,1 % TFA, 25 % metanolio, 75 % anglies dioksido mišinį, esant 20 ml/min. srauto greičiui. Antrąjame eliuavime {R,S) izomeras vėl leidžiamas į atvirkščiųjų fazių preparatinę didelio slėgio skysčių chromatografijos kolonėlę, kaip aprašyta aukščiau, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. ^*H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6 2,31 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H, dalinai uždengtas), 2,37 (s, 3H), 2,48-2,59 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,02-3,15 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 1H, po vandens signalu), 3,55 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,98-5,11 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 8,08-8,15 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9.24 (pl.s, 2H), 9,53 (pl.s, 2H), 12,78 (lpl.s, 1H). MS (ESI) 489 (M+H, 65) 288 (100). 245 (27).

[1098] Metilo N2-( n- butiloksikarbonil)- N3-[ 3-( 2- amidinopirid- 5- il) izoksazolin- 5- ilacetil]-(, S)-2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1099] Pagal metodiką, panašią į aprašytą 516 pavyzdyje, 514 pavyzdžio E dalyje aprašytas junginys kopuliuojamas su metilo N^2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to atskeliama BOC grupė 4M HCl/dioksane, ir gaunama gelsvų miltelių pavidalo medžiaga; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 449,2149; rasta: 449,2154.

[1100] Metilo N2-( m- toluensulfonil)- N3-[ 3-( 2- amidinopirid- 5- il) izoksazolin- 5- ilacetil]-( 5)-2, 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1101] 2-Chlor-5-formilpiridinas (2,1 g, 15 mmol) kondensuojamas su hidroksilamino hidrochloridu įprastu būdu, ir gaunama 1,5 g oksimo, kuris yra geltona kristalinė medžiaga; lyd. temp.: 171-175 °C (skyla); didelės, skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 157,0169; rasta: 157,0175.

[1102] Į A dalyje aprašyto oksimo (1,13 g. 7,2 mmol), metilvinilacetato (70 % grynumo, 3,0 g, 21 mmol), CH₂CI; (40 ml) ir DMF (4 ml) mišinį, maišant kambario temperatūroje,

[1103] per 1,75 vai. sulašinamas natrio hipochloritas (5 masės %, 20 ml). CH₂CI₂ nugarinamas, mišinys praskiedžiamas EtOAc, ekstrahuojamas vandeniu (5x) ir sočiu NaCl tirpalu, po to džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 70 % EtOAc heksane, gaunama 1,4 g kietos medžiagos;

[1104] lyd. temp.: 94-96 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)": 255,0536; rasta: 255,0531.

[1105] B dalyje aprašytas chlorpiridinas (0,51 g, 2,0 mmol), cinko cianidas (0,23 g, 2,0 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0,12 g, 0,10 mmol) ir DMF (2 ml) kaitinami 80 °C temperatūroje N₂ atmosferoje 3 dienas. Atšaldžius ir sukoncentravus, mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant iš CHCK. Po chromatografavimo per silikagelį. eliuuojant nuo 0 % iki 90 % EtOAc heksane, gaunama 0,28 g gelsvos kietos medžiagos; lyd. temp.: 115-116 °C; didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 246,0879; rasta: 246,0880; analizė: išskaičiuota pagal C^HnNjO?: C 58.77, H 4,52, N 17,13; rasta: C 58.68, H 4.48. N 16,90.

[1106] C dalyje aprašytas cianopiridinas (0,47 g. 1,9 mmol) ir natrio metoksidas (pagamintas in situ iš metai. Na, 4 mg, 0,2 mmol) maišomas sausame metanolyje kambario temperatūroje 16 vai.; po to buvo atlikta reakcijos mišinio mėginio ^*H BMR analizė, kuri parodė pilną metilimidato susidarymą (pagal 9,25 (s. 1H) ir 3,92 (s, 3H) signalus). Į reakcijos mišinį pridedama amonio formiato (0,60 g. 9.5 mmol) ir maišoma dar 7 vai.

[1107] Mišinys adsorbuojamas ant silikagelio, koncentruojant vakuume Po chromatografavimo per silikagelį, eliuuojant nuo 0 % iki 20 % MeOH chloroforme, ir sukoncentravus, gaunama 0,61 g amidino. kuris yra nelabai balta kieta medžiaga; lyd. temp.: 180-182 °C

[1108] (skyla); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 263,1144; rasta: 263.1148.

[1109] D dalyje aprašytas amidinas blokuojamas BOC standartiniu būdu ir po chromatografinio gryninimo per silikagelį gaunama bespalvė putų pavidalo medžiaga (41 % išeiga); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 363,1668;

[1110] rasta: 363,1682.

[1111] E dalyje aprašytas metilo esteris (0,37 g, 1,0 mmol) muilinamas, maišant su 0,5 M LiOH MeOH kambario temperatūroje. MeOH nugarinamas vakuume, po to vandeninis mišinys užšaldomas ir liofilizuojamas. Gaunama gelsva kieta medžiaga (kiekybinė išeiga); didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal konjuguotą rūgštį (M+H)^: 349,1512; rasta: 349,1531.

[1112] G dalis: Metilo N2- fm- toluensulfoniD- N'"- r3-( 2- amidinopirid- 5- il) izoksazolin- 5-ilacetil]-("^)- 2. 3- diaminopropionato hidrochloridas

[1113] F dalyje aprašytas ličio karboksilatas kondensuojamas su metilo N^2-(m-toluensulfonil)-2,3-diaminopropionato hidrochloridu, naudojant aukščiau aprašytas sąlygas, po to standartiniu būdu atskeliamas BOC 4M HCl/dioksane, ir gaunama geltona amorfinė kieta medžiaga: didelės skiriamosios gebos MS: e/z, išskaičiuota pagal (M+H)~: 503,1713; rasta: 503,1707.

[1114] 516A pavyzdys

[1115] N~-( m- toluensulfonil)-N 3-[ 3-( 2- amidinopirid- 5- il) izoksazoIin-( 7?.iSy)- 5- ilacetil]-(S)- 2, 3-diaminopropano rūgšties trifluoracto rūgšties druska

[1116] 516 pavyzdžio G dalyje aprašytas metilo esteris ištirpinamas 6M vandeninėje

[1117] • hidrochlorido rūgštyje (1 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 44 vai. Geltonas tirpalas sukoncentruojamas ir chromatografuojamas preparatinės atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 25,0 mg (75 %) baltos kietos medžiagos; lyd temp.: 158,5-161.5 °C 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 8 2,31-2,44 (m, 1H), 2,37, 2,38 (singletai, 3H), 2,50-2,60

[1118] (m, 1H, po DMSO signalu), 3,00-3,10 (m, 0,5H), 3,12-3,36 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 0,5H), 3,60 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,95-5,11 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 8,10-8,22 (m, 2H), 8,28-8,40 (m, 2H), 9,06 (s, 1H). 9,37 (pl.s, 2H), 9,60 (pl.s, 2H). MS (ESI) 489 (M+H, laisva bazė, 100), 214 (17).

[1119] 528a pavyzdys

[1120] N2- o- bromfenilkarbonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-^/ ?. 5/)- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1121] Šis junginys buvo gautas kaip jo TFA druska iš lengvai gaunamo N^2-amino-3-[(4-tret-butiloksikarbonilamidino)fenilizoksazolin-5-(i?>lS')-ilacetil]-(5)-2,3-diamino-tret-butilpropionato, panaudojant įprastą acilinimo 2-brombenzoilchloridu metodiką. Atskėlus apsauginę tret-butilo grupę su TFA, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 172-174 °C; 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H)„ 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (kv, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,53 (s, 9H) m.d.; ESI MS 516 (M -š-H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C₂₂H₂₅BrN₅0₅ 516.088255; rasta 516,086811 (laisva bazė).st.p.729.

[1122] 536 pavyzdys

[1123] N"-( 2, 5- dimetil- 4- chlorbenzensulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-(' i?, ky/)-ilacetil]-( 6)- 2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1124] Pagaminta pagal 490a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 536 (M+H)", (100 %).

[1125] 540 pavyzdys

[1126] N:- metilfenilkarbonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?..^)- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1127] Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.: 166-168 °C; 'H BMR (DMSO-d_į) 6: 9,38 (pl, 2H). 9,18 (pl, 2H), 8,42 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,21 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 5,00 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,30-3,73 (m, 3H), 2,58-2,65 (dd, 1H). 2,41-2,50 (dd, 1H). 2.34 (s, 3H) m.d.; ESI MS 452 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C_2?H₂₆N_j0₅ 452,193394; rasta 452,1922251 (laisva bazė).st.p.728.

[1128] 540a pavyzdys

[1129] N:- metilfenilsulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?, 5)- ilacetiI]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1130] Gauti bespalviai kristalai; lyd. temp.; 136-138 °C; 'H BMR (DMSO-d_ž) 8: 9,39 (pl, 2H). 9,27 (pl, 2H). 8,18 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (Į 1H), 7,32 (kv, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,90 (pl, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,40-3.60 (m, 2H), 3,04 (m, 2H). 2,60 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,7 ir 15,6 Hz) m.d.; ESI MS 488 (M +H, 100, laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C₂₂H₂₅N₅SO₆ 488,160381; rasta 488,16292 (laisva bazė).

[1131] Metilo N"- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- guanidinofenil) izoksazolin- 5-( i?f5/)- ilacetil]-( 5')-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1132] A dalis: Metilo di-Boc-guanidino-oc-toluilo esteris buvo pagamintas pagal 602 pavyzdyje aprašytą metodiką. Atskėlus Boc-blokuojančias grupes, gaunamas 602 pavyzdžio junginys, kuris yra TFA druska. ^*H BMR (DMSO-ds) 6: 8,30 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),.3,42 '(dt, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,05-3,33 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (m, 1H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS. išskaičiuota pagal C23H29N5O6S 517,186930; rasta 517,186911.st.p.710.

[1133] B dalis: Atlikus A dalyje gautos medžiagos muilinimą ličio hidroksidu (39 % išeiga) ir perkristalinus iš dichlormetano ir eterio, gaunama 605 pavyzdžio medžiaga. 'H

[1134] BMR (CD₃OD) 8: 8,29 (pl.s, 2H), 8,05 (pl.s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 4H), 5,02 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C₂₂H₂₇N₆O₆S 503.171280; rasta 503,170531.st.p.760.

[1135] 625 pavyzdys

[1136] N:- p- metilfenilsulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenilmetil) izoksazolin- 5-( 7?, 5)- ilacetil]-( 5')-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1137] A dalis: l-P-nitroeten-4-benzonitrilas (Bourgvignon J. ir kt., Can. J. C. hem., 1985, 63, 2354) (0,9 g, 5,17 mmol) redukuojamas pagal Nakamura ir kt. ( Chem. Lett., 1985, 523) metodiką ir gaunama 0,73 g (80 %) norimo produkto. 'H BMR (CDCI₃) 6: 7,73 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 6,96 Hz, 2H) m.d.; MS (CH₄-CI) m/z (M +H)' 177 (100 %).

[1138] B dalis: l-|3-nitroetan-4-benzonitrilas (1,38 g, 7,8 mmol) kondensuojamas su tret-butilakrilatu (1,4 ml, 9,4 mmol) pagal Curran D.P. ir kt. { J. Org. Chem., 1988, 53, 5369) metodiką, ir gaunamas negrynas esteris. Šį esterį yra sunku išgryninti, todėl jis yra hidrolizuojamas 30 ml 30 % TFA/CH₂CI₂ 48 vai. Negyna rūgštis išekstrahuojama vandeniniu NaHCO_j. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojamas CH₂CI₂, džiovinamas (MgSO_j) ir gaunama 1,48 g (80 %) oranžinės kietos medžiagos. ^*H BMR (CDCl_j) 5: 7,97 (pl.s, 1H), 7,64 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 6,59, 10,98 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,20 (m, 2H) m.d.

[1139] C dalis: B dalyje aprašytas produktas (366 mg, 1,6 mmol) kopuliuojamas su metil-L-Na-p-toluilsulfonil-2,3-diaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Po chromatografijos per silikagelį (2 % MeOH/C^Cb) gaunama 388 mg (50 %) medžiagos; lyd. temp.: 141-144 °C; lK BMR (CDC1_?) 8: 7,75-7,65 (m, 2H). 7,60 (d, 2H), 7^*,45 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,20 (m,lH), 5,50 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H). 4,20-3,99 (m, 1H), 3.90-3,70 (m. 3H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M +H)" 485.2 (100 %); IR(KBr) 3276, 1738, 1666, 1538, 1338, 1162, 862, 822 cm"¹.

[1140] D dalis: C dalies produktas veikiamas aukščiau aprašytos Pinerio reakcijos sąlygomis. Po chromatografavimo per silikagelį (5-15 % MeOH/CF^CU) gaunama 313 mg (75 %) medžiagos; lyd. temp.: 133-137 °C; lH BMR (DMSO-d₆) 8: 9,20 (pl. 2H). 8.26 (t,

[1141] J = 5,86 Hz, 1H), 7,80 (d. J = 8,05 Hz, 2H). 7.63 (d, J = 8,06 Hz. 2H). 7,51 (d, J = 8.06 Hz, 2H). 7,38 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,87-4,34 (m, 1H). 3,98-3,89 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,31 (m, 3H), 3,28 (m, 2H). 2,98 (dd, J = 6,23, 17,21 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)^T 502.2 (100 %).

[1142] E dalis: Į D dalyje aprašytą produktą (182 mg. 0,338 mmol) pridedama 1 ml MeOH, o po to ličio hidroksido (31 mg. 0,74 mmol). Mišinys maišomas 18 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis ir pridedama vandens. Pilamas HC1 tol, kol darosi nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ir maišoma 2 ml HC1 1 vai. Vakuume nugarinus rūgšti, gaunama 72 mg produkto, kuriame yra 15 % metilo esterio. Išgryninus standartinės didelio slėgio chromatografijos metodu, gaunamas norimas produktas. ^*H BMR (DMSO-dg) 8: 9,35 (s. 2H). 9,08 (s, 2H), 8,14-8,07 (m, 2H). 7,78 (d. J = 7.32 Hz. 2H), 7.66 (dd, J = 2.19, 8.42 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,86-4.69 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,49 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z (M +H)" 488.3 (100 %).

[1143] 666 pavyzdys

[1144] N"-( metil)- N:- m- toluilsulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?. 1S/)- ilacetil]-( 5)-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1145] A dalis: Metilo N_"-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(/?,6)-ilacetil]-N:^-m-toluil-(5)-diaminopropionatas, gautas kaip pradinė medžiaga 300 pavyzdžiui, veikiamas selektyvaus Mitsonubo sulfonamido N-metilinimo sąlygomis { Actą Chem. Scand., 1994, 4SL 324-333),

[1146] ir gaunamas metilo N^2-(metil)-N^2-m-toluil-N_"'-[3-(4-ciatiofenil)izoksazolin-5-(/?,5)_: ilacetil]-2,3-diaminopropionatas, kuris yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 148-149 °C. lH BMR (CDCl_j) 8: 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 2H). 7.46 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 5,21 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 4,8, 10,6 Hz, 1H). 3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,4, 17,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8. 17.1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,56 (dd, J =

[1147] 7,7, 15,1 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H) m.d ; IR (KBr) 3340,2224, 1726, 1644, 1610, 1596, 1534, 1440, 1414, 1402, 1366, 1336, 1284, 1258, 1212, 1144, 1012, 934, 918, 896, 844, 812, 784. 690 cm-1 MS (ESI) (M +H, 48), 359 (63) 279 (53), 198 (100). Dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₇N₄O₆S 499,165132; rasta 499,164946.st.nukr.267.

[1148] B dalis: A dalyje gautas pradinis cianodarinys veikiamas Pinerio amidino reakcijos sąlygomis kaip ir 275E pavyzdyje, ir gaunamas norimas junginys metilo esterio formoje sc758, kurio bendra išeiga yra 60 %. Muilinimas 6N HC1, o po to gryninimas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [tirpiklis A: CH_?CN: H₂O: TFA / 2 %: 98 %: 0,05 %, tirpiklis B: CH_?CN: H₂0: TFA/ 80 %: 20 %:0,05 %] duoda norimą amidino rūgštį (666 jungini) TFA druskos formoje. ^*H BMR (CDCb) 6: 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,20 (pl, 2H). 7,89 (pl, 4H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m. 1H). 4,67 (m, 1H). 3,50-3,66 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H). 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (m/s, 4H) m.d.; MS (ESI) 502 (M-*-H, 100); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C_2?H₂₇N;0₆S 502,176031: rasta 502,176612.

[1149] 717 pavyzdys

[1150] N"- fenilmetilsulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?. ii)- ilacetilJ-(. ę)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1151] Pagaminta pagal 490 a pavyzdį. MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 488 (M+H)~, (100%).

[1152] 816 pavyzdys

[1153] N"- p- toluilsulfonil- N3-[ 5-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 3- Ci?, 1Sy)- iIacetil]-( iS')- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1154] Sis junginys pagamintas panašiu būdu. kaip ir 829 pavyzdyje. Metilo esterio muilinimas pagal standartines metodikas davė negryną 816 junginį, kuris buvo gryninamas didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu [gradiento srautas, tirpiklis A: CH₃CN (2 %): H₂0 (98 %): TFA (0,05 %), tirpiklis B: CH₃CN (80 %): H₂0 (20 %): TFA (0,05 %)], ir gauti bespalviai 816 junginio, kuris yra TFA druskos formoje, kristalai. 'H BMR (CDCU) 6: 9,30 (pl„ 4H), 8,34 (t, 1H). 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d. J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d. J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (dt, 1H), 3,81 (kv, 1H), 3,43 (dt, 1H), 3,25 (m. 1H), 3.20 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,03 (m, 1H). 2,89 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 488 (M+H, 100); dideles skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C₂₂H₂₆N₅O₆S 488,160381; rasta 488,158785.

[1155] Metilo N:- m- toluensulfono- N3-[ 3-( 4- N- izopropilamidofenil) izoksazoIin- 5/ ?- ilacetil]-(iSyz^-diaminopropionatas

[1156] Metilo N2-m-toluensulfono-N"-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5R-ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionatas (pagamintas pagal aukščiau duoto 473 pavyzdžio C dalį) (0,098 g, 0,0002 mol) maišomas su izopropilo alkoholiu (0,018 ml, 0,0002 mol) ir sieros rūgštimi (5 ml) 12 valandų. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo ir praskiedžiamas iki jo trijų tūrių vandeniu. Šis junginys nufiltruojamas, ir gaunama rusva kieta medžiaga. 'H BMR (CDCU) 6: 7,79-7,61 (m, 6H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 1H), 6,01-5,99 (m, 1H). 5,62-5,55 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,72-3,48 (m, 4H). 3,24-3,16 (dd. 1H, J = 7,3, 17,0), 2,41 (s, 3H), 1,29-1.27 (d, 6 H, J = 6,59 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C₂₆H₃₂N₄O₇S 545,3 rasta 545,2 (M+H)".

[1157] 954 pavyzdys N"- 3-( n- butilkarbamoil)- N3-[ 3-( 4- amidofeniI) izoksazolin- 5/ ?- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1158] Pagal 1945 pavyzdyje aprašytą metodiką iš metilo N^2-3-(n-butilkarbamoil)-N_"^,-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5/?-ilacetil]-(iST)-2,3-diaminopropionato (0,87 g, 0,002 mol) gauta N_~-3-(n-butilkarbamoil)-N_"-[3-(4-amidofenil)izoksazolin-5./?-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropano rūgštis (66 % išeiga). ?H BMR (CDCU) 6: 12,7 (pl.s, 1H), 8,12-8,09 ir 7,28-7,26 (2m, 1H), 8,05 ir 7,43 (2s, 1H), 7,94-7,92 (d, 2H, J = 8,54), 7,87 (s, 1H), 7,73-7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 2H), 3,29-3,13 (m, 2H). 2,72-2,38 (m, 4H). 1.52-1,46 (m, 2H), 1,34-1,25 (m. 2H), 0,87-0,85 (t, 3H, J = 4,3 Hz). MS (ESI) išskaičiuota pagal C₂₀H₂₆N₄O₇ 435,2 rasta 435,2 (M+H)~.

[1159] 956 pavyzdys

[1160] N2- 3- metiIfenilsulfonil- N3-[ 3-( 4- aniidofenil) izoksazo] in- 5. tf- ilacetil]-( S)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1161] A dalis: Metilo N2- m- toluensulfono- N'- r3- C4- amidofenil)- 5S- ilacetin- S- 2. 3-diaminopropionato hidrochloridas

[1162] Metilo N^2-m-toluensulfono-N_"'-[3-(4-cianofeniI)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionatas (0,19 g, 0,00039 mol) ištirpinamas 10 ml kone. sieros rūgšties. Pamaišius 12 valandų, reakcijos mišinys išpilamas ant 10 g ledo ir pridedama 20 ml vandens. Balta kieta medžiaga nufiltruojama, vieną kartą perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume per naktį. Gaunamas metilo N^2-m-toluensulfono-N_"^,-[3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2.3-diaminopropionatas, kuris yra balti milteliai. IR (gryna medžiaga) cm"¹: 3404, 3340, 3274, 3202. 2930, 1710. 1652, 1612, 1526, 1320, 1286, 1238, 1174, 1100, 1086. 1070, 886, 850, 614, 574. MS (ESI) išskaičiuota pagal C_2?H₂₆N₄0₇S 503,2, rasta 503.3 (M+Hf.

[1163] Metilo N2-m-toluensulfono-N"-[3-(4-amidofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (0,146 g. 0,29 mmol) ištirpinamas MeOH (5 ml), pridedama LiOH (0,013 g, 0,32 mmol) vandenyje (5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas per naktį. Gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu per Vyadek kolonėlę, naudojant gradientą iš 0,05 % TFA/vandenyje į 0,05 % TFA/acetonitrile 45 minutes. Srauto greitis - 10 ml/min.. detektoriaus bangos ilgis - 254 nm. Maksimumas eliuavosi per 25 min.; lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir vakuume išdžiovinama kieta medžiaga. MS (ESI) išskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₄O₇S 489,2, rasta 489,2.

[1164] Metilo N:- m- toluensulfono- N3-[ 3-( 5- amidopirid- 2- il) izoksazolin- 5. S- ilacetil]-(, S)- 2, 3-diaminopropionatas

[1165] Lyd. temp.: 192-195,5 °C (skyla). 'H BMR ( DMSO- d6, 300 MHz) 6: 2,28 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 1H, po DMSO signalu), 3,04-3,15 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H, po vandens signalu), 3,53 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,92-5,05 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,54-7.61 (m, 2H), 7,68 (pl.s, 1H), 7.98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,23 (pl.s, 1H). 8,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 12,76 (pl.s, 1H). IR (KBr) 3388, 3314, 3274. 3186, 1712, 1662, 1584, 1546, 1418, 1344, 1160, 934, 794, 712, 688, 620, 576 cm"¹. MS (ESI) 490 (M+H, 100).

[1166] 979 pavyzdys

[1167] N:-[( p- etil) fenilsulfonil]- N3-[ 3-( 4- karboksamidofeniI) izoksazolin- 5-( JR, 5Hlacetil]-(. S)-2, 3- diaminopropionatas. selOl

[1168] ^*H BMR (DMSO) 5: 8,12 (2H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,423 Hz), 7,74 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8,423 Hz). 7,46 (1H, s), 7,40 (2H, m), 4,94 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,56 (2H, m). 3,37 (3H, m), 2,70 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,22 (3H,m) m.d.; MS (ESI) m/z 503.3

[1169] 4 *

[1170] 996 pavyzdys N"- o- toluensulfonil- N3-[ 5-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 3-( i?, 5,)- ilformil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska. se730

[1171] Standartinės cikloprijungimo metodikos, naudojant etilchloroksimidoacetatą

[1172] (Aldrich) ir 4-cianostireną, duoda norimą pirmtaką - etil-5-(4-cianofenil)izoksazolino karboksilatą. Atlikus muilinimą, o po to kopuliuojant su metilo N2-o-toluilsulfonil-(1ST)-2,3-diaminopropionatu pagal standartines metodikas, gaunamas norimas ciano-pirmtakas. Amidinui gauti panaudojamos standartinės Pinerio reakcijos sąlygos, ir gaunamas norimas junginys, kuris, išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, yra bespalviai kristalai. Lyd. temp.: 84-86 °C. lU BMR (DMSO-d₆) 8: 9,45 (pl., 1H), 9,35 (pl, 1H), 8,40

[1173] (kv, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,81 (t, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38-7,49 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 3,89 (kv, 1H), 3,23-3,71 (m, 3H), 2.98 (kv, 1H), 2,57 (s, 3H) m.d. MS (ESI): 474 (M+H, 100 laisva bazė); didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal C_2]H₂₄N₃0₆S 474,144731, rasta 474,143847.

[1174] 1540 pavyzdys

[1175] 2-( n- Butiloksikarbonilamino)- 3-[ 3-( 4- amidinofeniI)- l- okso- 2, 8- diazaspiro| 4. 5] dec- 2-en- 8- il] propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska

[1176] Ši medžiaga buvo pagaminta iš 4-cianobenzaldoksimo (7,0 g, 48 mmol) ir 1-benziloksikarbonil-4-metilenpiperidino (De Amici, M., Frolund, B., Hjeds, H. Krogsgaard-Larsen, P., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26. 625), kaip aprašyta 4 pavyzdžio B dalyje. Negrynas aduktas buvo gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę heksano/etilacetato tirpiklių sistemą, pradedant nuo heksano ir 5 % inkrementais didinant iki 65 % etilacetato heksane. Gaunama 14,4 g (86 %) gelsvos dervos pavidalo medžiagos. 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5': 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d. J = 8 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3.51-3.44 (m,

[1177] 2H), 3.09 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H). IR (KBr) 2228, 1698 cm"¹. Didelės skiriamosios gebos MS (DEP. NH_j): išskaičiuota pagal (M+H)": 376,1661, rasta 376.1646.

[1178] A dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (4,18 g, 11,1 mmol) veikiama standartinėse Pinerio sąlygose, ir gaunama negryna amidino-amino druska, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,8 g (48 %) norimo junginio. *H BMR (DMSO-d_&, 300 MHz) 5: 9,56 (pl.s, 1,5H), 9,36 (pl.s, 1,5 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,36

[1179] (s, 4H), 2,05-2,04 (m, 4H). Didelės skiriamosios gebos MS (DEP, NH₃): išskaičiuota pagal (M+H)~: 259,1559, rasta 259,1562.

[1180] C. dalis: Metilo 2-( 7šj. 1SrWbenziloksikarbonilaminoV3- r3- f4- amidinofenil')- l- okso- 2. 8-diazaspiro|" 4. 51dec- 2- en- 8- ilĮpropionato dihidroiodidas

[1181] (20 ml) ir pridedama natrio bikarbonato (1,27 g, 15,1 mmol). Tada pridedamas N-benziloksikarbonil-3-jod-L-alanino metilo esterio (Marki, W., Schwyzer, R., Helv. Chim. Actą, 1975, .58, 1471) (2,0 g, 5,5 mmol) tirpalas dimetilformamide (6 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 7 dienas. Tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 1,78 g negrynos medžiagos. Atlikus chromatografiją antrą kartą taip kaip aprašyta aukščiau, gaunama 1,72 g (45 %) grynos medžiagos. 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 8: 9,16 (pl.s, 4H), 7,87 (s, 4H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 5,10-

[1182] 5,05 (m, 2H), 4,29-4.27 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,66-2,60 (m, 4H), 2,46 (m, 2H). 1,75 (m, 4H). IR (KBr) 3300-2950 (pl.), 1718, 1674 cm'^1. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)~_: 494,2403, rasta 494,2401.

[1183] D dalis: Metilo * 2-(. R5Vamino- 3-|" 3-(' 4- amidinofenil)- l- okso- 2. 8- diazaspiror4. 51dec- 2-en- S- illpropionato trihidrobromidas

[1184] C dalies tarpinė medžiaga (1,2 g, 1,6 mmol) ištirpinama 30 % vandenilio bromido tirpale acto rūgštyje (10 ml), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 17,5 vai. Mišinys praskiedžiamas eteriu ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama eteriu ir išdžiovinus gaunama 0,872 g (89 %) pilkos kietos medžiagos. ^*H BMR (DMSO-d₆+ TFA-d, 300 MHz) 5: 9,43 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 7,94-7,85 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,55-3,42 (m, 6H), 2,16 (pl.m, 4H). MS (ESI): 360 (M+H).

[1185] E dalis: Metilo 2 - fn- butiloksikarbonilamino)- 3- r3-( 4- amidinofenil)- l- okso- 2. 8-diazaspiror4. 51dec- 2- en- 8- illpropionato hidrobromidas

[1186] Į D dalyje aprašytos tarpinės medžiagos (0,200 g, 0,33 mmol) ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) tirpalą dimetilformamide (2 ml) pridedama n-butilchlorformiato (45 |il, 0,35 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir 5 % intervalais einant iki 20 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,249 g norimo junginio. MS (ESI) 460 (M+H).

[1187] F dalis: 2-( n- Butiloksikarbonilamino)- 3- r3 -(' 4- amidinofenilV l- okso- 2. 8-diazaspirol" 4. 51dec- 2- en- 8- illpropano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska

[1188] E dalyje aprašyta tarpinė medžiaga (229 mg, 0,33 mmol) ištirpinama metanolyje (7 ml), vandenyje (7 ml) ir ličio hidroksido hidrate (33 mg, 0,79 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to pridedama dar ličio hidroksido hidrato (18 mg, 0,43 mmol). Mišinys pamaišomas dar 24 valandas, ir nugarinamas metanolis. Vandeninė liekana praskiedžiama trifluoracto rūgštimi (0,15 ml), ir mišinys gryninamas preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514 A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 31 mg (11 %) norimo junginio. 'H BMR (DMSO-d_į. 300 MHz) 5: 9,40 (pl.s, 2H), 9.12 (pl.s, 2H), 7,91-7.86 (m, 4H), 7,61 (pl., 1H), 6,56 (pl. 1H), 4,44 (pl., 1H), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3.38 (m, 6H, po vandens signalu), 2,03 (pl. 4H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,36-11,34 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M +H)~: 446,2403; rasta: 446, 2394.

[1189] 1541 pavyzdys

[1190] 2-( JR, 1S)-( 3- metilfenilsulfonilamino)- 3-[ 3-( 4- amidinofenil)- l- okso- 2, 8-diazaspiro[ 4. 5] dec- 2- en- 8- iI] propano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska

[1191] A dalis: Metilo 2-( ft. fl- fm- toluensulfomlammo>- 3- r3 -( 4- amidinofenin- l - okso- 2. 8-^iayn^pirn f4. 51dec- 2- en- 8- ilĮpropionatD hidrobromidas

[1192] Į tarpinės medžiagos, gautos SP1 pavyzdžio D dalyje (0,200 g, 0.33 mmol), ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 mmol) mišinį dimetilformamide (2 ml) pridedama m-toluensulfonilchlorido (63 mg, 0,33 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Pridedama dar m-toluensulfonilchlorido (14 mg, 0,07 mmol), ir mišinys maišomas dar 24 vai. Tirpalas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant gradientinę tirpiklių sistemą, pradedant nuo chloroformo ir einant iki 30 % metanolio tirpalo chloroforme. Gaunama 0,309 g gelsvai rudos kietos medžiagos. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)^*: 514,2124, rasta: 514.2137.

[1193] B dalis: 2-(A.fl-( m- toluensulfonilamino)- 3- r3 -( 4- amidinofeniD- l- okso- 2. 8-Hia7flępirn["4 5ldec-2-en- 8- il1proDano rūgšties bistrifluoracto rūgšties druska

[1194] A dalies tarpinė medžiaga (0,277 g, 0,46 mmol) suspenduojama 6M hidrochlorido rūgštyje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Mišinys sukoncentruojamas, ir liekana valoma preparatinės didelio slėgio chromatografijos metodu, kaip aprašyta 514A pavyzdžio B dalyje. Gaunama 16 mg norimo junginio. Didelės skiriamosios gebos MS (FAB, glicerolis): išskaičiuota pagal (M+H)~: 500,1968, rasta: 500,1956.

[1195] 1552 pavyzdys

[1196] 5-(Ą..SM2- piperid! n-4- il) etil-8-(3- karboksipropil)- l- oksa-2,8- diazaspiro[4.4] non- 2-en-7,9-dionas

[1197] Ši medžiaga buvo pagaminta, naudojant 189 pavyzdyje aprašytas metodikas, ir gautas norimas junginys; lyd. temp.: 133,4-135,1 °C; 'HBMR (400 MHz, CD₃OD, 55 °C) 6: 3.59 (t, J « 6,8 Hz, 2H), 3,50 (d, J - 17,7 Hz, 1H), 3,38 (pl.d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,18 (d, J - 17,7 Hz, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H, sutampa su DMSO-d_j),

[1198] 2,45 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (pentupletas, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m, 2H).

[1199] 1585A pavyzdys

[1200] N2- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilmetil) izoksazoIin- 5-( i?,lSi)- ilacetiI]-(. ę)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1201] 'H BMR (DMSO) 5: 8,5 ( pl.d, 1H), 8,2 (pl.d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,1 (m. 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 4H), 0,9 (t, 3H) m.d.; MS (ESI) 427,1 (M+H)^ laisva bazė.sc577.

[1202] Metilo N3- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropiI) izoksazolin- 5-( J?, 1Sy)- ilacetil]-( 5)- 2, 3- diaminopropionato TFA druska

[1203] ^*H BMR (CDCU) 6: 6,29 (pl.d, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3,1 (m, 1H). 2,96 (m, 2H), 2,78 (m. 1H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (m, 2H). 1.95 (m, 2H). 1.6 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1.35 (m, 5H), 0,94 (m. 3H) m.d.; MS (ESI) 455 (M+H)~ laisva bazė.xw923.

[1204] Metilo NT2- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazolin- 5-( i?, 5j- ilacetil]-(vS)-2, 3- diaminopropionato TFA druska sc569

[1205] lH BMR (CDCi_?) 6: 7.7 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,18 (1H, m) 6,4 (1H. m), 4,92 (1H, m), 4,0 (2H m), 3,7 (1H. m), 3,58 (3H. d), 3.35 (2H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,75 (1H. m), 2,55 (1H, m). 2,4 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 509,3(M+H)~ laisva bazė.

[1206] 1619 pavyzdys

[1207] N:-( 2- metilfenilsuIfonil)- N3-[ 3-( 4- piperidiniIetil) izoksazoIin- 5-(/ ?, iSHlacetiI]-( iS)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1208] 'H BMR (DMSO) 5: 8,5 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, m) 7,79 (1H, d, J = 8,05 Hz), 7,51 (1H, t, J = 6,958 ir 7,324 Hz), 7,37 (2H, m), 4,65 (1H, m), 3,83 (1H, m). 3,4 (1H, m), 3,27 (3H, m), 3,07 (1H, m), 2,84 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,4 (1H. m), 2,32 (3H, m), 2,08 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,26 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 481,4 (M+H)~ laisva bazė.se632.

[1209] 1621 pavyzdys

[1210] N"- p- toluensulfonil- N3- f3-( 4- piperidiniletil) izoksazolin- 5-(/ ?, lS}- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska. sc575

[1211] ^JH BMR (DMSO) 5: 7,73 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,85 (2H, m) 4,05 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,0 (4H, m), 2,6 (1H, m), 2,4 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,0 (2H, m). 1,7 (1H. d), 1,6 (3H, m), 1,4 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 481 (M+H, 100)" laisva bazė.

[1212] 1622 pavyzdys

[1213] N"-( 2- bromfenilsulfoniI)- N3-[ 3-( 4- piperidiniletil) izoksazoIin- 5-( JR. lSJ- ilacetil]-( iS)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1214] 'H BMR (DMSO) 5: 8,5 (1H, pl.d), 8,2 (1H, m), 8,1 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7.8 (1H, m), 7,5 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,2 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m). 2,7 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,8 (2H. m). 1.5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 545,2 (M+H, 100)" laisva bazė.se631.

[1215] 1623 pavyzdys

[1216] N:-( 3, 5dimetiIizoksazoilsulfonil)- N3-[ 3-( 4- piperidiniletiI) izoksazolin- 5-( i?,$- ilacetil]-( 5r)- 2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1217] lH BMR (DM S O) 5: 8,5 (IH, d), 8,08 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H, m), 3,4 (1H. m), 3,25 (3H, m), 3,15 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,3 (3H, m), 2,2 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,45 (3H, m), 1,25 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 486 (M+H, 100)" laisva bazė.se634.

[1218] 1624 pavyzdys

[1219] N:-( 3, 4- dimetiltiazoIilsulfonil)- N3-[ 3-( 4- piperidiniletil) izoksazolin- 5-(/ ?, iS)- ilacetiI]-OS^^- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1220] 'H BMR (DMSO) 6: 8,6 (1H, d), 8,45 (1H, pl.d), 8,1 (1H, m), 4,65 (1H, m) 3,9 (1H. m), 3,5 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,9 (3H, m), 2,6 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,4 (5H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,5 (2H, m), 1,2 (2H, m) m.d.; MS (ESI) 502,4 (M+H, 100)" laisva bazė. se 104.

[1221] 1625 pavyzdys

[1222] N2- n- butilsuIfonil- N3-[ 3-( 4- piperidiniletil) izoksazoIin- 5-( JR, 5;)- ilacetiI]-( tę)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska. sc576

[1223] 'H BMR (DMSO) 6: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,55 (1H, m), 4,7 (1H, m), 3,9 (1H. m), 3,4 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,1 (1H, m). 2,98 (2H, m), 2,9 (4H, m), 2,4 (1H, d), 2,3 (3H, m), 1,8 (2H, pl.d), 1,7 (2H, m), 1,5 (6H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 447,3 (M+H, 100)" laisva bazė.

[1224] 1627 pavyzdys

[1225] N:- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazolin- 5-(^ ?, 5>)- ilacetil]-( iS)-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1226] 'H BMR (DMSO) 6: 8,5 (1H, m), 8,2 (2H, pl.d), 7,3 (1H, m), 4,7 (1H, m), 4,04 (1H. m), 3,9 (2H, t), 3,5 (1H, m), 3,2 (3H, pl.d), 3,0 (1H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (1H, m).

[1227] 2,4 (1H, d), 2,25 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,6 (6H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t) m.d.; MS (ESI) 441,3 (M+H, 100)* laisva bazė.sc574.

[1228] 1631 pavyzdys

[1229] N"- p- toluensulfonil-N 3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazolin- 5-(/ ?,$- ilacetil]-( iS')- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska. sc572

[1230] 'H BMR (CD_?OD) 5: 7,7 (2H, m), 7,35 (2H, m). 4,85 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,84 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,4 (3H, m), 2,35 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,32 (4H, m) m.d.; MS (ESI) 495,3 (M+H)⁺ laisva bazė.

[1231] 1656 pavyzdys

[1232] N:- m- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinopiperidiniI) izoksazolin- 5-( i?. 5^- iIacetiI]-(, 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis se534

[1233] Lyd. temp.: 70-74 °C; ^*H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,13 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,44-7,38 (5H, m), 4,74 (1H. m), 3,88-3,80 (5H, m), 3,40 (1H, m). 3,14-2,99 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2,37 (3H. s), 2.17 (dd, J = 7,32, 14,28 Hz), 1,88 (2H, d, J = 13,18 Hz), 1,53 (2H, kv, J = 11,35 Hz), m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota pagal (M+H)" 495,202580, rasta (M+H)" 495,200904.

[1234] 1657 pavyzdys N:- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinopiperidinil) izoksazoIin- 5-( i?, »S)- ilacetil]-( 5)- 2, 3-diaminopropano rūgštis

[1235] A dalis: Izoksazolinacto rūgštis buvo pagaminta iš l-t-butilkarbamat-4-piperidino karboksaldehido (Jacobs R. ir kt., EP 532177) anksčiau aprašytais būdais. 'H BMR (CDCb) 6: 4,94 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 10,25, 17,20 Hz, 1H), 2,90-2,67 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56-1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS

[1236] (NH₃-CI) m/z (M +NH₄)^* 330 (100 %); IR (KBr) 3100, 1734, 1690, 1648, 1430, 1276, 1168, 758 cm'¹.

[1237] B dalis: A dalyje aprašyta rūgštis (360 mg, 1,2 mmol) buvo kopuliuojama su metilo L-N^2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu, naudojant 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negrynas produktas buvo chromatografijojamas per silikagelį (2 % MeOH/CfyCh) ir gaunama 270 mg (41 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 55-60 "C; 'H BMR (CDCI₃) 6: 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 5,73 (dd, J = 8,42, 16,11 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H). 4,13 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3,58 (s. 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,55-1,46 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M+NH^ 584 (100 %); IR (KBr) pl 3300, 1746, 1688, 1428, 1238, 1164 cm'¹.

[1238] C dalis. Į B dalyje aprašytą produktą (230 mg, 0,41 mmol) pridedama 10 ml 30 % TFA/CH₂CI₂, ir mišinys maišomas 3 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume. Į liekaną įpilama 2 ml DMF, trietilamino (0,39 ml, 2,8 mmol) ir bis-tret-butiloksikarbonil-3,5-dimetilpirazol-1 -karboksamidino (165 mg. 0,49 mmol) (Kim ir kt., Tetrcihedr. Letl. 1993, 34. 7677), ir mišinys maišomas 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas iš pradžių vandeniu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Po chromatografavimo per silikagelį (2 % MeOH/CHiCU), gaunama 203 mg (71 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 69-75 °C. ^*H BMR (CDCb) 8: 10,18 (pl.m, 1H), 7,72 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8Hz, 2H), 6,40 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,30 (pl., 1H), 4,05 (pl., 1H), 3,60-3,51 (s+m, 5H), 3,09 (m, 3H). 2,78 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (m. 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (pl.m, 2H), 1,49 (s, 18H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)~709,5 (100 %); IR (KBr) 3300-2800,, 2210, 1742, 11660, 1600, 1546, 1446, 1332, 1162, 1092 cm"1.

[1239] D dalis: Į C dalyje aprašytą produktą (160 mg, 0,23 mmol) įpilama 6 ml 1:1 MeOH/vandens ir įdedama ličio hidroksido (28 mg, 0,67 mmol). Mišinys pamaišomas 18 valandų, ir vakuume nugarinami tirpikliai. Liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama 1N HC1 ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 118 mg (76 %) rūgšties. Į šią rūgštį įpilama 10 ml 30 % TFA/CH₂CI₂, ir mišinys maišomas 24 vai. Nugarinami tirpikliai, ir TFA druska gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu. Gaunama 20 mg produkto. Lyd. temp.: 134-140 °C; 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,9 (kv, 1H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,46 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 5H), 3,13-2,99 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) m.d.; MS (SEI) m/z 495,2 (100 %), didelės skiriamosios gebos MS (M+Hf išskaičiuota 495,20256, rasta 495,202476.

[1240] 1673 pavyzdys

[1241] N:- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- amidinopiperidinilmetil) izoksazoIin- 5-( iJ, 1S/)- ilacetil]-( Ly)-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1242] 'H BMR (DMSO) 8: 8,1 (2H, d), 7,35 (2H,d), 4,7 (1H, m), 3,8 (3H, m). 3,4 (2H, m), 3,1 (1H, m), 3,0 (3H, m), 2,7 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,2 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,7 (2H, m), 1,6 (1H, m), 1,2 (3H, m) m.d.; MS (ESI) 509,4 (M+H, 100)'laisva bazė.sel03.

[1243] 1704 pavyzdys

[1244] N:- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( guanidinopropil) izoksazolin- 5-(/ ?. S/ MlacetiI]- GS)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska

[1245] A dalis: Sis junginys buvo pagamintas pagal [3+2] cikloprijungimo metodologiją, panaudotą 4 pavyzdyje, iš lengvai gaunamo Boc-aminopropilchloroksimo (gauto iš prekybinio (Aldich) aminopropanolio, panaudojant stadijų seką, (aldehidas gautas pagal Moffat ir kt., J. Ghem. Soc. Perkin Trans. J, 1991, 5, 1041-1051 aprašytu metodu) ir butilvinilo esterio. Atlikus muilinimą LiOH metanolio:vandens (9:1) mišinyje, gaunamas norimas acto rūgšties darinys, kurio išeiga yra 90 %. 'H BMR (CDC1_?) 5: 4,90 (rn, 1H), 4,70 (pl.s, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,41 (s. 9H) m.d.; MS (ESI) 287 (M+H, 100).sd266.

[1246] B dalis: Po to A dalyje gautas produktas kopuliuojamas su metilo N^2-n-butiloksikarbonil-(5)-2,3-diaminopropionatu pagal 4 pavyzdyje panaudotą metodiką, ir gaunamas metilo N2-n-butiloksikarbonil-N",-[3-(Boc-aminopropil)izoksazolin-5-(/?,iS)-ilacetil]-(i0-2,3-diaminopropionatas, kurio išeiga yra 50 %. Apdorojus trifluoracto rūgštimi dichlormetane ir nugarinus tirpiklį, gaunamas tarpinis anilino darinys TFA druskos formoje. Tada panaudojus standartinę guanidinų gavimo metodiką, gaunamas di-Boc-guanidinopropil-analogas, kurio išeiga yra 90 %. Atskėlus Boc-blokuojančią grupę TFA, gaunamas 601 pavyzdyje aprašytas junginys TFA druskos formoje. Kitu būdu, atlikus metilo esterio muilinimą ir po to pašalinus Boc-blokuojančias grupes TFA, taip pat gaunamas norimas produktas TFA druskos formoje, esant bendrai 80 % išeigai. 'H BMR (CD_jOD) 5: 4,93 (m, 1H), 4,29 (pl.m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21

[1247] (m. 2H), 3,09 (dd, J= 10,2 ir 17,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7,32 ir 17,1 Hz, 1H), 2,52 (dd, J

[1248] = 2,2 ir 8,8 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: išskaičiuota ESI masių spektrui 529 (M+H, 100) laisvai bazei.sc761.

[1249] 1756 pavyzdys

[1250] N :- p- toluilsuIfonil-N 3-[ 3-( 4- piperidinilmetilaminokarbonil) izoksazoIin- 5-(./ ?,$-iiacetil]-( 5)- 2, 3- diaminopropano rūgštis se533

[1251] A dalis: Į tret-butilvinilacto rūgšties (11,2 g, 0.079 mol) ir etilchloroksimidoacetato (11.37 g. 0,079 mol, Aldrich) mišinį 2:1 TFA/vandens mišinyje 0 °C temperatūroje pridedama natrio bikarbonato (19,9 g, 0,237 mol). Reakcijos mišinys maišomas 3 dienas kambario temperatūroje, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS0₄ Negryna alyva chromatografiiojama per silikagelį (7:1 heksanai/EtOAc), ir gaunama 7,46

[1252] J = 7,32 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 10,99, 17,58 Hz, 1H). 3.03 (dd, J^*= 7,69, 17,58 Hz, 1H),' 2.81 (dd. J = 5,86, 16,11 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,69. 16,11 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1.39

[1253] B dalis: 1A dalyje gautas etilo esteris (3 g, 0,012 mol) selektyviai hidrolizuojamas LiOH (0,64 g , 0,015 mol) 1,5:1 metanolio/vandens mišinyje 0 °C temperatūroje 1,5 vai. Metanolis nugarinamas vakuume, o vandeninė liekana parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama MgS0₄. Negryna kieta medžiaga perkristalinama iš CF^Ch/heksanų ir gaunama 2 g (75 %) baltų kristalų. Lyd. temp.: 83-86 °C; 'H BMR (CDC13) 5: 5,23 (m, 1H). 3.44 (dd, J = 10.98, 17,58 Hz, 1H). 3,05 (dd. J = 8.05, 17,95 Hz, 1H), 2,82 (dd. J = 5,85. 16,11 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 7.32, 16,11 Hz, 1H). 1,46 (s, 9H) m.d.; MS (NH_?-CI) m/z (M+NH₄)^T247 (90 %).

[1254] C dalis: 4-Aminometilpiperidinas (3,8 g. 0,034 mol, Aldrich) selektyviai blokuojamas (68 % išeiga) karbobenzoksiimidazolu, panaudojant Sharma ir kt. Ų . Med . Che / n ., 1989, 32, 357) metodiką. | negryną 4-Cbz-aminometilpiperidiną (3 g, 0,012 mol) 30 ml dioksano 0 °C temperatūroje įpilama 13 ml 1N natrio hidroksido ir pridedama di-t-butildikarbonato (2,7 g, 0,013 mol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Dioksanas nugarinamas vakuume, liekana suspenduojama EtOAc, ir tirpalas plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHCO_j, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgS0₄). Perkristalinus iš CH₂Cl₂/heksano, gaunama 1 g baltų kristalų (24 %); lyd. temp.: 91-96 °C; 'H BMR (CDCfe) 6: 7,32 (s. 5H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (t. 1H), 4,20 (pl„ 2H), 3,0 (pl.. 2H), 2,75 (pl„ 2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (pl., 2H) md.; MS (NHrCI) m/z (M+H)~ 349 (31 %), M+H-56)" 293 (100 %); IR (KBr) 1698, 1530 cm"¹; Analizė: išskaičiuota pagal C₁₉H_2SN₂O4: C 65,49. H 8.10, N 8,04; rasta: C 65.78, H 7.82. N 8,06.

[1255] D dalis: Į C dalyje aprašytą junginį (94 mg. 2,7 mmol) įpilama 50 ml EtOH, pridedama 100 mg 10 % Pd/C. ir mišinys hidrinamas, esant 40 psi (275,8 kPa) slėgiui, 18 vai. Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, gaunama 569 mg (98 %) kietos medžiagos. Lyd. temp.: 84-88 °C; ^*H BMR (CDCK) 5: 4,70 (pl., 1H), 3,10 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,95 (pl., 2H), 2,64 (t, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s. 9H), 1,20 (m, 2H) m.d.,

[1256] MS (NH_j-CI) m/z (M+H)" 215 (100 %); IR (KBr): 2972-2800. 1694 cm"1.

[1257] E dalis: Į B dalyje aprašytą rūgštį (360 mg, 1,6 mmol) 5 ml EtOAc pridedama trietilamino (0,67 ml, 4,80 mmol), o po to TBTU (560 mg, 1,73 mmol). Po 15 min,. pridedama D dalyje aprašyto amino (370 mg. 1,7 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Po to reakcijos mišinys plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCO_j. sočiu NaCl ir džiovinamas (MgS0₄). Nugarinamas tirpiklis, liekana chromatografijojama per silikagelį (3:2 heksanai/EtOAc) ir gaunama 0,41 g (61 %) baltos putų pavidalo medžiagos. lH BMR (CDCl_j) 6: 5,04 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,18 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 3,15-2,99 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,59-2.49 (m, 5H), 1,78 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H); MS (NH_?-CI) m/z (M+H)" 426.3 (29 %), M+H-56)' 370,2 (43 %); IR (KBr): 2976, 2930, 1714, 1632, 1592, 1522, 1476, 1452, 1392, 1366, 1168 cm'¹.

[1258] F dalis: \ E dalyje aprašytą produktą (380 mg. 0,89 mmol) įpilama 10 ml 30 % TFA/CH₂CI₂ ir maišoma 4 vai. Tirpikliai nugarinami, ir įpilama 10 ml dioksano. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, įpilama 2 ml 1N NaOH, o po to pridedama di-t-butildikarbonato (0,22 g. 0,98 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgS04). Negyna liekana chromatografuojama per silikagelį (10 % MeOH/CH_jC_h) ir gaunama 0,23 g (69 %) baltos putų pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 159-165 °C. 'H BMR (DMSO-d_e) 5. 6.95 (t, J = 5.86 Hz. 1H). 4,87 (m. 1H), 4,33 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,90 Hz. 1H), 3,31 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,66, 8,05 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 3,66, 7,70 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 12,82 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 7.69, 14,6 Hz, 1H), 1,67-1,60 (m. 3H), 1,37 (s, 9H), 1,04 (t, J = 13.5Hz. 1H) m.d.; MS (NH_?-CI) m/z (M+NHU)' 387 (100 %); IR (KBr): 3352, 1692. 1630. 1588, 1518, 1448. 1210, 1176, 1140 cm"1.

[1259] G dalis: F dalyje aprašytas produktas (217 mg, 0,59 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N^2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (2 % MeOH/CH₂Cl₂) ir gaunama 230 mg (63 %) putų pavidalo medžiagos. 'H BMR (CDCU) 6: 7,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40-6,32 (m, 1H), 5,1 (m. 1H), 4,70 (pi, 2H), 4,50 (d, 1H), 3,99 (pl„ 1H), 3,65 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3,15-2,99 (m. 3H), 2,85-2,55 (m, 2H). 2,45 (s, 3H), 1.85 (pl„ 4H), 1,46 (s, 9H). 1,29 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)^* 624,5 (72 %), (M+H-56)' 568,3 (98 %).

[1260] H dalis: G dalyje aprašytas produktas (200 mg, 0,32 mmol) hidrolizuojamas ličio hidroksidu (20 mg, 0.48 mmol) 1:1 MeOH/vandenyje 48 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, liekana ištirpinama vandenyje, parūgštinama 10 % citrinos rūgštimi, ekstrahuojama EtOAc ir džiovinama (MgS0₄). Negryna rūgštis veikiama 15 ml 30 % TFA/CH₂CI₂ 24 vai. Negryna TFA druska gryninama didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu ir gaunama 21 mg (11 %) putų pavidalo kietos medžiagos. 'H BMR (DMSO-d_r,) 6: 8,15 (m, 1H). 7,73 (m. 1H), 7,63 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 4,90 (m. 1H), 4,37 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,14 (d. J = 10.9 Hz, 2H), 3.83 (kv, J = 9 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,12-2,90 (m, 3H), 2,74 (m. 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50-2,20 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) m.d.; didelės skiriamosios gebos MS: (M+H)" išskaičiuota 510,202246, rasta 510,203464.

[1261] 1769 pavyzdys

[1262] N:- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( N-( 4- piperidinilmetiI)- N-( metil) aminokarboniI) izoksazolin- 5-( i?,$- ilacetiI]-( <ę)- 2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska se536

[1263] A dalis: Į aukščiau aprašyto 4-tret-butiloksikarbonipiperidinilmetilamino (1,93 g, 0,009 mol) tirpalą 20 ml CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje pridedama piridino (1,1 ml, 0,014 mol), o po to lėtai pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (1,4 ml, 0,009 mol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai, po to praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas iš eilės 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, sočiu NaHCCh, sočiu NaCl ir džiovinamas (MgSO_a). Perkristalinus iš Gt^Ch/heksanų, gaunama 2,4 g (86 %) ryškiai geltonos spalvos kietos medžiagos. Lyd. temp.: 123-125 °C; ^:H BMR (CDCI₃) 6: 4,74 (m, 1H), 4,56 (d. J = 13 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,75 (t, J = 13 Hz, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M+NH,)' 328 (100 %).

[1264] (M+NRj-56)" 272,1 (100 %); ER (KBr): 3354, 1686, 1526, 1200, 1140 cm"1.

[1265] B dalis: Į A dalyje aprašyto produkto (400 mg. 1,29 mmol) tirpalą 2 ml DMF pridedama NaH (62 mg, 1,6 mmol). Po 1 vai. pridedama metilo jodido (0.1 ml, 1,6 mmol), ir reakcijos mišinys patalpinamas į 60 °C temperatūros alyvos vonią 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Reakcija pilnai neįvyko, todėl ji dar kartą kartojama aukščiau minėtomis sąlygomis, ir apdorojus, gaunama 322 mg (77 %) geltonos alyvos. Negrynas trifluoracetatas ištirpinamas 20 ml 1:1 MeOH/vandens mišinio, pridedama K₂CO₃ (150 mg, 1,1 mmol), ir mišinys maišomas 36 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgS0₄), nufiltruojama ir sukoncentravus gaunama 194 mg (89 %) alyvos. 'H BMR (CDCI3) 6: 3,15 (m, 4H), 2,85 (s. 3H), 2,80 (pl.s, 1H), 2,61 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 1H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M+H)~ 229 (100 %), (M+NR_j)' 246 (15 %); IR (KBr): 2924, 1696, 1160 cm"¹.

[1266] C dalis: B dalyje aprašytas produktas (173 mg, 0,76 mmol) kopuliuojamas su rūgštimi (iš ankstesnio pavyzdžio B dalies) pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką ir gaunama 177 mg (54 %) geltonos alyvos. 'H BMR (CDC1₃) 6: 5,02 (m, 1H), 4,59-4,50 (pl.m, 2H), 3,48 (dd, J = 10,62, 17,58 Hz, 1H), 3,15-3,02 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,0-1,91 (pl.m, 1H), 1,73 (t, J = 11,72 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,28 (m, 2H) m.d.; MS (NH_?-CI) m/z (M+Hf 440,2 (100 %), (M+NH₄)" 457,3 (23 %), (M+NH₄-56)" 384,2 (73 %); IR (KBr): 2976, 2932, 1730, 1694, 1634, 1162 cm"¹.

[1267] D dalis. C dalyje aprašytas produktas (170 mg, 0,387 mmol) deblokuojamas ir selektyviai vėl blokuojamas, kaip ir 1F dalyje, ir gaunama geltona putų pavidalo medžiaga. •H BMR (CDCI₃) 8: 5,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (m. 1H), 2,70 (m, 2H), 1,90 (pl.m, 1H), 1,75 (pl.m, 2H). 1,45 (s, 9H), 1,25 (pl.m, 2H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M+NH₄)' 401 (100 %).

[1268] E dalis: D dalyje aprašytas produktas (148 mg. 0,386 mmol) kopuliuojamas su metilo L-N^2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna medžiaga chromatografijojama per silikagelį (3 % MeOH/CH_^Ch) ir gaunama 230 mg skaidraus stiklo pavidalo medžiagos, kurioje yra nedidelis kiekis priemaišų. BMR (CDCU) 6: 7,72 (d. 2H), 7,33 (d, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4.61 (pl.m, 1H), 4,45 (pl.m, 1H), 3,97 (pl.m, 1H), 3,63-3,54 (s+m, 5H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,15 (pl.m, ,4H), 2,85 (s, 3H), 2,75-2,5 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,78 (pl.m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)~ 638 (100 %).

[1269] F dalis: E dalyje aprašytas produktas (230 mg, 0,36 mmol) hidrolizuojamas. deblokuojamas, ir išgryninus didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu, gaunama 134 mg (58 %) baltų miltelių pavidalo medžiagos. Lyd. temp.: 69-72 ^cC. 'H BMR

[1270] (DMSO-d₆) 6: 8,35 (pl.m, 2H), 8,10 (pl.m, 2H), 7,65 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0-3,5 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (t, J = 10,98 Hz, 1H), 2,83 (m,lH), 2,59 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (pl.m, 1H), 1,80-1,74 (pl.m, 2H), 1,18 (m, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)^* 524 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pl„ 1736, 1632, 1202, 1162 cm"1.

[1271] 1774 pavyzdys

[1272] N:- p- toluilsulfonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilaminokarbonil)- izoksazolin- 5-( JR, 1S>)- ilacetilJ-( 5)- 2, 3- diaminopropionatas se535

[1273] A dalis: Rūgštis (iš anksčiau aprašytos B dalies, 225 mg, 0,98 mmol) kopuliuojama su l-tret-butiloksikarbonil-4-aminopiperidinu (Obase, H. ir kt., J. Het. Chem., 1983, 20, 565) kaip aprašyta 43D pavyzdyje. Gaunama balta putų pavidalo medžiaga, kurios išeiga yra 78 %. ^*H BMR (CDC1₃) 6: 6,50 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 10,62, 17,95 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7.69, 18,3 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 6,22, 16,11 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (m, 2H) m.d.; MS (NH_?-CI) m/z (M+H)^T 412,2 (69 %), (M+NH_j)" 429,3 (50 %), (M+NH₄-56)" 373,2 (100 %); IR (KBr): 3424, 2866, 1728, 1692, 1536, 1426, 1368, 1238, 1162 cm'¹.

[1274] B dalis: A dalyje aprašytas produktas (300 mg, 0,73 mmol) buvo deblokuotas TFA ir selektyviai vėl blokuotas di-t-butildikarbonatu ir gauta 270 mg baltos putų pavidalo medžiagos. ^*H BMR (CDC1₃) 6: 6,64 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 3H). 3.47 (dd, J - 10,99, 17,96 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 7,69, 17.95 Hz, 1H), 2,89 (t+dd, 3H). 2.72 (dd, J = 6,95. 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (pl.m. 2H) m.d.; MS (NH₃-CI) m/z (M+NH,)' 373 (100 %).

[1275] C dalis: B dalyje aprašytas produktas (260 mg, 0,73 mmol) buvo kopuliuojamas su metilo L-N^2-p-toluilsulfonildiaminopropionatu pagal 43D pavyzdyje aprašytą metodiką. Negryna putų pavidalo medžiaga buvo chromatografijojama per silikagelį (2 % MeOH/CH₂Cl₂) ir gaunama 289 mg (65 %) baltos putų pavidalo medžiagos. ^*H BMR

[1276] (CDCb) 6: 7,71 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 6,59 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 4H), 3,63-3,56 (s+m, 5H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2,85 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,62 (m, 2,57 (dd, J = 6,95, 16,11 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 9,88 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (mH), 2,43 (s, 3H), 1,94 (d, J = 12,82 Hz, 2H), 1,45 (s+m, 9+2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)" 610,3 (100 %).

[1277] D dalis: C dalyje aprašytas produktas (289 mg, 0,47 mmol) buvo hidrolizuojamas ir deblokuojamas taip kaip aprašyta aukščiau, ir gauta 224 mg (78 %) baltų miltelių. Lyd. temp.: 88-91 °C. 'HBMR (DMSO-d₆) 5: 8,66-8,57 (d+m, J = 7,69 Hz, 2H), 8,30 (pl.m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (kv, J = 6,95 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,07-2,89 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,73 (kv, J = 10,6 Hz, 2H) m.d.; MS (ESI) m/z (M+H)^* 496,3 (100 %); IR (KBr): 3300-2800 pl„ 1736. 1666. 1544, 1162 cm"¹.

[1278] 1945 pavyzdys

[1279] N:- 3- metilfenilsuIfoniI- N3-[ 3-( 2- piperidin- 4- il) etil] izoksazolin- 5-( i?, 5)- ilacetil]-( 5)-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1280] Į metilvinilacetato (352 g, 0,35 mol) tirpalą CH₂CI₂ (175 ml) pridedama 5 % natrio hipochlorito tirpalo (210 ml, 0,15 mol). Mišinys intensyviai maišomas kambario . temperatūroje, ir per 15 vai. pridedamas (3N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanalio oksimo (189 pavyzdžio B dalis, 17,60 g, 68,6 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (50 ml). Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir CH₂CI₂, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami' (MgS04), koncentruojami vakuume, ir alyvos pavidalo liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (10-50 % EtOAc/heksanuose laipsniškas gradientas). Gaunama 10,35 g (42 %) norimo izoksazolino, kuris yra aukso spalvos alyva. Analizė, išskaičiuota pagal C isH jo^O,: C 61.00, H 8,53, N 7,90; rasta: C 61,07, H 8,50, N 7,80.

[1281] I metilo (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etiI)izoksazolin-5(/?,5)-ilacetato (10,35 g. 29,20 mmol) tirpalą THF (100 ml) pridedama 0.5 M LiOH (80 ml, 40 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per nakti (18 vai.), po to vakuume sukoncentruojamas iki pusės jo tūrio. Tirpalas parūgštinamas iki pH 4, ir gautas šiek tiek drumstas tirpalas plaunamas CH₂C1₂ (4 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO_j), koncentruojami vakuume, ir liekana laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Gaunama 9,74 g (98 %) norimos rūgšties. Analizė: išskaičiuota pagal C17H28N205: C 59,98, H 8.29, N 8,23; rasta: C 60,19, H 8,42, N 7,87.

[1282] C dalis: t- Butilo N2- 3- metilfenilsulfonil- N'- r3- fN- t- butiloksikarbonil- 2- piperidin- 4-il) etinizoksazolin- 5-(^.^- ilacetin-( iSr)- 2. 3- diaminopropionatas

[1283] Į (3-(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil)izoksazolin-5(/?,5)-ilacto rūgšties (165 mg, 0,485 mmol) ir t-butilo N^2-3-metilfenilsulfonil-(S)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (170 mg, 0.485 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama Et_?N (0,2 ml, 1,4 mmol), o po to TBTU (160 mg, 0,498 mmol). Gautas mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (4 x 20 ml), sočiu NaHCO_? (30 ml), sočiu NaCl ir džiovinamas (MgS0₄). Sukoncenravus vakuume ir palaikius vakuume iki pastovaus svorio, gaunama 271 mg (88 %) norimo amido; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 637 (M+H)~, 20 %. 537 (M+H-C₄H₉CO₂)", 51 %.

[1284] D dalis: N2- 3- metilfenilsulfonil- N'-[' 3-( 2- piperidin- 4- iOetil" lizoksazolin- 5- f, ft, tS' ;-ilacetil]-( 6r)- 2. 3- diaminopropano rūgšties TFA druska I t-butilo N:^-3-metilfenilsulfonil-N_'-[3-(N-t-butiloksikarbonil-2-piperidin-4-il)etil]izoksazolin-5-(i?,.S)-ilacetil]-(>S)-2,3-diaminopropionato (261 mg, 0,410 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (2 ml) pridedama TFA (2 ml,' 26 mmol). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, tirpalas koncentruojamas vakuume, ir liekana trinama su eteriu (3x5 ml). Gauti balti milteliai gryninami atvirkščiųjų fazių didelio slėgio chromatografijos metodu, ir gaunama 202 mg (83 %) norimo piperidino; MS (ESI, e/z, santykinis intensyvumas): 481 (M+H)", 100%.

[1285] 2103 pavyzdys

[1286] N:-( 3, 5- dimetilizoksazoI- 4- sulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazoIin- 5-( y?,$-ilacetil]-( iS)- 2, 3- diaminopropionato TFA druska

[1287] A dalis: Metilo N2- G. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N'- r3-( 4- N- t- butiloksikarbonil-amidinofeninizoksazolin- 5- f& S)- ilacetill-(', Sy2. 3- diaminopropionatas Metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N"-Boc-(S)-2,3-diaminopropiona-tas (1,40 mmol) maišomas su 4M HCl/dioksane (10 ml, 40 mmol) 25 °C temperatūroje. Po 2,5 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o likęs HCl/dioksanas pašalinamas vis pridedant tolueno ir nugarinat. I liekaną pridedama 3-(4-N-t-butoksikarbonilamidinofenil)izoksazoli-5(/?,5)-ilacto rūgšties (510 mg, 1,47 mmol), TBTU (480 mg, 1,50 mmol) ir DMF (15 ml). Pridedama trietilamino (0,830 ml, 603 mg, 5,97 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje per naktį. Sis mišinys praskiedžiamas vandeniu (70 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu (2 x), 5 % kalio hidroftalato buferiu (pH 4) (25 ml). 5 % vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu (25 ml) ir sočiu NaCl tirpalu. Išdžiovinus MgSO_j. nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunama 0,598 g norimo produkto, kurio grynumas yra 96 % (pagal analitinės didelio slėgio skysčių chromato^grafijos duomenis (4,6 mm x 25 cm, C18 atvirkščioj) fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/l0-90 % AcCN/vanduo gradientas per 20 min.,

[1288] produkto pikas yra ties 12,9 min.)). ^]H BMR (300 MHz, CDCb) 5: 7.84 (m, 2H), 7,63 (m,_'2H). 6,52 (pl.m, 1H), 6,07 (pl.d, 1H), 5,11 (pl.m. 1H), 4.02 (pl.m, 1H), 3,66/6,67 (2s,

[1289] diastereomerai, metilo esteris), 3,67-3,45 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,60/2,61 (2s, 3H,diastereomerai, izoksazolo metilas), 2,76-2,55 (m, 2H), 2,38/2,41 (2s, 3H, diastereomerai, izoksazolo metilas), 1,56 (s, 9H, t-Bu); MS (EŠI): m/e 607.2 (M+H)~.

[1290] B dalis: N2-( 3. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N''- r3-( 4- N- t- butiloksikarbonil-amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?. S;- ilacetil~ l-( 1Sy2. 3- diaminopropionatas

[1291] Į 200 mg (0,329 mmol) metilo N^2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N_",-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidinofenil)izoksazolin-5-(/?,^-ilacetiI]-(.S)-2,3-diamino-propionato tirpalą 15 ml THF/MeOH/vandens 1:1:1 pridedama 138 mg (3,29 mmol) LiOH. Po 2 vai. analitinė didelio slėgio skysčių chromatografija (jos sąlygos duotos A dalyje, produkto išėjimo laikas - 11,7 min.) parodė, kad reakcija įvyko 97 %. Nugarinus lakias medžiagas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gauta 0,164 g 91 % grynumo (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) norimo produkto, kuris yra laisvos rūgšties ir jos ličio druskos mišinys (rasta 0,55 % Li pagal elementinės analizės duomenis). ^]H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5: 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H)) 5,02 (m, 1H), 3,58-3,08 (m, 5H), 2,55 (s, 3H. izoksazolo metilas), 2,60-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 1,45 (s, 9H, t-Bu); MS (ESI): m/e 593,3 (M+H)\ m/e 493,2 (M-Boc)~.

[1292] C dalis: N2-( 3. 5- dimetitizoksazol- 4- sulfoniiyN~'-[' 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( 7?., S')-ilacetill- Cy^ J- diaminopropionato trifluoracto rūgšties druska

[1293] N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N'-[3-(4-N-t-butiloksikarbonilamidino-fenil)izoksazolin-5-(i?,5>-ilacetil]-(1S)-2,3-diaminopropionato (137 mg, 0,231 mmol) tirpalas 4 ml CH₂CI₂ ir 2 ml TFA maišomas 4 vai., po to praskiedžiamas 60 ml eterio. Išdžiovinus nuosėdas, gaunama 0,103 g norimo produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. Jos grynumas, nustatytas iš analitinės didelio slėgio skysčių chromatografijos duomenų

[1294] (chromatografijos sąlygos nurodytos A dalyje) yra 96 %. 'H BMR (300 MHz, DMSO-dg) 8: 9.79 (pl.s, 1H), 9,72 (pl.s, 1H), 9.29 (pl.s, 2H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,87 (s, 4H), 5,02 (pl.m, 1H), 3,78 (pl.s, 1H), 3,60-3,08 (m, 4H), 2,54 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,34 (s, 3H, izoksazolo metilas), 2,62-2,34 (m, 2H); MS (ESI): m/e 493,3 (M+H)";

[1295] didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C₂₀H₂₅N₆O₇S (M+H)" 493.150544, rasta 493,148681.

[1296] 2103a pavyzdys

[1297] N:-( 3, 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-(/ ?)- Hacetil]-( 5)- 2, 3- diaminopropionato TFA druska ( kita hidrolizės metodika)

[1298] Metilo N^2-(3,5-dimetilizoksa₂ol-4-sulfonil)-N_',-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(/?>ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionato hidrochloridas (B dalyje amonio acetatas pakeičiamas amonio chloridu, 1,3 g, 2,6 mmol) maišomas 6N HC1 (150 ml) kambario temperatūroje 20 valandų. Nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunamas negrynas hidrochloridas, kuris yra balta kieta medžiaga (1,1 g, 87 %). Išgryninus 0,17 g negryno produkto preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (Vydac C18 atvirkščiųjų fazių kolonėlė; 2 x 25 cm; 10 ml/min srauto greitis; 254 nm; gradientas: nuo 100 % H₂0 su 0,05 % TFA iki 20 % H₂O ir 80 % CH_?CN su 0,05 % TFA per 50 min.), gaunama 0,12 g (70,6 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. Chiralinė didelio slėgio skysčių chromatografmė analizė (SFC, Chiralcel OD, 0,46 x 25 cm; 30 °C; 2,0 ml/min. srauto greitis; 0,1 % TFA/22 % MeOH/78 % CO₂; 280 nm; 150 atm) parodė, kad medžiagoje yra >99 % d.e., lyginant su (S.^-diastereomeru, o cheminis grynumas yra >98 %. MS (ESI): m/e 493 (M+H)'_; didelės skiriamosios gebos MS (FAB): m/e išskaičiuota pagal C₂oH₂₄N₆0₇S (M+H)~ 493,150649, rasta 493,150544.

[1299] 2103b pavyzdys

[1300] N"-( 3, 5- dimetiIizoksazol- 4- sulfonil)- N3-[ 3-( 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-( i?y)- ilacetil]-( S)- 2, 3- diaminopropano rūgšties metansulfonatas

[1301] A dalis: Metilo N'- f3. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N"- r3-(' 4- cianofeninizoksazolin- 5-(^ j-ilacetin- L<r>- 2. 3- diaminopropionatas

[1302] Į 3-(4-cianofenil)izoksazoli-5(R)-ilacto rūgšties (252 mg, 0,725 mmol) ir metilo N_~-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-(5)-2,3-diaminopropionato hidrochlorido (28.24 g, 70 % grynumo, 63,0 mmol) suspensiją DMF (200 ml) pridedama TBTU (28,90 g 90 mmol). Mišinys atšaldomas iki 0 °C, ir sulašinamas Et₃N (31,4 ml, 225 mmol). Gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per nakti (18 vai), po to praskiedžiamas EtOAc (500 ml). plaunamas vandeniu (4 x 200 ml), sočiu NaHCO; (100 ml), sočiu NaCl ( 100 ml) ir džiovinamas (MgS0₄). Sukoncentravus vakuume ir išlaikius vakuume tol, kol pasiekiamas pastovus svoris, gaunama 25,06 g (81 %) norimo amido; ?H BMR (300 MHz,

[1303] CDCI3) 5: 8,77 (pl.s, 1H), 8,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,54 (s, 3H, sutampa su m. 1H. DMSO-d_j), 2,37 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).

[1304] B dalis: Metilo N:-( 3. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonilVN:M3-( 4- amidinofenilVizoksazolin- 5-f/ ?;- ilacetil1- f1SV2. 3- diaminopropionato acetatas

[1305] Į metilo N2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N",-[3-(4-cianofenil)izoksazolin-5-(i?> ilacetil]-(5)-2,3-diaminopropionato (25,06 g, 51,17 mmol) tirpalą bevandeniame MeOH (750 ml) 0 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamos HC1 dujos 3 valandas. Tada gautas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per naktį (18 vai), po to nugarinamas tirpiklis, ir gaunama alyva. Ši alyva trinama su eteriu (3 x 100 ml), ir gauta kieta medžiaga laikoma vakuume tol, kol pasiekia pastovų svorį. Tada negrynas imidatas ištirpinamas MeOH (1 1) ir pridedama amonio acetato (20,0 g, 259 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOH, gaunama 21,75 g negryno amidino. Dalis šios medžiagos (8,5 g) gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (20 % MeOH-EtOAc) ir gaunama 3,77 g (33 %) 97,6 % grynumo amidino (analitinė didelio slė^gio skysčių chromatografija: 4.6 mm x 25 cm, C18 atvirkščioji fazė, 1 ml/min, 0,05 % TFA/10-90 % AcCN/vandens gradientas per 20 min). ^*H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 6: 8.26 (pl.t, 1H), 7,86 (m, 4H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H, sutampa su m, 1H). 3,18 (m, 2H). 2.53 (s. 3H, sutampa su m, 1H, DMSO-d₃). 2,54 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 14.6. 7,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI): m/e 507,3 (M+H)~.

[1306] .C dalis: N2- f3. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N'-[ 3-(" 4- amidinofenil) izoksazolin- 5-(^ J-ilacetil~|-(, SV2. 3- diaminopropano rūgštis (" fermentinė hidrolizė)

[1307] Į metilo N^2-(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-N_"-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(/?>ilacetil]-(^-2,3-diaminopropionato HOAc druskos (1,866 g, 3,29 mmol) tirpalą 0,4 N Hepes buferyje (pH 7,1, 220 ml, 15 mmol) pridedama triušio kepenų esterazės (3,6 M kristalinė suspensija amonio sulfate, 2000 vienetų, Sigma). Gautas tirpalas inkubuojamas 37 °C temperatūroje 60 valandų. Ultrafiltracijos (Amicon YM-10 membrana) būdu iš

[1308] reakcijos mišinio pašalinamas baltymas, o filtratas koncentruojamas vakuume ir liofilizuojamas. Gryninama naudojant atvirkščiųjų fazių silikagelio kolonėlę (5 x 9,5 cm vandenyje; negryna medžiaga įkraunama į kolonėlę ištirpinta vandenyje, po to eliuuojama vandeniu (1200 ml) ir 5, 10, 20 ir 30 % CH_?CN-H₂0 tirpalų porcijomis po 500 ml.). Frakcijos, kuriose yra norimas produktas, supilamos kartu, pašalinamas acetonitrilas, o vandeninis tirpalas liofilizuojamas. Gaunama 1,5 g (93 %) gryno cviterjono. ^*H BMR (300 MHz, DMSO-dg) 6: 7,93 (t, 1H), 7,76 (s, 4H), 4,98 (m, 1H), 3,17-3,50 (m, 5H, sutampa su vandens signalu), 2,66 (dd, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H); MS (ESI): m/e 493,3 (M+H)~.

[1309] D dalis: N2-( 3. 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonil)- N::-|" 3- r4- amidinofenil') izoksazolin- 5-(^)-ilacetil1-( 6V2. 3- diaminopropano rūgšties metansulfonrū^gšties druska

[1310] Į cviterjono (2,75 g, 5,43 mmol) tirpalą 50 % CH_?CN-H₂0 (135 ml) pridedama metansulfonrūgšties (0,57 g, 5,97 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir gaunamas skaidrus tirpalas. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana palaikoma vakuume keletą valandų. Negrynas mezilatas tirpinamas karštame acetone ir vandenyje tol, kol tirpalas pasidaro skaidrus (bendras tūris - 120 ml). Nufiltravus karštą tirpalą, tirpalas lėtai atšaldomas ir padedamas į šaldytuvą 24 vai. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinus vakuume, gaunama 1,72 g (52 %) norimo junginio. 'H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 6: 9,37 (pl.s, 2H), 9,03 (pl.s, 2H). 8,57 (d. J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 4H), 5,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H). 3,57 (dd, J= 17,2, 10,6 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 17,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1H), 3.21 (dd. J = 17,6, 7,7 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 14,6, 6,6 Hz, 1H), 2,54 (s. 3H). 2,38 (dd. J = 14,6, 7,3 Hz, 1H). 2.33 (s, 3H. MsOH); MS (ESI): m/e 493.2 (M⁺H)~. Analizė: išskaičiuota pagal C_2iH₂₈N₆O_ioS₂: C 42,85, H 4,79, N 14,05, S 10.89; rasta: C 42,45, H 4.74, N 14,05, S 11,19.

[1311] Metilo N"- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazolin- 5-( i?, 5)-ilformil]-( 5)- 2, 3- diaminopropionato TFA druska. sc568

[1312] (1H. m), 4,06 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,95 (2H,

[1313] m), 2,4 (2H, m), 1,95 (2H, pl.), 1,6 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,94 (3H, m) m.d.; MS (ESI): 441 (M+H)~ laisva bazė.

[1314] Metilo N2- p- toIuensulfoniI- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazoIin- 5-(/ ?, 5'/)- ilformil]-( iS)- 2, 3- diaminopropionato TFA druska. sc570

[1315] (1H. m), 4,1 (1H, m), 4,0 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (3H, m), 2,9 (2H, pl.),

[1316] 2,4 (3H, s), 2,38 (2H, m). 1,9 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,35 (2H, m) m.d.;

[1317] 2422 pavyzdys

[1318] N2- p- toluensulfonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropiI) izoksazolin- 5-(/ ?, 5)- ilformil]-( 1S)- 2, 3-diaminopropano rūgšties TFA druska. sc571

[1319] ?H BMR (CD_?OD) 8: 7,7 (2H, m), 7,32 (2H, m), 6,95 (1H, pl.) 4,85 (1H, m), 4,1

[1320] (1H, m), 3,75 (1H, m). 3,65 (2H, m), 3,32 (3H, m), 3.2 (2H, ra), 2,9 (2H, m), 2,4 (5H,

[1321] m). 1.95 (2H, m), 1,62 (3H, m), 1,48 (2H, m), 1,35 (4H, m) m.d.; MS (ESI): 481,3 (M+H)~ laisva bazė.

[1322] 2423 pavyzdys

[1323] N:- n- butiloksikarbonil- N3-[ 3-( 4- piperidinilpropil) izoksazoIin- 5-( i?, 5/ Mlformil]-( 5')-2, 3- diaminopropano rūgšties TFA druska

[1324] 'H BMR ( CDsOD) 6: 4,92 (1H, m), 4,3 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,38 (3H. m), 3,15 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,6 (5H, m), 1,35 (6H, m), 0,95 (3H, m) m.d.; MS (ESI): 427,3 (M+H)~ laisva bazė.sc573.

[1325] Į N^2-Cbz-L-2,3-diaminopropano rūgšties (Bachem, 220 g, 0,923 mol) tirpalą MeOH (2 1) 0 °C. temperatūroje per 20 min. pridedama tionilo chlorido (76 ml, 1,04 mol). Tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.) ir sukoncentravus, gaunama kieta medžiaga. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš CHCl_?-MeOH, gaunama 172 g (64 %) norimo esterio; 'H BMR (DMSO-d₆) 8: 8,38 (pl„ 3H), 7,96 (d, 1H), 7,38 (m. 5H). 5,05 (s, 2H), 4,44 (m, 1H). 3,66 (s, 3H), 3,14 (m, 2H).

[1326] Į metilo N^2-Cbz-(5)-2,3-diaminopropionato HC1 druskos (172 g, 0,596 mol) ir di-tret-butildikarbonato (129,05 g, 0,591 mol) tirpalą CH₂CI₂ (2 1), atšaldytą ledo vonioje, pridedama sotaus NaHCO_? tirpalo (1200 ml, 0.96 mol), ir tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per naktį (18 vai.). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis plaunamas CH2C1₂ (2 x 500 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami. Gauta balta kieta medžiaga trinama su heksanais (3 x 500 ml) ir išdžiovinus vakuume, gaunama 195,99 g (93 %) norimos medžiagos; 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 5H). 6,88 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

[1327] Į metilo N^2-Cbz-N"-Boc-(S)-2,3-diaminopropionato (54,7 g. 0,155 mol) tirpalą EtOH (300 ml) pridedama 10 % Pd/C (4,0 g). Mišinys supilamas į Paro aparatą ir hidrinamas, esant 50 psi (344,7 kPa) slėgiui, per naktį (18 vai.). Katalizatorius

[1328] nufiltruojamas, perplaunamas EtOH (3 x 50 ml) ir filtratą sukoncentravus vakuume ir liekaną palaikius vakuume, gaunama 32,63 g (96 %) laisvos aminobazės, kuri yra aukso spalvos klampus skystis; lH BMR (DMSO-d₆) 6: 8,20 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,36 (pl„ 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).

[1329] 2502 pavyzdys

[1330] 3-( 4- Cianofenil) izoksazolin- 5(/ ?,. S)- ilacto rūgšties izomerų atskyrimas kristalinimo būdu

[1331] 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5CR,.5įJ-ilacto rūgštis (127 g, 0,55 ml) ir (+)-cinchonidinas (180,37 g. 0,55 mol) sudedami į acetoną (2,0 1), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje mažiausiai 1,5 vai. Gautos nuosėdos (169,21 g) nufiltruojamos. Šios nuosėdos, maišant, ištirpinamos karštame acetone (4,0 1). Kai jos pilnai ištirpsta, tirpalas paliekamas stovėti per naktį. Susidarę kristalai nufiltruojami, ir vėl perkristalinus iš acetono, gaunama 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(5)-ilacto rūgšties / (+)-cinchonidino druska, kurios bendra išeiga yra 33 %, ir joje yra >99 % vieno diastereomero. 3-(4-Cianofenil)izoksazolin-5(6)-ilacto rūgštis išskiriama iš jos cinchonidino druskos komplekso, suspendavus druską eteriniame HCI (1N), nufiltravus kietą medžiagą, kai susidaro pusiausvyra, ir nugarinus eterini tirpalą, gaunama kieta 3-(4-cianofenil)izoksazolin-5(^)-ilacto rūgštis. R izomeras gali būti gautas iš pokristalizacinio tirpalo. Kitos naudotinos chiralinės bazės yra: efedrinas, 2-fenilglicinolis, 2-amino-3-metoksi-l-propanolis, chinidinas ir pseudoefedrinas.

[1332] A dalis. Z-2,3-diaminopropano rūgštis (2,5 g, Fluka) sumaišoma su Fmoc-N-hidroksisukcinimidu (1,1 ekv., 3.89 g) ir NaHCO_? (3 ekv., 2,65 g) dioksane (24 ml) ir H₂0 (21 ml). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, su Na₂CO_:, nustatomas tirpalo pH lygus 9. Tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilo eteriu, po to maišant vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HC1. Esant pH 4-5, iškrenta kieta medžiaga. Ši medžiaga nufiltruojama, perplaunama 1N HC1 ir išdžiovinama (93 % išeiga).

[1333] B dalis. Į trifenilfosfino (5 ekv., 3,0 g) tirpalą 20 ml DMF pridedama Wango dervos (2,0 g, 1,16 mmol/g, Advanced Chem. Tech.). Po to pridedama CBr₄ (5 ekv., 3,85

[1334] g), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF. Fmoc-Z-2,3-diaminopropano rūgštis (1,60 g, 1,5 ekv.) ištirpinama 20 ml DMF ir

[1335] pridedama aukščiau aprašyta derva su 1,5 ekv. DIEA (0,60 ml) ir 1,0 ekv. Csl (0,60 g), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Derva nufiltruojama ir perplaunama DMF ir MeOH Dervos pakeitimo laipsniui nustatyti matuojamas masės padidėjimas, IR, elementinė analizė ir atliekamas pikrino rūgšties testas, kurie duoda apytikriai 0,8 mmol/g.

[1336] C dalis. Aukščiau aprašytas dervos darinys (150 mg) deblokuojamas, maišant 10 min. su 20 % piperidinu/DMF. Fmoc-izoksazolino darinys (1,5 ekv., 0,18 mmol) ištirpinamas 1,5 ml DMF ir pridedamas į dervą su HBTU (1.5 ekv., 68 mg) ir DIEA (1,5 ekv.. 32 jj. 1). Vamzdeliai maišomi per naktį, po to džiovinami, perplaunami DMF ir MeOH,

[1337] ir derva padalinama į dvi dalis. Viena dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir skaldoma, norint gauti pirminio amino analogus. Antroji dalis deblokuojama 20 % piperidinu/DMF ir po to kopuliuojama per naktį su bis-Boc-S-etilizotiokarbamidu (2 ekv.,

[1338] D dalis. Perplovus, junginiai atskeliami nuo dervos, maišant su 1:1 TFA:CH₂Cl₂ dvi valandas. Filtratas nugarinamas vakuume su rotoriniu garintuvu, susidarant alyvai, kuri ištirpinama 1:1 acetonitrilo/vandens mišinyje ir liofilizuojama. Negryna medžiaga analizuojama masių spektroskopijos ir didelio slėgio skysčių chromatografijos metodais. Po to, medžiagos gryninamos atvirkščiųjų fazių didelio slėgio skysčių chromatografijos metodu (ACN:H₂0:0,1 % TFA, C18 kolonėlė).

[1339] jų variacijas, gali būti pagaminami kiti junginiai, duoti 1-2, 2A-2D. 3-14 lentelėse.

[1340]

[1341] Šio išradimo junginiai pasižymi prieštrombocitiniu efektyvumu. Tai įrodo jų aktyvumas žemiau aprašytuose standartiniuose agregacijos bandymuose arba fibrinogeno surišimo bandymuose. Laikoma, kad junginys yra aktyvus šiuose bandymuose, jeigu jo IC 50 reikšmė yra mažesnė nei maždaug 1 mM. Trombocitų agregacijos ir fibrinogeno surišimo bandymai, kurie gali būti naudojami šio išradimo junginių prieštrombocitinio aktyvumo nustatymui, yra aprašyti žemiau.

[1342] Veninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos. Kraujas buvo suleistas į 10 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Šis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 150 x g. kambario temperatūroje, ir atskirta daug trombocitų turinti plazma (PRP). Likęs kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g, kambario temperatūroje, ir atskirta mažai trombocitų turinti plazma (PPP). Mėginiai buvo tirti agregometru (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler), naudojant PPP kaip etaloną (100 % pralaidumas) l kiekvieną bandymo mikromėgintuvėlį buvo įpilama 200 nl PRP ir pralaidumas nustatomas lygus 0 %. Į kiekvieną vamzdeli įpilama 20 jj.1 įvairių agonistų (ADP, kolageno, arachidonato. epinefrino, trombino) ir nubraižoma agregacijos kreivė (pralaidumo % priklausomybė nuo laiko). Rezultatai įvertinami kaip agonisto indukuotos trombocitų agregacijos inhibicijos %. IC₅₀ nustatymui įpilami įvairios koncentracijos tiriamųjų junginių tirpalai prieš trombocitų aktyvaciją.

[1343] Provaistiniai esteriai buvo iš pradžių inkubuojami (10*"' M F.C.) su 100 IU/ml kiaulės kepenų estesazės (Sigma Chemical Co.. St. Luois, MO, #E-3128) 2 vai. 37 °C temperatūroje. Po to alikvotinės dalys praskiedžiamos 0,1 M Tris buferiu, pH 7,4, iki norimos koncentracijos. 20 įj.1 esteraze apdorotų provaistų tirpalo įpilama į 200 įjI žmogaus didelį trombocitų kiekį turinčios plazmos. Mėginiai įstatomi į trombocitų profilio matuoklį (agregometrą) 8 minutėms 37 °C temperatūroje, po to pridedama 100 jj.1 adenozino difosfato (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521) trombocitų agragacijai sukelti. Tromocitų ageagacija vykdoma 5 min. Inhibicijos procentai išskaičiuojami, panaudojant procentinę agragaciją esant tiriamąjam junginiui, padalintą iš kontrolės procentinės agregacijos, ir padauginant iš 100. Si reikšmė atimama iš 100 ir gaunama procentinė inhibicija IC₅₀ skaičiavimai atliekami Texas Instruments T159. kuris turi IC₅₀ programą.

[1344] Išgryninto GPIIb/IIĮa-fibrinogeno surišimo ELISA bandymui naudoti šie reagentai: išgrynintas GPIIb/IIIa (148,8 ų.g_/'ml);

[1345] biotinilintas fibrinogenas (= 1 mg/ml arba 3000 nM);

[1346] anti-biotino šarminės fosfatazės konjugatas (Sigma Nr. A7418);

[1347] plokščiadugnės. didelės surišimo gebos 96-duobučių plokštelės (Costar Cat Nr. 3590);

[1348] fosfatazės substratas (Sigma 104) (40 mg kapsulės);

[1349] jaušio serumo albuminas (BSA) (Sigma Nr. A3294);

[1350] šarminės fosfatazės buferis - 0,1 M glicino-HCl, 1 mM MgCU^HiO, 1 mM

[1351] ZnCl₂, pH 10,4;

[1352] % NaN_?, pH 7,0;

[1353] % NaN₃, pH 7,4;

[1354] A buferis + 3,5 % BSA (blokavimo buferis);

[1355] A buferis + 0,1 % BSA (skiedimo buferis);

[1356] GPIIb/IIIa-fibrinogeno surišimo ELISA bandyme buvo naudotos tokios stadijos: Plokštelės padengiamos GPIIb/IIIa surišimo buferyje (125 n^g/100 įil/duobutei) per naktį 4 °C temperatūroje (pirmoji kolonėlė paliekama nepadengta nespecifinio surišimo nustatymui). Plokštelės uždengiamos ir užšaldomos -70 °C temperatūroje iki panaudojimo. Plokštelės atšildomos 1 vai. kambario temperatūroje arba per naktį 4 ⁹C temperatūroje. Nupilamas dengiantis tirpalas ir vieną kartą perplaunama 200 įj.1 surišimo buferio 1 duobutei. Plokštelės blokuojamos 2 vai. kambario temperatūroje purtyklėje 200 įj.1 A buferio + 3,5 % BSA (blokavimo buferis) 1 duobutei. Nupilamas blokavimo buferis ir vieną kartą perplaunama 200 įjI A buferio + 0,1 % BSA (skiedimo buferis) 1 duobutei Įleidžiama 11 įj.1 tiriamojo junginio (10x didedsnė koncentracija, nei norima ištini, skiedimo buferyje) į sudvejintas duobutes. Įleidžiama 11 įj.1 skiedimo buferio į nespecifinio surišimo ir benrojo surišimo duobutes. Į kiekvieną duobutę pridedama po 1Q0 įj.1 biotinilinto fibrinogeno (1/133 skiedimo buferyje, galutinė koncentracija = 20 nM). Plokštelės inkubuojamos 3 valandas kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas bandomasis tirpalas ir du kartus perplaunama po 300 įjI surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę įpilama 100 įj.1 anti-biotino šarminės fosfatazės konjugato (1/1500 skiedimo buferyje). Polkštelės inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje. Nupilamas konjugatas ir du kartus perplaunama po 300 įjI surišimo buferio 1 duobutei Į kiekvieną duobutę pridedama po 100 |il fosfatazės substrato (1,5 mg/ml šarminės fosfatazės buferyje). Polkštelės inkubuojamos kambario temperatūroje plokštelių purtyklėje tol, kol atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant po 25 įiI 2N N'aOH į guobutę. Plokštelė matuojama, esant 405 nm bangos ilgiui. Palyginimui naudojama nespecifinio surišimo (NSB) duobutė. Inhibicijos % skaičiuojami iš formulės:

[1357] % inhibicija = 100 - (tiriamojo jung. absol. reikšmė / bendra absol. reikšmė) x 100.

[1358] ¹²³I-fibrinogeno susirišimas su trombocitais buvo tirtas pagal Bennett ir kt. ( Proc. Natl. Acad. Sci. UAS, 1983, 80, 2417-2422) aprašytą metodiką su kai kuriomis žemiau aprašytomis modifikacijomis. Žmogaus PRP (h-PRP) buvo perleista per sefarozės kolonėlę, norint atskirti trombocitų frakcijas. Alikvotiniai trombocitų kiekiai (5 x 10⁸ ląstelių) kartu su 1 mM kalcio chlorido sudedami į pakeičiamas 96 duobučių plokšteles prieš išvalytų per geli žmogaus trombocitų (h-GPP) aktyvavimą. Išvalyti per geli žmogaus trombocitai aktyvuojami ADP, kolagenu, arachidonatu. epinefrinu ir/arba trombinu, esnat ligandui - ¹²⁵I-fibrinogenui. Prie aktyvuotų trombocitų prisijungęs ^12:iI-fibrinogenas atskiriamas nuo laisvos jo formos centrifugavimo būdu, ir skaičiuojamas gama-skaitikliu. IC_jo reikšmei nustatyti, prieš trombocitų aktvvavimą buvo dedami tiriamųjų junginių įvairių koncentracijų tirpalai.

[1359] Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali turėti trombolitini poveikį, tai yra jie gali lizuoti (suskaldyti) jau susidariusius daug trombocitų turinčius fibrino kraujo krešulius, ir todėl jie tinka gydant trombų susidarymą. Tai rodo šių junginių aktyvumas žemiau aprašytuose testuose. Tinkamiausi šio išradimo junginiai, kurie gali būti naudojami kaip trombolitikai, yra tie, kurių IC₅₀ reikšmė (t.y. junginio molinė koncentracija, kuri duoda 50 % krešulio lizę) yra mažesnė nei maždaug 1 |_J.M. geriau, kai IC₅₀ yra mažesnė nei 0,1 |iM.

[1360] • 4

[1361] Veninis kraujas buvo gautas iš sveiko donoro, kuris nevartojo vaistų ir nevartojo aspirino mažiausiai dvi savaites prieš kraujo paėmimą, rankos ir suleistas į 10 ml citratu apdorotus Vakutainerio vamzdelius. Sis kraujas buvo centrifuguotas 15 min., esant 1500 x g. kambario temperatūroje, ir atskirta daug trombocitų turinti plazma (PRP). Tada į šią PRP buvo pridėta 1 x 1(T M agonisto ADP, epinefrino, kolageno, arachidonato, serotonino arba trombino arba jų mišinio, ir PRP inkubuojama 30 min. Po to ši PRP centrifuguojama 12 min.. esant 2500 x g. kambario temperatūroje. Nuopilas buvo išpiltas, o likę mėgintuvėlyje trombocitai resuspenduoti mažai trombocitų turinčioje plazmoje (PPP), kuri buvo plazminogeno šaltinis. Tada ši suspensija buvo tiriama Coulter'io skaitikliu (Coulter Electronics, Inc.. Hialeah, FL). norint nustatyti trombocitų kiekį nuliniame laiko taške. Gavus nulinio laiko tašką, pridedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos. Tam tikrais laiko tarpais imami mėginiai ir Coulterio skaitikliu skaičiuojami trombocitai. Norint nustatyti ližės procentus, trombocitų kiekis, gautas laiko taške po tiriamojo junginio pridėjimo, atimamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške, ir gautas skaičius padalinamas iš trombocitų kiekio nuliniame laiko taške. Padauginus šį rezultatą iš 100, gaunami krešulio ližės, kurią sukelia tiriamasis junginys, procentai.. Norint nustatyti IC₅₀. dedamos įvairios tiriamųjų junginių koncentracijos, ir skaičiuojami tiriamojo junginio sukeltos ližės procentai

[1362] Šio išradimo I formulės junginiai taip pat tinka vartoti kartu su antikoaguliantais, tokiais kaip varfarinas arba heparinas, arba prieštrombocitiniais agentais, tokiais kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas, arba trombino inhibitoriais, tokiais kaip borpeptidai, hirudinas arba argatrobanas. arba trombolitiniais agentais, tokiais kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, arba jų deriniai

[1363] Šio išradimo I formulės junginiai taip pat gali būti tinkami kaip kitų integrinų, tokių kaip. pavyzdžiui. av/(3.- arba vibronektino receptorius. aVP_i arba a_j/3_i, antagonistai ir kaipo tokie taip pat gali būti tinkami osteoporozės, vėžio metastazių, diabetinės retinopatijos, reumatinio artrito, uždegimų ir autoimuninių sutrikimų gydymui ir profilaktikai. Šio išradimo I formulės junginiai gali būti panaudoti kitų.ligų, kurios susiję su ląstelių adhezijos procesais, įskaitant (bet neapsiribojant) uždegiminius procesus, kaulų degradaciją, reumatinį artritą, astmą, alergijas, suaugusiųjų respiratorinių sutrikimų sindromą, ^transplantantas-prieš-šeimininką'" ligą, organų transplantaciją, septinį šoką. psoriazę, egzemą, kontaktinį dermatitą, osteoporozę, osteoartritą, aterosklerozę.

[1364] metastazes, žaizdų gydymą, diabetinę retinopatiją, uždegiminę žarnų ligą ir kitas autoimunines ligas, profilaktikai ir gydymui.

[1365] Toliau duodamoje A lentelėje parodytas būdingų šio išradimo junginių prieštrombocitinis aktyvumas. Buvo tirta nurodytų junginių trombocitų agregacijos inhibavimo geba (naudojant daug trombocitų turinčią plazmą (PRP)). Lentelėje duotos IC₅₀ ( antagonisto koncentracija, kuri 50 % inhibuoja trombocitų agregaciją, lyginant su kontrole, kurioje nėra antagonisto) reikšmės. Lentelėje duotos IC₅₀ reikšmės yra išreikštos taip: +++ = IC₅₀ < 10 p.M; ++ = IC₅₀ 10-50 įj.M; + = IC₅₀ 50-100 _ĮiM (uM = mikromoliarinė).

[1366]

[1367] Šio išradimo junginių intregrino antagonistinis aktyvumas yra parodytas, panaudojant bandymus, kuriuose matuojama specifinio integrino susirišimas su gamtiniu li^gandu. pavyzdžiui, naudojant žemiau aprašytą vitronektino susirišimo su cu/P;

[1368] receptoriumi ELISA bandymą. Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialių vaistų sugebėjimą inhibuoti integrino ir ligando susirišimą. Tokie junginiai gali būti pateikiami kaip komerciniai rinkiniai, į kuriuos įeina šio išradimo junginys.

[1369] ctv/p; receptorius buvo išskirtas iš žmogaus placentos ekstraktų, pagamintų naudojant oktilgiukozidą. Ekstraktai buvo supilti į afininę kolonėlę, susidedančią iš anti-av/(3? monokloninio antikūno (LM609) ir Affi^gelio. Po to kolonėlė buvo ilgai plaunama, esant pH 7 ir pH 4,5, o po to eliuuojama, esant pH 3. Gautas mėginys buvo koncentruojamas, panaudojant kviečių gemalų aglutinino chromatografiją, ir gautas preparatas davė dvi juosteles SDS gelio elektroforezėje. kurios vesterno blotingo metodu buvo identifikuotos kaip av/(3_j.

[1370] Afininės chromatografijos būdu išvalytas baltymas buvo praskiestas, pagaminant įvairių koncentracijų tirpalus, ir išpilstytas į 96 duobučių plokšteles. ELISA bandymas buvo atliekamas, naudojant apibrėžtas biotinilinto vitronektino koncentracijas (apie 80 nM/duobutei). Šiame receptoriaus preparate yra av/p_? be detektuojamų a_v/(3_j kiekių pagal gelio elektroforezę (av/(3₅) ir pagal antikūnų av/p_? arba av/P₅ blokavimą ELISA bandyme.

[1371] Buvo pasirinkta submaksimali biotinilinto vitronektino koncentracija, remiantis koncentracijos-atsako kreive, esant fiksuotai receptoriaus koncentracijai ir kintamoms biotinilinto vitronektino koncentracijoms.

[1372] Išgrynintas receptorius praskiedžiamas padengimo buferiu (20 mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,0 mM CaC^. 1,0 mM MgCl₂.6H₂0, 1,0 mM MnCl₂.4H₂0) ir supilstomas (100 (il/duobutei) į Costar (3590) didelės surišimo gebos plokšteles, kurios paliekamos per , naktį 4 °C temperatūroje. Padengimo tirpalas nupilamas, o pjokštelės vieną kartą perplaunamos blokavimo/surišimo buferiu (B/B buferis. 50 mM Tris HC1, 100 mM NaCl. 2.0 mM CaCb- 1,0 mM MgCl₂.6H₂0, 1,0 mM MnCl₂.4H₂0). Tada receptorius blokuojamas (200 |j.l/duobutei) 3,5 % BSA B/B buferyje, palaikant 2 vai. kambario temepratūroje. Perplovus vieną kartą 1,0 % BSA B/B buferyje, į kiekvieną duobutę įpilama biotinilinto vitronektino (100 _fil) ir arba inhibitoriaus (11 įj.1) arba B/B buferio / 1,0 % BSA (11 įj.1). Plokštelės inkubuojamos 2 vai. kambario temperatūroje. Po to plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir inkubuojamos 1 vai. kambario temperatūroje su anti-biotino šarmine fosfataze (100 _Įil/duobutei) B/B buferyje, kuriame yra 1,0 % BSA. Plokštelės perplaunamos du kartus B/B buferiu ir pridedama šarminės fosfatazės substrato (100 _Įil). Kambario temperatūroje atsiranda spalva. Spalvos intensyvėjimas stabdomas, pridedant 2N NaOH (25 _^l/duobutei), ir matuojamas optinis tankis, esant 405 nm bangos ilgiui. IC₅₀ reikšmė yra tiriamosios medžiagos koncentracija, kuri 50 % blokuoja vitronektino susirišimą su receptoriumi.

[1373] Adhezijos bandymuose 96 duobučių plokštelės padengiamos ligandu (t.y. fibrinogenu) ir inkubuojamos per naktį 4 ^cC temperatūroje. Kitą dieną ląstelės surenkamos, plaunamos ir paveikiamos fluorescenciniu dažu. Junginiai ir ląstelės sudedamos kartu ir tuoj pat uždedamos ant padengtos plokštelės. Po inkubavimo, laisvos ląstelės pašalinamos nuo plokštelės, o plokštelė (su prikibusiomis ląstelėmis) matuojama fluorimetru. Tiriamojo junginio sugebėjimas inhibuoti ląstelių adheziją 50 % išreiškiama jo IC₅₀ reikšme, kuri yra integrino tarpininkaujamo surišimo inhibicijos potencijos matas. Buvo tiriamas junginių sugebėjimas blokuoti ląstelių adheziją. naudojant bandymus, būdingus av/p₃, av/p₅ ir o_ts/P_i integrino sąveikoms.

[1374] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokių peroralinio vartojimo formų, kaip

[1375] tabletės, kapsulės (jos gali būti pailginto išsiskyrimo arba išsiskyrimo po apibrėžto laiko receptūrose), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos, pavidalu. Be to, jie gali būti vartojami intraveninės (boliusas arba infuzija), intraperitoninės, subkutaninės arba intraraumeninės formos pavidalu, naudojant dozuotas formas, kurios yra gerai žinomos farmacijos specialistams. Efektyvus, bet netoksiškas norimo junginio kiekis gali būti vartojamas kaip priešagregacinis agentas. Pagaliau, šio išradimo junginiai gali būti vartojami ir per nosį.

[1376] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami bet kokiais būdais, kurie leidžia veikliajam agentui kontaktuoti su agento poveikio vieta (glikoproteinu Ilb/IIIa

[1377] (GPIIb/IIIa)) žinduolio organizme. Jie gali būti vartojami įprastais būdais, tinkamais vartoti kartu su vaistais, tiek kaip atskiri terapiniai agentai, tiek ir kartu su terapiniais agentais, tokiais kaip antrasis prieštrombocitinis agentas, pvz. aspirinas arba tiklopidinas, kurie yra specifiniai agonistui. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirinktu remiantis norimu vartojimo būdu ir įprasta farmacine praktika

[1378] Šio išradimo junginių dozavimo režimas, žinoma, keisis priklausomai nuo žinomų faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos, ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; konkurentinio gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų veiklos ir norimo efekto. Eilinis patyręs terapeutas arba veterinorius gali nesunkiai nustatyti ir paskirti vaisto, reikalingo būklės profilaktikai, gydymui arba progresavimo sulaikymui, efektyvų kiekį.

[1379] Vadovaujantis bendru patyrimu, kiekvieno veikliojo ingrediento, jeigu jis naudojamas nurodytiems tikslams, peroralinio vartojimo dienos dozės bus maždaug 0,001-1000 mg/kg kūno masės, geriau maždaug 0,01-100 mg/kg kūno masės, per dieną, visų geriausia - maždaug 1,0-20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/min. pastovaus greičio infuzijos metu. Palankiausiu atveju, šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti padalinta į du, tris arba keturis kartus per dieną vartojamas dozes.

[1380] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami per nosį, panaudojant topinio vartojimo tinkamas priemones, arba transderminius būdus, panaudojant specialistams gerai žinomas transderminių aplikacijų ant odos priemones. Vartojant transdermines įvedimo sistemas, aišku, kad pageidautinas dozavimas režimo metu yra nepertraukiamas dozavimas, o ne su pertrūkiais.

[1381] Netikėtai buvo rasta, kad šio išradimo junginiai gali būti naudojami, įvedant juos į nosį 323 pavyzdžio junginio (ir jo 300 pavyzdžio laisvos rūgšties) vartojimas, įvedant į nosį. duoda labai didelį bioaktyvumą (trombocitų agregacijos inhibavimą), kuris yra panašus į bioaktyvumą. suleidus tą pačią dozę į veną. Be to. bioaktyvumas labai mažai skyrėsi atskiriems šunims. Pavyzdžiui, įvedus 0,025 mg/kg dozę per nosį ir suleidus tą pačią dozę į veną, buvo gautas panašus trombocitų agregacijos inhibicijos vaizdas, tuo tarpu kai panašų efektą, įvedus peroraliniu būdu, buvo galima stebėti tik esant 0,4 mg/kg arba didesnėms dozėms. Taigi, 327 pavyzdžio junginio vartojimo. įvedant jį per nosį. privalumai yra bioprieinamumo padidėjimas ir efekto nepastovumo sumažėjimas. Pastarasis faktorius yra labai svarbus, nes šiems junginiams yra būdinga staigiai kylanti dozės-atsako priklausomybė.

[1382] Žinduoliams skiriant šį veiklųjį ingredientą per nosį. dozės gali būti maždaug 0,01-0,5 mg/kg ribose, o tinkamiausias intervalas yra maždaug 0.01-0,1 mg/kg

[1383] Veikliojo ingrediento kompozicijos gali būti vartojamos per nosį, pagaminant tinkamą veikliojo ingrediento receptūrą šios srities specialistams gerai žinomais būdais. Geriausia tokias kompozicijas gaminti su tinkamais netoksiškais farmaciškai priimtinais ingredientais. Tokie ingredientai yra gerai žinomi specialistams, gaminantiems dozuotas, skirtas vartoti į nosį formas; kai kurias iš jų galima rasti Remington ' s Pharmaceutica! Sciences, Mack Publishing Company, 17th edition, 1985, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis. Tinkamo nešiklio pasirinkimas labai priklauso nuo tikslios dozuotos norimos vartojimo per nosį formos prigimties, pvz., tirpalo, suspensijos, tepalo arba gelio. Be veikliojo ingrediento, tokiose formose paprastai yra daug vandens. Taip pat gali būti nedideli kiekiai kitų ingredientų, tokių kaip pH sureguliavimo medžiagos, emulgikliai arba disperguojančios medžiagos, konservantai, paviršiaus aktyviosios medžiagos, gelį sudarančios medžiagos, buferinimo priedai, kiti stabilizatoriai ir tirpimą skatinančios medžiagos. Geriau, kai vartojimo į nosį dozuota forma vra izotoninė su nosies išskyromis Šio išradimo tirpalo, vartojamo per nosį, kompozicijos pavyzdys yra:

[1384] Šiame pavyzdyje veiklusis vaistas gali būti viename inde, o likusioji kompozicijos dalis - kitame. Kai reikia, vaistas gali būti ištirpinamas likusioje dalyje.

[1385] Šio išradimo kompozicijos gali būti keičiamos, ir į jas gali įeiti: (1) kitos rūgštys ir bazės pH sureguliavimui; (2) kiti toniškumą suteikaintys agentai, tokie kaip glicerolis ir dekstrozė; (3) kiti priešmikrobiniai konservantai, tokie kaip kiti para-hidroksibenzenkarboksirūgšties esteriai, sorbatas, benzoatas, propionatas, chlorbutanolis. fenetilo alkoholis ir merkurialiai; (4) kiti klampumą suteikiantys agentai, tokie kaip natrio karboksimetilceliuliozė, mikrokristalinė celiuliozė, polivinilpirolidonas, polivinilo alkoholis ir kiti polimerai; (5) tinkamosabsorbciją didinančios medžiagos; (6) stabilizuojančios medžiagos, tokios kaip antioksidantai, pvz., bisulfitas ir askorbatas, metalų chelatus sudarančios medžiagos, tokios kaip natrio EDTA-tas. ir vaisto tirpumą didinančios medžiagos, tokios kaip polietilenglikoliai.

[1386] Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti vartojamos kaip lašai. įpurškiami preparatai, aerozoliai arba bet kokių kitų vartojamų per nosį dozuotų vaistinių formų pavidalu. Tirpalo arba suspensijos vienkartinės dozės tūris gali būti maždaug 5-400 jul, geriau - 50-150 įiI. Šių įvairių duozuotų formų įvedimo sistemos gali būti įlašinimo buteliukai, plastikiniai įspaudimo įtaisai, purkštuvai, pulverizatoriai arba farmaciniai aerozoliai vienkartinei dozei arba daugkartinių dozių pakuotės.

[1387] Šio išradimo būduose aprašyti junginiai gali sudaryti veiklųjį ingredientą, ir jie paprastai yra vartojami, sumaišius juos su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (bendrai paėmus, čia vadinamomis nešikliais), kurie pasirenkami atsižvelgiant į numatomą vartojimo būdą. t.y. peroralinio vartojimo tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan.. ir atitinka įprastą farmacinę praktiką.

[1388] Pavyzdžiui, peroralinio vartojimo tabletėje arba kapsulėje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai tinkamu, inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, ^gliukozė, metilceliulicfzė, _"magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis. sorbitolis ir pan., peroralinio vartojimo skystoje formoje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu pageidaujama arba reikia, į mišinį gali būti pridėta tinkamų rišiklių, tepalų, tabletes ardančių medžiagų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrūs, tokie kaip gliukozė arba beta-laktozė, grūdų saldžiosios medžiagos, gamtiniai arba sintetiniai polimerai, tokie kaip gumiarabikas, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Tepalais, naudojamais tokiose dozuotose formose, yra natrio oleatas. natrio stearatas, magnio stearatas. natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan Ardančiomis medžiagomis yra (bet neapsiribojama) krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.

[1389] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių įvedimo sistemų formoje, tokioje kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti sudarytos iš įvairių fosfolipidų. tokių kaip cholesterolis, stearilaminas arba fosfatidilcholinai

[1390] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sumaišyti su tirpiais polimerais, kaip vaisto nešikliais į reikiamą vietą. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas. pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamido-fenolis. polihidroksietil-aspartatnidfenolis arba polietieloksidas-polilizinas su palmitoilo liekanos pakaitais. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sumaišyti su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka, norint gauti kontroliuojamo išsiskyrimo vaistą, pavyzdžiui, su polipieno rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, polipieno ir poliglikolio rūgšties kopolimerais. poli-epsilon-kaprolaktonu. polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių tinklinės struktūros arba amfifiliniais blokiniais kopolimerais.

[1391] Tinkamose vartoti dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento viename dozuotame vienete Šiose farmacinėse kompozicijose veiklusis ingredientas paprastai sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės.

[1392] Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai, arba skystose dozuotose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir suspensijos. Taip pat jis gali būti vartojamas parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.

[1393] Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, tokie kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami, gaminant presuotas tabletes. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip sulėtinto vaisto išsiskyrimo produktai, kad būtų gaunamas ilgalaikis vaisto išsiskyrimas, trunkantis tam tikrą valandų skaičių. Presuotos

[1394] tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba gali turėti enterinį apvalkalą, norint išgauti selektyvų jos suirimą virškinimo trakte.

[1395] Skystose dozuotose peroralinio vartojimo formose gali būti spalvą ir skoni suteikiančių medžiagų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.

[1396] Bendru atveju, vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis druskos tirpalas, vandeninė dekstrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai. tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikoliai. yra tinkami nešikliai parenteriniams tirpalams. Geriauia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi aktyviojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir. jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkami stabilizavimo agentai yra antioksidantai, tokie kaip natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, atskirai paimti arba jų mišiniai. Taip pat galima naudoti citrinos rūgštį ir jos druskas arba natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti konservantų, tokių kaip banzalkonio chloridas, metil- arba propilparabenas ir chlorbutanolis.

[1397] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington ' s Pharmacentical Sciences, Mack Publishing Companv. kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

[1398] Būdingos tinkamos farmacinės dozuotos formos, skirtos šio išradimo junginių vartojimui, gali būti pailiustruotos taip:

[1399] Daug vienetinių kapsulių pagaminama; užpildant standartines dviejų dalių kietas kapsules, i k 4 iekvieną iš jų įdedant 1-20 mg miltelių pavidalo veikliojo ingrediento, 1*50 mg laktozės. 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

[1400] Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys su valgomu aliejumi, tokiu kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir suleidžiamas į želatiną

[1401] konstruktyviai reguliuojamu siurbliu, pagaminant minkštas želatinos kapsules, kuriose yra 1-20 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės perplaunamos ir išdžiovinamos.

[1402] Daug tablečių pagaminama pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 1-20 mg veikliojo ingrediento, 0.2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Skonio pagerinimui arba absorbcijos uždelsimui gali būti uždedamos tinkamos tablečių dangos.

[1403] Tinkamos injekcijoms parenterinio vartojimo kompozicijos pagaminamos maišant 1,5 masės % veikliojo ingrediento 10-je tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tada tirpalas padaromas izotoniniu, pridedant natrio chlorido, ir sterilizuojamas.

[1404] Peroralino vartojamo suspensija pagaminama taip, kad 5 ml būtų 1-20 mg smulkiai susmulkinto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato. 1,0 g sorbitolio tirpalo, U.S.P. ir 0.025 ml vanilino.

[1405] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami su antru terapiniu agentu, pasirinktu iš: antikoagulianto, tokio kaip varfarinas arba heparinas; prieštromocitinio agento, tokio kaip aspirinas, piroksikamas arba tiklopidinas; trombino inhibitoriaus, tokio kaip borpeptidinis trombino inhibitorius arba hirudinas; arba trombolitinio agento, tokio kaip plazminogeno aktyvatoriai, kaip antai audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė. I formulės junginiai ir tokie antrieji terapiniai agentai gali būti vartojami atskirai arba kaip fizinė kombinacija atskirame dozuotame vienete, esant bet kokiai dozuotai formai ir bet kokiems vartojimo būdams kaip aprašyta aukščiau.

[1406] I formulės junginiai gali būti sudėti į kompoziciją kartu su antruoju terapiniu a^gentu, sudarant atskirą dozuotą vienetą (t.y. jie yra kartu vienoje kapsulėje, tabletėje, milteliuose, skystyje ir ₁.1). Jeigu I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas) nėra sudėti į vieną kompoziciją, jie gali būti vartojami iš esmės tuo pačiu metu arba bet kokia tvarka; pavyzdžiui, I formulės junginys gali būti vartojamas pirmas, o po to antrasis agentas (antikoaguliantas, prieštrombocitinis agentas, trombino inhibitorius ir/arba trombolitinis agentas). Jeigu jie nėra vartojami kartu, tai geriausia, kai tarpas tarp 1 formulės junginio ir antrojo terapinio junginio suvartojimo yra mažesnis nei viena valanda.

[1407] Tinkamiausias I formulės junginių vartojimo būdas yra peroralinis. Nors pageidautina I formulės junginį ir antrąjį terapini agentą (antikoaguliantą, prieštrombocitiniį agentą, trombino inhibitorių ir/arba trombolitinį agentą) vartoti tuo pačiu būdu (t.y. pavyzdžiui, abu peroraliniu būdu), jeigu norima, kiekvieną iš jų galima vartoti skirtingais būdais ir skirtingomis dozuotomis formomis (t.y. vieną kombinacijos produktą galima vartoti peroraliniu būdu, o antrąjį komponentą intraveniniu būdu) 1 formulės komponento, jeigu jis vartojamas vienas arba kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozės gali kisti priklausomai nuo įvairių faktorių, tokių kaip tam tikro agento farmakodinaminės charakteristikos ir jo forma arba vartojimo būdas, recipiento amžius, sveikata ir svoris, simptomų laipsnis ir prigimtis, konkurentinio gydymo rūšis, gydymo dažnis ir norimas efektas, kaip aprašyta aukščiau.

[1408] Nors konkrečią I formulės junginio, vartojamo kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozę gali nesunkiai parinkti praktikuojantis, patyręs, susipažinęs su šiuo išradimu gydytojas pagal bendrus principus, jeigu šio išradimo junginiai yra sumaišyti su antikoaguliantais, dienos dozės gali būti, pavyzdžiui, nuo maždaug 0,1 iki 100 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 1 iki 7,5 mg antikoagulianto kilogramui paciento kūno svorio. Tablečių dozuotoje formoje naujųjų šio išradimo junginių paprastai gali būti 1-10 mg dozuotame vienete, o antikoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete

[1409] Jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su antruoju prieštrombocitiniu agentu, remiantis bendrais principais, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.01 iki 25 mg I formulės junginio ir nuo maždaug 5 iki 150 mg papildomo prieštrombocitinio agento, geriau apie 0,1-1 mg I formulės junginio ir apie 1-3 mg antitrombocitinių agentų kilogramui paciento kūno svorio.

[1410] Taip pat išeinant iš bendrųjų principų, jeigu šio išradimo junginiai yra vartojami kombinacijoje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti nuo maždaug 0.1 iki 1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno svorio ir trombolitiniu agentų atveju įprasta trombolitinio agento dozė, jeigu jis yra vartojamas vienas, gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant ji su I formulės junginiu.

[1411] Kai du iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų yra vartojami kartu su I formulės junginiu, paprastai kiekvieno komponento dozė tipiškoje dienos dozėje ir tipiška dozuota forma gali būti sumažinta, lyginant su tipiška agento doze, kai jis vartojamas vienas, dėl terapinių agentų sumarinio arba sinergetinio efektų, kai agentai vartojami kombinacijoje.

[1412] Tuo atveju, jeigu kompozicija pateikiama kaip atskiras dozuotas vienetas, galima cheminės sąveika tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungti viename dozuotame vienete, agentai sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra kartu viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalėliu. Padengus enteriniu apvalkalėliu vieną iš veikliųjų ingredientų, galima ne tik sumažinti kontaktą tarp sumaišytų ingredientų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išskyrimą iš preparato virškinimo trakte; tokiu būdu vienas iš šių komponentų neišsiskiria skrandyje, bet išsiskiria žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas prolonguotą išskyrimą užtikrinančia medžiaga, kuri sudaro galimybę prolonguotam išsiskyrimui virškinimo trakte ir taip pat minimizuoja fizinį kontaktą tarp sumaišytų veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalėliu, taigi šis komponentas išsiskiria tiktai žarnyne. Dar kitas metodas apmtų kompozicijos arba kombinacijos produktą, kuriame vienas komponentas yra padengtas prolonguoto išskyrimo ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo hidroksipropilmetilceliulioze (HPMC) arba kitokia žinoma medžiaga, norint dar labiau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimeru sudaro papildomą sąveikos su kitu komponentu barjerą.

[1413] Sie bei kiti kontakto tarp komponentų šio išradimo kombinuotuose produktuose minimizavimo būdai, kai komponentai vartojami vienoje dozuotoje formoje arba vartojami atskirose formose bet tuo pačiu laiku ir tuo pačiu būdu, bus suprantami specialistams, susipažinusiems su šiuo aprašymu.

[1414] Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, tinkamus, pavyzdžiui, trombocitų agregacijai inhibuoti, kraujo krešuliams gydyti ir/arba tromboemboliniams sutrikimams gydyti, į kuriuos įeinavienas arba daugiau konteinerių, kuriuose yra farmacinė kompozicija, turinti efektyvų I formulės junginio kiekį. Tokiuose rinkiniuose taip pat gali būti. jeigu pageidaujama, vienas arba daugiau įvairių įprastų farmacinių rinkinių komponentų, tokių kaip, pavyzdžiui, konteinerių su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, papaildomų konteinerių ir 1.1., kuriuos žino šios srities specialistai. Rinkinyje taip pat gali būti instrukcijos (įdėtiniai lapeliai arba kaip etiketės), nurodančios komponentų kiekius, kuriuos reikia vartoti, kaip juos vartoti ir/arba kaip sumaišyti komponentus.

[1415] Šiame išradimo aprašyme reikėtų suprasti, kad smulkiai aprašytos medžiagos ir sąlygos yra svarbios išradimo praktikai, o smulkiai neaprašytos medžiagos ir sąlygos neturi būti kol kas atmetamos, nes jos netrukdo išradimo realizavimo naudingumui.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra II:

3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:X yra pasirinktas iš:viengubos jungties;-(C_i-C₇-alkilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R⁴, R⁸ ir R¹⁴;-(C₂-C₇-alkenilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R⁴, R⁸ ir R¹⁴;-(C₂-C₇-alkinilo)-, turinčio 0-2 pakaitus, nepriklausomai pasirinktus iš R⁴, R⁸ir R14;R⁸ yra pasirinktas iš H, Ci-C₅-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₃-C₈- cikloalkilo, CyC6 -cikloalkenilo, arilo, 5-6-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-2 N, O arba S heteroatomus, ir šis heterociklinis žiedas gali būti sotus, dalinai sotus arba pilnai nesotus.

4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R¹ yra

5. Junginys arba jo farmaciškai tinkama druska pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:5(^,5)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]acto rūgšties;5(i?,5)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(/?,5,)-N-(a-toluensuIfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazoIin-5-iI>gIicino; 5(7?,5)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il>glicino; 5(/?,5)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicino; 5(7?,5)-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propano rūgšties; 2(/?,5)-5(i?,5)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazoIin-5-il}propano rūgšties; 2(/?,5)-5(i?,5)-N-(a-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5-il}propano rūgšties; 2(i?,5)-5(^?,5)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]-izoksazolin-5-il}propano rūgšties; 2(7?,5)-5(/?,S)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-ilj-propano rūgšties.

6. Junginys, kurio formulė I: