LT4381B

N-MONOPAKEISTŲ IR N, N'-DIPAKEISTŲ NESIMETRINIŲ CIKLINIŲ KARBAMIDŲ GAVIMO BŪDAS

METHOD FOR PREPARING N-MONOSUBSTITUTED AND N,N'-DISUBSTITUTED UNSYMMETRICAL CYCLIC UREAS

Referatas

[LT] Išradimas susijęs su nesimetrinių pakeistų ciklinių karbamidų, kurių formulės yra (VIa) ir (VIb) ir kurie yra ŽIV proteazės inhibitoriai, gavimo būdais. Pateikti gavimo būdai apima tarpinio izokarbamido susidarymą.

[EN] The present invention relates generally to methods for the preparation of unsymmetrically substituted cyclic ureas of formulae (VIa) and (VIb), which are useful as HIV protease inhibitors. The method provided go through an isourea intermediate.

Aprašymas

[0001] N- MONOPAKEISTŲ IR N, N'- DIPAKEISTŲ NESIMETRINIŲ CIKLINIŲ

[0002] Šis išradimas daugiausia susijęs su nesimetrinių pakeistų ciklinių

[0003] aprašo tiesioginį ciklinio izokarbamido susidarymą iš diamino, reaguojant cis- exo-2,3-diamino-5-norbornenui su tetraetilortokarbonatu, esant acto rūgšties (1

[0004]

[0005] susidarymą iš ciklinio karbamido, reaguojant N-acetilintam cikliniam karbamidui ir trietiloksonio tetrafluorboratui (2 schema).

[0006]

[0007] Laukianti sprendimo kartu paduota paraiška JAV patentui Nr. 08/230 562, paduota 1994 m. balandžio 20 d., pareiškia simetrinių ar nesimetrinių prie azoto dipakeistų arba monopakeistų ciklinių karbamidų su didele įvairove hidroksilą blokuojančių grupių gavimo būdą, kaip parodyta 3 schemoje. Pagal šį būdą, . reikalingas chromatogratinis nepakeistų ir N-monopakeistų ciklinių karbamidų atskyrimas.

[0008] Laukianti sprendimo kartu paduota paraiška JAV patentui Nr. 08/197630, paduota 1994 m. vasario 16 d., plačiai pareiškia simetrinių arba nesimetrinių N,N'-dipakeistų arba N-monopakeistų ciklinių karbamidų su didele įvairove hidroksilą blokuojančių grupių gavimo būdą, ciklizuojant nepakeistus (R²² ir R²³ yra H), monopakeistus (vienas iš R²² ir R²³ yra H, tuo tarpu kitas yra ne vandenilis), arba dipakeistus (tiek R²², tiek R²³ yra ne vandenilis) tiesios grandinės diaminus j atitinkamus ciklinius karbamidus, kaip parodyta 4 schemoje. N-mono- ar N,N'-dipakeistų diaminų ciklizacijai nepateikta jokių apribojimų. Ta pati paraiška aprašo, kad nesimetriniai N,N'-dipakeisti cikliniai karbamidai gali būti susintetinti, reaguojant N,N'-nepakeistam cikliniam karbamidui su mažiau nei dviem ekvivalentais alkilinančio agento, po to chromatografiškai išskirstant susidariusį mišinį, susidedantį iš nepakeisto ciklinio karbamido, N-monopakeisto ciklinio karbamido ir simetrinio N,N'-dipakeisto ciklinio karbamido. Toliau, N-monopakeisto ciklinio karbamido alkilinimas alkilinančiu agentu, esant stipriai bazei, duoda nesimetrinius N,N'-dipakeistus ciklinius karbamidus.

[0009] JAV paraiška Nr. 08/197630 taip pat aprašo prie azoto nepakeisto acetonidu apsaugoto diaminodiolo ciklizaciją su CDI metileno chloride, nors žemomis išeigomis. Šios ciklizacijos išeiga gali būti padidinta, vykdant reakciją verdančiame tetrachloretane. Parodyta, kad prie azoto nepakeisto bis-Mem apsaugoto diamindiolo ciklizacija vyksta didelėmis išeigomis. Aciklinių diolą apsaugančių grupių panaudojimas duoda dideles išeigas, bet veda prie tarpinių produktų nenaudingų alyvų pavidale susidarymo. Tie tarpiniai produktai taip pat sąlygoja žemesnes išeigas tolimesnėse stadijose. Tame pačiame šaltinyje aprašyta bis-Mem apsaugoto bis-monofenilhidrazindiolo (I) ir fosgeno ciklizacija į atitinkamą ciklinį karbamidą (II), parodyta 5 schemoje; tačiau nenurodyti jokie apribojimai.

[0010] Nors N,N'-dipakeisti cikliniai karbamidai gali būti gauti aukščiau aprašytais būdais, cikliniai karbamidai dažnai yra užteršti simetriniais N,N'-dipakeistais karbamidais, o išeigos paprastai yra nepastovios ir žemos. Abi procedūros taip pat duoda nepastovius nealkilintų ciklinių karbamidų kiekius.

[0011] Kadangi nesimetriniai N,N'-dipakeisti cikliniai karbamidai yra rečiau kristaliniai ir yra tirpesni, jie gali pasirodyti pranašesni už savo simetrinius analogus vaistų formose ir pagal peroralinį bioprieinamumą. Be to, nesimetriniai N,N'-dipakeisti cikliniai karbamidai gali būti labai geri pagal stabilumą, pagrindinį reikalavimą ŽIV proteazių inhibitoriams. Aišku, kad gavimo būdas, pateikiantis šiuos junginius geromis išeigomis ir grynus, komerciškai yra labai vertingas.

[0012] Nepaisant įvairių jų gavimo būdų, vis dar egzistuoja efektyvesnių ir pigesnių tokių nesimetrinių N.N'-dipakeistų ir N-monopakeistų ciklinių karbamidų - ŽIV proteazių inhibitorių efektyvesnių ir pigesnių gavimo didelėmis išeigomis iš lengvai prieinamų pradinių medžiagų būdų poreikis. Šis išradimas pateikia pagerintą tokių junginių sintezės būdą ir jų sintezei reikalingų tarpinių junginių gavimo būdus. Šis išradimas pateikia gryną N-monoalkilintą ar N,N'-nesimetriškai dialkilintą medžiagą geromis išeigomis ir neužterštą simetriniais šalutiniais produktais ar nealkilintu karbamidu.

[0013] Šiuo išradimu pateikiamas gavimo būdas junginių, turinčių formules (VIa) ir (Vlb):

[0014]

[0015] _R⁴ ir R⁷ yra tokie patys ir yra parinkti iš grupės, susidedančios iš Ci-C₈ alkilo, pakeisto 0-3 R¹¹; C₂-C₃ alkenilo, pakeisto 0-3 R¹¹; ir C₂-C₈ alkinilo, pakeisto 0-3 R¹¹; r11 kiekvienu atveju nepriklausomai yra parinktas iš grupės, susidedančios iš h, ketogrupės, halogeno, ciano grupės, -ch₂nr¹³r¹⁴, -nr¹³r¹⁴, -c0₂r¹³, -0c(=₀)r¹³, -or¹³, -s(0)_mr¹³, -nhc(=nh)nhr¹³, -c(=n_h)n_hr¹³, -c(=0)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴c(=₀)r¹³, =nor¹⁴, -nr¹⁴c(=0)0r¹⁴, -0c(=0)nr13_r14, -nr¹³c(=0)nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so₂nr¹³r¹⁴, -nr¹⁴so₂r¹³, -so₂nr¹³r¹⁴, -0P(0)(0R¹³)_2i C₁-C₄ alkilo, C₂-C₄ alkenilo C₃-C₆ cikloalkilmetilo, fenilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, nitrogrupės, C7-C10 arilalkilo, hidroksamo rūgšties, hidrazido, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, CrC4 alkilo, pakeisto -NR¹³R¹⁴, C₁-C₄ hidroksialkilo, metilendioksigrupės, etilendioksigrupės, CrC4 halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, piridilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, C₁-C₄ alkilkarbonilamino, -0CH₂C0₂H, 2-(l-morfolin)etoksilo, azido, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); C tC io cikloalkilo, pakeisto 0-2 R¹²; CrC4 alkilo, pakeisto 0-2 _R12; aril(CrC3 alkilo), pakeisto 0-2 R_{12; C2}-C₆ alkoksialkilo, pakeisto 0-2 R¹²; C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, pakeisto 0-2 R¹²; C₆-C₁₀ arilkarboniloksilo, pakeisto 0-2 R¹²; C₅-C_i4 karbociklinės liekanos, pakeistos 0-3 R₁2_; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R¹²;

[0016] _R11^A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš H, ketogrupės, halogeno, ciano grupės, -CH₂N(R¹_3A)R(_14A), _0R1^3A, -N(R^13A)R(^14A), -C0₂H, -0C(=0)(CrC3 alkil), -OH, C₂-C₆ alkoksialkilo, -C(=0)NH₂, -0C(=0)NH₂, -NHC(=0)NH_2i -SO₂NH₂, Crc4 alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, nitrogrupės, C₇-C₁₀ arilalkilo, hidroksamo rūgšties, hidrazido, boro rūgšties, C₃-C₆ cikloalkoksilo, C₁-C₄ alkilo, pakeisto -NH₂, C₁-C₄ hidroksialkilo, metilendioksigrupės, etilendioksigrupės, C₁-C4 halogenalkilo, C_rC₄ halogenalkoksilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, C₁-C₄ alkilkarbonilamino, -0CH₂C0₂H, 2-(1-morfolin)etoksilo, azido, aril(CrC3 alkilo); C3-C10 cikloalkilo, pakeisto 0-2 R^12A, C₁-C₄ alkilo, pakeisto 0-2 R^12A, aril(CrC3 alkilo)-, pakeisto 0-2 R^12A; 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R^12A; -SO_mR^13A, C₁-C₄ halogenalkilo, CrC4 halogenalkosilo, C₁-C₄ alkoksilo, C₂-C₄ alkinilo, fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, N0₂, CF₃, CrC4 alkilu, C₁-C₄ alkoksilu arba OH ; ir

[0017] R1^1A ir R¹⁶, kai jie yra pakaitai prie gretimų anglies atomų, kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti 5-6-narį karbociklinį arba heterociklinj žiedą, kai minėtas karbociklinis ar heterociklinis žiedas pasirinktinai pakeistas Cl, Br, CN, N0₂₎ CF₃, CrC4 alkilu, C₁-C₄ alkoksilu, NH₂ arba OH;

[0018] R¹², būdamas pakaitu prie anglies atomo, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, ciano, C₁-C₄ alkilo, C₃-

[0019] Ce cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, CrC4 alkoksilo, C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR¹³, -NR¹³_R14, _CrC4 alkilo, pakeisto -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, C₁-C₄ hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, CrC4 alkilkarbonilo, C₁-C₄ alkilkarbonilamino, -S(0)_mR¹³, -S0₂NR¹³R¹⁴, -NHS0₂R¹⁴, -0CH₂C0₂R¹³, 2-(1-morfolin)etoksilo, -C(R¹⁴)=N(0R¹⁴); 5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros;

[0020] arba R¹² gali būti 3 arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie gretimų žiedo anglies atomų, kad sudarytų kondensuotą 5- arba 6-narį žiedą, kai minėtas 5- arba 6-naris žiedas pasirinktinai pakeistas prie alifatinių anglies atomų halogenu, C₁-C₄ alkilu, CrC4 alkoksilu, hidroksilu arba -NR¹³R¹⁴; ir

[0021] kai R¹² yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0 arba =S; arba, kai R¹² yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0.

[0022] R¹², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, CrC4 hidroksialkilo, C1- C4 alkoksilo, CrC4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, -CH₂N_R¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆ alkoksialkilo, C1- C4 halogenalkilo, Ci-C₄ alkoksikarbonilo, - CO2H, C1- C4 alkilkarboniloksilo, CrC4 alkilkarbonilo ir -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

[0023] R^12A, kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, ciano, CrC4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C7- C10 arilalkilo, CrC4 alkoksilo, CO₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -0R^13A, Ci-C₄ alkilo, pakeisto -NH₂, -NH₂, -NHMe, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, CrC4 hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, Ci- C4 halogenalkilo, CrC4 halogenalkoksilo, Ci- C4 alkoksikarbonilo, CrC4 alkilkarboniloksilo, CrC4 alkilkarbonilo, C1- C4 alkilkarbonilamino, -S(0)_mMe, -S0₂NH₂, -NHS02Me, . -0CH₂C0₂R^13A, 2-(1-morfolin)etoksilo; 5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros;

[0024] _R12^A gali būti 3 arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie gretimų žiedo anglies atomų, kad sudarytų kondensuotą 5- arba 6-narį žiedą, kai minėtas 5-arba 6-naris žiedas pasirinktinai pakeistas prie alifatinių anglies atomų halogenu, C_rC4 alkilu, C_rC4 alkoksilu, hidroksilu arba - NH2; ir

[0025] kai R^12A yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0 arba =S; arba, kai R^12A yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0.

[0026] _R12^A, kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, C₁-C₄ hidroksialkilo, CrC4 alkoksilo, C₁-C₄ alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, -CO₂H, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo ir CrC4 alkilkarbonilo;

[0027] R¹³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš H;

[0028] heterociklo, pakeisto 0-3 R^11A ir 0-1 R¹⁶;

[0029] fenilo, pakeisto 0-3 R11A;

[0030] benzilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0031] Ci-C₆ alkilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0032] C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0033] Ci-C₆ alkilkarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0034] CrC6 alkoksikarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0035] C₁-C₆ alkilaminokarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0036] C₃-C₆ alkoksialkilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0037] aminą blokuojančios grupės, kai _R13 yra sujungtas su N; ir hidroksilą blokuojančios grupės, kai R¹³ yra sujungtas su O;

[0038] iš vandenilio, CrC6 alkoksilo, C₂-C₆ alkenilo, fenilo, benzilo, aminą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su N, hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su O; ir C₁-C₆ alkilo, pakeisto 0-3 grupėmis, parinktomis iš OH, CrC4 alkoksilo, halogeno,

[0039] R¹³ ir R¹⁴ , alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-,

[0040] -CH₂CH_2N(_R15)CH₂CH₂- arba-CH₂CH₂OCH₂CH₂-; R¹3^A ir R^14A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš H ir CrC6 alkilo; R¹3^A ir R^14A alternatyviai gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba-CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

[0041] R¹⁵ yra H arba CH₃;

[0042] halogeno, -CN, -NO₂, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, C₁-C₄ alkoksilo, Ci-C₅ alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C₂-C₄ alkinilo, fenetilo, fenoksilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, benziloksilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo arba fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, NO₂, CF₃, C₁-C₄ alkilu, Ci-C₄alkoksilu arba OH; arba

[0043] R11A ir R¹⁶, kai jie yra pakaitai prie gretimų anglies atomų, kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti 5-6-narį karbociklinį arba heterociklinį žiedą, kai minėtas karbociklinis ar heterociklinis žiedas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, N0₂, CF₃, C_rC₄ alkilu, C₁-C₄ alkoksilu, NH₂ arba OH;

[0044] m yra 0,1 arba 2;

[0045] R²² ir R²³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš

[0046] CrC8 alkilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0047] C₂-Ca alkenilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0048] C₂-Cs alkinilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0049] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R³²;

[0050] R³¹ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš -OH, C₁-C₄ alkoksilo, -C0₂R¹⁵, -COR¹⁵, ketogrupės, halogeno, ciano grupės,

[0051] .CH_2NR13R¹⁴, -NR¹³R^u, C0₂R¹³, -C(=0)R¹¹, -0C(=0)R¹³, OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, -S(0)_mR¹³, -NHC(₌NH)NHR¹³, -C(₌NH)NHR¹³, -C(0)N_R13R¹⁴, NR¹⁴C(=0)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=0)0R¹⁴, -0C(=0)NR¹³_R14, -NR¹³C(=0)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=S)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴S0₂NR¹3_R1₄, _-NR¹⁴S0₂R¹³, -S0_2NR13R¹⁴, C₁-C₄ alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, nitrogrupės, C₇-C₁₀ arilalkilo, hidroksamo rūgšties, hidrazido, oksimo, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, C₁-C₄ alkilo, pakeisto - NR¹³R¹⁴, C₁-C₄ hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C4 halogenalkoksilo, C1-C₄ alkoksikarbonilo, Ci-C4 alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, C_rC₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, CrC4 alkilkarbonilamino, -OCH₂CO₂R¹³, 2-(1-morfolin)etoksilo, azido, -C(R_14)=N(OR¹⁴); C₅-C₁₄ karbociklinės liekanos, pakeistos 0-5 R³²; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R³²;

[0052] R³², kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš fenetilo, fenoksilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, hidrazido, oksimo, boro rūgšties, C₂-C₆ alkoksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, -NHS0₂R¹⁴, benziloksilo, halogeno, 2-(1-morfolin)etoksilo, -C0₂R¹³, hidroksamo rūgšties,

[0053] -CONR¹_3NR13R¹⁴, ciano grupės, sulfamido, -CHO, C₃-Cs cikloalkoksilo, -N_R13R¹⁴, -C(R¹⁴)₌N(OR¹⁴), -N0₂, -OR¹³, -NR40R41, -S^OmR¹³, -SO_mNR¹³R¹⁴, -C(₌₀)NR^13R14, -0C(=0)_NR13R¹⁴, -C(=0)R11, -0C(=0)R11, -B(OH)₂, -0C0₂R¹³, fenilo, -C(=0)NR^13-(C1-C4 alkil)-NR¹³R¹⁴, -C(O)NR4^0R4¹, C₁-C₄ halogenalkilo, CrC4 halogenalkoksilo, C₂-C₄ halogenalkenilo, CrC4 halogenalkinilo, -C(0)NR13C(R11)2NR13R14, -C(=0)NR¹³C(R¹¹)₂NR¹³C0₂R¹³, -C(=0)NR^13-(CrC₄ alkil)-NR¹³C0₂R¹³, -C(=0)NR^13-(C_rC₄ alkil)-R¹¹, -C(=0)C(R11)2NR13R14, -C(=0)C(R^1l)₂NR¹³C0₂R¹³, -C(=0)-(CrC4 alkil)-NR¹³R₁₄, _-C(=0)-(Ci-C₄ alkil)-NR¹³C0₂R¹³; -(CH₂)pOR¹³, -(CH₂)_PNHR¹³, -(CH₂)pCONHR¹³, -(CH₂)^pS0₂NHR¹³, -(CH₂)nNHCOR¹³, -(CH₂)pNHC0₂R¹³, »(CH₂)_nOCONHR¹³, -(CH₂)pNHCONHR¹³, -(CH₂)pC(=NH)NHR¹³; C₁-C₄ alkoksilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R1₁, _C3-C₆ cikloalkilo, -C0₂R¹³, -C(=0)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴ arba OH; CrC4 alkilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R¹¹, =_NR¹⁴, =NNR¹³C(=0)_NR13R¹⁴, =NNR¹³C(=0)0R¹³ arba -NR_13R14; C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-4 R¹¹, C₂-C₄ alkinilo, pakeisto 0-4 R11;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, ir minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R¹²; _R³² gali būti 3- arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie žiedo gretimų anglies atomų, kad susidarytų 5- arba 6- naris žiedas, ir minėtas 5- arba 6-naris žiedas prie alifatinių anglies atomų pakeistas pasirinktinai halogenu, CrC4 alkilu, C₁-C₄ alkoksilu, hidroksilu arba -NR_13R14; kai R³² yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0, =S, =NOH;irkai R³² yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0;p yra 0,1 arba 2;n yra 1 arba 2; R³², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju nepriklausomai yra parinktas iš grupės, susidedančios iš fenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, CrC4 hidroksialkilo, C₁-C₄ alkoksilo, C₁-C₄ alkilo, C₃-Cs cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆ alkoksialkilo, CrC4 halogenalkilo, CrC4 alkoksikarbonilo, CrC4 alkilkarboniloksilo, C_rC4 alkilkarbonilo ir-C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);

[0054] -C(=0)NR¹³R¹⁴; -C(=0)NR¹³NR¹³R¹⁴; -C(=0)C(R11)2NR13R14; -C(0)C(R¹¹)₂NR¹³NR¹³_R14; -C(=0)C(R11)2NR13C02R13; -C(=0)H; -C(=0)R11; -C=0)-(CrC4 alkil)-NR¹³R¹⁴;

[0055] _^C(=0)-(C_rC₄alkil)-NR¹³C0'₂R¹³;-arba

[0056] 1-3 aminorūgščių, sujungtų tarpusavyje amidiniu ryšiu ir prijungtų prie N atomo per karboksigrupę; ir

[0057] visos funkcinės grupės, tokios kaip amino, karboksilo, ketono, aldehido, hidrazino, guanidino, hidroksamo rūgščių, alkoholių, oksimų ir tiolių, kurios aktyvios šio gavimo būdo reakcijose, yra blokuotos tokiu būdu, kad blokuojančios grupės gali būti paliktos arba pašalintos,

[0058] (1a) stadija: tiesioginis izokarbamido susidarymas: reaguojant junginiui,kurio formulė (X)

[0059] C₁-C₆ alkilo, pakeisto 0-3 R11;

[0060] C₃-C₆ alkoksialkilo, pakeisto 0-3 R¹¹_;

[0061] C₁-C₆ alkilkarbonilo, pakeisto 0-3 R11;

[0062] CrC6 alkoksikarbonilo, pakeisto 0-3 R11;

[0063] C₁-C₆ alkilaminokarbonilo, pakeisto 0-3 R¹¹_;

[0064] benzoilo, pakeisto 0-3 R¹²;

[0065] fenoksikarbonilo, pakeisto 0-3 R¹²;

[0066] fenilaminokarbonilo, pakeisto 0-3 R¹²;

[0067] hidroksilą blokuojančios grupės arba bet kokios grupės, kuri, patekusi į žinduolio organizmą, skyla duodama laisvą hidroksilo grupę; arba

[0068] R⁵ ir R⁶, alternatyviai, gali būti sujungtos kartu su deguonies atomais, prie kurių jos yra prijungtos, kad sudarytų grupę, parinktą iš: -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -0-C(CH₃)(CH₂CH₃)-0-, -0-C(CH2CH2CH2CH 3) 2-0-1

[0069] -0CH₂SCH₂0-, -0CH₂0CH₂0-, -0S(=0)0-, -0C(=0)0-, -OCH₂O-, -0C(=S)0-, -0S(=0)₂0-, -0C(=0)C(=0)0-, -0C(CH₃)₂0-, ir -OC(OCH₃) (CH₂CH₂CH₃)0-;ir kurioje kiti pakaitai yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau; tirpiklyje su tetraalkilortokarbonato pertekliumi (R^1-0)₄C, kuriame R¹ yra metilas arba etilas, esant rūgšties, tinkamoje temperatūroje tokį laiką, kurio pakanka, kad susidarytų (II) formulės junginys,

[0070] (1b) stadija: karbamido, po to izokarbamido susidarymas: reaguojant, tinkamu santykiu, junginiui, kurio formulė (X), pasirinktinai esant blokuotai amino bazei, aprotoniniame tirpiklyje, su mažiausiai 1 moliniu ekvivalentu ciklizacijos agento temperatūroje nuo aplinkos iki tirpiklio virimo temperatūros tokį laiką, kurio pakanka, kad susidarytų (I) formulės junginys,

[0071]

[0072] (3b) stadija: monoalkilinto izokarbamido deblokavimas ir pavertimas į karbamidą: reaguojant (III) formulės junginiu sų reagentu (ar tam tikromis sąlygomis) arba reagentų deriniu (ar sąlygų deriniu) laiko tarpą, pakankamą, kad įvyktų R⁵, R⁶ ir R¹ pašalinimas ir susidarytų (VIa) formulės junginys,

[0073]

[0074] (3c) stadija: monoalkilinto izokarbamido pavertimas monoalkilntu karbamidu: reaguojant (III) formulės junginiui tirpiklyje su mažiausiai 2 moliniais ekvivalentais izokarbamido deguonj dealkilinančio agento laiko tarpą, pakankamą, kad susidarytų (V) formulės junginys,

[0075]

[0076] (4c) stadija: monoalkilinto karbamido alkilinimas: reaguojant (V) formulės junginiui aprotoniniame tirpiklyje su mažiausiai vienu moliniu ekvivalentu stiprios bazės ir mažiausiai vienu moliniu ekvivalentu azotą alkilinančio agento R^23-Z laiko tarpą pakankamą, kad susidarytų (IV) formulės junginys, kuris pasirinktinai išskiriamas; arba, alternatyviai, po (3c) stadijos

[0077] (4d) stadija: monoalkilinto karbamido deblokavimas: reaguojant (V) formulės junginiui su reagentu (ar tam tikrose sąlygose) arba reagentų deriniu (ir/ar esant sąlygų deriniui) laiko tarpą, pakankamą, kad atskiltų R⁵ ir R⁶ ir susidarytų (VIa) formulės junginys, kuris išskiriamas; ir po (3a) ir (4c) stadijų (5) stadija: dialkilinto karbamido deblokavimas: reaguojant (IV) formulės junginiui su reagentu (ar tam tikrose sąlygose) arba reagentų deriniu ir/ar esant sąlygų deriniui laiko tarpą, pakankamą, kad atskiltų R⁵, R⁶ ir bet kuri blokuojanti grupė ir/arba funkcinės grupės būtų paverstos j pageidaujamą jų formą, ir susidarytų (Vlb) formulės junginys, kuris išskiriamas.

[0078]

[0079] Sis išradimas susijęs su N-monoalkilintų ((VIa) formulė) ir nesimetrinių N,N'-dialkilintų ((Vlb) formulė) ciklinių karbamidų gavimu iš iš tiesios grandinės diaminodiolų ((X) formulė). Pagal šį išradimą, pirmoje stadijoje tiesios grandinės diaminas ((X) formulė) tiesiogiai arba netiesiogiai ciklizuojamas į izokarbamidą ((II) formulė). Tiesiogiai (II) junginys gaunamas veikiant (X) junginį tetraalkilortokarbonatu ((1a) stadija). Netiesiogiai (II) junginys gaunamas veikiant (X) junginį ciklizacijos agentu, kad susidarytų ciklinis karbamidas (I), kuris po to veikiamas deguonį alkilinančiu agentu, kad susidarytų pageidaujami junginiai ((1b stadija). Veikiant (II) junginį azotą alkilinančiu agentu, gaunamas (III) junginys ((2) stadija). (3b) stadijoje III junginys paverčiamas į (VIa) junginį, veikiant reagentų ir/arba sąlygų deriniu, kuris įgalintų įvykti R⁵ ir R⁶ atskėlimui bei izokarbamido 0-dealkilinimui. (III) junginys gali būti paverstas į (VIa) junginį pirmiausiai veikiant reagentu, kuris atskeltų R¹, kad susidarytų (V) junginys ((3c) stadija), o po to veikiant (V) su regentų ir/arba sąlygų deriniu, kad atskiltų R⁵ ir R⁶ ((4d) stadija).

[0080] Alternatyviai, (III) junginys gali būti paverstas (IV) junginiu, veikiant antru azotą alkilinančiu agentu ((3a) stadija). Kitas kelias (IV) junginiui gauti yra (V) junginio veikimas azotą alkilinančiu agentu. Pabaigoje (IV) junginys paverčiamas į pageidaujamą galutinį nesimetrinį N,N'-dipakeistą ciklinį karbamidą (Vlb) veikiant reagentų ir/arba sąlygų deriniu, kurie atskelia R⁵, R⁶ ir bet kurią kitą blokuojančią grupę ir pasirinktinai pavers funkcines grupes į pageidaujamas jų formas. Gavimo būdas pagal šį išradimą aprašytas toliau.

[0081] Ši stadija apima tiesios grandinės diamino laisvos bazės arba jos druskos ciklizacijąį ciklinį karbamidą. Tokiu būdu, (X) junginys arba pasirinktinai jo druska, esant mažiausiai vienam moliniam ekvivalentui blokuotos amino bazės, esant rūgšties tirpiklyje veikiamas mažiausiai 1 moliniu ekvivalentu tetraalkilortokarbonato temperatūroje nuo 50 °C iki tirpiklio virimo 5-72 vai, kad susidarytų (II) junginys, kuris pasirinktinai išskiriamas.

[0082] Tinkamos šioje stadijoje rūgštys apima, vardinant kaip pavyzdžius ir be jokių apribojimų, (±) kamparo sulfonrūgštį ir jos stereoizomerus bei p-toluensulfonrūgštį. Rūgšties kiekis gali svyruoti 0,05-1,0 molinio ekvivalento ribose.

[0083] Čia vartojamas terminas "tetraalkilortokarbonatas" reiškia reagentą, turintį formulę (R^1-0)₄C, kurioje R¹ yra metilas arba etilas.

[0084] Suprantama, kad tiesioginis izokarbamido susidarymas iš tiesios grandinės diamino apima mažiausiai du tarpinius produktus,

[0085]

[0086] Reakcijos tirpikliu gali būti pats tetraalkilortokarbonatas. Kiti tinkami šiai stadijai aprotoniniai tirpikliai apima, vardinant kaip pavyzdžius, bet jais neapsiribojant, metileno chloridą, tolueną, tetrahidrofuraną, metil-tret.-butilo eterį, dimetoksietaną, 1,1,2,2-tetrachloretaną, benzeną, cikloheksaną, pentaną, heksaną, cikloheptaną, metilcikloheksaną, heptaną, etilbenzeną, m-, o- arba p-ksileną, oktaną, indaną, nonaną, naftaleną, 1,3-dioksaną, 1,4-dioksaną, furaną, anglies tetrachloridą, heksafluorbenzeną, 1,2,4-trichlorbenzeną, o-dichlorbenzeną, chlorbenzeną arba fluorbenzeną.

[0087] Čia vartojamas terminas "hidroksilą blokuojančios grupės reagentas" reiškia bet kokį reagentą, žinomą organinės sintezės srityje ir naudojamą hidroksilo grupės blokavimui, kuris gali reaguoti su hidroksilo grupe, ją blokuodamas. Tokios blokuojančios gupės apima išvardintas Greene ir VVuts, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991), kuris čia įtrauktas k&ip nuoroda. Hidroksilą blokuojančios grupės yra atsparios bazėms ir gali apimti, bet neapsiriboti, alkilo, aromatinio karbamato, eterio ir alkilo tipus. Jų pavyzdžiai yra metilas, metoksimetilas (MOM), metiltiometilas, benziloksimetilas, t-butoksimetilas, 2-metoksietoksimetilas (MEM), 2,2,2-trichloretoksimetilas, 2- (trimetilsilil)etoksimetilas (SEM), tetrahidropiranilas, tetrahidrofuranilas, tret.-butilas, trifenilmetilas, trimetilsililas, trietilsililas, tret.-butildimetilsililas, tret.-butildifenilsililas, pivalatas arba N-fenilkarbamatas.

[0088] Tinkamos hidroksilą blokuojančios grupės taip pat gali apimti šias blokuojančias grupes eterių pavidale: benzilo, alilo, p-metoksibenziloksimetilo, trichloretoksimetilo, p-metoksibenzilo, tret.-butilo, o-nitrobenzilo, trifenilmetilo, oksidimetilen-1,3-diiIo, p-metoksifenildifenilmetilo, p-nitrobenzilo ir triizopropilsililo.

[0089] Sąlygos tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, tetrahidrofuranilo, metoksimetilo, benziloksimetilo, p-metoksibenziloksimetilo, 2-trimetilsililetoksimetilo, tret.-butoksimetilo, metiltiometilo, 2-metoksietoksimetilo, trichloretoksimetilo, tret.-butilo, p-metoksifenildifenilmetilo pašalinimui gali apimti: (a) 1-4 M HCI bevandeniame arba vandeniniame metanolyje, etanolyje, izopropanolyje, tetrahidrofurane, dioksane arba dietilo eteryje; (b) 1-4 M H₂S0₄ bevandeniame arba vandeniniame metanolyje, etanolyje, izopropanolyje, tetrahidrofurane, dioksane arba dietilo eteryje; (c) polistireno sulfonrūgšties derva bevandeniame arba vandeniniame metanolyje, etanolyje, izopropanolyje, tetrahidrofurane, dioksane arba dietilo eteryje; (d) 10-100 % trifluoractorūgštis dichlormetane; arba (e) p-toluensulfonrūgštis arba kamparo sulfonrūgštis bevandeniame arba vandeniniame metanolyje, etanolyje, izopropanolyje.

[0090] Sąlygos benzilo, benziloksimetilo, p-metoksibenziloksimetilo, p-metoksibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo pašalinimui: hidrinimas dalyvaujant 1-17 % paladžio ant anglies, arba paladžio juodžiams. Sąlygos o-nitrobenzilo grupės atskėlimui yra junginio švitinimas (bangos ilgis 320 nm) 5-60 min.

[0091] Sąlygos 2-trimetilsililetoksimetilo, tret.-butildimetilsililo, triizopropilsililo, tret.-butildifenilsililo atskėlimui gali apimti: junginio veikimą tetrabutilamonio fluoridu arba vandenilio fluorido piridino kompleksu THF, DMF arba dimetilpropilenkarbamide. -Alilo atskėlimo sąlygos gali apimti: alilo ėterio izomerizaciją su [lr(COD)(Ph2MeP) 2]PF6 arba (Ph₃P)₃RhCI tetrahidrofurane, dietilo eteryje arba dioksane, po to hidrolizuojant vandeniniu HgCl₂.

[0092] Šio išradimo junginiai gali turėti ciklinę acetalio ar ketalio hidroksilą blokuojančią grupę -0C(CH₃)₂0- arba -0CH₂0CH₂0- ar kitas panašias grupes. Čia vartojamas terminas "ciklinė acetalio blokuojanti grupė" apima bet kokią organinėje sintezėje žinomą apsauginę grupę, blokuojančią 1,2-diolo grupę,

[0093] susidarant ciklinei acetalio ar ketalio grupei. Tokios blokuojančios grupės yra, bet jomis neapsiriboja, grupės, išvardintos Greene ir Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991), kuris čia cituojamas. Tokių ciklinių acetalio ar ketalio 1,2-diolą blokuojančių grupių pavyzdžiai yra metileno acetalis, etilideno acetalis, 2,2,2-trichloretiliden acetalis, acetonidas, cikloheptilidenketalis, ciklopentilidenketalis, cikloheksilidenketalis, benzilidenacetalis, fenantrilidenasmetoksimetilenacetalis, ir pakeist bei nepakeisti karbocikliniai dieteriai (tokie kaip oksidimetilen-1,3-diilas), ditioeteriai, mišrūs eteriai, enoliniai eteriai ar ketonai.

[0094] Ši stadija susideda iš tiesios grandinės diamino laisvos bazės arba druskos ciklizacijos į ciklinį karbamidą ir po to sekančio deguonies alkilinimo iki izokarbamido. Tokiu būdu, pirmoje šios stadijos dalyje (X) junginys aprotoniniame tirpiklyje -20-30 °C temperatūroje inertiškoje atmosferoje, pasirinktinai esant 0-2 moliniams ekvivalentams blokuotos amino bazės, reaguoja su mažiausiai vienu ekvivalentu tinkamo ciklizacijos agento, kuris gali būti pasirinktinai pridedamas temperatūroje, žemesnėje, nei reakcijos temperatūra, per laiko tarpą nuo 10 min iki 3 dienų, kad susidarytų (I) junginys, kuris pasirinktinai išskiriamas.

[0095] "Ciklizacijos agentas" reiškia reagentą ar sąlygas, arba reagentų ir sąlygų derinį, kurie veda į ciklinio karbamido susidarymą iš (II) formulės diamino. Tinkamų ciklizacijos reagentų pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, fenilclorformiatas, feniltetrazoilformiatas, fosgenas, difo'sgenas, trifosgenas, oksalilo chloridas, C₁-C₄ dialkilkarbonatas, N,N'-disukcinimidilkarbonatas, trichlormetilchlorformiatas, * 1,1'-karbonildiimidazolas_r etilenkarbonatas, vinilenkarbonatas ir 2(S),3-piridindiilkarbonatas.

[0096] Čia vartojamas terminas "blokuota amino bazė" siekia apimti bet kokį skaičių azotą turinčių bazių, kuriose azotas yra apsuptas steriškai sudėtingomis grupėmis taip, kad priėjimas prie azoto yra apsunkintas. Šio išradimo tinkamų blokuotų amino bazių pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, aromatinius ir alifatinius aminus, alkilais pakeistus piridinus, 1,8-diazabiciklo[2.2.2]oktaną

[0097] (DABCO), piridiną, 4-pirolidinpiridiną, 4-piperidinpiridiną, N,N-dimetilaminopiridiną

[0098] (DMAP), trialkilaminus, trietilaminą, N,N-diizopropiletilaminą, N,N-dietilcikloheksilaminą, N,N-dimetilcikloheksilaminą, N.N.N'trietilendiaminą, N.N-dimetiloktilaminą, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-eną (DBN), 1,8-diazabi-ciklo[5.4.0]undec-7-eną (DBU), arba tetrametileetilendiaminą (TMEDA).

[0099] Antroje šios stadijos dalyje (I) junginys aprotoniame tirpiklyje 0-120 °C temperatūroje reaguoja su 1-2 moliniais ekvivalentais deguonį alkilinančio agento (R^1-Y), per 1-24 vai. duodamas (II) formulės junginį, kuris yra pasirinktinai išskiriamas.

[0100] Čia vartojamas terminas "deguonį alkilinantis agentas" reiškia reagentus, turinčius formulę R^1-Y, kurioje R¹ yra metilas arba etilas, o Y yra atskylanti grupė, tokia kaip sulfonatas arba dialkileteris, susidarantis iš trialkiloksonio borato. Tokių reagentų pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, metiltriflatas, metiltozilatas, metilbenzensulfonatas, trimetiloksonio tetrafluorboratas ir trietiloksonio tetrafluorboratas.

[0101] Tinkami šiai stadijai aprotoniniai tirpikliai yra, bet jais neapsiriboja, metileno chloridas, chloroformas, toluenas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas, metil-tret.-butilo eteris, dimetoksietanas, etilo acetatas, 1,1,2,2-tetrachloretanas, benzenas, cikloheksanas, pentanas, heksanas, cikloheptanas, metilcikloheksanas, heptanas, etilbenzenas, m-, o- ar p-ksilenas, oktanas, indanas, nonanas, naftalenas, tetrametilkarbamidas, nitrobenzenas, 1,3-dioksanas, 1,4-dioksanas, furanas, dietilo eteris, etilenglikolio dimetilo eteris, etilenglikolio dietilo eteris, dietilenglikolio dimetilo eteris, dietilenglikolio dietilo eteris, trietilenglikolio dimetilo eteris, anglies tetrachloridas, bromdichlormetanas, dibromchlormetanas, bromoformas, chloroformas, dibrommetanas, butilo chloridas, trichloretilenas, 1,1,1-trichloretanas, 1,1,2-trichloretanas, 1,1,-dichloretanas, 2-chlorpropanas, heksafluorbenzenas, 1,2,4-trichlorbenzenas, o-dichlorbenzenas, chlorbenzenas arba fluorbenzenas.

[0102] Ši stadija apima izokarbamido monoalkilinimą azotą alkilinančiu agentu. Tokiu būdu, (II) junginys aprotoniniame tirpiklyje 0-30 °C temperatūroje reaguoja

[0103] su mažiausiai 1 moliniu ekvivalentu stiprios bazės ir mažiausiai 1 moliniu ekvivalentu azotą alkilinančio agento, per 6-24 vai. duodamas (III) formulės junginį.

[0104] Čia vartojamas terminas "azotą alkilinantis agentas" reiškia reagentą, turinti formulę R^22-Z arba R^23-Z, kurioje R²² ir R²³ yra tokie kaip apibrėžta aukščiau, o Z yra atskylanti grupė, tokia kaip įprastai vartojamos alkilinant azotą. Tinkamos Z grupės gali apimti halogenidus ir sulfonatus, kurių pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, Br, Cl, I ir R^3-S0₃-. Čia R³ yra bet kuri grupė, paprastai esanti prie sieros atomo sulfoninėse rūgštyse arba esteriuose, kurie vartojami kaip alkilinantys agentai.

[0105] Čia vartojamas terminas "stipri bazė" reiškia bazę, sugebančią atskelti H nuo izokarbamido protonuoto azoto. Tinkamos bazės apima, bet jomis neapsiriboja, neorganines bazes, tokias kaip metalų alkoksidai, fosfatai, karbonatai ir hidridai. Tokių bazių pavyzdžiai yra, bet jais nepsiriboja, natrio hidridas, kalio tret.-butoksidas, kalio hidridas, ličio karbonatas, natrio karbonatas, kalio karbonatas ir cezio karbonatas. Tinkami šiai stadijai aprotoniniai tirpikliai apima, bet jais neapsiriboja, dimetilformamidą, dimetilsulfoksidą, tetrahidrofuraną, dimetoksietaną, benzeną, tolueną ir N-metilpirolidoną.

[0106] Ši stadija apima izokarbamido antrojo azoto alkilinimą, siekiant gauti nesimetrinį N,N'-dialkilintą ciklinį karbamidą. Šioje stadijoje azoto alkilinimas vyksta vienu metu su izokarbamido virtimu į karbamidą. Tokiu būdu, (III) junginys veikiamas azotą alkilinančiu agentu (R^23-Z, kaip aprašyta aukščiau) 45-90 °C temperatūroje 12-24 vai., kad susidarytų (IV) junginys, kuris pasirinktinai išskiriamas.

[0107] ( 3b) stadija: monoalkilinto izokarbamido deblokavimas ir pavertimas i karbamidą.

[0108] Ši stadija apima vienu metu vykstančius diolo grupės deblokavimą ir izokarbamido pavertimą j karbamidą, gaunant N-monoalkilintą ciklinj karbamidą. Ši stadija vykdoma vietoj (3a) stadijos, kai pageidaujamas produktas yra N-monopakeistas, o ne N,N'-dipakeistas ciklinis karbamidas. Ši stadija taip pat gali būti Įvykdyta alternatyviai (3c) ir (4d) stadijų deriniui, kurių produktas yra tas pats N-monopakeistas deblokuotu diolu ciklinis karbamidas. Tokiu būdu, (III) junginys veikiamas reagentų ir/arba sąlygų deriniu laiko tarpą, pakankamą , kad atskiltų R¹, R⁵, R⁶ ir bet kuri kita blokuojanti grupė, kad susidarytų (VIa) junginys. Tokio vienu metu vykstančio virtimo pavyzdys yra (III) junginio, kuriame R¹, R⁵ ir R⁶ yra labilios rūgšties atžvilgiu grupės, veikimas mineraline rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis arba sulfato rūgštis, vandenyje, arba veikimas organine rūgštimi, tokia kaip trifluoracto rūgštis, tirpiklyje arba Dowex 50 kationų mainų derva (H⁺) formoje vandenyje, kad susidarytų (VIa) junginys. Kiti tinkami tirpikliai apima metanoli, etanolj ir tetrahidrofuraną.

[0109] ( 3c) stadija: monoalkilinto izokarbamido pavertimas monoalkilintu karbamidu.

[0110] Ši stadija apima selektyvų izokarbamido virtimą j karbamidą, paliekant diolą blokuojančias grupes R⁵ ir R⁶ nepaliestas. Šios stadijos produktas (V) yra paverčiamas arba j (VIa) jungini (4d) stadijoje, arba j (IV) junginj (4c) stadijoje. Tokiu būdu, (III) junginys tirpiklyje 30-250 °C temperatūroje veikiamas izokarbamido deguonį dealkilinančiu agentu 0,5-120 vai., kad susidarytų (V) junginys, kuris yra pasirinktinai išskiriamas.

[0111] Čia vartojamas terminas "izokarbamido deguonį dealkilinantis agentas" reiškia bet kuri reagentą ar reagentų derinį, kuris sukelia R¹ atskilimą. Tokio reagento pavyzdys yra hidrazinas. Tokiu būdu, kai R⁵ ir R⁶ yra hidrazinui atspari grupė, tokia kaip acetonidas arba oksidimetiIen-1,3-diilas, o R¹ yra metilas, tada veikiant (III) junginį hidrazinu gaunamas (V) junginys. Kai R⁵ ir R⁶ yra bazei

[0112] atsparios grupės, R¹ atskėlimui gali būti naudojamas natrio hidroksidas (1 N) arba natrio metoksidas alkoholyje arba vandenyje, arba kitame tinkamame tirpiklyje.

[0113] ( 4c) stadija: monoalkilinto karbamido alkilinimas.

[0114] Ši stadija apima N-monopakeisto ciklinio karbamido nepakeisto azoto alkilinimą, siekiant gauti nesimetrinį N,N'-dipakeistą ciklinį karbamidą. Ši stadija yra antroji iš derinio su (3c) stadija, kuris įgalina gauti (IV) junginį alternatyviu būdu. Tokiu būdu, (V) junginys aprotoniniame tirpiklyje 0-30 °C temperatūroje reaguoja su mažiausiai vienu moliniu ekvivalentu stiprios bazės ir su mažiausiai vienu moliniu ekvivalentu azotą alkilinančio agento R^23-Z 0,5-24 vai., kad susidarytų (IV) junginys.

[0115] Stipri bazė, kuriai teikiama pirmenybė, yra natrio hidridas arba kalio tret.-butoksidas.

[0116] Tinkami šiai stadijai aprotoniniai tirpikliai yra, bet jais neapsiriboja, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, tetrahidrofuranas, dimetoksietanas, benzenas, toluenas ir N-metilpirolidonas.

[0117] Ši stadija apima blokuojančių grupių atskėlimą nuo blokuoto N-monopakeisto ciklinio karbamido, kad susidarytų deblokuotas N-monopakeistas ciklinis karbamidas. Tokiu būdu, (V) junginys tirpiklyje reaguoja su reagentų ir/arba sąlygų deriniu laiko tarpą, pakankamą, kad susidarytų (VIa) junginys. Tokio derinio pavyzdys yra šilta hidrochlorido rūgštis R⁵ ir R⁶ atskėlimui, kai šios grupės yra labilios rūgšties atžvilgiu.

[0118] Tinkamas šiai stadijai tirpiklis parenkamas, atsižvelgiant į konkretų virtimą, kuris bus vykdomas. Toks tinkamas tirpiklis bus inertiškas reakcijos sąlygų ir reagentų atžvilgiu, tačiau jis ir pats gali dalyvauti deblokavime.

[0119] Ši stadija apima (IV) junginio deblokavimą, siekiant gauti (Vlb) junginį. Į šią stadiją gali įeiti daugiau nei vienos blokuojančios grupės atskėlimas ir/arba

[0120] funkcinių grupių R⁴, R⁷, R₂₂ ir R²³ pavertimas į pageidaujamą jų formą. Vienas šios stadijos pavyzdžių yra (IV) junginio, kuriame R⁵ ir _R⁶ yra sujungti kartu, kad sudarytų -0C(CH₃)₂0-, reakcija tirpiklyje su vandenine mineraline rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, laiko tarpą, pakankamą, kad susidarytų (Vlb) junginys.

[0121] Teisingas tirpiklio parinkimas šiai stadijai priklauso nuo konkretaus virtimo, kuris bus atliekamas.

[0122] Kaip aprašyta aukščiau, šio išradimo metodas gali būti geriau suprastas pagal 7 schemą. Ši schema bet kokiu atveju neriboja išradimo apimties, bet tarnauja tik kaip vieno iš daugelio išradimo įgyvendinimo būdų pavyzdys.

[0123] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Visos chiralinės, diastereomerinės ir raceminės formos įeina į šį išradimą. Čia aprašytuose junginiuose taip pat gali būti daug olefininių, C=N dvigubų jungčių izomerų, ir visi tokie stabilūs izomerai turimi mintyje šiame išradime. Suprantama, kad kai kurie šio išradimo junginiai turi asimetriškai pakeistą anglies atomą, ir gali būti išskirti optiškai aktyvioje ar raceminėje formoje. Šioje srityje gerai žinomi optiškai aktyvių formų gavimo būdai, tokie kaip raceminių formų išskirstymas arba sintezės metu, iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Taip pat suprantama, kad šio išradimo junginių eis ir trans geometriniai izomerai yra aprašyti ir gali būti gauti izomerų mišinio arba atskirų izomerinių formų pavidale. Turima galvoje visos chiralinės, diastereomerinės, raceminės formos ir visi geometriniai struktūros izomerai, jei specialiai nenurodyta specifinė stereochemija ar izomero forma.

[0124] Čia vartojamas terminas "aminą blokuojanti grupė" (arba "N-blokuojanti") reiškia bet kurią grupę, žinomą organinės sintezės srityje aminogrupių blokavimui. Čia vartojamas terminas "aminą blokuojančios grupės reagentas" reiškia bet kokį organinės sintezės srityje žinomą reagentą aminogrupių blokavimui, kuris gali reaguoti su aminu, padarydamas aminogrupę blokuota aminogrupe.

[0125]

[0126] Tokios aminą blokuojančios grupės apima išvardintas Greene ir Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John VViley & Sons, New York (1991) ir "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York

[0127] (1981), kurie čia cituojami. Aminą blokuojančių grupių pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, šias grupes: 1) acilo tipo, tokias kaip formilo, trifluoracetilo, ftalilo, p-toluensulfonilo; 2) aromatinių karbamatų tipo, tokias kaip benziloksikarbonilo

[0128] (Cbz) ir pakeistas benziloksikarbonilo grupes, 1-(p-bifenil)-1- metiletoksikarbonilo ir 9-fluorenilmetiloksikarbonilo (Fmoc); 3) alifatinių karbamatų tipo, tokias kaip tret.-butoksikarbonilo (Boc), etoksikarbonilo, diizopropilmetoksikarbonilo ir aliloksikarbonilo; 4) ciklinių alklikarbamatų tipo, tokias kaip ciklopentiloksikarbonilo ir adamantiloksikarbonilo; 5) alkilo tipo, tokias kaip trifenilmetilo ir benzilo grupės; 6) trialkilsilanas, toks kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolį turinčios, tokios kaip feniltiokarbonilo ir ditiasukcinoilo.

[0129] Aminą blokuojančios grupės gali apimti, bet jomis neapsiriboja, šias grupes: 2,7-di-tret.-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil-oksikarbonilą; 2- trimetilsililetiloksikarbonilą; 2-feniletiloksikarbonilą; 1,1-dimetil-2,2-dibrometiloksikarbonilą; 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etiloksikarboniIą; benziloksikar-boniią; p-nitrobenziloksikarbonilą; 2-(p-toluensulfonil)etiloksikarbonilą; m-chloro-p-aciloksibenziloksikarbonilą; 5-benzilizoksazolilmetiloksikarbonilą; p-(dihidroksiboril)benziloksikarbonilą; m-nitrofeniloksikarbonilą; o-nitroben-ziloksikarbonilą; 3,5-dimetoksibenziloksikarbonilą; 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzii-oksikarbonilą; N'-p-toluensulfonilaminokarbonilą; t-amiloksikarbonilą; p-deciloksibenziloksikarbonilą; diizopropilmetiloksikarbonilą; 2,2-dimetoksi-karbonilviniloksikarbonilą; di(2-piridil))metiloksikarbonilą; 2-furanilmetil-oksikarbonilą; ftalimidą; ditiasukcinimidą; 2,5-dimetilpirolą; benzilą; 5-dibenzilsuberilą; trifenilmetilą; benzilideną; difenilmetileną ar metansulfonamidą.

[0130] Kai bet kuris kintamasis (pavyzdžiui, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, m, ir t.t.), pasirodo daugiau nei vieną kartą bet kurioje junginio sudedamojoje dalyje ar formulėje, jo apibūdinimas kiekvienu atveju yra nepriklausomas nuo apibūdinimo kiekvienu kitu atveju. Pavyzdžiui, jei pasakyta, kad grupė pakeista 0-3 R¹¹, tuomet minėta grupė gali būti - pasirinktinai pakeista iki trijų R11, ir-kiekvienu atveju R11 yra nepriklausomai parinkta iš galimų R¹¹ sąrašo. Taip pat pakaitu ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tada, jei tokie deriniai duoda stabilų junginį. Stabilus junginys ar stabili struktūra čia suprantama kaip junginys, pakankamai pastovus, kad išliktų išskiriant jį iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo. Panašiai, pavyzdžiui, grupės -C(R¹1)r atveju, kiekvienas iš dviejų pakaitų R¹¹ prie C yra nepriklausomai parenkamas iš apibrėžto galimų R11 sąrašo.

[0131] toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Kai pakaitas minimas nenurodant atomo, per kurj jis yra prijungtas prie likusios junginio dalies, tuomet toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį atomą. Pavyzdžiui, kai pakaitas yra piperazinilas, piperidinilas arba tetrazolilas, jei nenurodyta kitaip, minėta pipoerazinilo, pieperidinilo arba tetrazolilo grupė gali būti prijungta prie likusios junginio dalies per bet kurj tokios piperazinilo, pieperidinilo arba tetrazolilo grupės atomą.

[0132] Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tada, jei tokie deriniai duoda stabilius junginius. Stabilus junginys ar stabili struktūra čia suprantama kaip junginys, pakankamai pastovus, kad išliktų išskiriant ji iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo ir įvedant jį į efetyvų terapinį agentą.

[0133] Čia vartojamas terminas "alkilas" apima tiek šakotos, tiek tiesios grandinės alifatines angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių; "halogenalkilas" apima tiek šakotų, tiek tiesios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą skaičių anglies atomų, pakeistų 1 ar daugiau halogenų (pavyzdžiui, -C_VF_W, kur v = nuo 1 iki 3 ir w = nuo 1 iki (2v+1)); "alkoksilas" reiškia alkilo grupę su nurodytu anglies atomų skaičiumi, prijungtą

[0134] bi- arba poli-ciklines žiedų sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas ir ciklooktilas; "bicikloalkilas" apima sočias biciklines grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas ir t.t. "Alkenilas" apima tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilių grandines ir vieną ar daugiau nesočių ryšių tarp anglies atomų, kurie gali būti'bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokias kaip etenilą, propenilą, ir pan.; "Alkinilas" apima tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilių grandines ir vieną ar daugiau trigubų ryšių tarp anglies atomų, kurie gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokias kaip etinilą, propinilą, ir pan.;

[0135] ir fenilo grupes, atitinkamai, kurios prie likusios struktūros dalies prijungtos dviem

[0136] ryšiais. Tokios grupės alternatyviai ir ekvivalentiškai gali būti apibrėžtos kaip "alkilenas", "alkenilenas", "fenilenas", atitinkamai, ir panašiai.

[0137] "Alkilkarbonilas" apima alkilo grupę su nurodytu anglies atomų skaičiumi, prijungtą prie junginio likusios dalies nurodytoje vietoje per karbonilo grupę. "Alkilkarbonilamino" reiškia alkilo grupę su nurodytu anglies atomų skaičiumi, per karbonilo grupę prijungtą prie amino tiltelio, kur tiltelis yra prijungtas prie likusios junginio dalies nurodytoje vietoje. "Alkilkarboniloksilas" reiškia alkilo grupę su nurodytu anglies atomų skaičiumi, prijungtą prie karbonilo grupės, kur karbonilo grupė prijungta prie likusios junginio dalies nurodytoje vietoje per deguonies atomą. Čia vartojamas "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o "priešjonis" reiškia mažą neigiamo krūvio dalelę, tokią kaip chloridas, bromidas, hidroksidas, acetatas, sulfatas ir panašiai.

[0138] Čia vartojami "arilas" arba "aromatinė liekana" reiškia fenilą arba naftilą; terminas "arilalkilas" reiškia arilo grupę, prijungtą per alkilo tiltelį. Pavyzdžiui, terminas " C7- C10 arilalkilas" reiškia arilo grupę, prijungtą per CrC4 alkilo tiltelį prie likusios junginio dalies; terminas "( C1- C3 alkil)arilas" reiškia C1- C3 alkilo grupę, kuri per arilo grupę prijungta prie likusios nurodyto junginio dalies; terminas "aril( _CrC₃ alkilas)" reiškia arilo grupę, prijungtą prie likusios nurodyto junginio dalies per C1- C3 alkilo grupę.

[0139] Čia vartojamas terminas "karbociklas" arba "karbociklinė liekana" reiškia bet kokį stabilų 3-7-narį monociklinį arba biciklinį arba 7-14-narį biciklinį arba triciklinį, arba iki 26 narių policiklinį anglies žiedą, kai bet kuris iš jų gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis. Tokių karbociklų pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, ciklopropilas, ciklopentilas, cikloheksilas, fenilas, bifenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).

[0140] Čia vartojamas terminas "heterociklas" reiškia stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklinį arba 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą, kuris yra arba, sotus arba nesotus ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kuriame azoto ir sieros heteroatomai pasirinktinai gali būti oksiduoti, o azotas pasirinktinai gali būti ketvirtinis, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau

[0141] apibrėžtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti sujungtas su kita grupe per bet kurį heteroatomą arba anglies atomą, kad susidariusi struktūra būtų stabili. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitų prie anglies ar azoto atomų, jei susidaręs junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, 1 H-indazolas, 2-pirolidonilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, 2H-pirolilas, 3H-indolilas, 4-piperidonilas, 4aH-karbazolas, 4H-chinolizinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, akridinilas, azocinilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, karbazolas, chromanilas, chromenilas, cinolinilas, dekahidrochinolinilas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, imidazolilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, izobenzofuranilas, izochromanilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas (benzimidazolilas), izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksazolidinilas, oksazolilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenarsazinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksantiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirozolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, pirolilas, chinazolinas, chinolinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, karbolinilas, tetrahidrofuranilas tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, tetrazolilas, tiantenilas, tiazolilas, tienilas, tiofenilas, triazinilas, ksantenilas. Taip pat yra įtraukti kondensuoti žiedai ir spiro junginiai, turintys, pavyzdžiui, aukščiau paminėtus heterociklus.

[0142] Čia vartojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad bet kuris vienas ar daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeistas parinkta iš nurodytų grupe, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas neviršijamas, ir kad pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė, (t.y., =0), tuomet yra pakeisti du vandeniliai prie atomo.

[0143] Čia vartojamas terminas "aminorūgštis" reiškia organinį junginį, turintį tiek bazinę aminogrupę, tiek rūgštinę karboksigrupę. Šis terminas apima gamtines aminorūgštis, modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, taip pat aminorūgštis, kurios yra gamtinės kilmės, bet paprastai neįeina į baltymų sudėtį. Šis terminas apima modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, tokias kaip aprašytos, pavyzdžiui,

[0144] Roberts ir Vellaccio (1983) The Peptides, 5:342-429, kurio nurodymai čia įtraukti kaip nuorodos. Modifikuotos ar neįprastos aminorūgštys, kurios gali būti naudojamos įgyvendinant išradimą, yra, bet jomis neapsiriboja, D-aminorūgštys, hidroksilizinas, 4-hidroksiprolinas, N-Cbz-blokuota aminorūgštis, ornitinas, 2,4-diaminobutano rūgštis, homoargininas, norleucinas, N-metilaminobutano rūgštis, naftilalaninas, fenilglicinas, p-fenilprolinas, tret.-leucinas, 4-aminocikloheksilalaninas, N-metil-norleucinas, 3,4-dehidroprolinas, N,N-dimetilaminoglicinas, 4-aminopiperidin-4-karboksirūgštis, 6-aminoheksano rūgštis, trans-4-(aminometii)-cikIoheksankarboksirūgštis, 2-, 3- ir 4-(aminometil)-benzoinė rūgštis, 1-aminociklopentano karboksirūgštis, 1-aminociklopropano karboksirūgštis ir 2-benzil-5-aminopentano rūgštis.

[0145] Čia vartojamas terminas "aminorūgšties liekana" reiškia tą aminorūgšties (kaip apibrėžta čia) dalį, kuri yra peptide.

[0146] Čia vartojamas terminas "peptidas" reiškia jungini, kuris susideda iš dviejų ar daugiau aminorūgščių (kaip čia apibrėžta), kurios yra sujungtos peptidiniu ryšiu. Terminas "peptidas" taip pat apima junginius, turinčius tiek peptidinę, tiek nepeptidinę dalį, tokius kaip pseudopeptidai arba į peptidus panašios liekanos ar kiti ne aminorūgščių komponentai. Tokie junginiai, turintys tiek peptidinius, tiek nepeptidinius komponentus, gali būti vadinami "peptidų analogais".

[0147] Terminas "peptidinis ryšys" reiškia kovalentinį amido ryšį, sudarytą, išsiskiriant molekulei vandens, tarp vienos aminorūgšties karboksigrupės ir antros aminorūgšties aminogrupės.

[0148] Čia vartojamas terminas "farmaciškai priimtinos druskos" reiškia pareikštų junginių darinius, kuriuose pradinis junginys yra modifikuotas, sudarant jo druskas su rūgštimi arba_' baze. Farmaciškai priimtinų druskų pavyzdžiai yra, bet jais neapsiriboja, bazinių liekanų, tokių kaip aminai, mineralinių arba organinų rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksirūgštys, šarminių metalų arba organinės druskos, ir panašiai. Farmaciškai priimtinos druskos apima įprastas netoksines susidariusio pradinio junginio druskas arba ketvirtines amonio druskas, pavyzdžiui, su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos apima druskas,

[0149] sudarytas su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato rūgštys ir pan.; ir druskas, gautas su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propano, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vynuogių, citrinų, askorbo, 4,4'-metilen-bis(3-hidroksi-2-naftalenkarboksirūgštis), maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgštis, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenkarboksirūgštis, fumaro metilbenzensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, etano disulfonrūgštis, oksalo, izotiono rūgštis ir pan.

[0150] Šio išradimo farmaciškai priimtinos druskos gali būti susintetintos {prastais būdais iš pradinių junginių, kurie turi bazinę ar rūgštinę grupę. Bendrai, tokios druskos gali būti gautos reaguojant tų junginių laisvos rūgšties ar bazės formai su stechiometriniais atitinkamos bazės ar rūgšties kiekiais vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, tokiai kaip eteris, etilo acetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris čia įtraukiamas kaip nuoroda.

[0151] Čia naudojama frazė "farmaciškai tinkamas" nurodo tuos junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozavimo formas, kurie medicininiu požiūriu tinka naudoti kontaktuojant su žmogaus ir gyvūnų audiniais, be pastebimesnio toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako ar kitų problemų arba komplikacijų ir atitinka priimtiną naudos ir pavojaus santykj.

[0152] Sąlygos, kurioms teikiama pirmenybė

[0153] ( 1a) stadija: Teikiama pirmenybė hidroksilą blokuojančiai grupei, kurioje R⁵ ir R⁶ nesujungiami kartu. Geresnis tetralkilortokarbonatas yra tetraetilortokarbonatas.

[0154] Hidroksilą blokuojanti grupė, kuriai teikiama pirmenybė, yra acetonidas arba oksidimetilen-1,3-diilas. Kai ji yra acetonidas, teikiama pirmenybė atskėlimo sąlygoms, kuriose junginio reakcija su tokia grupe vyksta toluene arba chlorbenzene su 2-10 molinių ekvivalentų tinkamos rūgšties, esant 2-50 molinių ekvivalentų alkoholio, 1-4 vai., kad susidarytų deblokuotas junginys, kuris išskiriamas.

[0155] Kai R⁵ ir R⁶ yra sujungti, kad sudarytų -0C(CH₃)₂0- , teikiama pirmenybė ciklizacijos agentui, kuris yra fosgenas arba trifosgenas. Teikiama pirmenybė molinių ekvivalentų santykiui tarp ciklizacijos agento ir fosgeno 1,0-2,5, ir tarp ciklizacijos agento ir trifosgeno - 0,4-0,6.

[0156] Kai R⁵ ir R⁶ nėra sujungti kartu, teikiama pirmenybė ciklizacijos agentui karbonildiimidazolui (CDI). Geriau, kad pridedama 1,1 ekvivalento CDI.

[0157] Reakcijos tirpikliai, kuriems teikiama pirmenybė, apima tolueną, acetonitrilą, tetrahidrofuraną, metil-tret.-butilo eterj, dimetoksietaną, etilo acetatą, 1,1,2,2-tetrachloretaną ir metileno chloridą. Geresnis tirpiklis yra acetonitrilas.

[0158] Jei reakcijoje naudojama diamino druska, teikiama pirmenybė blokuotai bazei.

[0159] Reakcijoje su CDI teikiama pirmenybė blokuotai amino bazei trietilaminui. Geriau, jei dedama 1,1 ekvivalento blokuotos amino bazės.

[0160] Blokuota amino bazė reakcijoje su fosgenu, kuriai teikiama pirmenybė, yra diizopropiletilaminas. Blokuotos amino bazės kiekis, kuriam teikiama pirmenybė, yra 2,0-4,0 moliniai ekvivalentai.

[0161] Teikiama pirmenybė 0 °C reakcijos temperatūrai. Geriau, jei ciklizacijos agentas sudedamas žemesnėje nei 0 °C temperatūroje, o po to reakcijos mišinys sušildomas iki 20-25 °C.

[0162] Deguonį alkilinantis agentas, kuriam teikiama pirmenybė, yra metiltriflatas. Teikiama pirmenybė, kad reakcijos eigoje ciklizacijos agentas būtų sudėtas porcijomis.

[0163] Stipri bazė, kuriai teikiama pirmenybė, yra metalo hidridas. Geresnis metalo hidridas yra natrio hidridas.

[0164] Pagal šį išradimą pirmenybė teikiama gavimo būdui junginių, kurių formulės (VIa) ir (Vlb), kuriose R⁴ ir R⁷ yra kiekvienu atveju nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš: CrCa alkilo, pakeisto 0-3 R¹¹; C₂-C₈ alkenilo, pakeisto 0-3 R¹¹;

[0165] iš:

[0166] H, ketogrupės, halogeno, cianogrupės, -CH2NR13RU, _-NR13_R14, _-C0₂R¹³, -0C(=₀)_R13, -OR¹³, -S(0)_mR¹³, C₂-C₄ alkenilo; C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, pakeisto 0-2 R¹²; CrC4 alkilo, pakeisto 0-2 R¹²; aril(CrC3 alkilo), pakeisto 0-2 R¹²; C₅-C₁₄ karbociklinės liekanos, pakeistos 0-3 R¹²; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų

[0167] iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R¹²;

[0168] _R11^A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: H, ketogrupės, halogeno, cianogrupės, -CH₂N(R¹_3A)R(_14A), OR^13A, - _N(R13^A)R(^14A), C₂-C₄- alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C3-C10 cikloalkilo, pakeisto 0-2 R^12A, C₁-C₄ alkilo, pakeisto 0-2 R^12A, aril(CrC3 alkilo)-, pakeisto 0-2 R^12A; N0₂, C₁-

[0169] C₆ alkilo arba fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, N0₂, CF₃, OCH₃ arba OH; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R^12A;

[0170] _R1², būdamas pakaitu prie anglies atomo, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, benzilo, fenetilo, benziloksilo, halogeno, nitrogrupės, ciano grupės, CrC₄ alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C₁-C₄ alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, CrC4 hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, -S(0)_mR¹³, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksiIo, C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, -C(R^u)=N(OR¹⁴), sulfamido; ir 5- arba 6-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, nepriklausomai parinktus iš deguonies, azoto arba sieros;

[0171] R¹², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš benzilo ir metilo;

[0172] _R12^A, kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, benzilo, fenetilo, benziloksilo, halogeno, nitrogrupės, ciano grupės, C₁-C₄ alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C1-C4 alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR^13A, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, -S(0)_mMe, ir 5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros.

[0173] R^12a, kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, benzilo, fenetilo, C₁-C₄ alkoksilo, CrC4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksilo, CO₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, -C(R^14A)=N(OR^14A), ir sulfamido;

[0174] R¹³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:

[0175] heterociklo, parinkto iš grupės, susidedančios iš

[0176] kai minėtas heterociklas pakeistas 0-3 R^11A ir 0-1 R¹⁶;

[0177] H;

[0178] C₁-C₆ alkilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0179] C₃-C₆ alkoksialkilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0180] C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0181] benzilo, pakeisto 0-3 R^11A;

[0182] hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹³ yra sujungtas su

[0183] O;

[0184] R¹⁴ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: vandenilio, CF₃, C₁-C₆ alkilo, Ci-Ce alkoksilo, C₂-C₆ alkenilo, benzilo, aminą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su N, ir hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su O;

[0185] R¹³ ir R¹⁴ , alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(GH₂)₄-. -(CH₂)₅-, - CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH2CH2OCH2CH2-;

[0186] _R13^A ir R^14A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš H ir Ci-C₆ alkilo;

[0187] R¹3^A ir R^14A, alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, - CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

[0188] R¹⁵ yra H arba CH₃;

[0189] R¹⁶ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: halogeno, N0₂) CN, CrC6 alkilo ir fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, NO₂, CF₃, OCH₃ arba OH;

[0190] R²² ir R²³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš: Ci-C₈ alkilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0191] C₂-C₃ alkenilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0192] C₂-C₈ alkinilo, pakeisto 0-3 R³¹;

[0193] heterociklo, parinkto iš grupės,susidedančios iš tiazolo, indazolo, tieno[2,3-cjpirazolo irtieno[3,2-c]pirazolo, kai minėtas heterociklas yra pakeistas 0-2 R³¹;

[0194] R³¹ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: -OH, C₁-C₄ alkoksilo, ciano grupės, nitrogrupės, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, -C0_2R¹⁵, -COR¹⁵, ketogrupės, halogeno, , -CH₂NR_13R14, -_NR13_R1⁴, -OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, C₁-C₄ alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, -C0₂R¹³, -S(0)_mR¹³, C₅-C₁₄ karbociklinės liekanos, pakeistos 0-5 R³²; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 _R32;

[0195] R³², kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: fenetilo, fenoksilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, CrC4 alkilkarboniloksilo, -NHS0₂R¹⁴, benziloksilo, halogeno, 2-(1-morfolin)etoksilo, -C0₂R¹³, -CO_NR13NR13R¹⁴, ciano grupės, sulfamido, -CHO, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -NR¹³R¹⁴, -N0₂, -OR¹³, -NR⁴⁰R⁴¹, -SO_mR¹³, -SO_mNR¹³R¹⁴, -C(₌0)NR¹³R¹⁴, -0C(=0)NR¹³R¹⁴, -C(=0)R11, -0C(=0)R11, -0C0₂R¹³, fenilo, -C(=0)NR^13-(Ci-C₄ alkil)-NR¹³R₁₄, _-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C4 halogenalkoksilo, C₂-C₄ halogenalkenilo, CrC4 halogenalkinilo; -(CH₂)pOR¹³, -(CH₂)_PNHR¹³, -(CH₂)pCONHR¹³, -(CH₂)pS0₂NHR¹³, -(CH₂)_nOCONHR¹³, -(CH₂)pNHCONHR¹³, -(CH₂)_PC(₌NH)NHR¹³; -C(=0)C(R11)2NR13R14; -C(=0)C(R,1)2NR13C02R13; -C(=0)C(R¹¹)₂NR¹³C0₂R¹³; -C(=0)-(C_i-C₄ alkil)-NR¹³R¹⁴; -C(=0)-(CrC4 alkil)-NR¹³C0₂R¹³;

[0196] C_rC₄ alkoksilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R₁₁, _C3-C₆ cikloalkilo, -C0₂R¹³, -C(=0)NR¹³R¹⁴, arba -NR_13R14;

[0197] C₁-C₄ alkilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R11, =_NR¹⁴, =NNR¹³C(=0)N_R13R1⁴, arba -NR¹³R¹⁴;

[0198] C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-4 R11, C₂-C₄ alkinilo, pakeisto 0-3 R11;

[0199] 5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, ir minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R¹²;

[0200] R³², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju nepriklausomai yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, CrC4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, -CH_2NR13R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆ alkoksialkilo, CrC₄ alkoksikarbonilo, Ci-C₄ alkilkarboniloksilo ir Ci-C₄ alkilkarbonilo.

[0201] Sviame išradime labiau teikiama pirmenybė aprašytam gavimo būdui, kuriame: R⁴ ir R⁷ yra nepriklausomai parinkti iš CrCe alkilo, pakeisto 0-2 _R1_1;

[0202] R¹¹ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: H, halogėno, -OR¹³, C₃-C₁₀ cikloalkilo, pakeisto 0-2 R¹², CrC4 alkilo, pakeisto 0-2 R¹², aril(C₁-C₃ alkilo), pakeisto 0-2 R¹²,- arilo, pakeisto 0-2 R¹²; ir heterociklinio žiedo sistemos, parinktos iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, chinolinilo, izochinolinilo, oksazolidinilo, kai minėta heterociklinio žiedo sistema pakeista 0-2 _R12;

[0203] _R11^A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: H, halogeno, -OR^13A, C₃-C₁₀ ^cikloalkilo, pakeisto 0-2 R^12A, C₁-C₄ alkilo, pakeisto 0-2 R^12A, aril(CrC3 alkilo), pakeisto 0-2 R^12A, arilo, pakeisto 0-2 R1_2A;

[0204] NO₂, ciano grupės, CrC6 alkilo arba fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, NO₂, CF₃, OCH₃ arba OH; ir

[0205] heterociklinio žiedo sistemos, parinktos iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, chinolinilo, izochinolinilo, oksazolidinilo, kai minėta heterociklinio žiedo sistema pakeista 0-2 R^12A;

[0206] _R12, būdamas pakaitu prie anglies atomo, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: benziloksilo, halogeno, metilo, nitrogrupės, ciano grupės, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C₁-C₄ alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, -S(0)_mMe, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksilo, hidroksamo rūgšties, hidrazido, -C(R^u)=N(O_R¹⁴), ir sulfamido;

[0207] R¹², kai jis yra pakaitas prie azoto, yra metilas;

[0208] R¹2^A, būdamas pakaitu prie anglies atomo, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: benziloksilo, halogeno, metilo, nitrogrupės, ciano grupės, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, CrC4 alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR^13A, C₂-C₆ ^alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, -S(0)_mMe, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksilo, -C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, -C(R14A)=N(OR14A), ir sulfamido;

[0209] _R12^A, kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš benzilo ir metilo;

[0210] R¹³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: heterociklo, parinkto iš grupės, susidedančios iš,

[0211]

[0212] hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹³ yra sujungtas su

[0213] O;

[0214] R¹⁴ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: vandenilio, CF₃, C₁-C₆ alkilo, C_rC₆ alkoksilo, C₂-C₆ alkenilo, benzilo, aminą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su N, ir hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su O; R¹³ ir R¹⁴ , alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(Chk).;-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH2CH2OCH2CH2-; R¹3^A ir R^14A nepriklausomai yra patinkti iš H, C₁-C₆ alkilo; R¹3^A ir R^14A, alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH2CH2OCH2CH2-;

[0215] R15 yra H arba CH₃;

[0216] R²² ir R²³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš: CrCa alkilo, pakeisto 0-2 R³¹;

[0217] C₂-C₈ alkenilo, pakeisto 0-2 R³¹;

[0218] heterociklo, parinkto iš grupės,susidedančios iš tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c]pirazolo ir tieno[3,2-c]pirazolo, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R31;

[0219] R³' kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: -OH, -OCH_3i ciano grupės, nitrogrupės, CF₃, CrC4 halogenalkoksilo, -C0₂R¹⁵, -COR¹⁵, halogeno, -O_R13, C₁-C₄ alkilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C0₂R¹³,

[0220] heterociklinio žiedo sistemos, parinktos iš piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, chinolinilo, izochinolinilo, oksazolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoksazolinilo, benzoksazolilo, kai minėta heterociklinio žiedo sistema pakeista 0-2 R³²;

[0221] R³², kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš: -(CH₂)pOR¹³, -(CH₂)pCONHR¹³, -(CH₂)_nOCONHR¹³, -(CH₂)pNHCONHR¹³, -CONH₂, -C0₂H, -CHO, -CH₂NHOH, -CH₂NR¹³_R1₄, _-NR13R¹⁴, hidroksilo, hidroksimetilo, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), halogeno, metoksilo, metilo, nitrogrupės, ciano grupės, aliloksilo, -C0₂CH₃, -NHCHO, -NHCOCH₃, -0C0₂CH₃, -CH=NCH₂CH₂OH, -OCONHCH₂C₆H₅, -OCONHCH₃, oksazolidinilo, -C=C-CH₂OH, -COCH₃, hidroksietilo, CrC3 alkilo (kai minėtas alkilas pakeistas 0-4 halogenais arba OH), tetrazolilo, -OCH₂CONH₂, -CONHNH₂, -CH=NNHCONH_2l -CONHOCH₃, -CH₂CH(OH)CH₂OH, adamantamido, hidroksietoksilo, dihidroksietilo, -C(NH₂)=NH, -CONHCH₃, -B(OH)₂, benziloksilo, -CONHCH2CH3l -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S0₂CH₃, -NHCONH_2i -NHCONHCH₃, -NHCOCH₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₂NHCH_3i -NHC0CH₂NHC0₂CH₂C₆H_5> -NHCOCH₂NH_2i -NHC0CH(CH₃)NHC0₂CH₂C₆H₅, -nhcoch(ch₂c₆h₅)nhco₂ch₂c₆h₅, -nhcoch(ch₃)nh₂, -nhcoch(ch₂c₆H₅)nh₂, -co₂ch₂ch₃, -conhch₂ch₂ch₃, -CONHCH(CH₃)_2i -CHrimidazolo, -COC(CH₃)₃, -CH(OH)CF₃, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oksadiazolidinonilo, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH_3i

[0222] pirazolilo, -SO₂NH₂, -C(CH₂CH₃)=N(OH), -C(CF₃)=N(OH), fenilo, acetoksilo, hidroksiamino, -N(CH₃)(CHO), ciklopropilmetoksilo, -CONR¹_3R14, -_CONHO^H, (dietilaminoetil)aminokarbonilo, (N-etil, N-metilaminoetil)aminokarbonilo, (₄-metilpiperaziniletil)aminokarbonilo, (pirolidiniletil)aminokarbonilo, (piperidi-niletil)aminokarbonilo, -NHCOCH₂NHCH₃, N-(2-(4-morfolin)etil)aminokarbonilo ir N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)aminokarbonilo;

[0223] R³², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš benzilo ir metilo.

[0224] Šiame išradime labiausiai teikiama pirmenybė aukščiau aprašytam gavimo būdui, kuriame: R⁴ ir R⁷ nepriklausomai yra C₁-C₃ alkilas, pakeistas 0-1 R¹¹;

[0225] _R12^A, kai jis yra pakaitas prie azoto, yra metilas;

[0226] iš:

[0227] heterociklo, parinkto iš grupės, susidedančios iš

[0228] R^13a ir R^14A nepriklausomai yra patinkti iš H, arba CrC6 alkilo;

[0229] R¹3^A ir R^14A, alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH 2) 4-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

[0230] R15 yra H arbaCH3;

[0231] R²² ir R²³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš: CrCs alkilo, pakeisto 0-2 R³¹;

[0232] heterociklo, parinkto iš grupės,susidedančios iš tiazolo, indazolo, tieno[2,3-cjpirazolo ir tieno[3,2-c]pirazolo, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R31;

[0233] R³², kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:

[0234] -CONH₂, -COsH, -CHO, -CH₂NHOH, -CH_2NR13R¹⁴, -NR¹³R^U, hidroksilo, hidroksimetilo, -C(Ru)=N(OR14), halogeno, metoksilo, metilo, nitrogrupės, ciano grupės, aliloksilo, -C0₂CH₃, -NHCHO, -NHCOCH₃, -0C0₂CH₃, -CH=NCH₂CH₂OH, -OCONHCH₂C₆H₅, -OCONHCH₃, oksazolidinilo, -CzC-CH₂OH, -COCH₃, hidroksietilo, C₁-C₃ alkilo (kai minėtas alkilas pakeistas 0-4 halogenais arba OH), tetrazolilo, -OCH₂CONH₂, -CONHNH₂, -CH=NNHCONH₂, -CONHOCH₃, -CH₂CH(OH)CH₂OH, adamantamido, hidroksietoksilo, dihidroksietilo, -C(NH₂)=NH, -CONHCH₃, -B(OH)₂, benziloksilo, -CONHCH₂CH₃, -CON(CH₂CH₃)₂, metiltio, -S0₂CH₃, -NHCONH₂, -NHCONHCH₃, -NHCOCH₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₂NHCH₃, -NHC0CH₂NHC0₂CH₂C₆H_5i -NHCOCH₂NH₂, -NHC0CH(CH₃)NHC0₂CH₂C₆H₅, -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NHC0₂CH₂C₆H₅, -NHCOCH(CH₃)NH₂, -NHCOCH(CH₂C₆H₅)NH₂, -CO₂CH₂CH₃, -CONHCH₂CH₂CH₃, -CONHCH(CH₃)_2i -CHrimidazolo, -COC(CH₃)₃, -CH(OH)CF₃, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oksadiazolidinonilo, -COCF₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, pirazolilo, -S0₂NH_2l -C(CH₂CH₃)=N(OH), -C(CF₃)=N(OH), fenilo, acetoksilo, hidroksiamino, -N(CH₃)(CHO), ciklopropilmetoksilo, -CONR13R14, -CONHOH, (dietilaminoetil)aminokarbonilo, (N-etil, N-metilaminoetil)aminokarbonilo, (4-metilpiperaziniletil)aminokarbonilo, (pirolidiniletil)aminokarbonilo, (piperidinil-

[0235] etil)aminokarbonilo, -NHCOCH₂NHCH₃₎ N-(2-(4-morfolin)etil)aminokarbonilo ir N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)aminokarbonilo;

[0236] R³², kai jis yra pakaitas prie azoto, yra metilas.

[0237] Šiame išradime ypatingai teikiama pirmenybė aukščiau aprašytam gavimo būdui, kuriame:

[0238] benzilo, fluorbenzilo, pirolilmetilo, metoksibenzilo, izobutilo, nitrobenzilo, aminobenzilo, tienilmetilo, hidroksibenzilo, piridilmetilo, naftilmetilo, tiometilbenzilo, tiazolilmetilo, 3,4-metilendioksibenziio ir N,N-dimetilaminobenzilo;

[0239] alilo, metilo etilo, propilo, ciklopropilo, ciklopropilmetilo, ciklobutilmetilo, n-butilo, i-butilo, CH₂CH=C(CH₃)₂, piridilmetilo, piridilo, metalilo, n-pentilo, i-pentilo, heksilo, fenilo, benzilo, izoprenilo, propargilmetilo, pikolinilmetilo, metoksimetilo, cikloheksilmetilo, dimetilbutilo, etoksimetilo, naftilmetilo, metiloksazolinilmetilo, naftilo, metiloksazolinilo, viniloksimetilo, pentafluorbenzilo, chinolinilmetilo, karboksibenzilo, chlortienilmetilo, benziloksibenzilo, bifenilmetilo, fenilbenzilo, adamantilmetilo, ciklopropilmetoksibenzilo, metoksibenzilo, metilbenzilo, etoksibenzilo, hidroksibenzilo, hidroksimetilbenzilo, aminobenzilo, formilbenzilo, cianobenzilo, cinamilo, aliloksibenzilo, fluorbenzilo, difluorbenzilo, chlorbenzilo, chlormetilbenzilo, fluormetilbenzilo, jodbenzilo, brombenzilo, ciklobutilo, formaldoksimbenzilo, ciklopentilo, ciklopentilmetilo, nitrobenzilo, (H₂NC(=0))-benzilo, karbometoksibenzilo, karboetoksibenzilo, tetrazolilbenzilo, dimetilalilo, aminometilbenzilo, (O-benzil-formaldoksim)benzilo, (O-metil-formaldoksim)-benzilo, (CH₃0₂C0)-benzil0, (HOCH₂CH₂N=CH)-benzilo, N-benzilamino- . karbonilbenzilo, N-metilaminobenzilo, N-etilaminobenzilo, N-etilaminometilbenzilo, acetilbenzilo, acetoksibenzilo, N-hidroksilaminobenzilo, fenilmetilboro rūgšties, N-hidroksilaminometilbenzilo, (hidroksil)etilbenzilo, (CH₃C(=NOH))-benzilo, (H₂NNHC(=0))-benzilo, (H₂NC(=0)NHN=CH)-benzilo, (CH₃0NNHC(=0))-benzil0, (HONHC(=0))-benzilo, (CH₃NHC(=0))-benzilo, N,N-dimetilaminokarbonilbenzilo,

[0240] (H0CH₂CH(0H)CH₂0)-benzil0, hidroksietoksibenzilo, (oksazolidinil)-benzilo, (hidroksi)pentilo, pentenilo, (hidroksi)heptilo, (hidroksi)butilo, (karboksi)butilo, (karbometoksi)butilo, (metiltio)benzilo, (metilsulfonil)benzilo, N,N-dimetilaminometilbenzilo, N-metilaminometilbenzilo, glicilaminobenzilo, N,N-dimetilglicilaminobenzilo, alanilaminobenzilo, (N-fenilmetoksikarbonil)alanilaminobenzilo, fenilalanilaminobenzilo, (N-fenilmetoksikarbonil)fenilalanilaminobenzilo, (CH₃CH₂NHC(=0))-benzilo, N,N-dietilaminokarbonilbenzilo, N-propilaminokarbonilbenzilo, N.N-dizopropilaminokarbonilbenzilo, N,N-di-n-propilaminokarbonilbenzilo, (hidroksipropilnil)benzilo, (imidazolil-C(=0))-benz_ilo, (pirazolil-C(=0))-benzilo, (piridilmetilaminokarbonil)benzilo, oksa(diazoli-dinonil)benzilo, trifluoracetilbenzilo, (pirazolil) benzilo, (H₂NS0₂)-benzilo, dihidroksietilbenzilo, (MeHNC(=0)NH)-benzilo, (H₂NC(=0)NH)-b_enzilo, (HC(=0)NH)-benzilo, metansulfonilpentilo, metoksipentilo, N-formil-N-metilaminobenzilo, acetilaminobenzilo, propionilbenzilo, butirilbenzilo, (CH₃CH₂C(=NOH))-benzilo, (trifluor)hidroksietilbenzilo, (CF₃C(=NOH)-ben_zil_o, (N-metilglicil)aminobenzilo, ((4-morfolin)etil)aminokarbonilbenzilo, (N,N-dimetilaminoetil)aminokarbonilbenzilo, (N,N-dietilaminoetil)aminokarbonilbenzilo, (4-metilpiperazin-1-iletil)aminokarbonilbenzilo, (benzil-NHC(=0)0)benzilo, (CH₃NHC(=0)0)benzilo, (NH₂C(=0)CH₂₀)benzilo, (NH₂C(=NH))benzilo, ((N-fenilmetoksikarbonil)glicilamino) benzilo, (imidazolilmetil)benzilo, ((CH₃)₃C-C(=0))benzilo, (N-metil-N-etilaminoetil)aminokarbonilbenzilo, (pirolidiniletil)ami-nokarbonilbenzilo, (piperidiniletil)amino)karbonilbenzilo, (H₂NC(=NOH))benzilo, (H₂NC(=NOH))fluorbenzilo, benzimidazolilmetilo, benzotriazolilnietilc, indązolilmetilo, benzoksazolinilmetilo, benzizoksazolilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, N-butilaminobenzilo, N,N-dimetilaminobenzilo, N-propilaminobenzilo, N-metilaminometilbenzilo, karbometoksibenzilo, N-metilaminokarbonilbenzilo, glicilaminobenzilo, N,N-dimetilaminokarbonilbenzilo, N,N-dietilaminobenzilo, alanilaminobenzilo, fenilalanilaminobenzilo, (N-metilglicil)aminobenzilo, (H₂NC(=NOH))benzilo, (CH₃C(=NOH))benzilo, 2-amino-5-benzoksazolilmetilo, 3-amino-5-benzizoksazolilmetilo, 3-amino-5-indazolilmetilo, 3-metilamino-5-indazolilmetilo, 3-etilamino-5-indazolilmetilo, 3-metil-5-indazolilmetilo, 3-etil-5-indazolilmetilo, 3-metoksi-5-indazolilmetilo, 3-metoksikarbonil-5-indazolilmetilo, 3-chlor-5-indazol-ilmetilo, 3,4-metilendioksibenzilo, piridilmetilo, 3-(2-tiazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(4-metil-2-tiazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(1,3,4-tiadiazol-2-ilaminokarbo-nil)benzilo, 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-aminokarbo-nil)benzilo, 3-(5-tret.-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilaminokarbonil)benzilo, 3-(5-metil-2-tiazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(4,5-dimetil2-tiazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(2-imidazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(2-piridilaminokarbonil)benzilo, 3-(2-benzotiazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(2-benzimidazolilaminokarbonil)benzilo, 3-(2-tiazoliloksi)benzilo ir 3-(2-piridiniloksi)benzilo.

[0241] Sintezė

[0242] Visų čia cituojamų šaltinių atskleista esmė čia yra Įtraukta kaip nuorodos.

[0243] Naudojant aukščiau aprašytas ir 6 bei 7 schemose parodytas procedūras, pagaminti toliau nurodyti junginiai. Toliau pateikti pavyzdžiai suprantami kaip šio išradimo iliustracija. Šie pavyzdžiai neriboja išradimo apimties. Tos srities specialistui gerai suprantama, kad, teisingai parinkus reagentus, tokie veiksmai gali būti atlikti, kad gautume pareikštų išradimo junginių derinius.

[0244]

[0245] DALIS A: Imidazolas (11 kg, 161,6 mol) ištirpinamas N,N-dimetilformamide (43,1 kg, 45,4 I). Trietilchlorsilanas (TES-CI; 20,4 kg, 135,4 mol) pridedamas tokiu greičiu, kad temperatūra laikytųsi žemiau 15 °C. Per 10 kartų sudedamas 10 junginys (30 kg, 52,8 mol), kiekvieną kartą po 3 kg. Porcijos dedamos tokiu greičiu, kad temperatūra laikytųsi žemiau 15 °C. Pabaigus dėti, reakcijos mišinys pašildomas iki 35 °C. Reakcija pasibaigia per 12 vai. Pridedama tolueno (39,3 kg, 45 I) ir po to 47 I vandens pagal JAV Farmakopėjos reikalavimus (USP H₂0). Pridedama celito (3,1 kg), ir mišinys nufiltruojamas per 0,5 mikronų filtrą. Atskiriami sluoksniai, viršutinis organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu (2x45 I). Susidaręs tolueno sluoksnis išdžiovinamas, nudistiliuojant vakuume 18 I aceotropinio tolueno-vandens mišinio. Pridedama 18 I sauso tolueno, kad tūris prilygtų pirmykščiam. Šis tirpalas padalinamas į dvi lygias dalis, kurios vienodose sąlygose hidrinamos ir ciklizuojamos, kaip aprašyta žemiau.

[0246] DALIS B: Paladžio hidroksidas ant anglies (075 kg) sumaišomas su tolueno tirpalu iš Dalies A. Mišinys veikiamas vandeniliu (5 psig) ir pašildomas iki 45 °C. Kas 15 min. sistema prapučiama, kad C0₂ dujos išsiskirtų iš tirpalo. Reakcija baigiasi per 8 vai.

[0247] 22 °C temperatūroje. Po to pridedama 1 N hidrochlorido rūgšties vandeninis tirpalas (34 kg) ir reakcijos mišinys nufiltruojamas. Susidarę sluoksniai atskiriami, ir viršutinis organinis sluoksnis praplaunamas USP H₂0 (25 I).

[0248] ( I) junginio sintezė: R⁵_{. R}⁶ = - OCH9OCH9O- ; R⁴_. R⁷ = benzilas;

[0249]

[0250] (14) junginys (100 g, 0,1375 mol) suspenduojamas acetonitrile (11), ir

[0251] pridedama trietilamino (21,1 ml, 0,1513 mol). Susidaręs tirpalas atšaldomas iki -5 °C, ir per 50 min. sudedamas karbonildiimidazolo (11,15 g, 0,0688 mol) tirpalas acetonitrile (0,5 I). Po to reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas vieną valandą. Pridedama kieto karbonildiimidazolo (5,6 g, 0,0344 mol) ir maišoma vieną valandą. Sudedama dar viena porcija kieto karbonildiimidazolo (5,6 g, 0,0344 mol) ir reakcijos mišinys maišomas dar vieną valandą. Sudedama paskutinė kieto karbonildiimidazolo porcija (3,3 g, 0,0204 mol) ir reakcijos mišinys maišomas - per naktį. Po to pridedama 4-metil-2-pentanono (1 I) ir 1 N hidrochlorido rūgšties (0,5 I) ir atskiriami susidarę sluoksniai. Organinis sluoksnis praplaunamas papildomai 1 N hidrochlorido rūgštimi (0,5 I) ir sluoksniai atskiriami. Sujungti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami 4-metil-2-pentanonu (2x0,3 I).

[0252] Sujungti organiniai sluoksniai nugarinami iki 1,5 I, po to praplaunami pirmiausia sočiu valgomosios druskos tirpalu (0,5 I), po to 8 % natrio bikarbonatu (0,5 I). Organinis sluoksnis nugarinamas iki 0,3 I, po to pridedama heksano (1 I). Susidaręs mišinys šaldomas ledo vonioje 1,5 vai., po to nufiltruojamas ir praplaunamas šaltu heksanu (100 ml). Baltas kietas (15) junginys džiovinamas vakuume 90 °C temperatūroje, gauna 46,66 g (83 %) produkto, l.temp. 125-130

[0253] °C.

[0254]

[0255] [ (1) junginio (10,0 g; 27,3 mmol) suspensiją 1,2-dichloretane (100 ml) sudedanmas metiltriflatas (3,4 ml; 30 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu per naktj, reakcijos mišinys praplaunamas sočiu NaHC0₃ tirpalu, sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinamas (Na₂S0₄) ir nugarinamas, paliekant 12,5 g geltonos alyvos. Kolonėlių chromatografija (sparčioji, per S1O₂; 25% EtOAc/heksanas) duoda 7,86 g (2) junginio blyškiai geltonos alyvos pavidale, kuri išsikristalina bestovint (išeiga 75 %); l.temp. 97-100 °C; MH* = 381.

[0256] ( 110 junginio sintezė: _R⁴_{. R}⁷ = _benzilas; _R⁶ = - OC( CHq) ?Q- ; R¹ = CH_^;

[0257]

[0258] Į 0 °C temperatūros izokarbamido (2) (4,43 g; 11,7 mmol) ir 3-ciano-4-fluorbenzilo bromido (5,00 g; 23,3 mmol) tirpalą DMF (50 ml) pridedama NaH (60 % suspensija mineralinėje alyvoje; 1,40 g; 35,0 mol). Sušildoma iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį, po to reakcijos mišinys išpilamas į 25 % Et₂0/Et0Ac. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu (3x), sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinamas (Na₂S0₄) ir nugarinamas iki geltonos alyvos. Kolonėlių chromatografija (sparčioji; per Si0₂; 25 % EtOAc/heksanas) duoda 5,55 g (3) izokarbamido bespalvės alyvos pavidale (išeiga 92 %). MH⁺ = 514.

[0259] ( IV) junginio sintezė: R⁴_. R⁷ = benzilas: R⁵_. R6 = - OCfCH-^ O- ;

[0260]

[0261] (sparčioji chromatografija per Si0₂; 20 % EtOAc/heksanas); gauna 3,02 g (4) junginio baltos porėtos medžiagos pavidale (išeiga 95 %). MH⁺ =

[0262] ( IV) junginio sintezė: R⁴_. R⁷ = benzilas; _R⁵, R⁶ = - OCfCH^ O- ;

[0263]

[0264]

[0265] ( V) junginio sintezė: R⁴_{. R}⁷ _{= b}enzilas: _R⁵. _R⁶ = - OC( CH^ ?Q- ;

[0266]

[0267] ( II) junginio sintezė: R4, R7 =benzilas; R5. R6 - SEM; R¹ = CH- iCH?-.

[0268]

[0269] ( II) junginio sintezė: R⁴_{. R}⁷ _{= b}enzilas: _R⁵. _R⁶ ₌ - QC( CH^ i>0- : R¹ = CH_n-.

[0270]

[0271] (1) junginys (1,00 g; 2,73 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (25 ml) ir, maišant azoto atmosferoje kambario temperatūroje sudedama Me₃OBF₄ (0,61 g). Po 3,5

[0272] vai. pridedama NaHC0₃ tirpalo (1,0 g 25 ml vandens). Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis džiovinamas virš Na₂S0₄ ir nugarinamas iki porėtos liekanos (2) (0,97 g). PMR spektras atitiko standartinį spektrą.

[0273]

[0274] ir (±)-kamparo sufoninės rūgšties (5 mg; 0,022 mmol) tirpalas 10 ml tolueno virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Atšaldžius iki kambario temperatūros, tirpiklis ir tetraetilortokarbonato perteklius nugarinamas ir, išdžiovinus vakuume, gaunama 0,19 g klampaus skysčio. Produktas gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos pagalba (silikagelis, heksanas/etilo acetatas - nuo 100:0 iki 0:100), gauna 80 mg 23 junginio (išeiga 44 %). ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃): 5 7,35-7,10 (m, 10H), 4,90-4,65 (pi, 4H), 4,03-3,50 (m, 10H) 3,45-3,40 (m, 4H), 3,35

[0275] (s, 6H), 2,98-2,75 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,1 Hz). MS (NH_3/DCI) 531 (M+H, 100) . Apskaičiuota formulei C₂₉H₄₃N₂O₇: (M + H) 531,3070; rasta: 531,3052.

[0276] Šio išradimo junginiai pasižymi retrovirusų proteazę inhibuojančiu aktyvumu, ypač ŽIV inhibuojančiu veiksmingumu, kaip parodyta jų aktyvumu

[0277] tyrimuose, aprašytuose Lam et al., Tarptautinės PCT paraiškos publikacijoje Nr. WO 93/07128, EP 402646, ir laukiančioje sprendimo paraiškoje JAV patentui Nr. 08/197630, paduotoje 1994 m. vasario 16 d. Junginiai, turintys (VIa) ir (Vlb) formules, pasižymi ŽIV proteazę inhibuojančiu aktyvumu, ir, tokiu būdu, yra naudingi kaip antivirusiniai agentai, gydant ŽIV infekciją bei susijusias ligas, kaip rodo jų in vivo veiksmingumas žinduoliuose. Junginiai, turintys formules (VIa) ir (Vlb), pasižymi ŽIV proteazę inhibuojančiu aktyvumu ir veikia kaip ŽIV augimo inhibitoriai.

[0278] Tokie cikliniai ŽIV proteazės inhibitoriai taip pat yra naudingi kaip standartiniai ar palyginimo junginiai, skirti naudoti testuose ar tyrimuose, pavyzdžiui, vaistų tyrimo programoje, nustatant agento sugebėjimą inhibuoti virusų dauginimąsi ir/arba ŽIV proteazę. Tokiu būdu, tokie ŽIV proteazės inhibitoriai gali būti tokiuose tyrimuose naudojami kaip kontroliniai arba palyginimo junginiai ir kaip kokybės kontrolės standartas. Tokie cikliniai ŽIV proteazės inhibitoriai gali būti pateikti komerciniame rinkinyje arba konteineryje, skirtame naudoti kaip toks standartas arba palyginimui. Kadangi tokie cikliniai ŽIV proteazės inhibitoriai rodo specifiškumą ŽIV proteazės atžvilgiu, jie taip pat gali būti naudingi kaip diagnostiniai reagentai diagnostiniuose tyrimuose, siekiant nustatyti ŽIV proteazę. Taigi, proteazės aktyvumo inhibavimas tiriant tokiu cikliniu ŽIV proteazės inhibitorium parodytų ŽIV proteazės ir ŽIV viruso buvimą.

[0279] Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi inhibuojant ŽIV ex vivo pavyzdžiuose, turinčiuose, arba įtariamuose turint, ŽIV. Išradimo junginiai gali būti naudojami apdorojant kūno skysčių mėginius. Taigi, išradimo junginiai gali būti panaudoti inhibavimui ŽIV, esančio, pavyzdžiui serumo arba sėklos mėginiuose, kurie turi, ar yra įtariami turint, ŽIV. Mėginiai gali būti apdoroti būdais, pavyzdžiui, ' - panašiais į aprašytus "HIV Yield Reduction Cell Assay" (p. 163) ir "HIV Low Multiplicity Assay", laukiančios sprendimo paraiškos JAV patentui Nr. 08/197630, paduotos 1994.02.16, aprašyme.

[0280] Nors šis išradimas aprašytas atsižvelgiant į specifinius įgyvendinimus, šių įgyvendinimų detalės nebus aiškinamos kaip apribojimai. įvairūs ekvivalentai, pakeitimai ir modifikacijos gali būti atlikti nenukrypstant nuo šio išradimo idėjos ir apimties, ir suprantama, kad tokie ekvivalentiški įgyvendinimai yra šio išradimo dalis. Šis išradimas gali būti įgyvendintas kitomis specifinėmis formomis, nenukrypstant nuo jo idėjos ar esminių bruožų, ir, atitinkami, reikėtų nurodyti į pridedamą apibrėžtį, toliau nurodančią išradimo apimtį.

Apibrėžtis

1. Junginio, kurio formulė yra (Vlb):

3. Junginio, turinčio (VIa) formulę,

5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros;arba R¹² gali būti 3 arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie gretimų žiedo anglies atomų, kad sudarytų kondensuotą 5- arba 6-narį žiedą, kai minėtas 5- arba 6-naris žiedas pasirinktinai pakeistas prie alifatinių anglies atomų halogenu, C1- C4 alkilu, C1- C4 alkoksilu, hidroksilu arba-NR13R14; irkai R¹² yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0 arba =S;arba, kai R¹² yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0;R¹², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išfenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, C1- C4 hidroksialkilo, C1- C4 alkoksilo, C₁-C₄ alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆ alkoksialkilo, CrC4 halogenalkilo, CVC4 alkoksikarbonilo, -C0₂H, CrC4' alkilkarboniloksilo, CrC4 alkilkarbonilo ir -C(R_14)=N(OR¹⁴);_R12^A, kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išfenilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, ciano, C1- C4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C7- C10 arilalkilo, CrC4 alkoksilo, C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -0R^13A, C1- C4 alkilo, pakeisto -NH₂, -NH₂, - NHMe, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, C₁-C₄ hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, C₁-C₄ alkoksikarbonilo, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, C₁-C₄ alkilkarbonilamino, -S(0)_mMe, -S0₂NH₂, -NHS0₂Me, -0CH2C02R13A, 2-(1-morfolin)etoksilo;5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros;_R12^A gali būti 3 arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie gretimų žiedo anglies atomų, kad sudarytų kondensuotą 5- arba 6-narį žiedą, kai minėtas 5-arba 6-naris žiedas pasirinktinai pakeistas prie alifatinių anglies atomų halogenu, C1-C4 alkilu, C₁-C₄ alkoksilu, hidroksilu arba -NH₂; irkai R^12A yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0 arba =S;arba, kai R^12A yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0._R12^A, kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išfenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, C₁-C₄ hidroksialkilo, C₁-C₄ alkoksilo, Cr C₄ alkilo, C₃-Cs cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, C₁-C₄ halogenalkilo, C_rC₄ alkoksikarbonilo, -C0₂H, C₁-C₄ alkilkarboniloksilo ir C₁-C₄ alkilkarbonilo;R¹³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išH;heterociklo, pakeisto 0-3 R^11A ir 0-1 R¹⁶;fenilo, pakeisto 0-3 R^11A;benzilo, pakeisto 0-3 R11A;CrC6 alkilo, pakeisto 0-3 R_11A; C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-3 R^11A;C-|-Cg alkilkarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;CrC6 alkoksikarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;CrC6 alkilaminokarbonilo, pakeisto 0-3 R^11A;C₃-C₆ alkoksialkilo, pakeisto 0-3 R^11A;aminą blokuojančios grupės, kai R¹³ yra sujungtas su N; ir hidroksilą blokuojančios grupės, kai R¹³ yra sujungtas su O;R¹⁴ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išvandenilio, Ci-C₆ alkoksilo, C₂-C₆ alkenilo, fenilo, benzilo, aminą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su N, hidroksilą arba karboksilą blokuojančios grupės, kai R¹⁴ yra sujungtas su O; ir CrC6 alkilo, pakeisto 0-3 grupėmis, parinktomis iš OH, C₁-C₄ alkoksilo, halogeno,R¹³ ir _R¹⁴ , alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-. -(CH₂)₅-,-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;R¹3^A ir R^14A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš H ir C₁-C₆ alkilo;R¹3^A ir R^14A , alternatyviai, gali susijungti ir sudaryti -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-,-CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- arba -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;R₁⁵ yra H arba CH₃;R¹⁶ yra nepriklausomai parinktas iš:halogeno, -CN, -N0₂, C₁-C₄ halogenalkilo, CrC4 halogenalkoksilo, C_rC₄ alkoksilo, CrC6 alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C₂-C₄ alkinilo, fenetilo, fenoksilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, 0,-0₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo, benziloksilo, C₃-Cs cikloalkoksilo arba fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, N0₂, CF₃, C₁-C₄ alkilu, C₁-C₄ alkoksilu arba OH; arbaR11A ir R¹⁶, kai jie yra pakaitai prie gretimų anglies atomų, kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti 5-6-narį karbociklinį arba. heterociklinį žiedą, kai minėtas karbociklinis ar heterociklinis žiedas pasirinktinai pakeistas Cl, Br, CN, N0₂, CF₃, C₁-C₄ alkilu, CrC4 alkoksilu, NH₂ arba OH;m yra O, 1 arba 2;R²² ir R²³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios išCrC8 alkilo, pakeisto 0-3 R³¹;C₂-C₈ alkenilo, pakeisto 0-3 R³¹; C₂-C₈ alkinilo, pakeisto 0-3 R³¹;C3- C14 karbociklinio žiedo, pakeisto 0-5 R³¹ ir 0-5 R³²; ir5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R³²_; R³¹ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš-OH, C1- C4 alkoksilo, -C0₂R¹⁵, -COR¹⁵, ketogrupės, halogeno, ciano grupės, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C0₂R¹³, -C(=0)R¹_\ -0C(=0)R¹³, OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, -S(0)_mR¹³, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=0)NR¹³R¹⁴,-NR¹⁴C(=0)R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=0)0R¹⁴, -0C(=0)NR¹_3R14, -_NR¹³C(=0)NR¹³R¹⁴,-_NR1³C(=S)N_R13R¹⁴, -NR¹⁴S0₂NR¹3_R1₄, _-NR¹⁴S0₂R¹³, -S0_2NR13R¹⁴, C1- C4 alkilo, C₂-C₄ alkenilo, C3- C10 cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, benzilo, fenetilo, fenoksilo, benziloksilo, nitrogrupės, C7- C10 arilalkilo, hidroksamo rūgšties, hidrazido, oksimo, boro rūgšties, sulfamido, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, C1- C4 alkilo, pakeisto_-NR13R¹⁴, C1- C4 hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, C1- C4 halogenalkilo, C1- C4 halogenalkoksilo, C1- C4 alkoksikarbonilo, C1- C4 alkilkarboniloksilo, C1- C4 alkilkarbonilo, C1- C4 alkilkarbonilamino, -0CH₂C0₂R¹³, 2-(1-morfolin)etoksilo, azido, -C(R14)=N(OR14);C5- C14 karbociklinės liekanos, pakeistos 0-5 R³²; ir5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R³²;R³², kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios išfenetilo, fenoksilo, C₃-C,_o cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₇-C₁₀ arilalkilo, hidrazido, oksimo, boro rūgšties, C₂-C₆ alkoksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, CrC4 alkilkarboniloksilo, -NHS0₂R¹⁴, benziloksilo, halogeno, 2-(1-morfolin)etoksilo, -C0₂R¹³, hidroksamo rūgšties, -CONR¹_3NR13R¹⁴, ciano grupės, sulfamido, -CHO, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -NR¹_3R14, -_C(R1⁴)=N(OR¹⁴), -N0_2> -OR¹³,-NR⁴⁰R⁴¹, -SO_mR¹³, -SO_mNR¹³R¹⁴, -C(=0)N_R13R¹⁴, -0C(₌0)NR¹³R¹⁴, -C(₌0)R¹¹,-0C(=0)R11, -B(OH)₂, -0C0₂R¹³, fenilo, -C(=0)NR^13-(C,-C₄ alkil)-NR13_R14,-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹, C₁-C₄ halogenalkilo, C₁-C₄ halogenalkoksilo, C₂-C₄ halogenalkenilo, C₁-C₄ halogenalkinilo,-C(=0)NR13C(R11)2NR13R14, -C(=0)NR13C(R11)2NR13C02R13,-C(=0)NR¹3-(_CrC₄ alkil)-NR13_C0₂R¹³, -C(=0)NR13-(CrC4 alkil)-R¹¹,-C(=0)C(R11)2NR13R14(-C(=0)C(R11)2NR13C02R13,-C(=0)-(C,-C₄ alkil)-NR¹³R¹⁴, -C(=0)-(CrC₄ alkil)-NR¹³C0₂R¹³;-(CH₂)pOR¹³, -(CH₂)_PNHR¹³, -(CH₂)pCONHR¹³, -(CH₂)pS0₂NH_R13,-(CH₂)_nNHCOR¹³, -(CH₂)pNHC0₂R¹³, --(CH₂)n^OCONHR¹³, -(CH₂)pNHCONHR¹³,-(CH₂)pC(=NH)NHR¹³;CrC4 alkoksilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R11, C₃-C₆ cikloalkilo, -C0₂R¹³, -C(=0)NR¹³R¹⁴, -NR_13R1⁴ arba OH;CrC4 alkilo, pakeisto 0-4 grupėmis, parinktomis iš: R¹¹, =_NR¹⁴, =NNR¹³C(=0)_NR13R¹⁴, =NNR13C(=0)0R13 arba -NR13R14;C₂-C₄ alkenilo, pakeisto 0-4 R11, C₂-C₄ alkinilo, pakeisto 0-4 R11;5-10-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, ir minėtas heterociklinis žiedas yra pakeistas 0-2 R¹²;R³² gali būti 3- arba 4 anglies atomų grandinė, prijungta prie žiedo gretimų anglies atomų, kad susidarytų 5- arba 6- naris žiedas, ir minėtas 5- arba 6-naris žiedas prie alifatinių anglies atomų pakeistas pasirinktinai halogenu, CrC4 alkilu, CrC4 alkoksilu, hidroksilu arba -NR13R14;kai R³² yra prijungtas prie sotaus anglies atomo, jis gali būti =0, =S, =NOH;irkai R³² yra prijungtas prie sieros, jis gali būti =0;p yra 0, 1 arba 2;n yra 1 arba 2;R , kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju nepriklausomai yra parinktas iš grupės, susidedančios išfenilo, benzilo, fenetilo, hidroksilo, CrC4 hidroksialkilo, CrC4 alkoksilo, Cr C₄ alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR₁³R₁4, C₂-C₆ alkoksialkilo, C_rC₄ halogenalkilo, C_rC₄ alkoksikarbonilo, C_rC₄ alkilkarboniloksilo, C₁-C₄ alkilkarbonilo ir -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴);_R4⁰ yra parinktas iš H arba C₁-C₃ alkilo; irR⁴¹ yra parinktas iš:-C(=0)NR¹³R¹⁴;-C(=0)NR¹³NR¹³R^u;-C(=0)C(R1l)2NR13R14;-C(=0)C(R11)2NR13NR13Ru;-C(=0)C(R¹¹)₂N^R13C0₂R¹³;-C(=0)H;-C(=0)R¹¹;-00)-(CrC4 alkil)-NR₁3_R14;-C(=0)-(C,-C4alkil)-NR13C02R13; arba1-3 aminorūgščių, sujungtų tarpusavyje amidiniu ryšiu ir prijungtų prie N atomo per karboksigrupę; irkurioje visos funkcinės grupės, tokios kaip amino, karboksilo, ketono, aldehido, hidrazino, guanidino, hidroksamo rūgščių, alkoholių, oksimų ir tiolių, kurios aktyvios šio gavimo būdo reakcijose, yra blokuotos tokiu būdu, kad blokuojančios grupės gali būti paliktos arba pašalintos,arba jo farmaciškai priimtinų druskų, arba jo provaisto formos,gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad minėtas gavimo būdas apima šias stadijas:(3c) stadija: junginys, kurio formulė (III),

7. Gavimo būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginj, kurio formulė (II), gauna šiose stadijose:(1b) stadija: junginys, kurio formulė (X), aprotoniniame tirpiklyje, pasirinktinai esant blokuotai amino bazei, reguoja tinkamu santykiu su mažiausiai 1 moliniu ekvivalentu ciklizacijos agento temperatūrų intervale nuo kambario iki tirpiklio virimo laiko tarpą, pakankamą, kad susidarytų (I) formulės,

8. Gavimo būdas pagal 1 arba 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R⁴ ir R⁷ yra kiekvienu atveju nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš:CrC8 alkilo, pakeisto 0-3 R¹¹; irC₂-C₈ alkenilo, pakeisto 0-3 R¹¹;R11 kiekvienu atveju nepriklausomai yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:H, ketogrupės, halogeno, cianogrupės, -CH₂NR¹³_RU, _-NR13_R14, -_C0₂R¹³,-0C(=0)R¹³, -O_R13, -S(0)_mR¹³, C₂-C₄ alkenilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₃-C₁₀ cikloalkilo, pakeisto 0-2 R¹²; C1- C4 alkilo, pakeisto 0-2 R¹²; aril( _CrC₃ alkilo), pakeisto 0-2 R¹²; C5- C14 karbociklinės liekanos, pakeistos 0-3 R¹²; ir 5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R¹²;_R11A kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:H, ketogrupės, halogeno, cianogrupės, -CH₂N(R_13A)R(1^4A), OR^13A,-_N(R13A)R(^14A), C2- C4- alkenilo, C3- C6 cikloalkilmetilo, C3- C10 cikloalkilo, pakeisto 0-2 R^12A, C1- C4 alkilo, pakeisto 0-2 R^12A, aril(Ci-C₃ alkilo)-, pakeisto 0-2 _R1_2A;NO₂, C₁-C₆ alkilo arba fenilo, kai minėtas fenilas pasirinktinai pakeistas Cl, F, Br, CN, NO₂, CF₃, OCH₃ arba OH; ir5-10-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros, kai minėta heterociklinio žiedo sistema yra pakeista 0-3 R^12A;R¹², kai jis yra pakaitas prie anglies atomo, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:fenilo, benzilo, fenetilo, benziloksilo, halogeno, nitrogrupės, ciano grupės, C1- C4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C7- C10 arilalkilo, C1- C4 alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR¹³, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, C1- C4 hidroksialkilo, metilendioksilo, etilendioksilo, -S(0)_mR¹³, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksilo, C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido,-C(R14)=N(ORu), sulfamido; ir5- arba 6-nario heterociklinio žiedo sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, nepriklausomai parinktus iš deguonies, azoto arba sieros;_R1², kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš benzilo ir metilo;_R12^A, kai jis yra pakaitas prie anglies, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:fenilo, benzilo, fenetilo, benziloksilo, halogeno, nitrogrupės, ciano grupės, CrC4 alkilo, C3- C6 cikloalkilo, C3- C6 cikloalkilmetilo, C7- C10 arilalkilo, C1- C4alkoksilo, formilo, C₃-C₆ cikloalkoksilo, -OR^13A, C₂-C₆ alkoksialkilo, pasirinktinai pakeisto -Si(CH₃)₃, -S(0)_mMe, ir

5- arba 6-nario heterociklinio žiedo, turinčio nuo 1 iki 4 heteroatomų, nepriklausomai parinktų iš deguonies, azoto arba sieros;_R12^A, kai jis yra pakaitas prie azoto, kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:fenilo, benzilo, fenetilo, CrC4 alkoksilo, C1-C4 alkilo, C₃-C₆ cikloalkilo, C₃-C₆ cikloalkilmetilo, C₂-C₆ alkoksialkilo, CrC4 alkoksikarbonilo, C_rC₄ alkilkarboniloksilo, Ci-C₄ alkilkarbonilo, CF₃, 2-(1-morfolin)etoksilo, C0₂H, hidroksamo rūgšties, hidrazido, -C(R^14A)=N(OR¹_4A), ir sulfamido;R¹³ kiekvienu atveju yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš:heterociklo, parinkto iš grupės, susidedančios iš

Brėžiniai