[LT] Išradime aprašomos granulės staigiai ištirpstančioms farmacinėms dozuotoms formoms gaminti. Be vieno arba daugiau vaistų, šios granulės yra sudarytos iš pagalbinių medžiagų derinio, susidedančio iš superdezintegranto, disperguojančio agento, paskirstančio agento ir rišiklio, ir jose taip pat gali būti kitų įprastų ingredientų, kaip antai saldiklių ir paskaninančių medžiagų. Šios granulės yra naudingos tuo, kad jos yra stabilios, gali būti pagamintos nenaudojant tirpiklių ir nereikalauja specialios aplinkos arba specialių manipuliacijų. Iš jų įprasta įranga pagamintos dozuotos formos, ypatingai tabletės, išsiskaido burnoje mažiau nei per 25 sekundes.
[EN] There is provided granules for the production of flash-melt pharmaceutical oral dosage forms. In addition to one or more medicaments, the granules are composed of an excipient combination consisting of a superdesintegrant, a dispersing agent, a distributing agent, and a binder and may also include other conventional ingredients such as sweetening and flavoring agents. The subject granules are advantegeous in that they are stable and can be prepared without the aid of solvents and without the need for special environments or handling. Dosage forms, especially tablets, prepared therefrom on conventional equipment disintegrate in the mouth in under about twenty five seconds.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su kompozicija kietoms farmacinėms peroralinėms dozuotoms formoms, kurios išsiskaido burnoje mažiau nei maždaug per 25 sekundes.
[0002] Išradimo kilmė
[0003] Yra daugybė jvairiausių kietų farmacinių dozuotų formų, kurios greitai ištirpsta arba išsiskaido stiklinėje vandens, burnoje arba virškinimo trakte. Tokias dozuotas formas specialistai žino jau daug metų. Yra gerai žinomi akivaizdūs dozuotų formų, kurios ištirpsta arba išskiria dujų burbuliukus vandenyje, išsilaisvinant vaistams, vartojimo privalumai. Taip pat seniai buvo pripažintas terapinis poreikis turėti peroralinę dozuotą formą, kuri greitai ištirptų arba išsiskaidytų burnoje, atvejams, kai būtinas skubus gydymas vaistais, o vandens neturima.
[0004] Visų pirma turi būti atkreipiamas dėmesys j skirtumą tarp staigiai ištirpstančių dozuotų formų ir greitai išsiskaidančių dozuotų formų.
[0005] Pirmosiomis laikomos tokios formos, kurios ištirpsta arba išsiskaido burnoje per mažiau nei vieną minutę, o antrosiomis laikomos tokios formos, kurios pirmiausia ištirpsta arba išsiskaido 3-20 minučių bėgyje skrandžio rūgštinėje terpėje arba inde su vandeniu. Pripažintas testas greitai išsiskaidančioms dozuotoms formoms yra suirimo laikas 0,1 N vandenilio chlorido rūgštyje. Šios srities specialistai turėtų suprasti, kad reikalavimai dozuotų formų kompozicijų sudarymui, kad jos atitiktų šiuos kriterijus, turi būti skirtingi, kadangi sąlygos, ypatingai pH, burnoje ir skrandyje yra visiškai skirtingos. Dar svarbiau yra tai, kad laikas, per kurj dozuota forma turi ištirpti arba išsiskaidyti burnoje, turi būti daug trumpesnis nei skrandyje, aišku išskyrus dozuotas formas, pvz. tabletes, kurios yra specialiai pagamintos lėtam ištirpimui burnoje.
[0006] Kitas faktorius, bendras daugumai, jei ne visoms, staigiai išsiskaidančioms arba ištirpstančioms dozuotoms formoms, yra poreikis imtis atsargumo priemonių gaminant, pakuojant, pardavinėjant ir laikant pagamintas dozuotas formas, nes jos yra linkę būti ir higroskopiškos ir trapios. Dozuotos formos, kurių išsiskaidymą skatina dujų burbuliukų susidarymas, yra ypatingai jautrios drėgmei ir turi būti pakuojamos naudojant specialias vyniojamąsias medžiagas, kamščius, džiovinimo agento paketus ir pan.
[0007] Nepaisant tokių nelengvų problemų, vis tik išlieka didelis poreikis dozuotoms formoms, kurios galėtų greitai ištirpti arba išsiskaidyti, dėl akivaizdžios naudos turėti terapinę joje esančio vaisto dozę, kuri gali absorbuotis per labai trumpą laiką. Apart greito bioprieinamumo privalumų, staigiai ištirpstančios dozuotos formos labai tinka skiriant vaistus pacientams, kurie yra labai jauni, senyvo amžiaus, nesutinka priimti vaistų, ir pacientams su fiziniais pakenkimais, apsunkinančiais arba padarančiais negalimu neišskaidytos dozuotos formos vaisto prarijimą. Staigiai ištirpstančios dozuotos formos yra labai patogios situacijose, kuriose negalima lengvai gauti geriamo vandens arba jis yra nepageidautinas. Vaistai, kurie pagerinami pagaminant tokias dozuotas formas, apima sedatyvus, hipnotikus, priešpsichozinius vaistus, vaistus judėjimo sutrikimams gydyti, švelnius stimuliantus, tokius kaip kofeinas, ir pan.
[0008] Šios srities specialistai turėtų žinoti, kad yra dvi pagrindinės junginių paruošimo koncepcijos greitai ištirpstančioms/išsiskaidančioms dozuotoms formoms pagaminti. Pirmoji iš jų, ypatingai tinkama staigiai ištirpstančioms dozuotoms formoms pagaminti, yra liofilizavimas, kuriame gautas suspaustas gabaliukas arba oblatė yra pagaminami iš liofilizuojamo vaisto tirpalo arba suspensijos ir tinkamų pagalbinių medžiagų vandenyje arba kituose tirpikliuose. Tokios oblatės labai greitai ištirpsta ant liežuvio, t.y. maždaug per dešimt sekundžių, dėl didelio giminingumo drėgmei, atsiradusio dėl liofilizavimo, ir labai didelio poringumo, kuris padeda greitai įsiskverbti
[0009] seilėms, derinio. Nors tokios dozuotos formos gali greitai išsiskaidyti/ištirpti burnoje, liofilizavimo procesas turi keletą trūkumų, ir pirmas iš jų yra tas, kad prieš liofilizavimą turi būti pagaminamas stabilus vaisto tirpalas arba suspensija. Nors ir nevisada, paprastai tokie tirpalai yra vandeniniai tirpalai, ir todėl jie netinka gaminti vaistams, kurie yra jautrūs vandeniui. Pats gamybos procesas reikalauja jdėti daug darbo ir užima daug laiko. Pagaliau gautos dozuotos formos, apart to, kad jos yra higroskopinės, yra linkę būti labai minkštos ir todėl reikalauja specialaus apsaugančio nuo drėgmės ir smūgio jpakavimo bei atsargaus elgesio su jomis iki vartojimo.
[0010] Antra pagrindinė technologija, naudojama greitai išsiskaidančių dozuotų formų gamyboje, yra paremta specialių rūšių cukrais, tokiais kaip manitolis, sorbitolis ir panašūs, derinyje su superdezintegrantais. Pastarieji yra pagalbinės medžiagos, kurios pasižymi sugebėjimu jsiurbti vandenj per kanalus j dozuotos formos vidų, arba greitu brinkimu vandenyje; abi šios savybės greitina išsiskaidymą. Taip pat žinoma, kad dozuotų formų ištirpimą skatina burbuliukus išskiriančių derinių, paprastai rūgščiojo natrio karbonato ir silpnos rūgšties, tokios kaip citrinos rūgštis, įterpimas. Kaip aukščiau . minėta, burbuliukus išskiriančios vaisto formos reikalauja specialaus apsaugančio nuo drėgmės jpakavimo, nes burbuliukų susidarymo reakcijai inicijuoti gali pakakti netgi labai mažų drėgmės kiekių. Tokių vaisto formų gamyboje tinkamomis yra pripažintos metodikos, kaip antai suskystinto sluoksnio granuliacija. Tačiau labai dažnai tokios technologijos reikalauja specialių labai daug kainuojančių jrengimų, jskaitant specialią jrangą manipuliavimui, aplinką, kurios drėgmė būtų kontroliuojama, ir pan. Nepaisant šių priemonių, pagal tokias metodikas pagamintos dozuotos formos paprastai reikalauja apsaugančio nuo drėgmės jpakavimo, poreikio įdėti j jpakavimo paketus arba kapsules drėgmę sugeriančius agentus ir pan.
[0011] Superdezintegrantų jterpimo j dozuotas formas jų ištirpimui pagreitinti metodikos pavyzdys duotas WO 98/030640, FMC korporacija. Jame aprašyta, kad dėl kainos sumažinimo iki 90 % superdezintegrantų iš grupės, apimančios susiūtą celiuliozę, susiūtą karboksimetilceliuliozę, susiūtą krakmolą, kroskarmeliozės šarminio metalo druską, krospovidoną, šarminio metalo Krakmolo glikoliatą ir panašius, gali būti pakeista kodezintegrantu. Pastarajai grupei priklauso gamtinis diatomitinis silicio dioksidas, sintetinis šarminio metalo kalcio silikato hidratas ir poringas hidrofilinis ceolitas. Nurodyti superdezintegranto ir kodezintegranto masių santykiai yra nuo 4:1 iki 1:10, geriau 2-1:1. Nėra jokių nuorodų apie naudą, gaunamą iš šios receptūros, išskyrus aiškų išlaidų sumažinimą, nes šie kodezintegrantai yra pigesni, o derinys, kaip teigiama aprašyme, duoda norimus rezultatus.
[0012] Priešingai, Japonijos patente 10114655, Kyovva Hakko Kogyo KK aprašoma vaisto forma, skirta greitam ištirpimui skrandyje, kurioje gaii būti iki 30 masės % superdezintegranto, tokio kaip krospovidonas arba hidroksipropilceliuliozė, kroskarmeliozė ir panašūs, ir iki 30 % neutralaus arba bazinio ingrediento, jskaitant magnio aliuminio metasilikatą, kalcio silikatą, fosfato rūgšties druską arba metalo hidroksidą. Ši dozuota forma yra skirta vaistams, kurie sudaro gelj esant rūgštiniams pH.
[0013] Yra daugybė kitų specifinių vaisto formų pavyzdžių, kuriuose naudojama viena arba daugiau iš aukščiau aptartų metodikų arba jrengimų. Tačiau dauguma jų tam tikru laipsniu turi vieną arba daugiau išvardintų • trūkumų, pvz. pagal tokias metodikas yra sunku arba brangu gaminti dozuotas formas, pagamintos dozuotos formos yra trapios arba jautrios aplinkos faktoriams, tokiems kaip drėgmė. Todėl išlieka poreikis sukurti kompoziciją, kuri sumažintų arba pašalintų šiuos trūkumus ir duotų staigiai ištirpstančią dozuotą formą, išsiskaidančią burnoje per maždaug 25 sekundes. Tokios kompozicijos yra pateikiamos šiame išradime.
[0014] Aprašomos kompozicijos, tinkančios gaminti granulėms be tirpiklių, kurios panaudojant jprastą jrangą gali būti presuojamos farmacinėmis peroralinėmis dozuotomis formomis, pvz. tabletėmis, padengtomis tabletėmis, oblatėmis ir pan., išsiskaidančiomis burnoje per mažiau nei 25 sekundes. Kompozicija susideda iš tinkamo vaisto ir keturių pagalbinių medžiagų derinio, kurį sudaro superdezintegrantas, disperguojantis agentas, paskirstantis agentas ir rišiklis, kuris taip pat veikia kaip siurbiantis agentas, skatinantis skysčių jėjimą j dozuotą formą; joje taip pat gali būti kitų jprastų ingredientų, tokių kaip šaldikliai ir paskaninančios medžiagos. Šio išradimo kompozicijos pagaminimas yra unikalus tuo, kad keturių pagalbinių medžiagų derinys gali būti sausai granuliuojamas su vaistu ir tinkamais jprastais ingredientais, tokiais kaip paskaninančios medžiagos ir šaldikliai, nenaudojant jokio tirpiklio, ir gaunamos patvarios granulės, kurios gali būti lengvai supresuojamos dozuotomis formomis nenaudojant specialių manipuliavimo metodikų. Atskirame jgyvendinimo variante padaromos granulės, kuriose yra vaistas ir kiti ingredientai bei dauguma derinio pagalbinių medžiagų. Po to granulės sumaišomos su likusiais ingredientais, pagaminat galutinj mišinj, tinkamą tiesioginiam presavimui dozuotomis formomis naudojant įprastinę jrangą.
[0015] Kaip kitas išradimo objektas, yra pateikiamas trikomponentis pagalbinių medžiagų derinys, j kurj jeina superdezintegrantas, disperguojantis agentas ir rišiklis. Ši dozuota forma gali būti tabletė, kurioje superdezintegrantas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš krospovidono, natrio kroskarmeliozės, natrio krakmolo glikoliato, mažus pakaitus turinčios hidroksipropilceliuliozės ir paželatininto krakmolo, minėtas disperguojantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš orto-, meta- ir alfa triklininio kalcio silikato, orto- ir meta-magnio trisilikato ir silikato rūgšties, o minėtas rišiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš mikrokristalinės celiuliozės, hidroksipropilceliuliozės, etilceliuliozės, laktozės, manitolio ir kalcio fosfato.
[0016] Šio išradimo kompozicija ir staigiai ištirpstančių dozuotų formų pagaminimo būdas yra paremti keturių pagalbinių medžiagų deriniu, j šj unikalų pagalbinių medžiagų derinj gali būti pridedama kitų jprastų papildomų medžiagų, ypatingai paskaninančių agentų, šaldiklių, tepalų ir panašių medžiagų ir vienas arba daugiau veikliųjų vaistų, kaip bus aptariama
[0017] toliau. Veikliojo vaisto gali būti iki maždaug 30 masės %, geriau iki maždaug 15 masės %, skaičiuojant pagal kompozicijos masę, priklausomai nuo kiekio, reikalingo terapiškai efektyviai dozei, ir faktorių, tokių kaip jo tiesioginio granuliavimo geba, ir paskaninančių medžiagų ir šaldiklių kiekis, reikalingas skoniui arba kartumui paslėpti, ir pan. J šj išradimą taip pat jeina panaudojimas jo kompozicijose vaistų, kurie yra padengti dėl skonio arba kitos priežasties, jeigu toks padengimas netrukdo junginių suderinamumui arba tablečių išsiskaidymui. Pagalbinės medžiagos, bendrai paėmus, sudaro iki maždaug 85 masės %, geriau nuo maždaug 50 % iki maždaug 80 masės %, skaičiuojant pagal kompozicijos masę.
[0018] Šio išradimo kompozicijos pagalbinių medžiagų komponentas yra superdezintegranto, disperguojančio agento, išskirstančio agento ir rišiklio derinys. Tinkamais superdezintegrantais yra krospovidonas, natrio koskarmeliozė, natrio krakmolo glikoliatas, mažus pakaitus turinti hidroksipropilceliuliozė, paželatinintas krakmolas ir panašūs. Tinkamiausias superdezintegrantas šioms kompozicijms yra krospovidonas, nes galima naudoti jo didelius kiekius, nesukeliant jo turinčios kompozicijos polinkio virsti . geliu.
[0019] Tinkamais disperguojančiais agentais, taip pat kartais specialistų vadinamais agentais nuo sukibimo, yra kalcio silikato orto-, meta- ir alfa triklininė formos, magnio trisilikato orto- ir meta-formos ir silkato rūgštis. Tinkamiausias disperguojantis agentas yra kalcio silikatas. Ypatingai tinkamas yra kristalinis alfa triklininis kalcio silikatas, kurj galima nusipirkti iš Aldrich Chemical Company; jis būna tokių specifikacijų: 1,3 m2/g paviršiaus plotas; 0,63 g/cm3 tūrinis tankis; 2,90 g/cm3 tikrasis tankte ir < 1 m/m % lakių medžiagų. Taip pat buvo rasta, kad iš kitų prekybininkų gaunami jvairūs kiti farmacinės grynumo klasės kalcio silikatai, kaip parodyta 1 lentelėje, irgi duoda patenkinamas staigiai ištirpstančias dozuotas formas. Tokiais silikatais yra orto- ir meta-formų kalcio silikatas, gaunamas iš Alfa-Aesar, sintetiniai kalcio silikatai Micro-cel C ir Micro-cel E, gaunami iš Celite Corp, Hubersorb 600 NF ir Hubesorb 250 NF, gaunami iš J. M. Huber Corp ir jų jvairių klasių deriniai. Buvo rasta, kad šie produktai turi tokias specifikacijų ribas pagal kalcio silikatą: 1-210 m2/g paviršiaus plotas; 0,075-0,90 g/cm3 tūrinis tankis; 1,70-2,90 g/cm3 tikrasis tankis ir nuo < 1 m/m % iki 14 m/m % lakių medžiagų.
[0020] 1 lentelėje duotos atskiros specifikacijos kiekvienai iš šių medžiagų, gaunamų iš aukščiau išvardintų prekybininkų.
[0021] Pageidautina šiose kompozicijose alfa triklininj kalcio silikatą derinti su bent vienu kitu farmacinio grynumo laipsnio kalcio silikatu, kur alfa triklininės formos turėtų būti nuo maždaug 10 % iki maždaug 90 % nuo kompozicijos masės. Laikoma netikėta, kad disperguojantis agentas, t.y. kalcio silikatas, priešingai nei naudojant jj jprastose tabletavimo kompozicijose, šio išradimo kompozicijose yra svarbiausia pagalbinių medžiagų derinio sudėtinė dalis, nes paprastai šios srities specialistų yra pripažinta, kad jis yra blogai presuojamas.
[0022] Tinkamų paskirstančių agentų šio išradimo pagalbinių medžiagų derinyje pavyzdžiais yra amorfinis silicio dioksidas, rūkstantis silicio dioksidas, diatomitinė žemė, talkas, kaolinas, magnio aliuminio trisilikatas ir pan.; ypatingai tinkamas yra amorfinis silicio dioksidas.
[0023] Paskutinis šio išradimo kompozicijų pagalbinių medžiagų derinio komponentas yra rišiklis. Tinkami rišikliai yra tokie, kurie veikia ir kaip siurbiantis arba paskirstantis agentas taip, kad jie skatina vandens patekimą j su jais pagamintas dozuotas formas. Tinkamais rišikliais yra karbohidratai, tokie kaip mikrokristalinė celiuliozė, hidroksipropilceliuliozė, etilceliuliozė, krakmolas, laktozė, o taip pat ir manitolis arba kalcio fosfatas. Tinkamiausias rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė. Mikrokristalinę celiuliozę galima nusipirkti kaip Avicel ® PH (farmacinio grynumo laipsnio) iš FMC Corporation, Philadelphia, Pa., ypatingai Avicel ® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 ir Ceolus. Mikrokristalinės celiuliozės taip pat galima gauti iš Mendel, Penvvest Company, Patterson, N.Y. kaip Emcocel ® 90M ir Emcocel ® 50M, kurių naudojimas yra patenkinamas. Ypatingai šio išradimo kompozicijoms tinka Avicel ® PH 102 arba Avicel ® PH 102 ir Avicel ® PH 200 derinys, kaip bus aprašyta toliau.
[0024] Tinkamiausiame šio išradimo jgyvendinimo variante šių kompozicijų . pagalbinių medžiagų derinyje yra krospovidonas kaip superdezintegrantas, kalcio silikatas kaip disperguojantis agentas, amorfinis silicio dioksidas kaip paskirstantis agentas ir mikrokristalinė celiuliozė kaip rišiklis. Šios kompozicijos pagalbinių medžiagų derinio komponentų kiekių ribos yra: superdezintegranto - nuo maždaug 4 iki maždaug 8, geriau nuo maždaug 5 iki maždaug 7 masės procentų; disperguojančio agento - nuo maždaug 20 iki maždaug 70, geriau nuo maždaug 35 iki maždaug 45 masės procentų; paskirstančio agento - nuo maždaug 1 iki maždaug 10, geriau nuo maždaug 1,5 iki maždaug 3 masės procentų; ir rišiklio - nuo maždaug 10 iki maždaug 50, geriau nuo maždaug 12 iki maždaug 20 masės procentų, visus komponentus skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę, iškaitant vieną arba daugiau vaistų. Ypatingai tinkamas pagalbinių medžiagų derinys turi apie 7 masės procentus superdezintegranto, apie 40 masės procentų disperguojančio agento, apie 2 masės procentus paskirstančio agento ir apie 15 masės procentų, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę, jskaitant vaistą(us).
[0025] Šio išradimo kompozicijose gali būti kitų jprastų ingredientų, esančių žinomuose panašiuose gaminiuose, kurie yra patvirtinti tinkamais naudojimui jvedamuose j organizmą gaminiuose. Tokiais ingredientais yra, pavyzdžiui, natūralios ir dirbtinės kvapniosios medžiagos, polioliai, tokie kaip manitolis, sorbitolis, maltitolis ir ksilitolis, dirbtiniai šaldikliai, tokie kaip N-a-L-aspartil-L-fenilalanino 1-metilo esteris (aspartamas) ir 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksidas. ypatingai jo kalio druska (acesulfamas K), kvapniųjų medžiagų papildai, tokie kaip vyno rūgštis, tabletavimo tepalai, tokie kaip magnio stearatas ir pan. Farmacinių junginių komponavimo specialistai supras, kad kvapniųjų agentų ir šaldiklių, jeigu tokie yra, kiekiai šio išradimo kompozicijose bus tiesiogiai proporcingi vaisto skoniui arba kartumui. Paskaninantys agentai ir šaldikliai nenaudojami vaistui padengti, bet jų turi pakakti nemaloniam vaisto skoniui paslėpti homogeniniame jų mišinyje. Bendru atveju bendras tokių jprastų ingredientų kiekis neturi viršyti maždaug 32 procentų, geriau nuo 25 iki maždaug 30 masės procentų, . skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.
[0026] Vaisto kiekis šio išradimo kompozicijose paprastai neviršija maždaug 30 masės procentų; geriausia, kai jo yra nuo maždaug 1 iki maždaug 15 procentų pagal kompozicijos masę. Specialistai supras, kad paties vaisto fizinės charakteristikos, t.y. dalelių dydis ir morfologija, turės tiesioginę jtaką jo limituojančiam kiekiui išradimo kompozicijose. Aišku, kad dozuotose formose, pagamintose iš šio išradimo kompozicijų, vaisto turi užtekti terapiškai efektyviai dozei gauti. Nors kietos dozuotos formos gali būti pagaminamos iš šio išradimo kompozicijų bet kokiais pripažintais metodais, jskaitant drėgną granuliavimą, ypatingas jų pranašumas yra tas, kad šios kompozicijos gali būti sausai granuliuojamos, nenaudojant specializuotos jrangos ir sąlygų, ir tai daro jas tinkamas naudoti su vaistais, kurie yra jautrūs drėgmei ir aukštoms temperatūroms.
[0027] Vaistų, kurie gali būti jkomponuoti j šio išradimo staigiai ištirpstančias
[0028] tabletes, pavyzdžiais yra, jais neapsiribojant, antihistamininiai agentai, agentai prieš judėjimo ligas, analgetikai, priešuždegiminiai agentai, antibiotikai, cholesterolio kiekj mažinantys agentai, agentai prieš nerimą, antihipertenziniai agentai, priešvėžiniai agentai, hipnotikai, priešopiniai agentai, koronariniai dilatatoriai, priešvirusiniai agentai, priešpsichoziniai agentai, antidepresantai, nervo ir raumens agentai, priešdiarėjiniai agentai, hipoglikeminiai agentai, tiroidiniai supresoriai, anaboliniai agentai, antispazminiai vaistai, priešmigreniniai agentai, diuretikai, stimuliantai, dekongestantai, gimdos relaksantai, agentai prieš aritmiją, junginiai prieš vyro erekcijos funkcijos sutrikimą, Maxi-K kanalus atidarantys junginiai arba neuroprotekciniai agentai paralyžiaus arba Alchaimerio ligos gydymui ir terapiškai aprobuoti jų deriniai. Konkretūs terapiniai agentai, patenkantys j aukščiau minėtas kategorijas, yra, vėlgi jais neapsiribojant, aripiprazolas, ibuprofenas, aspirinas, acetaminofenas, chlorfeniramino maleatas, pseudoefedrinas, difenhidramino HCI, ranitidinas, fenilpropanolaminas, cimetidinas, loperamidas, meklizinas, kofeinas, entekaviras, cefprozilas, melatonerginiiai agonistai, pravasatinas, kaptoprilas, fozinoprilas, irbesartanas, omapatrilatas, gatifloksacinas ir deschinolonas bei terapiškai aprobuoti jų deriniai.
[0029] Kaip aukščiau minėta, neginčijamas šio išradimo kompozicijos privalumas yra tai, kad ji gali būti sausai granuliuojama j stabilias smulkias granules, kurios gali būti tiesiogiai presuojamos j farmaciškai elegantiškas staigiai ištirpstančias peroralines dozuotas formas, pvz. tabletes, padengtas tabletes, oblates ir pan. Granules šio išradimo staigiai ištirpstančioms dozuotoms formoms geriausia gaminti dviem stadijomis. Gamybos būdas apima pirmiausia granulių, čia vadinamų intragranuliatu, pagaminimą, sumaišant visą vaistą, disperguojantj agentą, paskirstant] agentą, kitus jprastus ingredientus, kaip aprašyta aukščiau, ir dalj superintegranto, dalj rišiklio ir dalj tabletavimo tepalo tinkamame maišiklyje, užtikrinančiame vienodą pasiskirstymą. Tinkamiausias aparatas šiai stadijai yra jprastas V-maišiklis. Nors j intragranuliatą ir galima nejdėti nedidelės dalies disperguojančio agento, geriau, kai jis yra jdėtas visas. Po to sumaišytas mišinys suspaudžiamas jprastu valciniu kompaktoriumi, turinčiu tokią angą, kad suspausta medžiaga turėtų juostelių formą. Kitu atveju gali būti naudojamas agregavimo būdas. Suspausta medžiaga iš valcinio kompaktoriaus arba gabaliukai iš agregavimo jrenginio perleidžiami per smulkų sietą, pvz. 30 mešų (600 mikronų) sietą, susmulkinant j maždaug 150-400 mikronų dydžio granules. Taip pagamintos intragranuliato granulės po to maišomos tinkamame maišiklyje su likusiais ingredientais, t.y. superdezintegrantu, rišikliu ir tepalu, čia vadinamais ekstragranuliavimo ingredientais, pagaminant galutini mišinj, kuris gali būti tiesiogiai presuojamas j farmacines dozuotas formas, naudojant jprastą jrangą, kaip antai tablečių presą. Vietoj to, kad pagamintas galutinis mišinys būtų tuoj pat presuojamas, kadangi jis yra stabilus, jj galima laikyti ir presuoti dozuotomis formomis vėliau. Nepaneigiamas šio išradimo privalumas yra tai, kad šios operacijos yra vykdomos nesant reikalo imtis specialių manipuliacijų, tokių kaip apsisaugojimo nuo ingredientų arba granulių kontakto su drėgme ir nenaudojant specialių kontroliuojamos temperatūros ir drėgmės sąlygų.
[0030] Intragranuliatas sudaro nuo maždaug 80 iki 99, geriau nuo maždaug 85 iki 95, o dar geriau apie 90 galutinio mišinio masės procentų. Skaičiuojant pagal galutinio mišinio masę, pageidautina, kad intragranuliate būtų iki maždaug 30 masės procentų, geriau nuo maždaug 6 iki 20 masės procentų, rišiklio, iki maždaug 5 masės procentų, geriau nuo maždaug 2 iki 4 masės procentų superdezintegranto, visas disperguojantis agentas ir visas paskirstantis agentas. Rišiklis ir superdezintegrantas padalinami tarp intragranuliato ir ekstragranuliavimo ingredientų apytikriai tokiais masių santykiais:. maždaug nuo 2:1 iki 4:1 rišiklio ir nuo 0,5:2,0 iki 2,0:0,5 superdezintegranto. Įprastas tabletavimo tepalas yra padalinamas apytikriai lygiai tarp intragranuliato ir ekstragranuliavimo ingredientų.
[0031] Galutinis mišinys pagaminamas sumaišant intragranuliatą ir pagalbinių medžiagų derinio ekstragranuliavimo komponentus, j mišinj pridedant likus]
[0032] tabletavimo tepalą ir maišant tol, kol mišinys pasidaro vienalytis. Kitu atveju gali būti naudojama tiesioginio suspaudimo strategija, kurioje visi ingredientai, išskyrus tabletavimo tepalą, sumaišomi tinkamu maišikliu, tokiu kaip įprastas V-maišiklis, geometriškai pagaminant visą kompozicijos masę
[0033] palaipsniui po kiekvieno pridėjimo pamaišant tris minutes ir ant galo j mišinj pridedant tepalą, kai visi kiti ingredientai buvo sumaišyti.
[0034] Tabletės, supresuotos jprastu presu iš galutinio mišinio, gauto arba iš vienos stadijos granuliavimo, arba iš tiesioginio suspaudimo mišinio, buvo farmaciškai elegantiškos ir išsiskaidė vandenyje per dešimt sekundžių. Laikoma, kad tabletė išsiskaidė, kai ji visai subirėjo j granules ir neliko pastebimų gabalėlių. Kadangi vaistas nėra tampriai surištas su kuriuo nors iš kompozicijos ingredientų, jis išsilaisvina per tą patj laiką. Labiausiai išsiskiriantis šių kompozicijų privalumas yra tas, kad iš jų pagamintos dozuotos formos yra atsparios, ir todėl išvengiama poreikio specialiai jpakuoti vienetines dozes ir poreikio atsargiai manipuliuoti gamybos arba vartojimo metu. Iš šio išradimo kompozicijų pagamintos dozuotos formos gali būti pakuojamos jprastuose pūslėtuose paketuose arba HDPE buteliukuose.
[0035] Suprantama, kad šios srities specialistams bus aiškūs jvairūs kiti įgyvendinimo variantai ir modifikacijos, ir jie galės nesunkiai juos padaryti nenukrypdami nuo aukščiau aprašyto išradimo sferos ir prasmės. Tokiu būdu nemanoma, kad pridedamos apibrėžties sfera yra apribota tiksliu aukščiau duotu aprašymu, bet apibrėžtis turi būti aiškinama kaip apimanti visus patentabilaus naujumo bruožus, kurie yra šiame išradime, jskaitant visus bruožus ir įgyvendinimo variantus, kuriuos šios srities specialistai galėtų laikyti jo ekvivalentais, su kuriais siejasi šis išradimas. Išradimo aprašymas tęsiamas remiantis toliau aprašomu eksperimentiniu darbu.
[0036] Staigiai ištirpstančios tabletės buvo pagamintos tokiu būdu: Intraaranuliatas:
[0037] Ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes. Sumaišyta kompozicija 30-35 kgF/cm2 (2942-3432 kPA)'slėgyje suspaudžiama komerciniu kompaktoriumi turinčiu tokią angą, kad suspausta medžiaga būtų juostelių formos. Juostelės perleidžiamos per 30 mešų (600 mikronų) sietą ir gaunamos stabilios maždaug 150-400 mikronų dydžio granulės.
[0038] Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0039] Intragranuliatas sudedamas j maišiklj, sudedamas Avicel® PH 200 ir krospovidonas ir maišoma penkias minutes. Po to sudedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes pagaminant galutini mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,3 kP (3,5 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių 5 ml vandens. Galutinio mišinio kompozicija turėjo puikų slydimą ir neturėjo kitų problemų, tokių kaip susmulkėjimas, pasidengimas ir sulipimas. Buvo rasta, kad naudojant Avicel® pH 102 • intragranuliate ir Avicel® pH 200 ekstragranuliavimo ingredientu pagerinama gautų tablečių kokybė.
[0040] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios dviejų markių kalcio silikato derinj, buvo pagamintos tokiu būdu:
[0041] Intraaranuliatas:
[0042] Ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes. Sumaišyta kompozicija suspaudžiama ir sijojama, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0043]
[0044] Intragranuliatas sudedamas j maišiklj, sudedamas Avicel® PH 200 ir krospovidonas ir maišoma penkias minutes. Po to sudedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar penkias minutes pagaminant galutini mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,0 kP (3,1 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių 5 ml vandens.
[0045] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios aripiprazolo (prieššizofreninis vaistas), buvo pagamintos tokiu būdu:
[0046]
[0047] Ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes. Sumaišyta kompozicija suspaudžiama ir sijojama, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0048] Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0049] Intragranuliatas sudedamas j maišiklj, sudedamas Avicel® PH 200 ir krospovidonas ir maišoma penkias minutes. Po to sudedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes pagaminant galutini mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,0 kP (3,1 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių 5 ml vandens,
[0050] 4 pavyzdys
[0051] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios aripiprazolo, buvo pagamintos tokiu būdu:
[0052]
[0053] Ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to įdedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes. Sumaišyta kompozicija suspaudžiama ir sijojama, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ekstraaranuliavimo ingredientai:
[0054] Intragranuliatas sudedamas j maišiklj, sudedamas Avicel® PH 200 ir krospovidonas ir maišoma penkias minutes. Po to sudedamas magnio • stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes pagaminant galutinj mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,3 kP (3,5 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių 5 ml vandens.
[0055] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios priešvirusinio vaisto entekaviro, buvo pagamintos tokiu būdu:
[0056] Intraaranuliatas:
[0057] Ingredientai, išskyrus magnio stearatą, sumaišomi prekybiniame V-maišikiyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes. Sumaišyta kompozicija suspaudžiama ir sijojama, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ekstraaranuliavimo ingredientai:
[0058] Intragranuliatas sudedamas j maišiklj, sudedamas Avicel® PH 200 ir krospovidonas ir maišoma penkias minutes. Po to sudedamas magnio stearatas ir mišinys maišomas dar tris minutes pagaminant galutinj mišinj. Iš
[0059] šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,3 kP (3,5 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių 5 ml vandens. Šiame pavyzdyje nurodyti procentiniai santykiai (m/m) taip pat gali būti naudojami sudarant tinkamą šio išradimo kompoziciją, turinčią 0,1 mg entekaviro dozuotame vienete.
[0060] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios antibiotiko cefrozilo, buvo pagamintos tokiu būdu:
[0061]
[0062] Sumaišykite ingredientus, išskyrus magnio stearatą, prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdėkite magnio stearatą ir pagamintą mišinj maišykite dar tris minutes. Po to sumaišytą kompoziciją suspauskite ir nusijokite, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0063] Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0064] Sudėkite intragranuliatą j maišiklj, sudėkite Avicel® PH 200 ir krospovidoną ir maišykite penkias minutes. Po to sudėkite magnio stearatą ir mišinj maišykite dar tris minutes pagaminant galutini mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,5 kP (3,8 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių arba greičiau 5 ml vandens.
[0065] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios antihipertenzinio vaisto irbesartano, buvo pagamintos tokiu būdu:
[0066]
[0067] Sumaišykite ingredientus, išskyrus magnio stearatą, prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdėkite magnio stearatą ir pagamintą mišinj maišykite dar tris minutes. Tada sumaišytą kompoziciją suspauskite ir nusijokite, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0068] Sudėkite intragranuliatą j maišiklj, sudėkite Avicel® PH '200 ir krospovidoną ir maišykite penkias minutes. Po to sudėkite magnio stearatą ir mišinj maišykite dar tris minutes pagaminant galutinj mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,5 kP (3,8 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių arba greičiau 5 ml vandens.
[0069] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios chinoloninio antibiotiko des-cinolono, buvo pagamintos tokiu būdu: Intraaranuliatas:
[0070] Sumaišykite ingredientus, išskyrus magnio stearatą, prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdėkite magnio stearatą ir pagamintą mišinj maišykite dar tris minutes. Tada sumaišytą kompoziciją suspauskite ir nusijokite, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0071] Sudėkite intragranuliatą j maišiklj, sudėkite Avicel®. PH 200 ir krospovidoną ir maišykite penkias minutes. Po to sudėkite magnio stearatą ir mišinį maišykite dar tris minutes pagaminant galutinj mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,5 kP (3,8 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių arba greičiau 5 ml vandens.
[0072] Staigiai ištirpstančios tabletės, turinčios antibiotiko gatifloksacino (Tequin®), kaip skonj paslepiančio koprecipitato (veikliosios medžiagos 30 % m/m), 50 mg dozei pateikti, gali būti pagaminamos tokiu būdu: Intraaranuliatas:
[0073] Sumaišykite ingredientus, išskyrus magnio stearatą, prekybiniame V-maišiklyje geometrinėmis proporcijomis kiekvieną maišant po 5 minutes, kol sudedamos visos dalys. Po to jdėkite magnio stearatą ir pagamintą mišinj maišykite dar tris minutes. Po to sumaišytą kompoziciją suspauskite ir nusijokite, gaunant stabilias granules, pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Ekstraaranuliavimo inaredientai:
[0074] Sudėkite intragranuliatą j malšiklj, sudėkite Avicel® PH 200 ir krospovidoną ir maišykite penkias minutes. Po to sudėkite magnio stearatą ir mišinj maišykite dar tris minutes pagaminant galutini mišinj. Iš šio mišinio supresuotos tabletės turėjo 2,5 kP (3,8 SCU) suardymo jėgą ir išsiskaidė per 10 sekundžių arba greičiau 5 ml vandens.
1. Staigiai ištirpstanti farmacinė dozuota forma, besiskirianti tuo, kad j ją jeina vaistas ir keturių pagalbinių medžiagų derinys, susidedantis iš superdezintegranto, disperguojančio agento, paskirstančio agento ir rišiklio.
2. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad j ją jeina ne daugiau nei maždaug 30 masės procentų vaisto ir ne daugiau nei maždaug 85 masės procentai bendro keturių pagalbinių medžiagų derinio.
3. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas keturių pagalbinių medžiagų derinys, skaičiuojant pagal bendrą dozuotos formos masę, susideda iš maždaug 4-8 masės procentų minėto superdezintegranto, maždaug 20-70 masės procentų minėto disperguojančio agento, maždaug 1-10 masės procentų minėto paskirstančio agento ir maždaug 10-50 masės procentų minėto rišiklio.
4. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas keturių pagalbinių medžiagų derinys, skaičiuojant pagal bendrą dozuotos formos masę, susideda iš maždaug 5-7 masės procentų minėto superdezintegranto, maždaug 35-45 masės procentų minėto disperguojančio agento, maždaug 1,5-3 masės procentų minėto paskirstančio agento ir maždaug 12-20 masės procentų minėto rišiklio.
5. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, superdezintegrantas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš krospovidono, natrio kroskarmeliozės, natrio krakmolo glikoliato, žemus pakaitus turinčios hidroksipropilceliuliozės ir paželatininto krakmolo, minėtas disperguojantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš orto-, meta- ir alfa triklininio kalcio silikato, orto- ir meta-magnio trisilikato ir silikato rūgšties, minėtas paskirstantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš amorfinio silicio dioksido, rūkstančio silicio dioksido, diatomitinės žemės, talko, kaolino ir magnio aliuminio trisilikato, o minėtas rišiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš m i krokri stal i nės celiuliozės, hidroksipropilceliuliozės, etilceliuliozės, laktozės, manitolio ir kalcio fosfato.
6. Staigiai ištirpstanti tabletė pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas superdezintegrantas yra krospovidonas, minėtas disperguojantis agentas yra alfa triklininis kalcio silikatas, minėtas paskirstantis agentas yra amorfinis silicio dioksidas, o minėtas rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė.
7. Staigiai ištirpstanti tabletė pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas disperguojantis agentas yra alfa triklininio kalcio silikato ir bent vieno kito farmacinės grynumo klasės kalcio silikato derinys.
8. Staigiai ištirpstanti tabletė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad alfa triklininio kalcio silikato yra nuo maždaug 10 masės % iki 90 masės %, skaičiuojant pagal derinio masę.
9. Granulių, tinkančių presavimui j staigiai ištirpstančias dozuotas formas pagal 1 punktą, pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima sausą sumaišymą gaunant vaisto ir keturių pagalbinių medžiagų derinio, susidedančio iš superdezintegranto, disperguojančio agento, paskirstančio agento ir rišiklio, mišinj, šio mišinio suspaudimą tinkamu kompaktoriumi arba agregavimo jtaisu gaunant kompaktus arba gabaliukus ir šių kompaktų arba gabaliukų perleidimą per sietą gaunant granules.
10. Granulių pagaminimo būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtą superdezintegrantą pasirenka iš grupės, susidedančios iš krospovidono, natrio kroskarmeliozės, natrio krakmolo glikoliato, žemus pakaitus turinčios hidroksipropilceliuliozės ir paželatininto krakmolo, minėtą disperguojantj agentą pasirenka iš grupės, susidedančios iš orto-, meta- ir alfa triklininio kalcio silikato, orto- ir meta- magnio trisilikato ir silikato rūgšties, minėtą paskirstant] agentą pasirenka iš grupės, susidedančios iš amorfinio silicio dioksido, rūkstančio silicio dioksido, diatomitinės žemės, talko, kaolino ir magnio aliuminio trisilikato, o minėtą rišiklj pasirenka iš grupės, susidedančios iš mikrokristalinės celiuliozės, hidroksipropilceliuliozės, etilceliuliozės, laktozės, manitolio ir kalcio fosfato.
11. Granulių pagaminimo būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas superdezintegrantas yra krospovidonas, minėtas disperguojantis agentas yra alfa triklininis kalcio silikatas, minėtas paskirstantis agentas yra amorfinis silicio dioksidas, o minėtas rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė.
12. Granulių pagaminimo būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas disperguojantis agentas yra alfa triklininio kalcio silikato ir bent vieno kito farmacinės grynumo klasės kalcio silikato derinys.
13. Granulių pagaminimo būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis apima dar ir minėtų granulių sumaišymo su papildomais kiekiais minėto superdezintegranto ir rišiklio stadiją, gaunant galutinį mišinj, tinkamą tiesioginiam presavimui j minėtas tabletes.
14. Būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtos granulės sudaro nuo maždaug 80 % iki maždaug 99 % minėto galutinio mišinio masės.
15. Staigiai ištirpstanti dozuota forma, besiskirianti tuo, kad pagaminta supresuojant granules pagal 9 punktą.
16. Staigiai ištirpstanti dozuota forma, besiskirianti tuo, kad pagaminta supresuojant granules pagal 10 punktą.
17. Staigiai ištirpstanti dozuota forma, besiskirianti tuo, kad pagaminta supresuojant granules pagal 13 punktą.
18. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, o minėtas vaistas yra entekaviras.
19. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, o minėtas vaistas yra cefprozilas.
20. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, o minėtas vaistas yra irbesartanas.
21. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, o minėtas vaistas yra aripiprazolas.
22. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 1 punktą, pagaminta sausai sumaišant j mišinj vaistą ir keturių pagalbinių medžiagų derinj, susidedanti iš superdezintegranto, disperguojančio agento, paskirstančio agento ir rišiklio, suspaudžiant šj mišinj tinkamu kompaktoriumi arba agregavimo jtaisu gaunant kompaktus arba gabaliukus ir šiuos kompaktus arba gabaliukus perleidžiant per sietą gaunant granules.
23. Staigiai ištirpstanti farmacinė dozuota forma, besiskirianti tuo, kad j ją jeina vaistas ir keturių pagalbinių medžiagų derinys, susidedantis iš superdezintegranto, disperguojančio agento, paskirstančio agento ir rišiklio, kur minėtas superdezintegrantas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš krospovidono, natrio kroskarmeliozės, natrio krakmolo glikoliato, žemus pakaitus turinčios hidroksipropilceliuliozės ir paželatininto krakmolo, minėtas disperguojantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš orto-, meta-ir alfa triklininio kalcio silikato, orto- ir meta- magnio trisilikato ir silikato rūgšties, o minėtas rišiklis yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš mikrokristalinės celiuliozės, hidroksipropilceliuliozės, etilceliuliozės, laktozės, manitolio ir kalcio fosfato.
24. Staigiai ištirpstanti dozuota forma pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletė, o minėtas vaistas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš aripiprazolo, chlorfeniramino maleato, pseudoefedrino, difenhidramino HCI, fenilpropanolamino, cimetidino, loperamido, meklizino, entekaviro, cefprozilo, pravastatino, kaptoprilo, fosinoprilo, irbesartano, omapatrilato, gatifloksacino ir deskvinolono.