[LT] Junginiai, pasižymintys antispazminiu veikimu, kurių bendra formulė yra tokia, kurioje @X yra C1-C4-alkilas, trifluormetilas arba halogenas, ir @Y yra vandenilis arba halogenas.
[EN] Anti-convulsive compounds of general formula (1) in which X is C1-C4-alkyl, trifluormetil, halogen; and Y=hydrogen, halogen.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su imidazolin-2,4-dionais, turinčiais orto-pakeistą aril(alkil)o radikalą 1 padėtyje, jų gavimo būdu ir jų panaudojimu kaip farmacinių medžiagų centrinės nervų sistemos sutrikimų, ypač jvairių formų epilepsijos, gydymui.
[0002] Yra žinomi 1-arilimidazolin-2,4-dionai, kurie gali būti gauti arilglicinų reakcijoje su karbamidu (Ber. 10 2045 (1970)); Khim. Geterocikl. Šoed. 1978, 87) , su natrio cianatu (JP 05178802) arba kalio cianatu (J. Pr. Chem. 1926(113), 233) arba ciklizuojant N-acilkarbamatus (Drug Res. 1968, 1 (1), 189).
[0003] Žinomi gavimo būdai neapima imidazolin-2,4-dionų, turinčių orto-pakeistus arilo radikalus 1 padėtyje, gavimo.
[0004] Iki šiol nebuvo aprašyti imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą fenilo radikalą 1 padėtyje.
[0005] Be to, aprašyti 1-arilalkilimidazolin-2,4-dionai, pakeisti metoksi grupe benzilo radikalo orto-padėtyje (JP 05178802).
[0006] 1-arilalkilimidazolin-2,4-dionai gali būti gauti reaguojant atitinkamiems arilalkilgilcinams arba arilalkilglicinų esteriams su kalio cianatu ir po to ciklizuojant ledinėje acto rūgštyje, turinčioje vandenilio chlorido (J. Het. Chem. 11,(1974)).
[0007] Nė vienam iš šių junginių nėra paminėtas ar užsimintas antispazminis veikimas.
[0008] Yra žinoma daugybė junginių, pasižyminčių antispazminiu aktyvumu, tačiau iki šiol ne visi epileptiniai susirgimai gali būti patenkinamai išgydomi.
[0009] Tokiu būdu, išradimas turi tikslą padaryti prieinamais naujus junginius, pasižyminčius geromis farmacinėmis savybėmis, kurie gali būti naudojami, pavyzdžiui, kaip medikamentai su antiepileptiniu aktyvumu.
[0010] Pagal šį išradimą, šie nauji junginiai yra 1-aril(alkil)imidazolin-2,4-dionai, turintys bendrą formulę 1,
[0011] X
[0012] (Y)„ jT m = 0.1.2,3.4
[0013] H
[0014] 1
[0015] CH2 grupių skaičius yra arba 0 (1-arilimidazolin-2,4-dionai) arba 1 (1-arilalkilimidazolin-2,4-dionai).
[0016] Junginių, turinčių bendrą formulę 1, pavyzdžiai yra: 1-(4-chlor-2-metilfenil)imidazolin-2,4-dionas, 1 -(2-chlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas,
[0017] 1-(2,6-difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas,
[0018] Pagal šį išradimą junginiai, turintys bendrą formulę 1 gali būti gauti nauju būdu, reaguojant junginiui, turinčiam bendrą formulę 2,
[0019] X
[0020] // y-(CH2)n-NH m = 0, 1, 2, 3, 4
[0021] X—/ CHj-COOR R = H, alkilas, (Y)m '
[0022] Geriau, kai reakcija vykdoma tirpiklyje, temperatūrų intervale nuo -20 °C iki 120 °C. Geresni tinkami tirpikliai yra alifatiniai angliavandeniliai, pavyzdžiui, metileno chloridas, chloroformas ir anglies tetrachloridas. Tinkami tirpikliai taip pat yra aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas ir toluenas, taip pat alifatiniai eteriai, tokie kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas ir 1,4-dioksanas.
[0023] 1 -Arilalkilimidazolin-2,4-dionai taip pat gali būti gauti analogiškai kaip
[0024] Išradimo junginiai tinka farmacinėms kompozicijoms. Farmacinės kompozicijos gali turėti vieną arba daugiau išradimo junginių. Farmacinių preparatų gavimui gali būti naudojami įprastiniai farmaciniai užpildai ir pagalbinės medžiagos.
[0025] Medikamentai gali būti skiriami parenteraliai (pavyzdžiui, į raumenis,
[0026] Vaistų formos gali būti pagamintos būdais, kurie yra plačiai žinomi ir
[0027] Jų antispazminis veikimas ištirtas in vivo, įvedus pelei intraperitoniškai, pagal įprastą tarptautinį standartą (Pharmac VVeekblad, Sc. Ed. Į_4, 132 (1992) ir Antiepileptic drugs, Third Ed., Raven Press, NevvYork (1989) (1 lentelė)).
[0028] Pavyzdžiui, davus pelei maksimalų elektrošoką, 8 junginio (1 -(2,6-difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas) atveju (intraperitoniškai), nustatyta, kad ED5o yra 36 mg/kg, subkutaniniame pentetrazolo teste ED50 nustatyta 50 . mg/kg, ir neurotoksiškumas (intraperitoniškai) nustatytas NT50 = 123 mg/kg.
[0029] Palyginimui, žinomi antiepileptiniai preparatai, tokie kaip karbamazepinas ir kalcio valproatas, būna aktyvūs arba 'maksimalaus elekrošoko modelyje, arba pentetrazolo teste.
[0030] 3) MES - maksimalus elektrošokas; PTZ - pentetrazolas standartinėmis sąlygomis. 4) mg/kg. 5) procentais apsaugotuose gyvuliukuose.
[0031] Naujų junginių pagal šį išradimą gavimas demonstruojamas pavyzdžiuose.
[0032] Bendra 1-9 pavyzdžio junginių pagal 2 lentelę, turinčių bendrą formulę 1, gavimo procedūra: 0,2 mol N-arilglicino esterio, turinčio bendrą formulę 2, ištirpinama 250 ml dichloretano. -15 h- -20 °C temperatūroje lašais pridedama 0,25 mol chlorsulfonilizocianato. Po dviejų valandų atskiriamas iškritęs j nuosėdas sulfamoilchloridas (kai yra polipakeistas arilo radikalas) arba metileno chloridas nudistiliuojamas iki sausumo (kai yra monopakeistas arilo radikalas). Kieta liekana vieną valandą maišoma 80 °C temperatūroje su 300 ml vandens. Atšaldžius, nuosėdos atskiriamos ir po to dvi valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu pridėjus 200 ml 20 % hidrochlorido rūgšties. Skaidrus tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir gauta kristalų magma perkristalinama iš etanolio.
[0033] Bendra 6-9 pavyzdžio junginių pagal 2 lentelę, turinčių bendrą formulę 1, gavimo procedūra:
[0034] Analogiškai kaip aprašyta J. Het. Chem. H (1974), 0,2 mol N-arilalkilglicino esterio, kurio bendra formulė yra 2, ištirpinama 40 ml 33 % hidrochlorido rūgšties. Kambario temperatūroje lėtai sulašinama 0,25 ml kalio cianato, ištirpinto 50 ml vandens. Po 8 valandų reakcijos mišinys ekstrahuojamas chloroformu, organinė fazė atskiriama ir chloroformas pašalinamas distiliuojant. Aliejinga liekana dvi valandas kaitinama 100 °C temperatūroje su 100 ml 25 % hidrochlorido rūgšties. Atšaldžius, kietas produktas atskiriamas ir perkristalinamas iš etanolio.
1. Nauji junginiai, turintys bendrą formulę 1,XV „ s\— / N—v H n - O, 1 (Y)m 7 \1 m = O, 1, 2, 3, 4 0 [j 0(1)kuriojeX yra Ci-C4-alkilas, trifluormetilas arba, kai n = 1, halogenas ir Y yra vandenilis arba halogenas,išskyrus 1 -(2-metilfenil)-imidazolin-2,4-dioną.
(1)kuriojeX yra Ci-C4-alkilas, trifluormetilas arba, kai n = 1, halogenas ir Y yra vandenilis arba halogenas,išskyrus 1 -(2-metilfenil)-imidazolin-2,4-dioną.2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra: 1 -(4-chlor-2-metilfenil)imidazolin-2,4-dionas,"
1 -(2-chlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas, 1-(2,6-difluorbenzil)imidazolin-2,4-dionas, 1-(2,6-dichlorbenzil)imidazolin-2,4-dionas.
3. Junginių, turinčių bendrą formulę 1, gavimo būdas, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad junginys, turintis bendrą formulę 2,X/TV-(CH2)n-NH Jį = J | 2, 3. 4 ęfy— CH^-COOR ' ' R = H, alkilaskuriojeX yra CrC4-alkilas, trifluormetilas arba halogenas ir Y yra vandenilis arba halogenas,reaguoja organiniame tirpiklyje su chlorsulfonilizocianatu temperatūrų intervale tarp -20 ir 120 °C.
4. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvią medžiagą jie turi mažiausiai vieną junginį, kurio bendra formulė yra 1 ir, jei tinka, farmacinius užpildus ir priedus.
5. Farmaciniai preparatai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvią medžiagą jie turi mažiausiai vieną iš junginių pagal 2 punktą.
6. Junginių, turinčių bendrą formulę 1 panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų epileptinių ligų gydymui.
7. Junginių pagal 2 punktą panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų epileptinių ligų gydymui.