[LT] Junginiai, pasižymintys antispazminiu veikimu, kurių bendra formulė yra 1,@n = 0, 1; m = 0, 1, 2, 3, 4, 5;@kurioje: X yra vandenilis, C1-C4-alkilas, C1-C4-alkoksilas, trifluormetilas arba halogenas; R1 ir R2 yra C1-C4-alkilas, cikloalkilas arba heteroalkilas.
[EN] Compounds with an anticonvulsive effect of general formula (1) in which X = hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, trifluoromethyl, halogen and R1 or R2 = C1-C4 alkyl, cycloalkyl or heteroalkyl.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su 1-aril(alkil)imidazolin-2-onais, turinčiais dipakeistą aminogrupę 4 padėtyje, su jų gavimo būdais ir jų panaudojimu kaip farmacinių priemonių centrinės nervų sistemos susirgimų, konkrečiai, įvairių formų epilepsijos, gydymui.
[0002] Pagal žinomą technikos lygį 1-aril(alkil)imidazolin-2-onus, turinčius nepakeistą amino arba metilaminogrupę 4 padėtyje, gauna aril(alkil)aminoacetamidams reaguojant su bromcianu. N-alkilinant tokiu būdu gautus 4-amino-1-aril(alkil)imidazolin-2-onus, gauna 3-alkil- arba 1 -iminoalkil-3-alkil-1-aril(alkil)imidazolin-2-onus, be to aminogrupė 4 padėtyje tautomerizuojasi į iminogrupę. To pasėkoje tolesnis N-alkilinimas, siekiant gauti bendros 1 formulės junginius, yra neįmanomas, ir ryšium su tuo atitinkančių šį išradimą junginių tokiu būdu gauti negalima (JAV patentas Nr. 4044021; Vokietijos patentas Nr. 2251354).
[0003] Tokiu būdu, šio išradimo tikslas yra naujų junginių, pasižyminčių palankiomis farmakologinėmis savybėmis, kuriuos galima naudoti, pavyzdžiui,
[0004] Pagal šj išradimą tie nauji junginiai yra 1-ari(alkil)imidazolin-2-onai, kurių bendra formulė yra 1:
[0005] n = 0, 1; m = 0,1, 2, 3, 4, 5;
[0006] X yra vandenilis, Ci- C4-alkilas, CrC4-alkoksilas, trifluormetilas arba halogenas;
[0007] R1 ir R2 yra CrC4-alkilas, cikloalkilas arba heteroalkilas, kur alkilo grupė pasirinktinai apima 5-7 anglies atomus,
[0008] arba
[0009] R1 ir R2 kartu sudaro alkileno grupę, turinčią 2-6 anglies atomus, kur -CH2-grupė gali būti pakeista deguonim, azotu arba siera.
[0010] CH2 grupių skaičius lygus arba 0 (1-arilimidazolin-2-onai), arba 1 (1-arilalkilimidazolin-2-onai).
[0011] Junginių, turinčių bendrą formulę 1, pavyzdžiai yra šie: 1-fenil-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0012] 1-(4-metoksi)-4-piperidinimidazolin-2-onas
[0013] 1-(4-chlorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0014] 1-(4-chlorfenil)-piperidinimidazolin-2-onas
[0015] 1-(4-chlorfenil)-4-dimetilaminoimidazo!in-2-onas 1-(4-bromfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0016] 1-(3-chlorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0017] 1-(4-chlorfenil)-4-hel<sametileniminoimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-(4-metilpiperazino)imidazolin-2-onas 1-(4-metilfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0018] 1-(4-chlorfenil)-4-(cikloheksilmeti!amino)imidazolin-2-onas 1-(4-fluorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
[0019] Pagal šį išradimą bendrą formulę 1 turintys junginiai gali būti gauti nauju būdu, reaguojant bendros formulės 2 junginiams
[0020] kurioje X yra vandenilis, CrC^alkilas, CrC4-alkoksilas, trifluormetilas arba
[0021] halogenas;
[0022] Alternatyviai, formulę 1 turintys junginiai gali būti gauti tirpiklyje arba antrinio amijo pertekliuje nuo 50 iki 160 °C temperatūroje. Tinkami tirpikliai, kuriems teikiama pirmenybė, yra aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas, chlorbenzenas arba dichlorbenzenas.
[0023] Geriausia, kai reakcija vyksta esant medžiagų, surišančių vandenį, pavyzdžiui, esant ceolitų arba natrio sulfato. Reakciją galima pagreitinti pridedant įprastų kondensacijos katalizatorių, pavyzdžiui, 4-toluensulforūgšties.
[0024] Šio išradimo junginiai tinka farmacinių kompozicijų sudarymui. į farmacinių kompozicijų sudėtj gali įeiti vienas ar daugiau šio išradimo junginių. Farmacinių preparatų gavimui gali būti naudojami įprastiniai farmaciniai užpildai ir pagalbinės medžiagos.
[0025] Vaistai gali būti įvedami parenteraliai (pavyzdžiui, į veną, į raumenis arba po
[0026] Vaisto formos gali būti paruoštos žinomais ir plačiai paplitusiais farmacijoje .
[0027] būdais.
[0028] Šių preparatų antispazminis veikimas buvo tikrinamas in vivo įvedus pelėms intraperitoniškai arba žiurkėms peroraliai, pagal tarptautinių standartų reikalavimus (Pharmac. VVeekblad, 2nd ed., 14, 132 (1992) ir Antiepileptic drugs, 3rd ed., Raven press, New York (1989)) (1 lentelė).
[0029] Pavyzdžiui, junginio 2 (1-(4-chlorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas) efektyvi dozė ED50 (peroraliai) maksimalaus elektrošoko žiurkėms atveju yra 21 mg/kg, ED5o, įvedant pentetrazolą po oda yra 16 mg/kg ir NT50 neurotoksiškumo bandymuose yra >400 mg/kg. Palyginimui, žinomi priešepileptiniai vaistai yra aktyvūs arba maksimalaus elektrošoko modelyje, arba įvedus pentetrazolą, arba, esant santykinai dideliems aktyvumams, jie rodo pernelyg didelį neurotoksiškumą įvedus pentetrazolą.
[0030] Naujų, turinčių 1 formulę junginių gavimas detaliau iliustruojamas darbiniais pavyzdžiais.
[0031] 0,05 molio 1-arilimidazolin-2,4-diono, turinčio bendrą 2 formulę (n=0), 200mg 4-toluensulforūgšties pridėjo j 100 ml tinkamo antrinio amino. Po to mišinį
[0032] virino kolboje su grįžtamu šaldytuvu Soksleto ekstraktoriuje, kurio ekstrakcinė kapsulė užpildyta 25 g kietos medžiagos, surišančios vandenį (tinka, pavyzdžiui,
[0033] natrio sulfatas, magnio sulfatas, NaOH, KOH, ceolitai). Po 8-30 vai.karštą mišinį nufiltravo ir distiliavo rotoriniame garintuve iki maždaug pusės tūrio. Skaidresnį
[0034] tirpalą atšaldė ledo vonioje, o susidariusią tirštą kristalų vandeninę suspensiją atskyrė nuo amino. Pradinę medžiagą, esančią nevalytame produkte, išekstrahavo 50 ml karšto acetono. Produktą perkristalino iš n-propanolio.
[0035] Iš atskirto amino galima išskirti iki 0,02 mol nesureagavusio 1-arilimidazolin-2,4-diono.
[0036] 0,05 mol 1-arilalkilimidazolin-2,4-dionas, turintis bendrą 2 formulę (n=1) reaguoja su antriniu aminu, kaip aprašyta A variante. Po 8-30 vai. karštą tirpalą nufiltruoja ir koncentruoja iki sausos liekanos rotoriniame garintuve. Į liekaną prideda 50 ml metilenchlorido ir 50 ml 2 N HCI. Organinę fazę atskiria, vandeninę
[0037] fazę papildomai du kartus ekstrahuoja metilenchloridu. Atskirtą vandeninę fazę pašarmina, pridėdami 50 ml 10 % NaOH, ir 1,4-amino-1-arilalkilimidazolin-2-oną išekstrahuoja 100 ml metilenchlorido. Ekstraktus džiovina natrio sulfatu. Nudistiliavus metilenchloridą, nevalytą produktą perkristalina iš etanolio arba acetono.
[0038] 0,05 mol 1-aril(alkil)imidazolin-2,4-diono, turinčio bendrą 2 formulę, reaguoja su 100 ml dimetilamoniodimetilkarbamato, kaip aprašyta A ir B variantuose. Po 40 vai. mišinj apdoroja pagal A arba B variantą.
[0039]
1. Nauji junginiai, turintys bendrą formulę 1
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra 1-fenil-4-morfolinimidazolin-2-onas
1 -(4-metoksi)-4-piperidinimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas
1 -(4-chlorfenil)-piperidinimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-dimetilaminoimidazolin-2-onas 1-(4-bromfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas 1-(3-chlorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-heksametileniminoimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-(4-metilpiperazino)imidazolin-2-onas 1-(4-metilfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas 1-(4-chlorfenil)-4-(cikloheksilmetilamino)imidazolin-2-onas 1-(4-fluorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas 1-(4-fluorfenil)-4-morfolinimidazolin-2-onas 1-benzil-4-morfolinimidazolin-2-onas.3. Junginių, turinčių bendrą 1 formulę, gavimo būdas, besiskiriantistuo, kad junginiai, turintys bendrą formulę 2