[LT] Išradime pateikiami I formulės imidazolo dariniai, kurioje n yra 0 arba 1, R1 yra vandenilis arba C1-C4-alkilas, R2 yra vandenilis arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį, R3 yra vandenilis arba C1-C4-alkilas arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį, R4 yra vandenilis, C1-C4-alkilas, hidroksilas arba C1-C4-alkoksi, R5 yra vandenilis arba C1-C4-alkilas arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu, priekurio jie yra prijungti, sudaro karbonilo grupę, R6, R7 ir R8 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis, C1-C4-alkilas arba C2-C4-alkenilas, C3-C7-cikloalkilas, hidroksilas, C1-C4-alkoksi, C1-C4-hidroksialkilas, tiolas, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltiolis, halogenas, trifluormetilas, nitrogrupė arba pasirinktinai pakeistas aminas, X yra -CHR9-(CHR10)m-, m yra 0 arba 1, ir R9 ir R10 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis arba C1-C4-alkilas; arba farmaciškai priimtini jų esteriai arba druskos, jų gavimo būdas, panaudojimas ir farmacinės kompozicijos, turinčios šių junginių. Junginiai yra giminingi alfa2 receptoriams ir gali būti naudojami gydant hipertenziją, glaukomą, chronišką arba aštrų skausmą, migreną, viduriavimą, peršalimą, išemiją, palinkimą į chemines medžiagas, baimę, ypatingai priešoperacinę baimę ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus arba kaip pagalbinės priemonės anestezijai.
[EN] Imidazole derivatives of formula 9I0, wherein n is 0 or 1, R1 is hydrogen or C1-C4-alkyl, R2 is hydrogen or R2 and R3 together form a double bond, R3 is hydrogen or C-C4-alkyl or R2 and R3 together form a double bond, R4 is hydrogen, C1-C4-alkyl, hydroxy or C1-C4-alkoxy, R5 is hydrogen or C1-C4-alkyl or R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl `group`, R6, R7 and R8 are each the same or different and are independently hydrogen, C1-C4-alkyl or C2-C4-alkenyl, C3-C7-cycloalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-hydroxyalkyl, thiol, C1-C4-alkylthio, C1-4 -alkylthiol, halogen, trifluoromethyl, nitro or optionally substituted amino, X is -CHR9-9CHR100m- , m is 0 or 1, and R9 and R10 are each the same or different and are independently hydrogen or C1-C4-alkyl; or a pharmaceutically acceptable ester or salt hereof, their preparation, use and pharmaceutical compositions comprising them are described. The compounds have affinity for alpha2 receptors and are useful e.g. in the treatment of hypertension, glaucoma, chronic or acute pain, migraine, diarrhea, common cold, ischemia, adiction to chemical substances, anxiety, especially preoperative anxiety and different neurological, musculoskeletal, psychiatric and cognition disorders or as adjuncts to anesthesia.
[0001] Šis išradimas pateikia pakeistus 4(5)-(1 -indanil ir 1-indanilmetil ir 1-indanilmetilen)imidazolus ir 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil ir 1,2,3,4-tetrahidronaftilmetil ir 1,2,3,4-tetrahidronaftilmetilen]imida2olus ir jų izomerus, farmaciškai tinkamas druskas ir esterius. Jis taip pat pateikia jų gavimą, panaudojimą ir farmacines kompozicijas, turinčias šių junginių.
[0002] Šio išradimo junginiai yra giminingi alfa2 receptoriams, dauguma jų yra labai
[0003] selektyvūs alfa2 agonistams. Atitinkami junginiai vartojami gydyti hipertenziją, glaukomą, migreną, viduriavimą, išemiją, narkomaniją (tokią kaip tabakas arba narkotikai) ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus, o taip pat ir kaip sedatyviniai ir analgetiniai agentai, nosies kraujavimą stabdantys ir kaip anetezijos pagalbinės priemonės.
[0004] Gregory G. B. ir ktM J. Org. Chem. (1990), 55,1479-1483 aprašo 1-fenilalkil-1-4-(imidazolil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno darinių, kurie yra naudingi. kaip angiotenzino II receptoriaus nepeptidiniai antagonistai, naują sintezę.
[0005]
[0006] n yra 0 arba 1;
[0007] Ri yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas;
[0008] F^yra vandenilis arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtj;
[0009] R3 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas arba R2 ir R3 kartu sudaro dvigubą jungtį;
[0010] R4 yra vandenilis, CrC4-alkilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi;
[0011] R5 yra vandenilis arba CrC4-alkilas arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu prie kurio jie yra prijungti sudaro karbonilo grupę;
[0012] R6> R7 ir Ra kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis, CrC4-alki1as arba C2-C4-alkenilas, C3-C7-cikloalkilas, hidroksilas, C,-C4-alkoksi, CrC4-hidroksialkilas, tiolas, C^-alkiltio, Ci^-alkiltiolis, halogenas, trifluormetilas, nitro arba pasirinktinai pakeistas aminas;
[0013] Xyra-CHR9-(CHR10)m-;
[0014] Rg ir R10 kiekvienas yra toks pat arba skirtingas ir nepriklausomai yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas;
[0015] Halogenas yra, pavyzdžiui, chloras, bromas arba fluoras, geriau, kai yra choras arba fluoras. CrC4-alkilas, CrC4-alkoksi ir C2-C4-alkenilas ir kitos grupės gali būti tiesios arba šakotos grandinės. C3-C7-cikloalkilas yra sotaus ciklinio angliavandenilio grupė, dažniausiai turinti 3-5 anglies atomus. Pasirinktinai pakeista aminogrupė yra aminogrupė, kuri yra pakeista arba nepakeista Ci-C4-alkilo grupe.
[0016]
[0017] Geriau, kai R3 yra vandenilis;
[0018] Geriau, kai R4 yra vandenilis, hidroksilas arba CrC4-alkoksi, toks kaip etoksi;
[0019] Geriau, kai R5 yra vandenilis, arba R4 ir R5 kartu su anglies atomu prie kurio jie yra prijungti sudaro karbonilo grupę;
[0020] Geriau, kai Rs yra vandenilis, CrC4-alkilas, toks kaip metilas, etilas, t-butilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi, toks kaip metoksi. Pavyzdžiui, R6 gali būti Ci-C4-alkilas 4, 5 arba 6 padėtyje, toks kaip 4-metil, 6-metil arba 7-metoksi;
[0021] Geriau, kai R7 yra vandenilis, CrC4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, metilas arba t-butilas, hidroksilas arba CrC4-alkoksi, pavyzdžiui, metoksi. Pavyzdžiui, R7 gali būti Ci-C4-alkilas 5, 6 arba 7-padėtyje, toks kaip 5-metil, 7-metil, 6-t-butil, 7-hidroksi arba 7-metoksi.
[0022] Geriau, kai R8 yra vandenilis, hidroksilas arba Ci-C4-alkoksi, toks kaip metoksi. Pavyzdžiui, R8 gali būti 6-hidroksi arba 7-hidroksi, Ci-C4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi.
[0023] Geriau, kai Ri yra vandenilis, metilas arba etilas;
[0024] Geriau, kai R2, R3 ir R9 yra vandenilis;
[0025] Geriau, kai R4 ir R5 yra vandenilis arba metilas;
[0026] Geriau, kai R6 yra vandenilis, Ci-C4-alkilas, toks kaip metilas arba t-butilas, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, toks kaip metoksi arba CrC4-hidroksialkilas, toks kaip hidroksimetilas, arba halogenas. Pavyzdžiui, Re gali būti CrC4-alkilas 4 arba 5 padėtyje, toks kaip 4-arba 5-metil arba 4-, 5-, 6- arba 7-hidroksi, CrC4-alkoksi 5, 6, arba 7 padėtyje, toks kaip 5-, 6- arba 7-metoksi arba CrC4-hidroksialkilas 5 padėtyje, toks kaip 5-hidroksimetil. R6 gali būti halogenas 5 arba 6 padėtyje, toks kaip 5- arba 6-fluor arba 5- arba 6-brom.
[0027] Geriau, kai R7 yra vandenilis, CrC4-alkilas, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, C1-C4-hidroksialkilas arba halogenas. Pavyzdžiui, R7 gali būti CrC4-alkilas 5, 6 arba 7 padėtyje, toks kaip 5- arba 7-metil arba 5- arba 6-t-butil, 5- arba 6-hidroksi, arba Ci- C4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi, Ci-C4-hidroksialkilas 6 padėtyje, toks kaip 6-hidroksimetil arba halogenas 5 padėtyje, toks kaip 5-brom.
[0028] Labiau pageidautina, kad R7 būtų vandenilis, 6-t-butil, 6-hidroksi arba 6-hidroksimetil.
[0029] Geriau, kai Rs yra vandenilis, Ci-C4-alkilas, hidroksilas, Ci-C4-alkoksi, arba halogenas, pavyzdžiui, CrC4-alkilas 7 padėtyje, toks kaip 7-metil arba 7-t-butil, 6-arba 7-hidroksi arba CrC4-alkoksi 6 padėtyje, toks kaip 6-metoksi arba halogenas 7 padėtyje, toks kaip 7-brom.
[0030] Ypač pageidautina, kai R6 yra hidroksilas indano žiedo 4 arba 6 padėtyje ir R7 ir Ra yra vandenilis arba R6 yra hidroksilas indano žiedo 5 padėtyje ir R7 yra hidroksilas arba Ci-C4-alkilas arba CrC4-hidroksialkilas indano žiedo 6 padėtyje, toks kaip 6-t-butil arba 6-hidroksimetil ir R8 yra vandenilis.
[0031]
[0032] Geriau, kai R4 yra vandenilis arba Ci-C4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, metilas.
[0033] Geriau, kai R6 yra vandenilis, hidroksilas, Ct-C4-alkoksi, pavyzdžiui, metoksi, arba halogenas. Pavyzdžiui, R6 gali būti 5-,6- arba 7-metoksi, 6- arba 7-hidroksi arba halgenas 6 padėtyje, toks kaip 6-brom.
[0034] Geriau, kai R7 yra vandenilis arba CrC4-alkilas, toks kaip, pavyzdžiui, 7-t-butil arba 7-hidroksi.
[0035] Geriau, kai Re yra vandenilis arba halogenas, toks kaip 8-brom.
[0036] Geriau, kai R6 yra vandenilis arba halogenas, pavyzdžiui, chloras. R6 gali būti vandenilis 5 padėtyje, toks kaip, pavyzdžiui, 5-chlor.
[0037] Išradimas apima visus galimus izomerus ir stereoizomerus, ypatingai Z ir E (eis ir trans izomerus) ir enantiomerus. (I) formulės junginiai sudaro adityviąsias druskas su abiem - tiek organinėmis, tiek ir neorganinėmis rūgštimis. Tipiškomis rūgščių adityviosiomis druskomis yra chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, sulfonatai, formiatai, tartratai, maleatai, citratai, benzoatai, salicilatai, askorbatai. Be to, junginiai, kuriuose vienas arba daugiau nuo R4 iki R8 radikalų yra hidroksilo grupė, tai jie sudaro esterius ir druskas su šarminiais metalais ir žemės šarminiais metalais. Tipiški esteriai apima žemesniųjų alkilų esterius, tokius kaip metilo, etilo ir propilo esterius.
[0038] Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti naudojant sekančius metodus.
[0039] (Pažymima, kad žemiau pateiktose formulėse, kai imidazolo grupė yra apsaugota, apsauginė grupė R' (benzilo arba tritilo) gali būti prijungta prie imidazolo žiedo prie bet kurio iš dviejų azoto atomų. Atitinkamai, naudojant kaip pradinį junginį 1-benzil-5-imidazolkarbaldehidą, gaunami 1,5-pakeisti junginiai, tuo tarpu, kai naudojamas tritilas, tai gaunamas 1,4-pakeitimas.
[0040] 4( 5H1- lndanil) imidazolu ir atitinkamu 4( 5)- f1-( 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftiDimidazolų sintezė
[0041] (I) formulės junginiai, kurioje n=0 ir m=0 arba 1 gali būti susintetinti apsaugotų arba neapsaugotų atitinkamų formulių II ir II' 4(5)-(1-hidroksi-3-fenilpropil arba 1-hidroksi-4-fenilbutil)imidazolų rūgštine katalitine ciklizacija.
[0042] Atitinkamai, 4(5)-(1-indanil)imidazolai gali būti gauti ciklizuojant II formulės junginį
[0043]
[0044] Atitinkami 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)]imidazolai gali būti susintetinti ciklizuojant II' formulės junginius
[0045]
[0046] Apsauginė grupė R' gali būti, pavyzdžiui, benzilas arba tritilas. Kai R' yra tritilas, tai ji gali būti pašalinta naudojant rūgštį, ir, kai ji yra benzilas, tada - katalitiniu hidrinimu. Rūgštis, naudojama ciklizacijai, gali būti, pavyzdžiui, polifosfato rūgštis (PPA) arba metansulfonrūgštis.
[0047] Pradinės medžiagos (formulių II ir II' atitinkami junginiai) gali būti sintezuojami naudojant-skirtingus metodus. Vienas iš jų - pagaminti aldoline kondensacija a,p -nesočius ketonus, leidžiant imidazolo alkilketonui reaguoti su atitinkamai pakeistu benzaldehidu, dalyvaujant bazei:
[0048] Po to einanti karbonilo redukcija ir katalitinis hidrinimas duoda sočius alkoholius, naudojamus ciklizacijoje. Karbonilo grupės redukcija gali būti įvykdyta, pavyzdžiui, naudojant natrio boraną. Jeigu imidazolo liekana pakeista benzilo grupe, tai ji taip pat gali būti pašalinta katalitiniu hidrinimu.
[0049] Vykdant pakaitų reakciją j indano 1 padėtj arba į1,2,3,4-tetrahidronaftaleno žiedą, prieš hidrinimą galima vykdyti tarpinio ketono 1,2- jungimosi reakciją su nukleofilu. Tai patogiai įvykdoma naudojant Grignard'o reakciją, kuri įvyksta pridedant į reakcijos mišinį alkilmagnio halogenido, pavyzdžiui, bromido, pagaminto iš alkilhalogenido ir magnio:
[0050] Kitas tinkamas būdas gauti atitinkamus alkoholius, reikalingus kaip pradinės medžiagos ciklizacijai, yra Grignard'o reakcijos panaudojimas pagaminti 4(5)-(1-hidroksifenilalkil)imidazolus. Joje 4(5)-imidazolo karbaldehidui arba ketonui leidžiama reaguoti su Grignard'o reagentu, gautu iš atitinkamai pakeisto fenilalkilhalogenido ir magnio:
[0051] Norint įvykdyti indano grupėje pakeitimą 3 padėtyje, reikia atlikti šias procedūras:
[0052] pagaminamas Ib formulės tarpinis produktas, kuris taip pat yra aktyvus junginys, kurioje R4 ir R5 drauge sudaro karbonilo grupę.
[0053] Pirmiausiai, jis gali būti pagamintas naudojant 1-aril-3-[4(5)-imidazolil]- a,p - nesočių -1-propanonų rūgštinę katalitinę ciklizaciją:
[0054] a,p -Nesotus ketonas, naudojamas kaip pradinė medžiaga aukščiau minėtoje reakcijoje, gali būti gaunamas iš pakeisto arba nepakeisto 4(5)-imidazolo karbaldehido ir iš atitinkamai pakeisto fenilalkilketono, baze katalitinamos aldolinės kondensacijos būdu.
[0055] Antra, jis gali būti gaunamas kondensuojant benzilu apsaugotą urokano rūgštį su atitinkamai pakeistu benzenu:
[0056] Ketono grupė toliau gali būti modifikuojama naudojant skirtingus metodus. Ji gali redukuojama iki atitinkamo alkoholio naudojant natrio boraną arba katalitiškai hidrinant, o po to alkoholis gali būti hidrinamas:
[0057] Ketono grupę taip pat galima modifikuoti naudojant Grignard'o reakciją:
[0058] Šie junginiai gali būti toliau transformuojami katalitiniu hidrinimu kaip aprašyta aukščiau į I formulės junginius, kurioje n=m=0, R4 yra alkilas ir R5 yra vandenilis.
[0059] Ib formulės junginiai, kurioje R4 yra alkoksigrupė ir R5 yra vandenilis, gali būti gauti iš atitinkamų alkoholių koncentruotoje druskos rūrštyje.
[0060] I formulės 4(5)-(1-indanil)imidazolų kiti sintezės būdai yra panaudoti ličiu paveiktą imidazolą aromatinio elektrofilinio pakeitimo reakcijoje su 1-indanonu (imidazolas, yra bis-pakeistas pagal būdą, aprašytą Kudzma ir kt., Synthesis,
[0061] (1991), p. 1021). Apsauga gali būti nuimta paveikus rūgštimi, kuri tuo pačiu metu iššaukia vandens praradimą. Gviguba jungtis redukuojama katalitiniu hidrinimu, kaip aprašyta aukščiau.
[0062] 4( 5Mlndan- 1- ilmeti0imidazolu ir 4( 5Mindan- 1- ilmetilen) imidazolu dariniu sintezė
[0063] 4(5)-(lndan-1-ilmetil ir indan-1-ilmetilen)imidazolo ir atitinkamų tetrahidronaftilo skeleto sintezė gali būti įgyvendinta naudojant taip vadinamą McMurry reakciją, kurioje imidazolo karbaldehidas arba ketonas reaguoja su 1-indanonu. Po kondensacijos gali būti vykdomas dvigubos jungties hidrinimas ir tuo pačiu metu imidazolo žiede apsauginės grupės eliminacija.
[0064]
[0065] Išradimo junginiai gali būti skiriami enteraliai, vietiškai arba parenteraliai. Parenteraliai skiriama, pavyzdžiui, kai junginiai yra vartojami kaip sedatyviniai arba analgetiniai agentai įvairiose klinikinėse operacijose ir iššaukia analgeziją arba padeda anestezijai.
[0066] Išradimo juginiai gali būti dedami vieni arba drauge su kitais aktyviais ingredientais ir/arba farmaciškai priimtinais skiedikliais arba nešikliais j skirtingas dozuotas vaisto formas, t.y. tabletes, kapsules, tirpalus, emulsijas, miltelius ir 1.1., naudojant įprastines technikas. Naudojami farmaciniai nešikliai yra parenkami pagal mintyse suplanuotą skyrimo būdą. Taip, kietieji nešikliai gali būti laktozė, sacharozė, želatinas arba agaras, tuo tarpu kaip skystieji nešikliai paprastai būna vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus ir alyvų aliejus. Aktyvaus ingrediento kiekis kinta nuo 0,01 iki 75 masės % , priklausomai nuo dozuoto vieneto tipo.
[0067] Išradimo junginių atitinkamos per burną vartojamos dozės priklauso nuo eilės faktorių, tokių kaip skiriamas junginys, gydomo subjekto amžius ir lytis, gydymo sąlygos ir vartojimo būdas. Atitinkamai, tipiškos parenterliai vartojamos dozės yra nuo 0,5 (ig/kg iki 10 mg/kg per dieną ir per burną vartijamos dozės suaugusioms moterims yra nuo 5 ng/kg iki 100 mg/kg.
[0068] Išradimas taip pat apima išradimo junginius arba jų esterius arba druskas, skirtus panaudoti efektyviais kiekiais gydyti žmogaus arba gyvūno kūną nuo hipertenzijos, glaukomos, chroniško arba aštraus skausmo, migrenos, viduriavimo, persišaldymo, išemijos, pripratimo prie cheminių medžiagų, nerimo, ypatingai priešoperacinio nerimo ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus arba panaudojami kaip anestezijos pagalbinės priemonės.
[0069] Išradimas taip pat apima išradimo junginių, arba jų esterių arba druskų panaudojimą gamybai vaistų, skirtų gydyti hipertenziją, glaukomą, chronišką arba aštraų skausmą, migreną, viduriavimą persišaldymą, išemiją, pripratimą prie cheminių medžiagų, nerimą, ypatingai priešoperacinį nerimą ir įvairius neurologinius, raumenų, psichiatrinius ir pažinimo sutrikimus arba kaip anestezijos pagalbines priemones.
[0070] Alfa2 agonizrnas buvo nustatytas vas deferens preparuotos, izoliuotos, elektriškai stimuliuotos žiurkės priešinės liaukos dalies pagalba (Virtanen ir kt., Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther., 297 (1989), pp. 190-204). Šiame modelyje alfa2 agonistas gali inhibuoti elektriškai indukuotą raumenų vienkartinį susitraukimą, aktyvuodamas priešsinaptinį alfa2 adrenoceptorių ir taip sumažindamas sekreciją ant judamojo mediatoriaus. Žinomas alfa2 agonistas deksmedetomidinas buvo panaudotas kaip sulyginimo medžiaga. Rezultatai parodyti 1 lentelėje, kurioje alfa2 agonisto efektas yra pateiktas kaip pD2-reikšmė (junginio, rodančio 50 procentų maksimalios inhibicijos moliarinės koncentracijos neigiamas logaritmas).
[0071] 4. 8-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olio hidrochloridas
[0072]
[0073] Giminiškumas a2.adrenoreceptoriams ir aradrenoreceptoriams buvo įvertintas nustatant 1nM 3H-RX821002 (a2) arba 0,1 nM 3H-prazosino (ai) paksikeitimą žiurkių a-adrenoreceptorių neokortikinėse membranose. Dėl to membranos buvo inkubuotos tiriamųjų junginių skiringomis koncentracijomis, padidinant koncentraciją iki 5 kartų. Nespecifiniai ryšiai buvo nustatyti su 10 įj.M fentolaminu. Membranos buvo naudojamos esant baltymo koncentracijai 2 mg/ml, esant bendram kiekiui 250 jai. Inkubacijos buferis susideda iš 50 mM TRIS-HCI, pH 7,7. Po 30 minučių inkubacijos 25 °C temperatūroje pavyzdžiai buvo perfiltruoti per stklo pluošto filtrus, o filtrai perplauti tris kartus su 4 ml atšaldyto buferio, susidedančio iš 10 mM TRIS-HCI, pH 7,7. Po to filtrai išdžiovinami, impregnuojami scintiliaciniu mišiniu ir išmatuoti scintiliaciniu skaitikliu. Eksperimentiniai duomenys analizuojami naudojant komercinę nelinijinių mažiausių kvadratų kompiuterinę programą LIGAND.
[0074] Kiekivienas junginys buvo ištirtas mažiausiai trijuose nepriklausomuose eksperimentuose nustatant jų afiniškumą tyrimuose su žiurkėmis neokortikaliniams a2- arba ai-adrenoreceptoriams. Rezultatai yra pateikti 2 lentelėje.
[0075] Sekantys pavyzdžiai iliustruoja, kaip šio išradimo junginiai gali buti susintetinti.
[0076] Tirpalas, kuriame yra 4-tret-butilbenzaldehido (5,7 g), 1-(3-benzil-3H)-imidazol-4-il)-etanono (7,0 g) ir 48 % natrio hidroksido (2,0 ml) metanolyje (60 ml), šildomas 11 valandų 60-65 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ledo vonioje. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, o kieta tarpinė medžiaga 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-3-(4-tret-butilfenil)-propen-1-onas perskalaujamas metanoliu. Išeiga yra 10,0 g.
[0077] Tarpinis junginys ištirpinamas etanolio (170 ml) ir koncentruotos druskos rūgšties (3 ml) mišinyje. Reakcijos mišinys hidrinamas 50-60 °C temperatūroje 10 % paladžiu ant anglies kaip katalizatoriumi iki vandenilis nebebus suvartojamas. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksidu. Po to produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas paverčiamas etilo acetate jo hidrochlorido druska, naudojant vandenilio chloridą. Išeiga yra 6,8 g.
[0078] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
[0079] Mišinys, susidedantis iš 3-(4-butilfenil)-1-(1H-imidazol-4-il)-propan-1-olio
[0080] (2,0 g) ir metansulfonrūgšties (30 ml), šildomas 5 minutes 60 °C temperatūroje. Reakcija nutraukiama išpilant reakcijos turinj į ledinį vandenį. Rūgštus tirpalas pašarminamas amonio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir išgarinami iki sausumo sumažinatame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija eliuuojant metileno chloridu-metanoliu kaip eliuentu.
[0081] 1H BMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s, 1H).
[0082] 1H BMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m, 1 H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H);
[0083] *H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d,): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,58-2,69 (m.lH), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
[0084] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,07-2,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55-2.66 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 8,79 (s, 1H);
[0085] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,55-2.67 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H);
[0086] 4-(4,5-Dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.161-164 °C.
[0087] *H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,06-2,18 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H);
[0088] 1H BMR (CDCI3): 2,07 (s,3H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,94 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H);
[0089] 1H BMR (CDCI3): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,46-2,55 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,56 (s, 1H);
[0090] 1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,09-2,19 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (t, 1 H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H);
[0091] 1H BMR (CDCI3): 2,20-2,50 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50-4,54 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H);
[0092] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,09-2,20 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,87-3,11 (m, 2H), 3,69 (s, 1 H), 3,78 (s, 1H), 4,49-4,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H).
[0093] Ant 1,0 g magnio drožlių užpilama 5 ml sauso tetrahidrofurano. Į šį mišinį
[0094] dedama 7,8 g (2-brometil)benzeno, ištirpinto 30 ml sauso tetrahidrofurano tokiu greičiu, kad vyktų rami reakcija. Po to mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldžius iki kambario temperatūros, į Grignard'o reagentą sulašinama 3,0g 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-etanono 20-tyje ml tetrahidrofurano ir po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu dar 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į šaltą praskiestą vandenilio chlorido rūgšties tirpalą. Apdorotas mišinys duoda nevalytą . produktą, kuris perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 3,3 g.
[0095] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 5, 75 (dd, 2H), 6,97-7,42 (m, 10H), 7,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
[0096] 3,3 g 2-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-4-fenilbutan-2-olio ištirpinama 100 ml etanolio. Reakcijos tirpalas hidrinamas 50 °C temperatūroje 4,5 valandos, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Apdorotas reakcijos mišinys duoda nevalytą produktą, kuris perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 2,0 g.
[0097] 1H BMR (MeOH-d4): 1,56 (s, 3H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,61 (s, 1H);
[0098] Mišinys, susidedantis iš 2-(1H-imidazol-2-il)-4-fenilbutan-2-olio (0,5 g) ir
[0099] metansulfonrūgšties (12 ml), šildomas 100 °C temperatūroje 35 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Produktas paverčiamas j jo hidrochlorido druską etilo acetate, naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 387 mg, lyd. 1.164-171 °C.
[0100] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H), 2,21-2,30 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 2H), 7,06-7,33 (m, 5H), 8,84 (s, 1H).
[0101] 4-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazolas
[0102] Ant 3,3 g magnio drožlių užpilama 40 ml sauso tetrahidrofurano. | mišinj
[0103] pridedama 32,0 g 1-(3-brompropil)-2-chlorbenzeno (pagaminto pagal Baddar, F. G. ir kt., J. Chem. Soc., 1959, p. 1027, metodiką) 100-;te ml sauso tetrahidrofurano tokiu greičiu, kad reakcija vyktų ramiai. Kai magnio drožlės sureaguoja, tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada į Grignard'o reagentą sulašinama 4,3 g imidazol-4-karbaldehido 40 -tyje ml sauso tetrahidrofurano ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į šaltą atskiestą vandenilio chlorido rūgšties tirpalą. Tetrahidrofuranas nudistiliuojamas sumažintame slėgyje ir liekana atšaldoma. Susidarę nuosėdos
[0104] nufiltruojamos ir perplaunamos vandeniu. Nevalytas produktas perkristalizuojamas iš etanolio. Išeiga sudaro 8,0 g. Hidrochlorido lyd. t. yra 152-154 °C.
[0105] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,65-1,91 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,82 (t, 1 H), 7,14-7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 8,83 (s, 1H);
[0106] Mišinys, susidedantis iš 4-(2-chlorfenil)-(1H-imidazol-4-il)-butan-1-olio
[0107] hidrochlorido (1,0 g) ir metansulfonrūgšties (15 ml), šildomas 100 °C temperatūroje 2 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Produktas perkristalinamas iš etilo acetato. Išeiga yra 0,4 g, lyd. t. 165-169 °C.
[0108] 1H BMR (CDCIs): 1,74-1,83 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 2H), 4,19 (t, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,54 (s, 1H).
[0109] 4-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazolas
[0110] 4-(5-Chlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-imidazolas (300 mg) ištirpinamas etanolyje (15 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 50 °C temperatūroje 8 valandas, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas perkristalizuojamas iš etilo acetato. Išeiga yra 169 mg, lyd. t. 105-110 °C.
[0111] 1H BMR (CDCI3): 1,70-1,85 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 4,21 (t, 1 H), 6,59 (s, 1H), 7,04-7,14 (m,4H), 7,52 (s, 1H).
[0112] Tirpalas, kuriame yra 4-izobutilacetofenono (2,0 g), 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehido (2,1 g) ir 48 % natrio hidroksido (0,65 ml) metanolyje (20ml), šildomas 55-60 °C temperatūroje 6 valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iedo vonioje. Susidarę nuosėdos nufiltruojamos ir perskalaujamos metanoliu. Išeiga yra 2,5 g.
[0113] 1H BMR (CDCI3): 0,91 (d, 6H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H);
[0114] Mišinys, susidedantis iš 3-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-1-(4-izobutilfenil)-propen-1-olio (2,4 g) ir metansulfonrūgšties (40 ml), šildomas 120 °C temperatūroje 40 minučių. Apdorojus reakcijos mišinį, gaunamas nevalytas produktas, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio tirpalu. Išeiga yra 0,5 g.
[0115] 1H BMR (CDCI3): 0,89 (d, 6H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 18,8 Hz, J = 4,0 Hz 1H), 2,51 (d, 2H), 2,80 (dd, J = 18,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 5,03-5,16 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,57 (s,1 H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H);
[0116] c) 3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-izobutilindan-1-olis
[0117] 3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-izobutilindan-1-onas (0,5 g) ištirpinamas
[0118] etanolyje (15 ml). Reakcijos tirpalas hięirinamas 50 °C temperatūroje iki kol nebebus sunaudojama daugiau vandenilio, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas susideda iš eis- ir trans-izomerų. Izomerai gryninami sparčiąja chromatografija.
[0119] 1H BMR (cis-izomeras, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H);
[0120] 1H BMR (trans-izomeras, CDCI3): 0,85 (d, 6H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 4H), 4,60 (t, 1 H), 5,26 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (d, J
[0121] = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H).
[0122] Mišinys, susidedantis iš 2,3-dimetilanizolo (2,0 g), 3-(3-benznil-3H-imidazol-4-il)-akrilo rūgšties (3,4 g) ir metansulfonrūgšties (60 ml), šildomas 90-95 °C temperatūroje 45 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas natrio hidroksido tirpalu. Produktas ekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio tirpalu. Išeiga yra 1,1 g.
[0123] (s, 3H), 2,81 (dd, J = 18,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3H), 4,34-4,38 (m, 1H), 5,05
[0124] (s, 2H), 6,52 (s,1H), 6,72 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,29-7,36 (m,3H), 7,56 (s, 1H);
[0125] b) 3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -onas
[0126] 3-(3-Benzil-3H-imidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-onas (1,1 g)
[0127] ištirpinamas etanolyje (90 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 50-55 °C temperatūroje 7 valandas, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 %. paladžiui ant anglies. Mišinys nufiltruojamas nuo katalizatoriaus, filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Produktas paverčiamas jo hidrochlorido druska etilo acetate, naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 0,6 g, lyd. t. yra 258-261
[0128] °C.
[0129] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,16 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 18,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 18,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,43 (s,1H), 8,85 (s, 1H).
[0130] 'H BMR (CDCIs): 1,96 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 18,6 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (dd, J - 18,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,57-4,61 (m, 1H), 6,47 (s, 1 H), 6,68 (s,1 H), 7,50 (s, 1H).
[0131] 3-(1 H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1 -olis
[0132] 3-(1H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-onas (0,53 g) ištirpinamas etanolyje (30 ml) ir pridedama 0,3 g natrio borano. Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 7 valandas. Apie 20 ml etanolio yra nudistiliuojama ir pridedama 30 ml vandens. Tirpalas išekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti etilo acetato ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir išgarinami sumažintame slėgyje. Produktas yra eis- ir trans-izomerų mišinys (apie 85:15). Kristalinant iš etilo acetato gaunamas cis-izomeras, lyd. 1.184-189 °C.
[0133] ?H BMR (cis-izomeras, CDCI3): 2,09-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,90 (s, 1 H), 7,43 (s, 1H).
[0134] 4-(6-Metoksi-4,5-dimetilindan-1-il)-1 H-imidazolas
[0135] 3-(1H-lmidazol-4-il)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-olis (0,29 g) ištirpinamas metanolio (30 ml) ir koncentruoto vandenilio chlorido (0,2 ml) mišinyje. Reakcijos tirpalas hidrinamas 50-55 °C temperatūroje iki kol nebebus suvartojamas vandenilis, dalyvaujant kaip katalizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana perkristalinama iš etilo acetato ir etanolio mišnio. Hidrochlorido druskos lyd. t. yra 174-177 °C.
[0136] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d,): 2,05-2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,54-2,66 (m, 1H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
[0137] Pagal tą pačia metodiką susintetintas toks junginys:
[0138] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4):): 0,86 (d, 6H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,97-3,31 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 6,85 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H).
[0139] Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksi-4,5-dimetilindan-1-il)-1H-imidazolo hidrochlorido (0,29 g) ir vandenilio bromido rūgšties (15 ml), maišomas ir šildomas su grjžtamuoju šaldytuvu 40 minučių. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenj ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, po to plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir iškristalinamas iš etilo acetato. Lyd. 1.198-202 °C.
[0140] 1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,02-2,13 (m,1H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,50(s, 1H).
[0141] Pagal tą pačią metodiką gauti tokie junginiai:
[0142] 1H BMR (MeOH-d4): 2,12 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 18,4 Hz, J = 4,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 18,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43-4,47 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,90 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H);
[0143] 1H BMR (MeOH-d4): 2,04-2,17 (m ,1 H), 2,41-2,52 (m, 1 H), 2,77-2,97 (m, 2H), 4,27 (t, 1 H), 6,55 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,57 (s, 1H);
[0144] 1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,13-2,26 (m,1H), 2,49-2,60 (m, 1H), 2,89-3,08 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,71-6,76 (m, 3H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H);
[0145] 1H BMR (MeOH-d4): 2,10-2,21 (m ,1 H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,71-2,95 (m, 2H), 4,34-4,39 (m, 1H), 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
[0146] 4-(3-Etoksi-6-metoksi-4,5-dimetilindan-1 -il)-1 H-imidazolas (cis-izomeras)
[0147] 3-(1H-lmidazol-4-il)-)-5-metoksi-6,7-dimetilindan-1-olis (cis-izomeras, 0,1 g) ištirpinamas etanolio (20 ml) ir koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (2 ml) mišinyje. Tirpalas maišomas 1 valandą 25 °C temperatūroje. Apdorojus reakcijos mišinį, gaunamas nevalytas produktas, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
[0148] 1H BMR (CDCI3): 1.31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 1H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,96 (d, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H).
[0149] Į maišomą tirpalą, susidedantį iš 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-imidazolo (1,9
[0150] g, (susintetinto pagal Chadwick,D. J. ir Nagochindo, R. I., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 481 metodiką) sausame tetrahidrofurane (90 ml) - 70 °C
[0151] temperatūroje azoto atmosferoje, sulašinama 2,5 M butilličio heksane (5,1 ml). Po 30 minučių pridedama tret-butildimetilsililo chlorido (2,0 g) sausame tetrahidrofurane (5 ml) ir mišinys paliekamas stovėti, kol jšils iki 25 °C. Po 1,5 valandos mišinys vėl atšaldomas iki - 70 °C temperatūros ir paveikiamas 2,5 M butilličiu heksane (5,3 ml). Po 30 minučių į šį mišinį įdedamas 1-indanonas (2,1 g) sausame tetrahidrofurane (5 ml), ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys užgesinamas sočiu Na2CŪ3 tirpalu (2 ml), ir tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama metileno chloride ir perplaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo sumažintame slėgyje. Di-apsaugotas tarpinis junginys virinamas su 2 N vandenilio chlorido rūgštimi su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Atšaldytas tirpalas pašarminamas amonio hidroksido tirpalu ir išekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis sluoksnis perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą. Produktas paverčiamas hidrochloridu etilo acetato-etanolio tirpale, lyd. t. 232-240
[0152] °C.
[0153] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 3,66 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,59 (d, 1 H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,06 (s, 1H);
[0154] (6 ml). Reakcijos tirpalas hidrinamas 40-50 °C temperatūroje iki kol nebesinaudos vandenilis, dalyvaujant kaip katakizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Apdorojus reakcijos, mišinį, gaunamas nevalytas produktas kuris gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
[0155] 1H BMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,25 (s, 1H).
[0156] Pagal šią metodiką gautas toks junginys:
[0157] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,53 (t, 1H), 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H).
[0158] Titano tetrachloridas (17,2 g) sulašinamas azoto atmosferoje į maišomą cinko miltelių (11,9 g) tetrahidrofurane (100 ml) suspensiją, šaldomą ledu. Mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Į atšaldytą iki kambario temperatūros mišinį sudedamai 1-indanonas (2,0 g) ir 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehidas (4,2 g) tetrahidrofurane (30 ml). Mišinys maišant virinamas 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys pašarminamas praskiestu natrio hidroksido tirpalu. Dumblinga medžiaga nufiltruojama, o filtratas išgarinamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Liekana, kuri yra nevalytas tarpinis junginys 1-benzil-5-(indan-1-ilidenmetil)-1 H-imidazolas gryninamas sparčiąja chromatografija.
[0159] Išgrynintas tarpinis junginys (0,8 g) ištirpinamas etanolio (30 ml), vandens (2 ml) ir koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (0,5 ml) mišinyje. Reakcijos mišinys hidrinamas 50-60 °C temperatūroje iki kol nebesinaudos vandenilis, dalyvaujant kaip katakizatoriui 10 % paladžiui ant anglies. Mišinys perfiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausumo. Liekana ištirpinama vandenyje ir pašarminama natrio hidroksidu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas paverčiamas jo hidrochlorido druska etilo acetate naudojant sausą vandenilio chloridą. Išeiga yra 0,5 g, lyd. t. 182-183 °C.
[0160] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-.d4): 1,74-1,81 (m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
[0161] Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai: 4-(6-Metoksiindan-1-ilmetil)-1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 197-200 °C.
[0162] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2-70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
[0163] 4-(5-Metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 204-206 °C.
[0164] 'H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1 H), 8,82 (s, 1H);
[0165] 4-(5,6-Dimetoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 193-197 °C.
[0166] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
[0167] 4-(6-Metoksi-4,5-dimetilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 194-197 °C.
[0168] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 3H), 2,69-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
[0169] 4-(6-Metoksi-4,7-dimetilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 168-175 °C.
[0170] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
[0171] 4-(6-Metoksi-5-metilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.183-186 °C.
[0172] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1 H);
[0173] 4-(6-Fluorindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 215-222 °C.
[0174] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J = 15,3 Hz, J =5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1 H);
[0175] 4-(5-Fluorindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.185-189 °C.
[0176] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
[0177] 4-(4-Metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 202-210 °C.
[0178] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,73-1,82 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
[0179] 4-(6-Metoksi-7-metilindan-1-ilmetil)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.152-158 °C.
[0180] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,86-1,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,68-2,96 (m, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H);
[0181] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,38 (s, 1H);
[0182] Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,61 (s, 1 H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H);
[0183] 1H BMR (CDCI3): 1,32 (s, 9H), 1,71- 1,83 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,44-3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz,1H), 7,55 (s, 1H);
[0184] Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d,
[0185] J = 2,2 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H);
[0186] Kartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-etanonas naudojamas vietoje 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehido. Produktas susideda iš dviejų diastereomerų ad ir bc (78 % ad ir 22 % bc).
[0187] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomeras), 1,38 (d, J = 7,1'Hz, ad diastereomeras) 1,81-2,32 (m, 2H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,98-7,30 (m, 5H), 8,77 (s, 1H, diastereomeras), 8,84 (s, 1H, bc diastereomeras);
[0188] Pagal tą pačią metodiką susintetintas toks pakeistas darinys:
[0189] Reakcijos mišinys susideda iš dviejų diastereomerų ad ir bc, kurie atskiriami sparčiąja chromatografija, eliuuojant metileno chlorido - metanolio tirpalu.
[0190] 1H BMR (ad diastereomeras, kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1 H),) 2,20-2,33 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H);
[0191] 1H BMR (bc diastereomeras, kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m, 1 H),) 2,05-2,16 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
[0192] j mišinį, susidedanti iš 4-(6-metoksiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo hidrochlorido (50 mg) ir tret-butanolio (2 ml), jpilama sulfato rūgšties (0,5 ml). Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 10 valandų. Po to reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nuosėdos, susidedančios iš nevalyto produkto, paverčiamos etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 23 mg, lyd. t. 174-184 °C.
[0193] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,27 (s. 1 H), 8,81" (s, 1H).
[0194] Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
[0195] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H), 1,73- 1,84 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 s, 1H), 8,81 (s, 1H);
[0196] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H),1,87-1,93 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H);
[0197] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 4,46 (t, 1H), 6,69 (s. 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (s, 1 H), 8,79 (s, 1H);
[0198] 4-(6-tret-Butil-4-metilindan-1-il)-1H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. t. 235-242
[0199] °C.
[0200] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,84-3,07 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 6,91 (s. 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H);
[0201] 5,7-Di-tret-butil-3-(1H-imidazol-4-i!)-indan-4-olis. Hidrochlorido lyd. t. 216-222 °C.
[0202] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 1 H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,23 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H).
[0203] Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksiindan-1-ilmetiI)-1H-imidazolo hidrochlorido (140 mg) ir 48 % vandenilio bromido rūgšties (7 ml) maišant virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 45 minutes. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas, paverčiamas etilo acetate į jo hidrochloridą. Lyd t. 206-208 °C.
[0204] *H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2.70-2,88 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7.27 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H).
[0205] Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
[0206] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2.71-2,89 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 14,8 Hz, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,24 (s, 1 H), 8,79 (s, 1H);
[0207] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
[0208] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,18-2.28 (m, 1 H), 2,69-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
[0209] 6-tret-Butil-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis. Hidrochlorido lyd. t. 229-230 °C.
[0210] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,18-2.29 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
[0211] 3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-6,7-dimetilindan-5-olis. Hidrochlorido lyd. t. 229-238 °C.
[0212] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
[0213] 'H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
[0214] 3-[1-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-indan-5-olis (mišinys dviejų diastereomerų - ad ir bc)
[0215] 1H BMR (bazė, CDCI3 + MeOH-d4): 1,12 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad diastereomeras), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomeras);
[0216] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
[0217] 1H BMR (MeOH-d4): 1,68-1,80 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H);
[0218] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,78-1,87 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 3H), 3,24 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H). 3,59-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
[0219] 3-(1H-lmidazol-4-ilmetil)-1,1-dimetilindan-5,6-diolis
[0220] Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 12,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07(dd, J = 14,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H);
[0221] = 12,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 15,1
[0222] Hz, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,27(dd, J = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,56
[0223] (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1 H), 8,83 (s, 1H);
[0224] Pakartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-tetralonas naudojamas vietoje 1-indanono. Hidrochlorido lyd. t. yra 185-188 °C.
[0225] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s, 1 H), 8,81 (s,1H).
[0226] Pagal tą pačią metodiką susintetinti tokie junginiai:
[0227] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,58-1,64 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 1 H>, 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,09 (t, 1 H). 7,25 (s, 1H), 8,81 (s,1H);
[0228] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,58-1,88 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,04-3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63(d, J =
[0229] 2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s,1H);
[0230] 4-(7-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -ilmetil) 1 H-imidazolas. Hidrochlorido lyd. 1.180-183 °C.
[0231] 1H BMR (kaip bazė, CDCI3): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J == 4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s,1H);
[0232] 4-(4-Metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1 H-imidazolas Produktas yra dviejų izomerų ad ir bc mišinys (85 % ad ir 15 % bc).
[0233] 1H BMR(kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,25 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, bc izomeras), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad izomeras), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
[0234] 17 PAVYZDYS
[0235] j mišinj, susidedantį iš 4-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1H-imidazolo hidrochlorido (75 mg) ir tret-butanolio (3 ml), įpilama sulfato rūgšties (0,75 ml). Mišinys maišomas 35-40 °C temperatūroje 15 valandų. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nuosėdos, susidedančios iš nevalyto produkto, paverčiamos etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 40 mg.
[0236] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), Z, 70-2,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,81 (s, 1 H).
[0237] Mišinys, susidedantis iš 4-(6-metoksi-1,2,3)4-tetrahidronaftalen-1-ilmetil)-1H-imidazolo (220 mg) ir 48 % vandenilio bromido rūgšties (11 ml) maišant virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas, paverčiamas etilo acetate į jo hidrochloridą. Išeiga yra 130 mg, lyd t. 200 205 °C.
[0238] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H).
[0239] 8-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olis. Hidrochlorido lyd. t. 245-251 °C.
[0240] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,53-1,89 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
[0241] Į suspensiją, susidedančią iš 3-(1H-imidazol-4-ilmetil))indan-5-olio hidrochlorido (130 mg) acto rūgštyje (6 ml), sulašinamas bromas (130 mg). Mišinys maišomas 20-23 °C temperatūroje 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir po to paverčiamas į hidrochloridą etilo acetato-etanolio tirpale.
[0242] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65(s, 1H), 7,29 (s, 2H), 8,81 (s, 1H).
[0243] 20 PAVYZDYS
[0244] j suspensiją, susidedančią iš 8-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-olio hidrochlorido (150 mg) acto rūgštyje (5 ml), sulašinamas bromas (190 mg, 2 ekv.). Mišinys maišomas 20-23 °C temperatūroje 3 valandas.
[0245] Po to reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir po to paverčiamas j hidrochloridą etilo acetato-etanolio tirpale.
[0246] 1H BMR (MeOH-d4): 1,51-1,93 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,8
[0247] Hz, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,30-3,33 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H).
[0248] Pagal šią metodiką susintetinti tokie junginiai:
[0249] 1H BMR (MeOH-d4): 1,95-2,16 (m, 2H), 2,58-2,89 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 14,6
[0250] Hz, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,45-3,52 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H);
[0251] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1 H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,80-3,07 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25
[0252] (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H).
[0253] 21 PAVYZDYS 6-Hidroksimetil-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-olis
[0254] Į maišomą ir ledu šaldomą tirpalą, susidedantį iš dichlormetilmetilo eterio
[0255] (0,68 g) metileno chloride (12 ml), azoto atmosferoje sulašinamas alavo (IV) chloridas (1,60 g). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą, po to sudedamas 4:.(6-metosiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo (0,60 g) tirpalas metileno
[0256] chloride (4 ml). Susidaręs mišinys paliekamas jšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 4 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą.
[0257] 1H BMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6, 79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); b) 6-Hidroksi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-karbaldehidas Į maišomą tirpalą, susidedantį iš 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-6-metoksiindan-5-karbaldehido (144 mg) metileno chloride (10 ml) -70 °C temperatūroje azoto atmosferoje sulašinamas boro tribromido 1,0 M tirpalas metileno chloride (2 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas j vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas metileno chloridu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir perkristalinamas iš etilo acetato.
[0258] 1H BMR (CDCI3): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6, 76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H);
[0259] c) 6-Hidroksimetil-3-(1 H-imidazol-4-ilmetii)-indan-5-olis Į tirpalą, susidedantį iš 6-hidroksi-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-karbaldehido (44 mg) etanolyje (6 ml), sudedamas natrio boranas (8 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to išpilamas į vandenį. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą ir perkristalinamas iš etilo acetato.
[0260] 1H BMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,66-1,77 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6, 70 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H).
[0261] Į maišomą ir ledu šaldomą tirpalą, susidedantį iš dichlormetilmetilo eterio
[0262] (343 mg) metileno chloride (8 ml), azoto atmosferoje sulašinamas alavo(IV) chloridas (800 mg). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą iki sudedamas 4-(5-metosiindan-1-ilmetil)-1H-imidazolo (300 mg) tirpalas metileno chloride (4 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 4 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Mišinį apdorojus, gautas nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir perkristalinamas iš etilo acetato.
[0263] 1H BMR (CDCI3): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6, 84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,39 (s, 1H);
[0264] į maišomą tirpalą, susidedantį iš 3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-6-metoksiindan-5-karbaldehido (3.18 mg) metileno chloride (15 ml) -70 °C temperatūroje azoto atmosferoje sulašinamas boro tribromido 1,0 M tirpalas metileno chloride (3,9 ml). Susidaręs mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, o po to maišomas dar 3 valandas. Po to reakcijos mišinys išpilamas i vandenį ir pašarminamas amonio hidroksido tirpalu. Apdorojus reakcijos mišinį, gautas nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, ir perkristalinamas iš etilo acetato.
[0265] 1H BMR (CDCI3): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6, 83 (s, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H);
[0266] | tirpalą, susidedantį iš 6-hidroksi-3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-karbaldehido (58 mg) etanolyje (10 ml), sudedamas natrio boranas (10 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to išpilamas j vandenį. Apdorojus reakcijos mišinį, gautas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija ir perkristalinamas iš etilo acetato.
[0267] 1H BMR (MeOH-d4): 1,62-1,72 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6, 73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
[0268] Pakartojama 12 pavyzdžio metodika, tik 1-(3-benzil-3H-imidazol-4-il)-propan-1-onas naudojamas vietoje 3-benzil-3H-imidazol-4-karbaldehido ir 6-metoksiindan-1-onas naudojamas vietoje 1-indanono. Gautas produktas yra dviejų diastereomerų (1:1) mišinys.
[0269] 1H BMR (kaip HCI druska, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50 -2,73 (m, 4H), 2,96- 3,04 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1 H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 6,68-6,73 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz,.1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,85 (s, 1H);
[0270] b) 3-[1-(1H-lmidazol-4-il)propil]-indan-5-olis
[0271] 4-[1-(6-metosiindan-1-il)-propil]-1H-imidazolo (174 mg) ir 48 % vandenilio
[0272] bromido rūgštis (9 ml) maišant virinami su grįžtamuoju šaldytuvu 50 minučių. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir pašarminamas amonio
[0273] hidroksido tirpalu. Produktas išekstrahuojamas etilo acetatu, kuris plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausumo. Nevalytas produktas gryninamas sparčiąja chromatografija, naudojant metileno chloridą-metanolį kaip eliuentą. Gautas produktas yra dviejų diastereomerų (1:1) mišinys.
[0274] 1H BMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,60-2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,78- 2,85 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H.
"I.lmidazolo darinys, kuris yra I formulės junginys: