[LT] Išradimas priklauso medicinos sričiai.@Išradimo tikslas - padidinti antidiuretinio preparato farmakoterapinį aktyvumą ir patobulinti gamybos būdą.@Į antidiuretinio preparato, sudaryto iš veikliosios medžiagos, išskirtos iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ir konservanto sudėtį įeina tokie komponentai:@chromatografiškai išgrynintas vazopresinas0,01 g,@chlorbutanolhidratas5,0 g,@natrio acetatas2,2 g,@ledinė acto rūgštis (0,1 mol/l koncentracijos) 836,6 ml,@natrio chloridas6,8 g,@injekcinis vanduoiki 1000 ml tirpalo.@Veikliąją medžiagą - chromatografiškai išgrynintą vazopresiną ištirpina acetatiniame buferiniame tirpale, izotonizuoja natrio chloridu, tirpalą konservuoja chlorbutanolhidratu, filtruoja ir išpilsto į ampules.@Pareiškiamo preparato privalumai yra tie, kad padidėjo jo biologinis ir farmakoterapinis aktyvumas, nėra pašalinių baltyminių priemaišų.
[EN] The present invention provides a solution of antidiuretic composition and process for the preparing thereof. The composition comprises like active ingredient the chromatografically pure vasopressin (0,01 g), obtained from the posterior lobe of the pituitary of healty domestic animals. The composition further comprises chlorbutanolhydrat (5,0 g), sodium acetate (2,2 g), glacial acetic acid 836,6 ml (0,1 mol/l concentration), sodium chloride (6,8 g) and water till 1000 ml of solution. The pure vasopresin is dissolved in acetatic buffer solution, isotonised by sodium chloride, and preserved by chlorbutanolhydrate. The drug prepared according present invention does not contain additional proteins impurities.
[0001] Išradime pateikiama farmacinė kompozicija, naudojama ligonių gydymui, esant antidiuretinio hormono nepakankamumui, bei jos gamybos būdas.
[0002] Šio susirgimo gydymui lietuviškų vaistų nėra, arba jie yra pasenę ir neatitinka šiuolaikinių reikalavimų. Antidiuretinio hormono nepakankamumo atveju sutrin-ka skysčių apykaita žmogaus organizme, per parą išsiskiria net iki 20 litrų šlapi-mo. Antidiuretiniai vaistai sureguliuoja išskiriamo šlapimo tūrį.
[0003] Žinomas preparatas, pasižymintis antidiuretiniu veikimu, yra pituitrinas, kurio sudėtyje yra du hipofizės užpakalinės dalies hormonai (48 % oksitocino, 39 % vazopresino) ir 13 % pašalinių priemaišų. Konservantas yra fenolis.
[0004] Pituitrino biologinis aktyvumas - 5 VV/ml. (Žr. buv. TSRS Medicinos pramo-nės ministerijos patvirtintą dokumentą "Grupovoj promyšlenyj reglament Nr.7-11 -45 na proizvodstvo pituitrina dlia injekcij", 1975 m., 2, 31, 32 psl.).
[0005] Taip pat žinomas preparato gamybos būdas, kuriame veikliąją medžiagą, išskirtą iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ištirpina vandenyje, paša-lina baltymus ir konservuoja 0,3 % fenolio tirpalu. Pagamintą tirpalą filtruoja ir išpilsto į 1,0 -1,1 ml ampules (Žr. buv. TSRS Medicinos pramonės ministerijos patvirtintą dokumentą "Grupovoj promyšlenyj reglament Nr.7-11-45 na proizvodstvo pituitrina dlia injekcij", 31-34 psl.).
[0006] 1. Mažas pagaminto ekstrakto biologinis aktyvumas 3-5 VV/mg, nes koloidi-nės gdcžies tirpalas, kuris vartojamas baltymų atskyrimui, adsorbuoja veikliąją medžiagą. 2. Ant bentonito adsorbuotas vazopresinas pagal anksčiau galiojusią techno-logiją likdavo ir ji atskirti pavykdavo tik dalinai, atliekant eliuciją su 0,1 N vande-nilio chlorido rūgštimi. Tolimesnis gryninimas buvo technologiškai neįmanomas.
[0007] 4. Plaunant absorbento koloidinę geležį druskos rūgšties tirpalu, hormoniniai tirpalai užsiteršia mineralinėmis medžiagomis, kurias reikia vėliau pašalinti ir koncentruoti. 5. Maža išeiga ir dideli gamybos nuostoliai, nes dėl mažo gaunamos substancijos aktyvumo (ne daugiau 5 VV/mg) reikia didinti'veikliosios medžiagos masę preparate.
[0008] Veiklioji medžiaga - arginino vazopresinas, išskirtas iš sparčiąją chromatogra-fija (Hl'LC) išgryninto galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, - ciklinis nanopeptidas, kurio bendra formulė
[0009] Išradimo esme yra ta, kad j preparato, sudaryto iš veikliosios medžiagos, iš-skirtos iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ir konservanto, sudėti įeina tokie komponentai:
[0010]
[0011] Preparato gamybos būdo esmė yra ta, kad veikliąją medžiagą ištirpinant, konservuojant, filtruojant ir išpilstant j ampules, - veikliąją medžiagą - HPLC išgry-nintą vazopresiną ištirpina acetatiniame buferiniame tirpale, izotonizuoja natrio cloridu. ir tirpalą konservuoja chlorbutanolhidratu.
[0012] Išradimo esmė yra taip pat ta, kad jis skirtas necukrinio diabeto gydymui.
[0013] Antidiuretinio preparato, vadinamo Bovipresinu, gamybos būdo pavyzdys. Pirmiausia paruošiama 0,1 mol/1 acto rūgšties tirpalas.
[0014] 5,S ml "ledinės" acto rūgšties GOST 61-75 (atitinkančios buv. TSRS valst.
[0015] Po to sudaromas buferinis tirpalas. 836,60 mol/1 acto rūgštyje ištirpinama
[0016] 2,2 g natrio acetato ir praskiedžiama injekciniu vandeniu iki 1 litro tirpalo.
[0017] Gautame buferiniame tirpale tirpinama 6,8 g natrio chlorido tirpalo izotoni-zavimui. kad tirpalo osmotinis slėgis būtų'lygus organizmo skysčių osmotiniam slėgiui. Į taip paruoštą tirpalą sudedamas konservantas. 5 g chlorbutanolhidrato
[0018] sutrinama grūstuvėje ir užpilama 300 ml buferinio acetato tirpalu. Gerai išmaišo-ma ir supilamas likęs tirpalo kiekis (700 ml). Maišoma 10-20 min. maišykle. San-dariai uždarytame inde paliekama 12 vai. Chlorbutanolhidratui ištirpus, patikri-namas pH, kurio vertė turi būti 3,80-3,95 ribose.
[0019] Po to paruoštame tirpale ištirpinama 0,01 g HPLC išvalyto vazopresino milte-lių, kurių biologinis aktyvumas 450-500 VV/mg ir grynumas ne mažesnis 95 % HPLC oksitocino atžvilgiu ir gerai išmaišoma. Pagamintas tirpalas filtruojamas nuo mechaninių priemaišų per membraninius filtrus ( per membraną su porų diametru 0,22ywm). Gaunama 860 ml preparato, kuris išpilstomas po 1,1 ml į
[0020] Preparatui, pasižyminčiam antidiuretiniu veikimu, pavadintam Bovipresinu injekcijoms, buvo atlikti klinikiniai tyrimai ligoniams, sergantiems necukriniu diabetu.
[0021] Šių tyrimų tikslas - nustatyti Bovipresino antidiuretini efektą ir toleranciją.
[0022] Tyrimuose dalyvavo abiejų lyčių Įvairaus amžiaus 36 ligoniai. Jie buvo suskir-styti į 4 grupes: kontrolinė - 7 ligoniai, necukrinio diabeto - 24 ligoniai, psicholo-ginės polidipsijos - 4 ligoniai, nefrogeninio diabeto - 1 ligonis (1 diagrama).
[0023] Skysčių sulaikymo-Bovipresino mėginys atliktas, esant abejotinai necukrinio diabeto diagnozei ir skiriant 5 W Bovipresino j raumenis bei stebint kraujo plazmos ir šlapimo osmoliariškumą kas 1 vai. (iš viso 4 vai).
[0024] Skysčių saulaikymo - vazopresino mėginio rezultatai pateikti 1 lentelėje ir 1 diagramoje. Bovipresino antidiuretinis efektas stebėtas visiems ligoniams. Vie-nam pacientui jis buvo minimalus ir nepakankamas, kadangi šlapimo osmoliariš-kumas nepasiekė normos (nefrogeninio diabeto atveju). Kontrolinėje grupėje kaip ir ligoniams, sergantiems psichogenine polidipsija, šlapimo osmoliariškumas padidėjo mažiau nei 10 % (9,46 % ir 4,99 % atitinkamai). Tuo tarpu skysčių sulai-kymas pastariesiems ženkliai padidino šlapimo koncentraciją (71,25 %), kas ir padėjo ekskliuduoti jiems antidiuretinio hormono nepakankamumą.
[0025] Ryškiausias teigiamas Bovipresino efektas stebėtas ligoniams, sergantiems necukriniu diabetu, t. y. esant antidiuretinio hormono nepakankamumui. Šlapi-mo osmoliariškumas po 5 W Bovipresino injekcijos padidėjo vidutiniškai daugiau nei du kartus (63,82 %).Tokiu būdu jiems buvo patvirtinta centrinio neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnozė.
[0026] Tolimesnis tyrimas buvo atliekamas skiriant Bovipresiną tik tiems ligoniams, kuriems neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnozė nekėlė abejonės.
[0027] Bovipresinas vartotas skiriant jį į raumenis, po oda bei į veną nedidelių infu-zijų pavidalu. Pastebėta, jog skiriant medikamentą į raumenis gaunamas greitas ir trumpesnis efektas. Injekuojant po oda poveikis tęsiasi ilgiau. Į veną skirtas ligoniams po neurochirurginių operacijų ar kitais atvejais esant indikacijoms infu-zoterapijai. Antidiuretinis Bovipresino efektas'buvo vertinamas pagal diurezės bei suvartojamų skysčių dinamiką bei šlapimo osmoliariškumo kitimus paros bė-gyje, tiriant jį kas 3 valandas (9-12-15-18-21-24-3-6 vai.). Dozė buvo koreguojama siekiant palaikyti šlapirfio osmoliariškumą vidutinės normos ribose (600i20Q mmol/kg) vengiant medikamento perdozavimo.
[0028] Pradinė dozė buvo parenkama minimali ir palaipsniui didinama priklausomai nuo ligos sunkumo laipsnio (2 lentelė). Tačiau pastebėta, jog Bovipresino veikimo efektas priklausė ne vien nuo ligos sunkumo -1, y. antidiuretinio hormono nepakankamumo laipsnio, bet ir nuo ligos trukmės bei anksčiau vartoto medikamento ir kiekvienam ligoniui buvo individualus.
[0029] Tiriant šlapimo osmoliariškumą nustatyta, jog Bovipresino poveikis sušvirkš-tus jį j raumenis trunka apie 3 vai., vėliau šlapimo osmoliariškumas artėja prie apatinės normos ribos ar tampa žemesnis (3 lentelė, 1 grafikas). Švirkščiant po oda, poveikis tęsiasi 4-6 vai., todėl skiriant 4 kartus paroje pasiekiamas tolygiau-sio veikimo rezultatas (2 grafikas). Intraveninės infuzijos metu medikamento veikimas nutrūksta jai pasibaigus, todėl tinka tais atvejais, kai būtina infuzotera-pija (ligonis negali gerti, yra nesąmoningoje būsenoje ir pan.), o ją baigus būtina Bovipresiną toliau skirti i raumenis ar po oda.
[0030] 1..-Yntidiuretinis preparatas Bovipresinas efektyvus esant neurohumoraliniam necukriniam diabetui, padidinantis antidiurezę ir šlapimo osmoliariškumą ne ma-žiau kaip du kartus. 2. Bovipresino dozė ligoniui turi būti parenkama individualiai priklausomai nuo antidiuretinio hormono nepakankamumo laipsnio ir individualaus jautrumo medikamentui. 3. Jautrumas Bovipresinui priklauso nuo ligos trukmės ir vartoto vazopresino preparato. Ligoniams, ilgai vartojusiems sintetinio vazopresino preparatus, medikamento efektas blogesnis. .4. Bovipresino injekcija į raumenis veikia greitai, stipriai ir trumpai, todėl la-bai tinka neurohumoralinio necukrinio diabeto diagnostikai atliekant skysčių sulaikymo - vazopresino mėgini. 5. Infuzinė medikamento forma tinka ligoniams, esantiems sunkioje ar nesą-moningoje būklėje bei po neurochirurginių operacijų ar galvos traumų, ūmai iš-ryškėjusio ar iranzitorio necukrinio diabeto gydymui. 6. Bovipresinas naudotinas tuomet, kai preparato negalima skirti intranaza-liai (sloga, kataras). 7. Dėl trumpo veikimo laiko medikamentą rekomenduotina skirti po oda ne rečiau kaip 3-4 kartus paroje. 8. Bovipresino pašaliniai reiškiniai vartojant jj optimalia doze neišryškėjo.
[0031] Pareiškiamas preparatas žymiai pranašesnis už žinomą tuo, kad padidintas farmakoterapinis preparato aktyvumas, nes gaminamas iš chromatografiškai gry-nos vaistinės medžiagos (substancijos), kurios biologinis aktyvumas (vazopresino grynumas ne mažesnis 95 %) ne mažiau 450 V V/m g (buvo 3-5 VV/'mg) ir oksitocino ne daugiau 0,1 %.
I. Antidiuretinis preparatas, sudarytas iš veikliosios medžiagos, išskirtos iš galvijų hipofizės užpakalinės dalies ekstrakto, ir konservanto, besiskiriantis tuo, kad i jo sudėti įeina tokie komponentai: