KONDENSUOTI ARILAMINOPIRIDINAI IR PIRIMIDINAI

LT4533B

KONDENSUOTI ARILAMINOPIRIDINAI IR PIRIMIDINAI

ARYLAMINO FUSED PYRIDINES AND PYRIMIDINES

Referatas

[LT] Šiame išradime pateikiami kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) antagonistai, kurių formulės (I) arba (II), skirti panaudoti nerimo, depresijos ir kitų psichinių ir neurologinių sutrikimų gydymui.

[EN] Corticotropin releasing factor (CRF) antagonists of formula (I) or formula (II) and their use in treating anxiety, depression, and other psychiatric and neurological disorders.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, farmacinėmis kompozicijomis ir su jų panaudojimu psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų,

[0002] jskaitant gilią depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, potraumini stresą, antbranduolinj paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui.

[0003] Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštj turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC)

[0004] Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminj pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų

[0005] spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983): G.F. Koob, Persp.

[0006] Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenj sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

[0007] Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenj psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, įskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenj Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės lateralinės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

[0008] Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C,M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86

[0009] (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et al., Arch. Geri. Psychiatry 45:577

[0010] (1988)]. Be to, depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (jvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičius smegenyse [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

[0011] Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių nerimą slopinančių vaistų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.VV. Berridge and A.J. Dun, Regui. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą oc-spiralinį avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia "panašius į anksiolitikų" efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [C.VV. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Revievvs 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų. ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF "anksiogeninius" efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et al.. Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio į elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveikį [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

[0012] Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokių sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai jdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (a-spiralinio CRF₉-₄₁) tyrimai jvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia "panašius j anksiolitikų" efektus, kurie yra kokybiškai panašūs j benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, In: Corticotropin- Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].

[0013] DuPont Merck PCT paraiškoje US94/11050 aprašomas kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai * junginiai, kurių formulė:

ir jų panaudojimą psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. J šj aprašymą jeina kondensuoti piridinai ir pirimidinai, kurių formulė:

[0014] kurioje: V yra CR^1a arba N; Z yra CR² arba N; A yra CR³⁰ arba N; ir D yra CR²⁸arba N.

[0015] Pfizer WO 95/33750 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, tinkamus CVS ir stresinių sutrikimų gydymui. Aprašyme duoti junginiai, kurių formulės:

[0016] kuriose: A yra CR₇ arba N; B yra -NR_iR₂; R_i yra pakeistas arba nepakeistas alkilas; R₂ yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, arilas arba heteroarilas; R₃yra metilas, halogenas, cianogrupė, metoksigrupė ir t.t.; R₄ yra H, pakeistas

[0017] arba nepakeistas alkilas, halogenas, aminogrupė, nitrogrupė ir t.t.; R₅ yra pakeistas arba nepakeistas arilas arba heteroarilas; R₆ yra H arba pakeistas arba nepakeistas alkilas; R₇yra H, metilas, halogenas, cianogrupė ir t.t.; R₁₆ ir R₁₇ kartu paimti sudaro okso (=0) grupę; o G yra =0, =S, =NH, = NCH3, vandenilj,metilą, metoksigrupę ir t.t. Pfizer W0 95/33750 taip pat aprašo tarpinius junginius, kurių formulė:

[0018] kurioje: A gali būti N, D gali būti OH, R₄ gali būti nitrogrupė, R₁₉ yra metilas arba etilas, Z gali būti NH arba N(CH₃), o R₅ yra pakeistas fenilas arba pakeistas piridilas, ir juose yra 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš CrC4-alkilo, chloro arba bromo.

[0019] Pfizer W0 95/34563 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, iškaitant tokius, kurių formulė:

[0020] kurioje A, B ir R grupių reikšmes yra panašios j nurodytas W0 95/33750.

[0021] Pfizer W0 95/33727 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, kurių formulė:

[0022] Ganguly et al., U.S. Patent 4,076,711 aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:

[0023] kurioje: X yra halogenas, -NRiR arba alkoksigrupė, kuriose kiekvienas R_i ir R yra H arba alkilas; Y yra alkilas, cikloalkilas, hidroksicikloalkilas, fenilas, bicikloalkilas arba fenilalkilas, arba bicikloalkilalkilas; o Q yra H arba Y.

[0024] Tanji et al., Chem. Pharm. Bull. 39(11), 3037-3040 (1991) aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:

[0025] kurioje: Hal yra I, Br arba Cl, Ph yra fenilas, o Me yra metilas. Junginių panaudojimas neaprašytas.

[0026] Settimo et al., Ii Farmaco, Ed. Sc., 35 (4), 308-323 (1980) aprašo 8-azaadeninus (triazolo[4,5-d]pirimidinus), kurių formulė:

[0027] Biagi et al., II Farmaco, 49 (3), 183-186 (1994) aprašo N(6)-pakeistus 2-n-butil-9-benzil-8-azaadeninus, kurių formulė:

[0028] kurioje R² gali būti alkilas, fenilas arba benzilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai yra afiniški adenozino receptoriams.

[0029] Thompson et al., J. Med. Chem,, 1991, 34, 2877-2882 aprašo N⁶,9-dipakeistus adeninus, kurių formulė:

[0030]

kurioje Ph yra fenilas arba (jeigu nėra pakaito prie C-2) - 2-fluorfenilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai turi selektyvų afiniškumą Ai adenozino receptoriui. Kelley et al., J. Med. Chem. 1990, 31, 606-612, aprašo junginį

[0031] kuriame R⁶ yra NHC₆H₅, o R⁹ yra CH₂C₆H₅, ir teigia, kad šis junginys buvo

[0032] neaktyvus, tiriant jo antikonvutsinj aktyvumą. Straipsnyje konstatuojama, kad jvairūs aukščiau duoto junginio 6-(alkilamino)-9-benzil-9H-purino analogai pasižymi prieškonvulsiniu aktyvumu.

[0033] Kelley et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1360-1363 aprašo 6-anilino-9-benzil-2-chlor-9H-purinus, kurių formulė:

[0034] kurioje Bz yra benzilas arba (jeigu R₄ yra H) p-metilbenzilas, o R⁴ yra H arba alkilas, alkoksigrupė, halogenas, cianogrupė, nitrogrupė ir t.t. Aprašomi junginių priešrinovirusinio aktyvumo bandymai.

[0035] Kelley et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991) aprašo 6-pakeistus 9-(3-formamidobenzil)-9H-purinus, kurių formulė:

[0036] kurioje R¹ yra NH₂ arba NHCHO. Junginys, kuriame R¹ yra NHCHO, susirišimo su benzodiazepino receptoriumi teste buvo neaktyvus, tačiau jvairūs analogai buvo aktyvūs.

[0037] Khairy et al., J. Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985) aprašo kai kurių 9-aril-9H-purin-6-aminų, kurių formulė:

[0038] kurioje R grupės yra H, metilas, etilas, izopropilas, chloras arba fluoras, sintezę.

[0039] Šis išradimas yra klasė naujų junginių, kurie yra CRF receptoriaus antagonistai ir kurie gali būti atvaizduoti formule I arba formule II:

[0040]

arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų provaistų formos, kuriose: X yra N arba CR1; Y yra N arba CR²; Z yra NR³, O arba S(0)n; G yra O arba S; Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių; R¹ bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, C₂-C4-alkenilas, C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(0)nR12; R² yra H, CrC4-alkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, C,-C₄-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(0)_nR¹²; R³ yra H, CrCi0-alkilas, C₂-C_io-alkenilas, C₂-C_i0-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -N_R⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo,

[0041] C₃-C₆-_CIkloalktIo, halogeno, C_rC₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR^sR⁷; R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargiias, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-alkilas, o Ci-C₄-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)R¹² arba -C0₂R⁷; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra CrCio-alkilas, C₂-Cio-alkenilas, C₂-C_io-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, - N02, halogenas, - CN, CrC4-halogenalkilas, - NR6R7, - NR8COR7, N_R⁸_C0₂R⁷, - COR7, - OR7, - CONR6R7, - CO( NOR9) R7, C0₂R⁷ arba - S( 0) nR7, kur Ci- C10-alkile, C2- C10-alkenile, C2- Cio-alkinile, C3- C6-cikloalkile, C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, - N02, halogeno, - CN, - NR6R7, - NR8COR7, _NR8C0₂R⁷, - COR7, - OR7, - CONR6R7, - C02R7, - CO( NOR9) R7arba - S( 0) nR7; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, ariI(C 1 -C4-alkiIas)-, heteroarilas arba heteroariKC_rC_^alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba Ca- Ce-cikloalkilo; R11 yra H, CrC4-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas; R¹² yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas; _R13 yra CrC4-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C3- C6-cikloalkilas, C4- C12-cikloalkilalkilas, arilas, aril( _CrC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril( _CrC₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci- C6-alkilo, C3- C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, - OR7, SH, - S( 0) nR13, - COR7, - C02R7, - 0C( 0) R13, - NR8COR7, - N( COR7) 2, - NR8CONR6R7, - NR8C02R13, -_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti betkuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilor C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

[0042] n yra nepriklausomai bet kuriuo atveju 0, 1 arba 2;

[0043] (a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o Ar yra p-metilfenilas; (b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas; (c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fluorfenilas; (d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra N_R³, _R³ yra metilas, _R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas; (e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas; (f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas; (g) kai X yra N, Y yra C_R², Z yra _NR3, _R² yra CH₃, R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras; (h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba (i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas.

[0044] Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tokie I ir II formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose nepriklausomai arba konkuruojančiai: X yra N arba CR1; Y yra N arba C R2; Z yra NR3, O arba S(0)n; G yra O arba S; Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵grupių; R¹ nepriklausomai bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, halogenas, CN, C_rC₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ arba-S(0)nR¹²; R² yra H, Ci-C₄-alkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, - NR9COR10, CrC4-halogenalkilas, - OR7 arba - S( 0) nR12; R³ yra H, CrCi0-alkilas, C2- Ci0-alkenilas, C2- Ci0-alkinilas, C3- C8-cikloalkilas arba C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹³, -C0₂R⁷, -NR⁸CORV-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR⁷, -C0₂R⁷, -_NR⁸C_OR⁷, -NR⁸C0NR⁶R⁷, - NR⁸C0₂R⁷ ir -NR⁶R⁷; R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C₆-alkilas, C₂-C₆-alkenilas, C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₈-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -N_R⁶_R7, _-COR⁷, -OR⁷, -CO_NR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)_nR⁷, kur Ci-C₆-alkile, C 2- C6-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C4-C₈-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR9)R7 arba -S(0)nR7; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C 2- C8-alkoksialkilas, C3- C6-cikloalkilas, C4-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-; arba NR6R7 yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo; R¹¹ yra H, C,-C₄-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas; _R12 yra Ci-C₄-alkilas arba CrC4-halogenalkilas; _R13 yra CrC4-alkilas, Ci-C4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril( _CrC₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR^eCOR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir -NR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilasT triazlnilas, furanilas, tienilas,imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R^8,-NR⁸COR⁷, -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir -N_R⁶_R7;

[0045] Iš tinkamiausių junginių labiausiai tinkami yra tokie I formulės junginiai,

[0046] jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose Z yra NR³.

[0047] Šis išradimas taip pat apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso,

[0048] antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymo būdą, kuris apima I arba II formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokiam žinduoliui.

[0049] Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kurios susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio kurio nors vieno iš aukščiau aprašytų junginių.

[0050] Šis išradimas taip pat apima tarpinius junginius, kurie tinka junginiams-CRF antagonistams pagaminti, ir tokių tarpinių junginių gavimo būdus, atskleistus toliau duodamame aprašyme ir apibrėžtyje.

[0051] Šio išradimo junginiai-CRF antagonistai (ir ypatingai žymėtieji šio išradimo junginiai) yra taip pat naudingi kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialaus vaisto sugebėjimą prisijungti prie CRF receptoriaus.

[0052] Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos jeina j šj išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C=N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai _".aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.

[0053] Terminas "alkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. "Alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. "Alkinilas" apima tiesiosios

[0054] arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje

[0055] grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. "Halogenalkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų

[0056] skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenų; "alkoksigrupė" reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; "cikloalkilas" apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir t.t. "Hal" arba "halogenas" apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.

[0057] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.

[0058] Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas "stabilus junginys" arba "stabili struktūra" reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo laipsnio, o taip pat ir pavertimui į efektyvų terapinį agentą.

[0059] Terminas "tinkama aminorūgšties blokavimo grupė" reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties

[0060] aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John VViley & Sons, New York (1991) ir "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifiuoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato

[0061] tipo grupės, tokios Kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonilas ir 9-fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) alifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkilkarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiloksikarbonilas; 5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoilas.

[0062] Čia naudojamas terminas "aminorūgštis" reiškia organinj junginj, turintj ir bazinę aminogrupę, ir rūgštinę karboksigrupę. Šis terminas apima gamtines aminorūgštis, modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, o taip pat aminorūgštis, kurios atsiranda biologiškai laisvoje arba sujungtoje formoje, bet kurios paprastai nebūna baltymuose. Šis terminas apima modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, tokias kaip aprašytos, pavyzdžiui, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides. 5: 342-429, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Modifikuotos arba neįprastos aminorūgštys, kurios gali būti panaudotos šio išradimo praktikoje, apima (bet jomis neapsiribojama) D-aminorūgštis, hidroksiliziną, 4-hidroksiproliną, N-Cbz-blokuotą aminorūgštį, ornitiną, 2,4-diaminosviesto rūgštį, homoargininą, norleuciną, N-metilaminosviesto rūgštį, naftilalaniną, fenilgliciną, p-fenilproliną, tret-leuciną, 4-aminocikloheksilalaniną, N-metil-norleuciną, 3,4-dehidroproliną, N,N-dimetilaminogliciną, N-metilaminogliciną, 4-aminopiperidin-4-karboksirūgštį, 6-aminoheksano rūgštį, trans-4-(aminometil)-cik!oheksankarboksirūgštį, 2-, 3-ir 4-(aminometil)-benzenkarboksifūgštį, 1-aminociklopentankarboksirūgštį, 1-aminociklopropankarboksirūgštį ir 2-benzil-5-aminopentano rūgštį.

[0063] Čia naudojamas terminas "aminorūgšties liekana" reiškia aminorūgšties dalį (kaip čia apibrėžta), kuri yra peptide.

[0064] Čia naudojamas terminas "peptidas" reiškia junginj, kuris susideda iš dviejų arba daugiau aminorūgščių (kaip čia apibrėžta), kurios yra sujungtos peptidine jungtimi. Terminas "peptidas" taip pat apima junginius, turinčius ir peptidinius, ir nepeptidinius komponentus, tokius kaip pseudopeptidų arba

[0065] peptidų imitatorių liekanas, arba kitų neaminorūgščių komponentus. Toks junginys, kuris turi ir peptidinius ir nepeptidinius komponentus, taip pat gali būti apibrėžiamas kaip "peptido analogas".

[0066] Terminas "peptidinė jungtis" reiškia kovalentinj amidinį ryšį, susidariusj atskėlus vandens molekulę nuo vienos aminorūgšties karboksigrupės ir antros aminorūgšties amino grupės.

[0067] Terminas "farmaciškai tinkama druska" apima I ir II formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.

[0068] Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington' s Pharmaceutical Sciences. 17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0069] "Provaistais" laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjj pirminį I arba II formulės vaistą in vivo, kai tokį vaistą vartoja žinduolis. I ir II formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino arba

[0070] sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) I ir II formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan.

[0071] Terminas šio išradimo junginio "terapiškai efektyvus kiekis" reiškia kiekj, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kiekj arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.

[0072] Sintezė

[0073] Šio išradimo bicikliniai kondensuoti pirimidinai ir piridinai gali būti pagaminti pagal vieną iš toliau duodamų bendrųjų schemų (1-9 schemos).

[0074] (I) formulės junginiai, kuriuose X = Y= NirZ = NR³, gali būti pagaminti kaip parodyta 1 schemoje.

[0075] 4,6-Dihidroksipirimidinus (III) galima nitrinti, panaudojant rūkstančią nitrato rūgštj, o po to paversti tarpiniais junginiais (IV), veikiant fosforo

[0076] oksichloridu, jeigu reikia, dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip dialkilanilinai (žr.: Brown, D.J. et al. J. Chem. Soc., 1954, 3832). (V) formulės pirimidinų aminogrupė gali būti gauta iš atitinkamų nitrojunginių (IV), veikiant redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba

[0077] cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). (VI) formulės junginiams gauti gali būti panaudojama reakcija su Ar-NH₂. Sąlygos, palengvinančios šią transformaciją, yra galimas protoninių arba aprotoninių rūgščių arba bazių, tokių kaip šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, šarminių metalų karbonatai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai, kuriuose šis metalas gali būti natris, litis arba kalis, pridėjimas. Šios reakcijos gali būti vykdomos tarp grynų medžiagų arba galima pridėti tirpiklio, tokio kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniniai, alkanonitrilai arba alkilalkoholiai, kambario temperatūroje arba aukštesnėse temperatūrose iki panaudoto tirpiklio virimo temperatūros. Patyręs organinės sintezės specialistas nesunkiai suras optimalias tokių virsmų kombinacijas daugeliui (VI) formulės junginių pagaminti. Ciklizacija j (VII) formulės triazolopirimidinus gali būti nesunkiai realizuojama diazotinant ir ciklinant (VI) formulės diaminojunginius šarminio metalo nitritu esant rūgščiai vandeniniame tirpale, pridėjus arba nepridėjus organinio kotirpiklio, tokio kaip halogenangliavandeniniai arba cikliniai eteriai. Tada paveikus (VII) formulės junginį pirminiais aminais, galima gauti tarpinius junginius (VIII),

[0078] panaudojant reakcijos sąlygas, panašias j (V) pavertimo j (VI) sąlygas. Pergrupuotas (IX) formulės triazolpirimidinas gali būti gaunamas iš (VIII)

[0079] formulės triazolpirimidino, veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale. Pagaliau, veikiant tinkamu R⁴L, kuriame L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas, p-toluensulfonatas arba triflatas, esant arba nesant bazės, tokios kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų

[0080] hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale galima gauti (I) formulės junginius.

[0081] Kitu būdu šio išradimo (I) formulės junginiai, kuriuose X = Y = N ir Z = NR³, gali būti pagaminti taip, kaip parodyta 2 schemoje.

[0082] Veikiant (V) formulės junginj pirminiais aminais galima gauti diamino pakeistus pirimidinus (X). Sąlygos, kuriomis palengvinama ši transformacija, detalizuotos anksčiau (VII) konversijos j (VIII) atveju. (XI) formulės triazolopirimidinų ciklizacija gali būti nesunkiai atlikta jau aprašytomis 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) sąlygomis. Atskylanti grupė, tokia kaip halogenas (bet ja neapsiribojama), tada gali būti pakeičiama, prijungiant Ar-

[0083] NH₂, ir gaunamas (IX) formulės junginys, panaudojant sąlygas, aprašytas (V) konversijos j (VI) atveju. (IX) formulės junginiai gali būti paverčiami (I) tuo

[0084] (VI) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami kitu keliu (3 schema), panaudojant Ar-NH₂ prijungimą prie (IV), gaunant (XII) formulės junginius.

Galima suredukuoti (XII) nitrogrupę, ir gauti (VI) formulės junginius sąlygomis, panašiomis j 1 schemoje aprašytas (IV) transformacijos j (V) sąlygas. Kitu būdu, kaip parodyta 3 schemoje, prijungus Ar-NH₂ prie (IV) formulės junginių, galima gauti in situ pirimidonus (XIII). Pavyzdžiui, veikiant (IV) formulės dichlorpirimidinus vienu ekvivalentu Ar-NH₂, esant tirpikliui, tokiam kaip (bet jais neapsiribojama) dialkilsulfoksidai, dialkilformamidai iralkilo alkoholiai, lengvai gaunami pirimidonai (XIII). (XIII) formulės junginiai gali būti paversti j (IV), veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinai, esant arba nesant inertinio tirpiklio. (VI) formulės junginiai paverčiami j (I) formulės struktūras taip, kaip parodyta 1 schemoje. 4 schemoje parodytas kitas šio išradimo kondensuotų triazolopirimidinų gavimo kelias.

[0085] 4,6-Dihidroksi-5-nitropirimidinai gali būti veikiami arilsulfonanhidridais, arilsulfonilchloridais, alkilsulfonanhidridais, arba alkilsulfonilchloridais, esant arba nesant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (XIV) formulės tarpiniai junginiai. Paveikus (XIV) formulės junginius pirminiais aminais, gaunami aminonitropirimidinai (XV). Paveikus (XV) Ar-NH₂, galima gauti (XVI) formulės junginius. (XVI) formulės junginius galima suredukuoti j aminodarinius (XVII), panaudojant reagentus, aprašytus 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Tarpinis junginys (XVII) gali būti paverstas j (VIII) ir (IX) mišinį diazotinant ir ciklinant. (VIII) formulės junginius galima paversti j (IX), veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų

[0086] dialkilamidai, inertiniame tirpiklyje. (IX) formulės junginiai paverčiami (I) formulės junginiais 1 schemoje parodytu būdu.

[0087] (I) formulės kondensuoti imidazolopirimidinai, kuriuose X = N, Y = _CR², o Z ₌ NR³, gali būti pagaminami iš junginio (X) taip, kaip parodyta 5

[0088]

[0089] Veikiant (X) acilinimo agentu, tokiu kaip (bet jais neapsiribojama) alkilanhidridai, halogenalkilanhidridai, . alkilamidai, halogenalkilamidai, trialkilortoesteriai R²(OR)₃ (kuriuose R yra Ci-C₄-alkilas), guanidinai, bromcianas, R²COOH, karbamidai arba tiokarbamidai, esant arba nesant rūgšties (tokios kaip HOAc, HCI, H₂S0₄), be tirpiklio arba su organiniu kotirpikliu, tokiu kaip alkilalkoholiai, cikliniai eteriai arba aromatiniai tirpikliai, 0-200 °C intervale, galima gauti (XVIII). Veikiant (XVIII) Ar-NH₂, galima gauti (XIX) formulės junginius. Pagaliau, alkilinant (XIX) junginj, galima gauti imidazolpirimidiną (I, kuriame X = N, Y = CR², Z ₌ NR³). (I) formulės (kurioje X = Y = N, o Z = S) 1,2,3-tiadiazolo[5,4-d]pirimidinai gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 6 schemoje.

(VII) formulės junginiai su tiokarbamidu gali reaguoti kaitinant tirpikliuose, tokiuose kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, pvz. dimetilformamidas, dialkilacetamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniliai, pvz. metileno chloridas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, arba alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, susidarant junginiui (XX), kurj alkilinant, gaunamas tiadiazolpirimidinas (I) (kuriame X = Y = N, o Z = S). (I) formulės junginius galima paversti sulfoksidais bei sulfonais, panaudojant jvairius oksidinimo agentus, tokius kaip (bet jais neapsiribojama) Nal0₄, KMn0₄ arba m-perchlorbenzenkarboksirūgštis.Šio išradimo triazolpiridinų sintezės būdas parodytas 7 schemoje.

[0090] (XXI) junginio hidroksigrupės gali būti paverstos chloro grupėmis, veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinas (žr.: Brown, D.J. et al. J. Chem. Soc., 1954, 3832), ir gaunamas (XXII) formulės junginys. Prijungus pirminius aminus prie (XXII) junginio,

[0091] galima gauti alkilaminonitropiridinus (XXIII). (XXIII) junginio nitrogrupė gali būti redukuojama, panaudojant sąlygas kaip ir (IV) transformacijos j (V)

[0092] atveju, ir gaunamas (XXIV). (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolpiridino darinius (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Tada chloro grupė gali būti pakeista prijungiant Ar-NH₂, susidarant junginiams (XXVI), o po to veikiant R⁴L, gaunamas (I).

[0093] Šio išradimo imidazolpiridinai gali būti pagaminami iš (XXIV) junginio, kaip parodyta 7 schemoje, sąlygomis, nurodytomis 5 schemoje (X)

[0094] konversijos j (XVIII) atveju. Veikiant (XXVII) junginj Ar-NH₂ 1 schemoje nurodytomis sąlygomis, galima gauti I formulės junginius (kuriuose R⁴ = H). Alkilinant R₄L, galima gauti I formulės imidazolpiridinus (kuriuose R⁴ nėra lygus H).

[0095] Kitu būdu, triazolpiridinai gali būti sintetinami taip, kaip parodyta 8 schemoje.

[0096] Veikiant (XXI) formulės junginius alifatiniu arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI3 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai,. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis,

[0097] propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai, 25-120 °C

[0098] temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII)

[0099] formulės junginiai gali būti kopuliuojami su Ar-NH₂ tirpiklyje arba be tirpiklio 25-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas (XXX). Jj galima paversti tarpiniais junginiais (XXXI), redukuojant nitrogrupę įvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Galutinė ciklizacija atliekama taip, kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju.

[0100] (II) bendrosios formulės junginius galima pagaminti pagal metodikas, nurodytas 9 schemoje.

[0101] (X), (XV) arba (XXIV) formulių tarpiniai junginiai gali būti paverčiami (XXXIII) formulės junginiais, veikiant acilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakciją vykdant -78 - 200 °C temperatūrų intervale. Acilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) fosgenas, tiofosgenas, difosgenas, trifosgenas, karbonildiimidazolas, tiokarbonildiimidazolas, dialkilkarbonatai (tokie kaip dietilkarbonatas) arba R^aR^bN(C=_G)O_R^c (kuriuose G = O, S; Ra, Rb ir Rc, nepriklausomai vienas nuo kito, yra CrC8-alkilas). Bazėmis yra (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų alkoksidai, šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, piridinas, 4-dimetilaminopiridinas, šarminių metalų dialkilamidai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai. Inertiniais tirpikliais yra (bet jais neapsiribojama) halogenangliavandeniliai, alkanonitrilai, dialkilformamidai, dialkilacetamidai,

[0102] dialkilo eteriai, cikliniai eteriai, kaip antai tetrahidrofuranas arba dioksanas, arba alkilalkoholiai. Tarpiniai junginiai (XXXIII) gali būti paverčiami (XXXIV) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiais, veikiant ArNH₂, panaudojant 1 schemoje aprašytas junginio (V) konversijos j (VI) sąlygas.

[0103] (XXXV) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (XXXIII) struktūros junginių, veikiant R¹³L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas,

[0104] alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju. (XXXV) formulės tarpiniai junginiai gali būti veikiami ArNH₂, ir gaunami (XXXVI) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiai, panaudojant 1 schemoje aprašytas (V) junginio konversijos j (VI) sąlygas.

[0105] (XXXVI) formulės junginiai gali būti paverčiami (XXXVII) formulės (II formulės, kurioje R⁴ nelygus H) junginiais, veikiant R⁴L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju.

[0106] Kaip parodyta 10 schemoje, veikiant (XXI) formulės junginius alifatiniu arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF) gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais R³NH₂ organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, .etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai) 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais junginiais (XXIV), redukuojant nitrogrupę jvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolopiridiną (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Po to chloro grupė gali būti pakeičiama, prijungiant Ar-NH₂, esant rūgščiai, tokiai kaip (bet jomis neapsiribojama) HCI, H₂S0₄, AcOH, metansulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip toluenas, ksilenai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas I. I junginio druskos gali būti pagaminamos veikiant laisvą bazę tinkama rūgštimi tinkamame organiniame tirpiklyje.

[0107] Kaip parodyta 11 schemoje, (XXIX) formulės 4-amino-3-nitropiridono reakcija su redukcijos agentu, tokiu kaip Na₂S₂0₄, duoda atitinkamą (XXXVII) formulės 4-amino-3-aminopiridoną. Ši transformacija gali būti atliekama jvairiomis redukcijos sąlygomis, tokiomis kaip katalitinis hidrlnimas, redukcija metalais (Fe, Sn, Zn), redukcija hidridais (NaBH₄, LiAIH₄) ir t.t., kurios yra žinomos šios srities specialistams. 4-Amino-3-aminopiridonas gali būti paverčiamas j (XXXVIII) formulės triazolopiridoną, veikiant šarminio metalo nitritu, tokiu kaip NaN0₂ rūgštinėse sąlygose. Gautas triazolopiridonas gali

[0108] būti paverčiamas atitinkamu (XXXIX) formulės (X = Cl, Br) halogen-triazolopiridinu, veikiant halogeninimo agentu, tokiu kaip POCI₃, PBr₃, POBr₃.

[0109] Kitu atveju, X gali būti atitinkama atskylanti grupė, gauta veikiant šį triazolopiridoną triflo, 4-metilbenzensulfonrūgšties arba metansulfonrūgšties anhidridais, esant bazei. Šis triazolcpiridinas gali būti kopuliuojamas su arilaminais ArNH₂ rūgštinės, bazinės arba terminės katalizės sąlygomis, paverčiant į I formulės junginius.

[0110] 1 pavyzdys

[0111] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 5- metil- 3- propil- 3H- 1, 2, 3- triazolo [ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0112] A dalis: J rūkstančią nitrato rūgštį (120 ml) 0 °C temperatūroje, šaldant kolbą, dalimis pridedama 4,6-dihidroksi-2-metilpirimidino (60 g). Sudėjus visą medžiagą, reakcijos mišinys maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje, o po to dar 1 vai. kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys išpilamas ant ledo (200 g), ir leidžiama ledui ištirpti. Švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama šaltu vandeniu (100 ml). Išdžiovinus šią kietą medžiagą vakuume per naktj, gaunamas 4,6-dihidroksi-2-metil-5-nitropirimidinas (72,5 g).

[0113] B dalis: J fosforo oksichloridą (400 ml) azoto atmosferoje dalimis sudedamas A dalies produktas, o po to sulašinamas N,N-dietilanilinas (80 ml). Reakcijos mišinys maišant pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 2,5 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, išpilamas ant ledo (2,0 kg), ir maišoma 1 vai. Vandeninis sluoksnis išekstrahuojamas dietilo eteriu (4 x 500 ml), ir ekstraktai sumaišomi. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (500 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir nugarinus gaunamas 4,6-dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (68,8 g), turinti nemalonų kvapą.

[0114] C dalis: B dalies produktas (42 g) sudedamas j acto rūgštj ( 77 ml) ir metanolj (350 ml). J šj mišinj dalimis pridedama geležies miltelių (42 g), pamaišoma 2 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Filtratas nugarinamas iki rudos kietos medžiagos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 500 ml), plaunama 1N NaOH (250 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas 5-amino-4,6-dichlor-2-metilpirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (25,4 g).

[0115] D dalis: C dalies produktas (14,2 g) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (17,1 g) ištirpinami 2-etoksietanolyje (60 ml), ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 135 °C temperatūroje 30 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nugarinamas tirpiklis, liekana ekstrahuojama dichlormetanu, ekstraktas plaunamas vandeniu ir džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu. Ekstraktas nufiltruojamas, nugarinamas tirpiklis, ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant metanolj + CH₂CI₂ (1:100), ir gaunamas 5-amino-4-(2-brom-4-izopropilfenil)-amino-6-chlor-2-metilpirimidinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (16,05 g),

[0116] E dalis: D dalies produktas (12,5 g) ištirpinamas dichlormetane (125 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (125 ml). I maišomą šj mišinj kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (2,55 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH₂CI₂), gaunama rusva alyva. Iškristalinus šią alyvą iš 1:1 heksano + pentano (15 ml), gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-7-chlor-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (12,15 g).

[0117] F dalis: E dalies produktas (0,65 g) ištirpinamas dichlormetane (20 ml) ir po to kambario temperatūroje pridedama 1,0 g 1-propilamino. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki baltos kietos medžiagos. Perkristalinus negryną kietą medžiagą iš 2-propanolio (2 ml), gaunamas baltų adatų pavidalo 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-/V-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (0,58 g; lyd. temp.: 156-157 °C). Elementinė analizė pagal C_i7H_2iBrN₆: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,47, H: 5,33, N: 21,46.

[0118] G dalis: produkto F pergrupavimas: F dalies produktas (0,40 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (0,103 g, 60 % alyvoje). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 14 vai. ir paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki kietos medžiagos. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš 2-propanolio (0,5 ml), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (0,35 g; lyd. temp.: 80-81 °C). Elementinė analizė pagal Ci₇H₂iBrN₆: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,19, H: 5,37, N: 21,48.

[0119] 2 pavyzdys

[0120] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) feniI]- A/- etil- 5- metil- 3- propil- 3H- 1, 2, 3- triazolo [ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 1 pavyzdžio tikslinis junginys (0,30 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml) ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (62 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys pamaišomas 5 min., po to pridedama Etl (0,2 ml), ir maišoma dar 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas, ir nugarinus vakuume gaunama gelsva alyva. Išgryninus mėginj sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+ CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva (0,16 g). Elementinė analizė pagal C_i9H₂₅BrN₆: teoriškai C: 54,68, H: 6,05; rasta: C: 54,66, H: 6,02. 3 pavvzdvs

[0121] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3- butil-/ V- etil- 5- metil- 3H- 1, 2, 3- triazolo [ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0122] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 1-butilaminu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-butiI-5-metil-3/7-1,2l3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 149-151 °C). Elementinė analizė pagal CieH^BrNe: teoriškai C: 53,60, H: 5,76, N: 20,84; rasta: C: 53,46, H: 5,62, N: 20,80.

[0123] B dalis: 3 pavyzdžio A dalies produktas (0,34 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (67 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to pridedama

[0124] Etl (0,1 ml) ir vėl maišoma 24 vai. Tikslinis junginys išskiriamas taip pat, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, ir gaunama bespalvė alyva (0,21 g). Elementinė analizė

[0125] pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai C: 55,69, H: 6,32, N: 19,48; rasta: C: 55,61, H: 6,19, N: 19,23.

[0126] 4 pavyzdys

[0127] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-( ciklopropilmetil)- A/- etil- 5- rnetil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0128] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas aminometilciklopropanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-(ciklopropilmetil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta adatų pavidalo medžiaga (lyd. temp.: 166-167 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H_2iBrN₆: teoriškai C: 53,87, H: 5,27,

[0129] N: 20,94; rasta: C: 54,11, H: 5,32, N: 21,08.

[0130] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, pergrupuojamas 4 pavyzdžio A dalies produktas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 100-101 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H_2iBrN₆: teoriškai C: 53,87, H: 5,27, N: 20,94;

[0131] rasta: C: 53,93, H: 5,28, N: 20,78.

[0132] C dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, aukščiau aprašytas B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C_2oH₂₅BrN₆: teoriškai C: 55,95,

[0133] H: 5,88, N: 19,57; rasta: C: 56,11, H: 6,04, N: 19,23.

[0134] 5 pavyzdys

[0135] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metil) etilfenil]- 5- metil- 3-[( 1- metoksimetil)- 2- metoksietil]-3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0136] A dalis: | tritilo chlorido (8,36 g) ir trietilamino tirpalą 75 ml sauso DMF pridedama serinolio (3,42 g). Pamaišius kambario temperatūroje per naktj, reakcijos mišinys supilamas j vandenj ir ekstrahuojamas du kartus toluenu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu ir sausai nugarinami. Perkristalinus iš verdančio 1:1 benzeno/heksano (du išskyrimai), gaunamas N-trifenilmetilserinolis (7,59 g).

[0137] B dalis: l N-trifenilmetilserinolio (6,34 g) ir natrio hidroksido miltelių

[0138] (7,60 g) suspensiją 95 ml sauso DMSO pridedama metilo jodido (2,60 ml). Pamaišius per naktj, dar pridedama metilo jodido (0,35 ml). Pamaišius dar 24 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenj ir ekstrahuojamas toluenu, toluenu/eteriu ir po to eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2-trifenilmetilaminopropanas (7,00 g), kuris yra tiršta klampi alyva.

[0139] C dalis: J B dalies produkto (1,45 g) tirpalą metanolyje (32 ml) pridedama 1M HCI eteryje (8,4 ml). Pamaišius per naktj, j reakcijos mišinį pridedama heksano ir ekstrahuojama 1:1 metanoliu/vandeniu. Metanolio/vandens sluoksnis plaunamas du kartus heksanu, ir sausai nugarinus gaunamas 1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (600 mg), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.

[0140] D dalis: C dalies produktas (576 mg), 3-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-7-chlor-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas (0,733 g, iš 1 pavyzdžio E dalies) ir trietilaminas (0,56 ml) maišomi per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas į vandeninį natrio dihidrofosfatą ir ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir koncentruojami. Perkristalinus iš eterio/heksano, o po to iš verdančio metanolio, gaunamas N-(1-metoksimetil-2-metoksietil)-3-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (855 mg), kuris yra kristalai, besilydantys 156,0-158,5 ⁰ temperatūroje. Išskaičiuota pagal Ci^gHžsNeOsBr: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,48 %; H, 5,65 %; N, 18,41 %.

[0141] E dalis: D dalies produktas (449 mg), sausas t-butanolis (8 m!) ir 1M kalio t-butoksidas (2 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys supilamas į sotų vandeninį amonio chloridą ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir sausai sukoncentruojami. Liekana perkristalinama dalinai nugarinant dichlormetano/eterio/heksano tirpalą, ir gaunamas tikslinis junginys (403 mg), kuris yra amorfinė balta kieta medžiaga, besilydanti 53,5-60,0 °C temperatūroje. Išskaičiuota pagal C_igH_žsN_eO_aBr: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,92 %; H, 5,62 %; N, 18,77 %.

[0142] 6 pavyzdys

[0143] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) feniI]- 3-( 2- metoksietil)- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0144] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 2-metoksietiiaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-(2-metoksietil)-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 134-136 °C). Elementinė analizė pagal C17H2iBrN60: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,37; H: 5,32; N: 20,52.

[0145] B dalis: Naudojant 1 • pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 6 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 94-95 °C). Elementinė analizė pagal C_i7H_2iBrN₆0: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,40; H: 5,31; N: 20,65.

[0146] 7 pavyzdys

[0147] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- N- etil- 3-( 2- metoksietil)- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0148] Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 6 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal Ci^gHasBrN_eO: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,85; H: 5,96; N: 19,02.

[0149] 8 pavyzdys

[0150] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- JV- etil- 3-( 3- metoksipropil)- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0151] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-metoksipropilaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-etil-(3-metoksipropil)-5-metil-3/-/-1l2,3-triazolo[4I5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 109-110 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H₂₃BrN₆0: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,57; H: 5,40; N: 20,23.

[0152] B dalis: 8 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas ir alkilinamas taip pat, kaip aprašyta 3 pavyzdžio B dalyje, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆0: teoriškai: C: 53,69; H: 6,08; N: 18,79; rasta: C: 53,63; H: 5,98; N: 18,59,

[0153] 9 pavyzdys

[0154] (+/-)- A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fėnil]- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metiI-3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0155] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (0,72 g) ištirpinamas etanolio (10 ml) ir trietilamino (0,21 g) mišinyje ir pridedama 2-amino-1-metoksibutano (0,23 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 8 vai., nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma tarp etilacetato (25 ml) ir vandens

[0156] (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+Ch_^Cl_ž), gaunamas (+/-)-3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3W-1)2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-134 °C). . Elementinė analizė pagal Ci^gHasBrN_sO: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,52; H: 5,72; N: 19,46.

[0157] B dalis: 9 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 115-116 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₅BrN₆0: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,61; H: 5,70; N: 19,41.

[0158] 10 ^pavvzdvs

[0159] (+/-)- A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- A/- etil- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5-metil- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0160] Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 9 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C_2iH₂₉BrN₆0: teoriškai: C: 54,66; H: 6,35; N: 18,21;

[0161] rasta: C: 54,76; H: 6,86; N: 17,85.

[0162] 11 pavvzdvs

[0163] ( S)- A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1-( 1- metoksimetil)- 2- feniletil]- 5-metil- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0164] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas (S)-(+)-2-amino-1-metoksi-3-fenilpropano hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-W-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 67-69 °C). Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrNeO: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,79; H: 5,39; N: 16,17.

[0165] B dalis: 11 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrN_eO: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,94; H: 5,49; N: 16,43.

[0166] 12 pavyzdys

[0167] ( S)- metilo 7-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 5- metil- a-[ 2-( metiItio) etil]- 3H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 3- acetatas

[0168] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas L-metionino metilo esterio hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-metilo 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-[2-(metiltio)etil]-3/-/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-acetatas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 135-137 °C). Elementinė analizė pagal C_2oH₂₅BrN₆0₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,73; H: 5,21; N: 16,90.

[0169] B dalis: 12 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C_2oH₂₅BrN₆0₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,55; H: 5,19; N: 16,82.

[0170] 13 pavyzdys

[0171] (+/-)- W-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1- etilpentil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0172] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-

[0173] [1-etilpentil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 137-138 °C). Elementinė analizė pagal

[0174] C_2iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,53; H: 6,54; N: 18,79.

[0175] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN_e: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,78; H: 6,58; N: 18,79.

[0176] 14 pavyzdys

[0177] (+/-)- W-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- A/- etil- 3-[ 1- etilpentil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0178] Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Masių spektras (ESI): 473,4.

[0179] 15 pavyzdys

[0180] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1- propilbutil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0181] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4_l5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 162-163 °C). Elementinė analizė pagal C_2iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87;

[0182] rasta: C: 56,64; H: 6,56; N: 18,81.

[0183] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 15 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 69-70 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87;

[0184] rasta: C: 56,69; H: 6,48; N: 18,97.

[0185] 16 pavvzdvs

[0186] W-[ 2- brom- 4-( 1- metiletiI) fenil]- 3-[ 1- butilpentil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0187] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 5-aminononanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-W-[1-butilpentil]-5-metil-3/Y-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-133 °C). Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN₆: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,19; H: 7,00; N: 17,97.

[0188] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 16 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN₆: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,58; H: 7,12; N: 17,47.

[0189] 17 ^pavvzdvs

[0190] (+/-)- N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1- etilbutil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0191] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktės veikiamas 3-aminoheksanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-[1-etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 55,57; H: 6,31; N: 19,41.

[0192] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 17 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 87-88 °C).

[0193] Elementinė analizė pagal C_2oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48;

[0194] rasta: C: 55,70; H: 6,36; N: 19,40.

[0195] 18 pavyzdys

[0196] (+/-)- 7-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 5- metil- a- propil- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 3- etanolis

[0197] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas DL-2-amino-1-pentanoliu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-etanolis, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal C_i9H₂₅BrN₆0: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39;

[0198] rasta: C: 52,54; H: 5,64; N: 19,12.

[0199] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 18 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₁₉H₂₅BrN₆0: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39; rasta: C: 52,46; H: 5,83; N: 19,18.

[0200] 19 pavyzdys

[0201] N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1- etilpropil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0202] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-[1-eti_l^pro^pil]-5_-metil-3AM,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 171-172 °C). Elementinė analizė pagal C_igh_ksBrN_s: teoriškai: C: 54,68; H: 6,05; N: 20,14;

[0203] rasta: C: 54,54; H: 5,73; N: 20,18.

[0204] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 19 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 117-118 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta; C: 54,86; H: 5,93; N: 20,17.

[0205] 20 pavyzdys

[0206] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- N- etil- 3-[ 1- etilpropil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0207] Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 19 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C_2iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,63; H: 6,33; N: 18,78.

[0208] 21 pavyzdys

[0209] A/-( 2- brom- 4, 6- dimetilfenil)- 5- metil- 3-[ 1- propilbutil]-- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0210] A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas (9 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml) ir N,N-diizopropiletilamine (8 g). Į šį mišinį pridedama 4-aminoheptano (7,65 g) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 7 dienas. Etanolis nugarinamas vakuume, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (250 ml) ir vandens (150 ml). Etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki gelsvos kietos medžiagos. Perkristalinus iš 2-propanolio (20 ml), gaunamas 5-amino-4-chlor-6-(4-heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (12,5 g; lyd. temp. 162-163 °C). Elementinė analizė pagal C₁₂H₂₁CIN₄: teoriškai: C: 56,13; H: 8,24; N: 21,82; rasta: C: 55,94; H: 8,22; N: 21,78.

[0211] B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio E dalies metodiką, 21 pavyzdžio A dalies produktas ciklizuojamas, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3-[1 -propilbutil]-SH-I^.S-triazolo^.S-djpirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd.

[0212] temp. 92-93 °C). Elementinė analizė pagal C_i2H_i8CIN₅: teoriškai: C: 53,83; H:

[0213] 6,79; N: 26,16; rasta: C: 53,81; H: 6,60; N: 25,98. C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas (0,27 g) sumaišomassu 4-brom-2,6-dimetilanilinu (0,2 g) ir kaitinama 150 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dichlormetano (20 ml) ir vandens (20ml), organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Ši liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+CH₂CI₂), ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (0,26 g; lyd. temp. 141-142 °C). Elementinė analizė pagal C_2oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 56,05; H: 6,26; N: 19,71. 22 pavyzdys 5- metil- N-[ 4-( 1- metiletil)- 2-( metiltio) fenil]- 3-[ 1- propilbutil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 21 pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 4-izopropil-2-metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃₂N₆S: teoriškai: C: 64,04; H: 7,83; N: 20,37; rasta: C: 64,12; H: 7,54; N: 20,41. 23 pavyzdys A/-[ 2- brom-( 4- trifluormetil) fenil]- 5- metil- 3-[ 1- propilbutil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 21 pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-trifluormetiianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 84-85 °C). Elementinė analizė pagal C_i9H₂₂BrF₃N₆: teoriškai: C: 48,42; H: 4,70; N: 17,83; rasta: C: 48,58; H: 4,50; N: 17,70. 24 pavyzdys A/-[ 2- brom- 4, 6-( dimetoksi) fenil]- 5- metil- 3-[ 1- propilbutil]- 3W- 1, 2) 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 21 pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 146-147 °C). Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₇BrN₆O₂: teoriškai: C: 51,84; H: 5,87; N: 18,14; rasta: C: 51,95; H: 5,68; N: 18,15. 25 pavyzdys N-[ 2, 6- dimetil- 4-( metiltio) fenil]- 5- metil- 3-[ 1- propilbutil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 21 pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4-metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd, temp. 139-140 °C). Elementinė analizė pagal C_2iH_3oN₆S: teoriškai: C: 63,28; H: 7,60; N: 21,09; rasta: C: 62,98; H: 7,32; N: 21,38. 26 pavyzdys

[0214] N-( 4- acetil- 2- bromfenil)- 3-[ 1- etilpropil]- 5- metil- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0215] A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino-4-chlor-2-metil-6-(3-pentil)aminopirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 155-165 °C). Elementinė analizė pagal C_i0H_i7CIN₄: teoriškai: C: 52,51; H: 7,49; N: 24,50; rasta: C: 52,43; H: 7,31; N: 24,59.

[0216] B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 96-97 °C). Elementinė analizė pagal C₁₀H_i4CIN₅: teoriškai: C: 50,11; H: 5,90;

[0217] N: 29,22; rasta: C: 50,40; H: 5,78; N: 29,53.

[0218] C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4-acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 153-154 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H_2iBrN₆0: teoriškai: C: 51,81; H: 5,07; N; 20,14;

[0219] rasta: C: 51,86; H: 5,87; N: 19,84.

[0220] 27 pavyzdys

[0221] (+/-)- N-( 4- acetil- 2- bromfenil)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil- 3H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0222] A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 2-amino-1-metoksibutanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino-4-chlor-6-(1-metoksi-2-butil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra geltonai oranžinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-130 °C).

[0223] B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolp[4,5-d]pirimidinas, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 66-87 °C). Elementinė

[0224] analizė pagal C₁₀H₁₄CIN₅O: teoriškai: C: 46,97; H: 5,53; N: 27,39; rasta: C: 47,22; H: 5,43; N: 27,47.

[0225] C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4-acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 133-134 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H_2iBrN₆0₂: teoriškai: C: 49,89; H: 4,90; rasta: C: 50,13; H: 4,99. 28 pavyzdys(+/-)- W-( 4- brom- 2, 6- dimetilfenil)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil- 3H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 27 pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 4-brom-2,6-dimetilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 137-138 °C). Elementinė analizė pagal CiaHtaBrNeC_^: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,75; H: 5,43; N: 19,99. 29 ^pavvzdvs(+/-)- A/-[ 2, 6- dimetil- 4-( rnetiltio) fenil]- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil-3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 27 pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4-metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-129 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₆BrN₆OS: teoriškai: G: 59,04, H: 6,78; rasta: C: 58,49, H: 6,48. 30 pavvzdvs(+/-)- A/-( 2- brom- 4, 6- dimetoksifenil)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil-SH- I^. S- triazolo^. S- djpirimidin- y- aminas 27 pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-brom-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 154-155 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H₂₃BrN₆0₃: teoriškai: C: 47,90, H: 5,14, N: 18,62; rasta: C: 48,28, H: 5,20, N: 18,91. 31 pavvzdvs

[0226] (+/-)- W-( 2- chlor- 4, 6- dimetoksifenil)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil-SH- I^. S- triazolo^. S- dJpirimidin^- aminas

[0227] 27 pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-chlor-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis

[0228] junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 149-150 °C). Elementinė analizė pagal C_i8H₂₃CIN₆0₃: teoriškai: C: 53,14, H: 5,70, N: 20,66;

[0229] rasta: C: 53,36, H: 5,72, N: 20,49.

[0230] 32 pavyzdys

[0231] (+/-)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil- W-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2I3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0232] A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (10 g, 48 mmol) ištirpinamas DMSO/vandenyje (480 ml / 48 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2,4,6-trimetilanilinas (7,43 ml, 52,8 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama vandeniu tol, kol filtrato tūris pasiekia 600 ml. Atskiriama 150 ml filtrato, praskiedžiama 1,5 I vandens, 100 ml sotaus NaCI tirpalo ir ekstrahuojama 4 x 100 ml metileno chlorido. Ši procedūra kartojama tol, kol apdorojamas visas likęs filtratas. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Negryna kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelj (350 g, 97/3 metileno chloridas / metanolis), ir gaunamas norimas produktas, kuris yra geltona kristalinė medžiaga, 10,53 g (76 %). ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) 5

[0233] 12,23 (pl.s, 1H), 10,60 (s, 1H),;6,95 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).

[0234] B dalis: A dalies produktas (3,1 g, 11 mmol) suspenduojamas fosforo oksichloride (25 ml) ir kaitinamas iki virimo temperatūros su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Susidaro tamsus homogeninis reakcijos mišinys. Šis mišinys lėtai ir atsargiai sulašinamas j 700 ml ledo ir vandens mišinj, pamaišomas kambario temperatūroje 30 min., praskiedžiamas 200 ml metileno chlorido ir supilamas j dalinamąjį piltuvą. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 x 50 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir sukoncentravus vakuume iki pastovaus svorio gaunama 3,18 g (97 %) produkto, kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI_3i 300 MHz) 5 8,79 (pl.s, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).

[0235] C dalis: B dalies produktas (2,73 g, 8,9 mmol) suspenduojamas 60 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (3,4 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (1,84 g). Heterogeninis reakcijos mišinys pamaišomas 5 min. 0 °C temperatūroje, po to pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Celito sluoksnis plaunamas 500 ml etilacetato. Tamsus filtratas sukoncentruojamas vakuume iki beveik sausos liekanos, vėl ištirpinamas etilacetate/vandenyje ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu kelis kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikagelj (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai) gaunama 2,18 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) 8 6,93 (s, 2H), 6,25 (pl.s, 1H), 3,13 (pl.s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 6H).

[0236] D dalis: C dalies produktas (1,28 g, 4,60 mmol) ištirpinamas metileno chloride (20 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (14 ml) ir natrio nitrito (388 mg, 4,89 mmol) tirpalo vandenyje (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, supilamas j dalinamąjį piltuvą, praskiedžiamas 100 ml vandens ir 30 ml metileno chlorido ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuojamas 3 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikagelj (200 g, 2/8 etilacetatas/heksanai) gaunama 1,32 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 186-188 °C. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C₁₄H₁₅N₅CI₁ (M+H): 288,1016. Rasta: 288,1008.

[0237] E dalis: D dalies produktas (425 mg, 1,48 mmol) veikiamas trietilaminu (0,247 ml, 1,78 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,183 ml, 1,78 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (150 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 392 mg (75 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C i9H26N60 i: C, 64,38: H, 7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,27; H, 7,47; N, 23,62.

[0238] F dalis: E dalies produktas (250 mg, 0,70 mmol) veikiamas natrio hidridu (42 mg, 1,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 144,5-147 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_igH₂₆N₆0_i: C, 64,38; H, 7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,32; H, 7,33; N, 23,78.

[0239] 33 pavyzdys

[0240] (+/-)- N- etil- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- metil- W-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H-1, 2, 3- triazolb[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0241] 32 pavyzdžio F dalies produktas (125 mg, 0,35 mmol) veikiamas natrio hidridu (13 mg, 0,42 mmol, 80 %) ir etiljodidu (42 įiI, 0,42 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Šis mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 3/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 111 mg (80 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C₂iH₃iN₆0i (M + H): 383,2559; rasta: 383,2567.

[0242] 34 pavyzdys

[0243] 3-[ 1-( 1- etil) propil]- 5- metil- A/-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0244] A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,29 ml, 2,09 mmol) ir 3-aminopentanu (0,243 ml, 2,09 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (100 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 462 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 184,5-186,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_i9H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,11; H, 7,59; N, 24,59.

[0245] B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,89 mmol) veikiamas natrio hidridu (53 mg, 1,78 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 40 ml etilacetato, Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos, Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (80 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 160-162 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_i9H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,07; H, 7,85; N, 24,51.

[0246] 35 pavyzdys

[0247] (+/-)- 3-[ 1-( 1- etil) butil]- 5- metil- A/-( 2, 4. 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0248] A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (525 mg, 1,82 mmol) veikiamas trietilaminu (0,305 ml, 3,64 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,219 ml,

[0249] 3,64 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (140 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 450 mg (70 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 170,5-172 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_2oH₂₈N₆: C, 68,15; H, 8,02;

[0250] N, 23,84; rasta: C, 68,10; H, 7,80; N, 23,94.

[0251] B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,85 mmol) veikiamas natrio hidridu (64 mg, 2,13 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 266 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_i9H₂₆N₆: C, 68,15; H, 8,01; N, 23,84; rasta: C, 68,51; H, 8,10; N, 23,94.

[0252] 36 pavyzdys

[0253] (+/-)- 3-[ 1-( 1- etil) pentil]- 5- metil- N-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0254] A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,290 ml, 4,35 mmol) ir 3-aminoheptanu (0,343 ml, 4,35 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 465 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-142,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C21H30N6.' C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta; C, 69,11; H, 8,10; N, 23,04.

[0255] B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,82 mmol) veikiamas natrio hidridu (49 mg, 1,64 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 236 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 129-130,5 °C. Analizė; apskaičiuota pagal C₂₁H₃₀ N₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 68,73; H, 8,23; N, 22,90.

[0256] 37 pavyzdys

[0257] 5- metil- 3-[ 1-( 1- propil) butil]- W-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0258] A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (255 mg, 0,87 mmol) veikiamas trietilaminu (0,145 ml, 1,74 mmol) ir 4-aminoheptanu (0,120 ml, 1,74 mmol) etanolyje (5 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 233 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-146,5 °C. Analizė; apskaičiuota pagal C₂₁H₃₀N₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,09; H, 8,21; N, 23,04.

[0259] B dalis: A dalies produktas (230 mg, 0,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (47 mg, 1,58 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai, kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato, Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu,

[0260] nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 211 mg (92 %) išgryninto

[0261] produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 143-144,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_2iH_3oN₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,08; H, 8,10; N, 23,03.

[0262] 38 pavvzdvs

[0263] 3-( 2- metoksietil)- 5- metil-/ V-( 2, 4, 6- trimetilfenil)- 3H- 1, 2, 3- triazoIo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0264] A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (1,07 g, 3,70 mmol) veikiamas trietilaminu (0,620 ml, 4,44 mmol) ir 2-metoksietilaminu (0,386 ml, 4,44 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grjžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (150 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 1,18 g (97 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141-143,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C17H22N6O1: C, 62,56; H, 6,79; N, 25,75; rasta: C, 62,54; H, 6,78; N, 25,70.

[0265] B dalis: A dalies produktas (325 mg, 1,00 mmol) veikiamas natrio hidridu (60 mg, 2,00 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C

[0266] temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu,

[0267] nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 321 mg (99 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 171,5-173,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₇H₂₂N₆0_i: C, 62,56; H, 6,79; rasta: C, 62,24; H, 6,89.

[0268] 39 pavvzdvs

[0269] A/-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-A/-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin- 7- aminas 38 pavyzdžio B dalies produktas (150 mg, 0,46 mmol) veikiamas natrio hidridu (17 mg, 0,55 mmol, 80 %) ir etiljodidu (55 jai, 0,69 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 144 mg (88 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C19H 27N60 i (M + H): 355,2246; rasta: 355,2240. 40 pavyzdys

[0270] A/-( 2- Metil- 4- bromfenil)- 3-[ 1-( 1- propil) butil]- 5- meti- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d]pirimidin-7-aminas

[0271] A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (5,2 g, 25 mmol) ištirpinamas DMSO (480 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2-metil-4-bromanilinas (4,65 ml, 25 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to pridedama 800 ml vandens. Nufiltravus susidariusias nuosėdas ir išdžiovinus iki pastovaus svorio, gaunama 7,02 g (83 %) norimo pirimidono, kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0272] B dalis: A dalies produktas (6,95 g, 20,5 mmol) veikiamas fosforo oksichloridu (120 ml) ir virinamas su grjžtamu šaldytuvu 20 min. Reakcijos mišinys atšaldomas ir lėtai supilamas j 3 I ledo/vandens. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Po chromatografijos per silikagelj (500 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunamas išgrynintas produktas (5,4 g, 74 %), kuris yra geltona kieta medžiaga.

[0273] C dalis: B dalies produktas (5,4 g, 15,2 mmol) suspenduojamas 120 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (6,8 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (4,23 g) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Gauta ruda kieta medžiaga naudojama tolimesnėje reakcijoje tiesiogiai.

[0274] D dalis: C dalies produktas (15,2 mmol) ištirpinamas metileno chloride (100 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (50 ml) ir natrio nitrito (1,15 g, 16,70 mmol) tirpalo vandenyje (5 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po šio negryno produkto chromatografijos per silikagelj (400 g, 2/8 etilacetatas/heksanai), gaunama 3,15 g (62 % pagal C dalies produktą) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-147,5 °C.

[0275] E dalis: D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (300 |il, 2,14 mmol) ir 4-aminoheptanu (246 įiI, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 600 mg (81 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155-156 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₅N₆Br_i: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta; C, 54,36; H, 5,71; N, 20,24.

[0276] F dalis: E dalies produktas (350 mg, 0,84 mmol) veikiamas natrio hidridu (63 mg, 2,10 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C

[0277] temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu

[0278] magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 333 mg (95 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 126,5-128 °C. Analizė; apskaičiuota pagal C_i9H₂₅N₆Bri: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta: C, 54,90; H, 6,04; N, 20,40.

[0279] 41 pavyzdys

[0280] (+/-)- 3-[ 1-( 1- etil) butil]- 5- meti- A/-( 2- metil- 4- bromfeniI)- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0281] A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (0,300 ml, 2,14 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,214 ml, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 616 mg (86 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 117,5-119,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal CisHsaNsBn: C, 53,60; H, 5,76; N, 20,84; rasta: C, 53,53; H, 5,72; N, 20,95.

[0282] B dalis: A dalies produktas (450 mg, 1,12 mmol) veikiamas natrio hidridu (84 mg, 2,80 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 425 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta me'džiaga; lyd. temp. 99-101 °C.

[0283] 42 pavyzdys

[0284] (+/-)- A/-( 4- brom- 2- metilfeniI)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- meti- 3H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0285] A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (800 mg, 2,37 mmol) veikiamas trietilaminu (0,400 ml, 2,84 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,341 ml, 2,84 mmol) etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 48 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (150 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 697 mg (72 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 144,5-146 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_i7H₂iN₆Br_iO_i: C, 50,38; H, 5,22; N, 20,74; rasta: C, 50,35; H, 5,23; N, 20,58.

[0286] B dalis: A dalies produktas (550 mg, 1,36 mmol) veikiamas natrio hidridu (102 mg, 3,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (8 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 520 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga.

[0287] 43 pavvzdvs

[0288] (+/-)- 3-[ 1-( 1- etil) pentil]- 5- meti- N-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0289] A dalis: J 2,4-dichlor-2-metil-5-nitropirimidiną (10,10 g, 48,60 mmol) sausame tetrahidrofurane (200 ml) ir trietilamine (6,8 ml, 48,6 mmol), per 10 min. kambario temperatūroje švirkštu sulašinamas 3-amino-2,4,6-trimetipiridino (3,30 g, 24,3 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (30 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 72 vai., praskiedžiamas 1 I vandens ir ekstrahuojamas 4 x 200 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai),

[0290] gaunama 4,8 g (64 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃) 5 8,79 (pl.s, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s,

[0291] 3H), 2,40 (s, 3H). 2.17 (s, 3H).

[0292] B dalis: A dalies produktas (4,8 g, 15,60 mmol) veikiamas geležimi (4,36 g, 78,00 mmol) metanolyje (110 ml) ir acto rūgštyje (6 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Po chromatografijos per silikagelį (250 g, 9/1 metileno chloridas / metanolis) gaunama 3,1 g (72 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃) 5 6,94 (s, 1H), 6,26 (pl.s, 1H), 3,36 (pl.s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (S, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

[0293] C dalis: B dalies produktas (2,1 g, 7,56 mmol) veikiamas natrio nitritu (547 mg, 8,32 mmol) metileno chloride (44 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (25 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po chromatografijos per silikagelj (125 g, 1/1 etilacetatas/heksanai), gaunama 1,7 g (78 %) produkto, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 204,5-206 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_i3H₁₃N₆Ch: C, 54,08; H, 4,55; N, 29,11; rasta: C, 53,94; H, 4,43; N, 28,79.

[0294] D dalis: C dalies produktas (300 mg, 1,04 mmol) veikiamas trietilaminu (175 |il, 1,25 mmol) ir 3-aminoheptanu (243 įiI, 1,25 mmol) etanolyje (10 ml) virinant su grjžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 356 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 122-130 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂₀H₂₉N₇: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta: C, 65,35; H, 7,95; N, 26,82.

[0295] E dalis: D dalies produktas (160 mg, 0,44 mmol) veikiamas natrio hidridu (27 mg, 0,88 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai;-kam b ari o temperatūroje ir 100 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po preparatinės HPLC [(25-65 %) acetonitrilas : trifluoracto rūgštis / vanduo : trifluoractorūgštis, Dynamix C18 kolonėlė] gaunama 60 mg (38 %) išgryninto produkto, kuris yra amorfinė putų pavidalo medžiaga. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C₂₀H₂₉N₇ (M + H): 368,2545; rasta: 368,2563.

[0296] 44 pavyzdys

[0297] (+/-)- N- etil- 3-[ 1-( 1- etil) pentil]- 5- meti- N-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 43 pavyzdžio E dalies produktas (29 mg, 0,08 mmol) veikiamas natrio hidridu (3 mg, 0,1 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (9,6 ml, 0,12 mmol) sausame dimetilformamide (1 ml) ir maišomas 168 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 10 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 5 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (10 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 19,7 mg (63 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS:

[0298] 45 pavyzdys

[0299] (+/-)- 3-[ 1-( 1- etil) butil]- 5- meti- A/-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0300] A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (546 mg, 1,89 mmol) veikiamas trietilaminu (0,316 ml, 2,27 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,210 g, 2,07 mmol) etanolyje (15 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po

[0301] chromatografijos per silikagelį (50 g, etilacetatas) gaunama 530 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155,5-158

[0302] °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H₂₇N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,59; H, 7,62; N, 27,91.

[0303] B dalis: A dalies produktas (400 mg, 1,13 mmol) veikiamas natrio hidridu (94 mg, 3,11 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (12 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 355 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-140,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C1₉H₂7N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,52; H, 7,58; N, 27,97.

[0304] 46 pavyzdys

[0305] N- etil- 3-[ 1-( 1- etil) butil]- 5- meti- A/-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas 45 pavyzdžio B dalies produktas (250 mg, 0,71 mmol) veikiamas natrio hidridu (26 mg, 0,85 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,85 ml, 1,07 mmol) sausame dimetilformamide (7 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 221 mg (81 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. 47 pavvzdvs

[0306] 3-[ 1-( 1- propil) butil]- 5- meti- N-[( 2, 4I6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1I2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0307] A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 4-aminoheptanu (335 mg, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 845 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp.

[0308] 135,5-137,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂₀H₂₉N₇: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta: C, 65,71; H, 7,70; N, 26,95.

[0309] B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (147,5 mg, 4,89 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml).

[0310] Reakcijos mišinys maišomas 15 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 200 ml vandens ir ekstrahuojamas 5 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 560 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 128-130 °C. Cl-ASGMS: apskaičiuota pagal C2oH29N7(M + H): 368,2561; rasta: 368,2563.

[0311] 48 pavyzdys

[0312] N- etil- 3-[ 1-( 1- propil) butil]- 5- meti-/ V-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0313] 47 pavyzdžio B dalies produktas (400 mg, 1,09 mmol) veikiamas natrio hidridu (40 mg, 1,31 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,130 ml, 1,63 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato.. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki

[0314] sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 373 mg (87 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.

[0315] 49 pavyzdys

[0316] (+/-)- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- meti-/ V-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3- piridil]- 3H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0317] A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 2-aminometoksibutanu (0,350 ml, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 845 mg (98 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-136,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₈H₂₅N₇O₁: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 61,13; H, 6,89; N, 27,54.

[0318] B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,68 mmol) veikiamas natrio hidridu (151,2 mg, 5,04 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 15 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 500 mg (83 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-144 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₈H₂₅N₇O₁: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 60,94; H, 6,95; N, 27,46.

[0319] 50 pavyzdys

[0320] (+/-)- A/- etil- 3-[ 1-( 1- metoksimetil) propil]- 5- meti- A/-[( 2, 4, 6- trimetil)- 3-piridil]- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0321] 49 pavyzdžio B dalies produktas (350 mg, 0,99 mmol) veikiamas natrio hidridu (36 mg, 1,19 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,119 ml, 1,49 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 338 mg (89 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.

[0322] 51 pavyzdys

[0323] A/-( 2, 4- dibromfenil)- 5- metil- 3-( 1- propil) butil- 3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5-d] pirimidin- 7- aminas

[0324] A dalis: J 4,6-ditoziloksi-2-metil-5-nitropirimidino (10,5 g) ir N,N-diizopropiletilamino (3,8 ml) tirpalą dichlormetane (219 ml) pridedama 4-aminoheptano (2,5 g). Reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje kambario temperatūroje 5 vai., po to ekstrahuojamas vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas A/-(1-propil)butil-2-metil-5-nitro-4-toziloksipirimidin-6-aminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (9,1 g).

[0325] B dalis: A dalies produktas (9,0 g), bevandenis toluenas (200 ml), N,N-diizopropiletilaminas (3,8 ml) ir 2,4-dibromanilinas (5,5 g) kaitinami 65 °C temperatūroje azoto atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninj NH₄CI ir ekstrahuojama dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas A/-4-(2,4-dibromfenil)-A/-[6-(1-propil)butil]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4,6-diaminas, kuris yra geltona kieta medžiaga (6,5 g).

[0326] C dalis: B dalies produktas (6,5 g), 1,4-dioksanas (65 ml), vanduo (65 ml), natrio ditionitas (18,0 g) ir 40 % amonio hidroksidas (6,5 ml) maišomi kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandenin] NH₄CI ir ekstrahuojama etilacetatu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant EtOAc/heksaną (2:8), ir gaunamas A/-[4-(2,4-dibromfenil)]-A/-[6-(1 - propil)butil]-2-metil-5-aminopirimidin-4,6-diaminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,1 g).

[0327] D dalis: C dalies produktas (5,0 g) ištirpinamas 2 :1:1 dichlormetano, acto rūgšties ir vandens mišinyje, j šj tirpalą pridedama natrio nitrito (0,9 g), ir gautas tirpalas maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas j tokį patj tūrį vandens ir ekstrahuojamas dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaHC0₃, po to džiovinami bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas A/-(1-propil)butil-3-(2,4-dibromfeniO-S-metil-SH-I^.S-triazoloKS-dJpirimidin-T-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (3,9 g). Chromatografijoje taip pat išskiriamas nedidelis kiekis tikslinio junginio - A/-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3/Y-1I2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino (0,18 g).

[0328] E dalis: J D dalies produkto (3,9 g) tirpalą bevandeniame DMF (82 ml) pridedama natrio hidrido (0,24 g). Gautas tirpalas pamaišomas 16 vai. azoto atmosferoje ir paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Perkristalinus gautą kietą medžiagą iš verdančio 2-propanolio, gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (3,6 g).

[0329] 52 pavyzdys

[0330] A/-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

[0331] j 51 pavyzdžio E dalies produktą (0,33 g), ištirpintą toluene (5 ml), pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio dichlorido (11,9 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (19,6 mg) ir 1-etoksiviniltributilalavo (299 mg). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu ir maišomas per naktj. Po to vakuume nugarinamas tirpiklis, ir liekana paskirstoma tarp eterio ir vandeninio sotaus NaF. Po to mišinys nufiltruojamas ir atskiriami sluoksniai.

[0332] Organinis sluoksnis plaunamas 1N HCI, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas tikslinis junginys.

[0333] 53 ^pavvzdvs

[0334] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 3-[ 1-( A/, N- dimetilamino- metil) butil]- 5- metil-3H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- d] pirimidin- 7- aminas

[0335] A dalis: N-CBZ-d, 1-norvalino (TCI Amerika) tirpalas THF (0,5 M) veikiamas iš eilės 1-hidroksibenzotriazolo hidratu (1,2 ekv.), dimetilamino hidrochloridu (1.3 ekv.), trietilaminu (1,4 ekv.) ir dicikloheksilkarbodiimidu (1,2 ekv.). Pamaišius per naktj, mišinys nufiltruojamas, ir po apdorojimo vandeniniais tirpalais ir chromatografijos, gaunamas N,N-dimetil-N'-CBZ-d,l-norvalinamidas. kuris yra alyva (TLC Rf = 0,10, 30:70 etilacetatas-heksanas).

[0336] B dalis: A dalies CBZ junginys ištirpinamas metanolyje ( 1M) ir pridedama 5 % Pd ant anglies. Mišinys hidrinamas įprastu būdu Parr'o purtyklėje (50 psi, per naktj). Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus gaunamas pakankamai grynas alyvos pavidalo produktas - N,N-dimetil-d,l-norvalinamidas (TLC bazinė linija 30:70 etilacetate-heksane).

[0337] C dalis: B dalies aminas paverčiamas tiksliniu junginiu, naudojant 32 arba 51 pavyzdyje aprašytą metodiką. Spektrų duomenys: ¹H BMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,61 (1H. d, J = 8,4 Hz), 8,20 (1H, pl.s), 7,48 (1H, d, J = 1,8

[0338] Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,8'Hz), 5,08-4,98 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 12,6, 9,7 Hz), 2,91 (1H, heptetas, J = 7,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 12,6

[0339] Hz), 2,22 (6H. s). 2,21-2,11 (1H, m), 1,99-1,89 (1H. m), 1,29-1.19 (1H, m), 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,05 (1H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-Cl): m/e 464 (3), 463 (25), 462 (100), 461 (29). 460 (98).

[0340] 54-208 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami 1-53 pavyzdžiuose aprašytais metodais.

[0341]

[0342] 209 pavvzdvs

[0343] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 2- metil- 9-( 1- propilbutil)- 9H- purin- 6- aminas

[0344] A dalis: 21 pavyzdžio A dalies produktas (0,74 g) veikiamas trietilortoformiatu (7,68 g) ir kone. H₂S0₄ (3 lašai) ir kaitinamas iki 100 °C 4 vai. Trietilortoformiato perteklius nugarinamas vakuume, ir išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 6-chlor-2-metil-9-(1-propilbutil)-9W-purinas, kuris yra bespalvis skystis (0,32 g).

[0345] B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra ruda alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃oBrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N:15,76; rasta C:59,56, H:6,83, N:15,67.

[0346] 210 ^pavvzdvs

[0347] (+/-)- W-[ 2- brom- 4-( 1- metiletiI) fenil]- 9-( 1- etilpentil)- 2- metil- 9H- purin- 6-aminas

[0348] A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 21 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 5-amino-4-chlor-6-(3-heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 116-117 °C). Elementinė analizė pagal C_i2H₂iCIN₄: teoriškai C:56,13, H:8,24, N:21,82; rasta C:56,16, H:8,26, N:21,82.

[0349] B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-(1-etilpentil)-2-metil-9W-purinas, kuris yra gelsvas skystis.

[0350] C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃oBrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N: 15,76; rasta C:59,30, H:6,82, N:15,50.

[0351] 211 pavyzdys

[0352] (+/-)- A/-[ 2- brom- 4-( trifluormetil) fenil]- 9-[ 1-( metoksimetil) propil]- 2- metil-9H- purin- 6- aminas

[0353] A dalis: 27 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-[1-(metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 105-106 °C). Elementinė analizė pagal CUH15CIN4O: teoriškai C:51,87, H:5,95, N:22,00; rasta C:51,85, H:5,81, N:21,96.

[0354] B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-trifluormetillanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 123-124 °C). Elementinė analizė pagal C₁₈H_i9BrF₃N₅0; teoriškai C:47,18, 1-1:4,19, N:15,28; rasta C:47,28, H:3,97, N:15,50.

[0355] 212-217 pavyzdžių junginiai gali buti pagaminami pagal 209-211 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.

[0356]

[0357] 218 pavyzdys

[0358] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- A/- etil- 5- metil-[ 1, 2, 3] tiadiazolo

[0359] A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (1,1 g) ištirpinamas etanolyje (15 ml) ir pridedama tiokarbamido (0,27 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 1 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma

[0360] tarp CH₂CI₂ ir vandens, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių

[0361] chromatografijos metodu (CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (1,01 g, lyd. temp. 81-82 °C). Elementinė analizė pagal C_i4H_i4BrN₅S: teoriškai C:46,16, H:3,87, N: 19,23, S: 8,80; rasta 0:46,15, H:3,85, N:19,09; S:8,60.

[0362] B dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, A dalies produktas alkilinamas ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal Ci₆Hi₈BrN₅S: teoriškai 0:48,98, H:4,62, N:17,85; rasta C:49,23, H:4,71, N:17,72.

[0363] 219 ir 220 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami pagal 218 pavyzdyje aprašytą metodiką.

[0364]

[0365] 221 pavvzdvs

[0366] A/-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 1-( 1- etilpropil)- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0367] A dalis: 2,4-Dihidroksi-6-metil-3-nitropiridinas sujungiamas su fosforo oksichloridu pagal 1 pavyzdžio B'dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2,4-dichlor-3-nitro-6-metilpiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 69-70 °C).

[0368] B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas (10,35 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml), pridedama trietilamino (5,05 g), o po to kambario temperatūroje ir azoto atmosferoje pridedama 3-aminopentano. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas, vakuume nugarinamas etanolis, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (150 ml) ir vandens (150 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas,

[0369] nugarinamas iki liekanos, ir išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 2-chlor-6-metil-3-nitro-4-(3-pentil)aminopiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (2,8 g; 84-85 °C). Elementinė analizė pagal C11H16CIN3O2: teoriškai C:51,27, H:6,27, N:16,30;

[0370] rasta C:51,28, H:6,09. N:16,07.

[0371] C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-6-metil-4-(3-pentil)aminopiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 165-166 °C). Elementinė analizė pagal C₁₁H₁₈CIN₃: teoriškai C:58,01, H:7,98, N: 18,45; rasta C:57,86, H:7,83, N;18,44.

[0372] D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1-etilpropil)-6-metil-1/-/-1,2.3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 78-79 °C).

[0373] E dalis: Ankščiau aprašytas D dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 144-145 °C). Elementinė analizė pagal C_2oH₂₆BrN₅: teoriškai C:57,69, H:6,29, N; 16,82; rasta C:57,82, H:6,29, N:16,90.

[0374] 222 pavyzdys

[0375] A/-( 2- brom- 4, 6- dimetoksifenil)- 1-( 1- etilpropil)- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0376] 221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6-dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 166-167

[0377] °C). Elementinė analizė pagal Cigh^BrNsOs: teoriškai C:52,54, H:5,58, N: 16,12; rasta C:52,63, H:5,53, N:16,16.

[0378] 223 pavyzdys A/-( 2- chlor- 4, 6- dimetoksifenil)- 1-( 1- etilpropil)- 6- metil- 1H- 1f2, 3-triazo! o[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0379] 221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6-dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 168-169

[0380] °C).

[0381] 224 pavvzdvs

[0382] A/-( 2- brom- 4, 6- dimetoksifenil)- 6- metil- 1-( 1- propilbutil)- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0383] A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(4-heptiOamino-e-metil-S-nitropiridinas, kuris yra geltona alyva. Elementinė analizė pagal C₁₃H₂₀CIN₃O₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N:14,70; rasta C:54,93, H:7,03, N:14,62.

[0384] B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-4-(4-heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris' yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139-140 °C).

[0385] C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga (lyd.temp.90-91 °C).

[0386] D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6-dinnetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 140-141 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₈BrN₅0₂: teoriškai C:54,55, 1-1:6,10, N: 15,15; rasta C:54,83, H:5,95, N:15,11.

[0387] 225 ^pavvzdvs

[0388] / V-( 2- chlor- 4, 6- dimetoksifenil)- 6- metiI- 1-( 1- propilbutil)- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0389] 224 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 157-158 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₂₈CIN₅O₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N:16,76; rasta C:60,43, H:6,74, N:16,99.

[0390] 226 ^pavvzdvs

[0391] (+/-)- W-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 1-( 1- etilpentil)- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0392] A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(3-heptil)amino-6-metil-3-nitropiridinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (lyd.

[0393] temp. 48-49 °C). Elementinė analizė pagal C1₃H₂₀CIN₃O₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N: 14,70; rasta C:54,79, H:6,95, N:14,67.

[0394] B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1

[0395] pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor- 4-(3-heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139- 140 °C).

[0396] C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1-etilpropil)-6-metil-1tf-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra spalvotas skystis. Elementinė analizė pagal C₁₃H₁₉CIN4: teoriškai C:58,53, H:7,19, N:21.00; rasta C:58,69, H:7,06, N:20,76.

[0397] D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 73-74 °C). Elementinė analizė pagal C₂₂H_3oBrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N: 15,76: rasta C:59,56, H:6,70, N:15,70.

[0398] 227 pavyzdys

[0399] (+/-)-/ V-( 2- brom- 4, 6- dimetoksifenil)- 1-( 1- etilpentil)- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0400] 226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 127-128 °C). Elementinė analizė pagal C_2iH₂₈BrN₅0₂: teoriškai C:54,55, 1-1:6,10, N:15,15; rasta C:54,78, H:5,84, IM:14,92.

[0401] 228 pavyzdys

[0402] (+/-)- A/-( 2- chlor- 4, 6- dimetoksifenil)- 1-( 1- etilpentil)- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0403] 226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 155-156 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₂₈CIN₅0₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N: 16,76; rasta C:60,36, H:6,65, N:16,84.

[0404] 229 pavvzdvs

[0405] /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

[0406] A dalis: 4- Chlor- 6- metil- 3- nitropiridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3-nitropiridonas (4,0 g, 23,52 mmol) veikiamas cikloheksilaminu (2,8 ml, 24,46

[0407] mmol) MeOH (50 ml) tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI₃ (30 ml) 25 °C temperatūroje 30 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo ir vandens mišinj (400 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (2 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniu (100 ml), 1N NaOH (20 ml), vandeniu (100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x30 ml), gaunamas produktas (2,9 g).

[0408] B dalis: 6- Metil- 3- nitro- 4-( 1- propilbutilamino) piridonas: 4-Chlor-6-metil-3-nitropiridonas (2,9 g, 15,40 mmol) veikiamas 1-propilbutilaminu (4 ml, 26,8 mmol) CH₃CN (30 ml) 25 °C temperatūroje 64 vai. ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x 20 ml), gaunamas produktas (3,7 g).

[0409] C dalis: 2- Chlor- 6- metil- 3- nitro- A/-( 1- propilbutil) piridin- 4- aminas: 6-Metil-3-nitro-4-(1propilbutilamino)piridonas (3,7 g, 13,84 mmol) veikiamas POCI₃ (14 ml) 25 °C temperatūroje 20 vai. Tada mišinys supilamas į ledo ir

[0410] vandens mišinj (200 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (300 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (3,3 g).

[0411] D dalis: A/-[ 2- Brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 6- metil- 3- nitro- N-( 1-propilbutil) piridin- 2, 4- diaminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-/V-(1-propilbutil)-piridin-4-aminas (0,5 g, 1,75 mmol) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (0,74 g, 3,5 mmol) kaitinami 140 °C temperatūroje 4,5 vai. Atšaldžius, mišinys ištirpinamas CH₂CI₂ ir nufiltruojamas per trumpą silikagelio kolonėlę. Filtratas sukoncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 5 % EtOAc heksanuose) gaunamas produktas (0,7 g).

[0412] E dalis: A/-[ 2- Brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 6- metil- A/-( 1- propilbutil)-piridin- 2, 3, 4- triaminas: A/-[2-Brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-A/-(1-propilbutil)piridin-2,4-diaminas (0,7 g, 1,51 mmol) suspenduojamas tarp dioksano (30 ml) ir vandens (30 ml), turinčio kone. NH₄OH (1,2 ml). j šj mišinj pridedama Na₂S₂0₄ (2,1 g, 12,06 mmol), ir maišoma 25 °C temperatūroje 2 vai. Tada pridedama dar 1 g Na₂S₂04, o po to 10 ml dioksano ir 10 ml vandens. Pamaišius 1 vai. 25 °C temperatūroje, mišinys paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (100 ml), sočiu NaCI, džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,5 g).

[0413] F dalis: N-[ 2- brom- 4-( 1- metiletil) fenil]- 6- metil- 1-( 1- propilbutil)- 1H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas: A/-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-A/-(1-propilbutil)-piridin-2,3,4-triaminas (0,5 g, 1,15 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂(6 ml) ir 50 % AcOH (4 ml) ir veikiamas NaN0₂ (0,0846 g, 1,22 mmol) 25 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys paskirstomas tarp EtOAc (100 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (20 ml), sočiu NaCI, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂₂H_3oBrN₅: C, 59,46; H, 6,80; N, 15,76; Br, 17,98; rasta; C, 59,76; H, 6,83; N, 15,67; Br, 18,17.

[0414] 231 pavyzdys

[0415] N-[ 4-( 1- metiletil)- 2- su! fonilmetilfenil]- 6- metil- 1-( 1- propilbutil)- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0416] yV-[4-(1-metiletil)-2-tiometilfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-tria20l0[4_P5-c]piridin-4-aminas (0,15 g, 1 ekv.) (230 pavyzdys), susintetintas

[0417] panašiomis sąlygomis kaip ir 229 pavyzdyje, ištirpinamas metanolyje (3 ml), pridedama vandens (2 ml), o po to NaICU (0,114 g, 1,5 ekv,). Mišinys

[0418] maišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml). Šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama CH₂CI₂, pridedama KMn0₄ (0,15 g, 2,5 ekv.) tirpalo vandenyje (2 ml), o po to benziltrietilamonio chlorido (0,15 g, 1,5 ekv.). Mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml), ir šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 10 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂₃H₃₃BrN₅0₂S: C, 62,27; H, 7,51; N, 15,79; S, 7,24; rasta: C, 62,62; H, 7,38; N, 15,58; S, 7,44.

[0419] 232 pavyzdys

[0420] W-[ 4-( 4- acetil- 2- bromfenil]- 6- metil- 1-( 1- propilbutil)- 1H- 1, 2, 3- triazolo [ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0421] A dalis: Nitropiridino ( 0, 8 g, 2,9 mmol) ir 2-brom-4-jodaniIino (1,7 g, 5,7 mmol) kopuliavimui panaudota standartinė metodika. Prieš chromatografuojant per silikagelj (eliuentas 5 % EtOAc heksane), preadsorbavus negryną medžiagą ant 12 g silikagelio, gaunama oranžinė kieta medžiaga -1,47 g norimo produkto.

[0422] B dalis: J šj kopuliuotą 2-brom-4-jodanilinonitropiridiną (0,60 g, 1,1

[0423] mmol) sausoje kolboje, azoto atmosferoje pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (18 mg, 0,026 mmol) bevandeniame toluene (5 ml). Pridedama 1-etoksiviniltributilalavo (0,46 ml, 1,36 mmol) ir maišant virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Ištirpinama etilacetate, po to netirpios medžiagos nufiltruojamos per celitą. Šios kietos medžiagos

[0424] plaunamos etilacetatu 2 kartus. Filtratai sukoncentruojami vakuume iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma su 70 ml 1M vandenilio chlorido rūgšties ₀,₅ vai. Įpilama dar šiek tiek etilacetato ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai sukoncentruojami iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma sočiame kalio fluoride (20 ml) 0,5 vai. Atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti ekstraktai plaunami 10 ml vandens ir 20 ml sotaus NaCI tirpalo. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelj ir gaunama kieta medžiaga - 0,37 g (73 %) norimo produkto.

[0425] C dalis: Naudojant B dalyje gautą produktą (0,70 g, 1,5 mmol), 10 ml tetrahidrofurano, 10 ml vandens, 0,70 ml amonio hidroksido tirpalo (38-40 %)

[0426] ir natrio ditionitą (2,1 g, 12 mmol), pagal standartinę metodiką suredukuojamas nitroanilinopiridinas. Gauta negryninta kieta medžiaga (0,65

[0427] g, 1,45 mmol) ciklizuojamas, panaudojant 10 ml metileno chlorido, 10 ml acto rūgšties/vandens (50 %) ir natrio nitrito (0,18 g, 2,59 mmol) tirpalą 1 ml vandens, Po chromatografijos per silikagelj (10 % etilacetatas heksane) gaunama balta kieta medžiaga - 0,31 g (48 %) norimo produkto; lyd. temp. 165-166 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C_2iH₂₆BrN₅0: C, 56,76; H, 5,91; N,

[0428] 15,76; Br, 17,98; rasta; C, 56,75; H, 5,76; N, 15,71; Br, 17,72. Gautas norimo junginio izomeras, kuris yra balta kieta medžiaga - 90 mg, lyd. temp. 133-136 °C. Analizė: apskaičiuota: rasta: 6, 57,11; H, 5,82; N, 15,69; Br, 18,23.

[0429] pavyzdyje aprašytą bendrąją metodiką.

[0430]

[0431] 259 pavvzdvs

[0432] A/-( 2- chlor- 4, 6- dimetilfenil)- 1-[ 1- metoksimetil-( 2- metoksietil)]- 6- metil- 1H-1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0433] A dalis: j tritilo chlorido (65 g) ir trietilamino (51,0 g) tirpalą 600 ml sauso DMF pridedama serinolio (24 g). Pamaišius kambario temperatūroje 48 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas kelis kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus iki sausos liekanos gaunamas N-trifenilmetilserinolis (71,0 g).

[0434] B dalis: J N-trifenilmetilserinolio (37,0 g) ir natrio hidroksido miltelių

[0435] (45,0 g) suspensiją 400 ml sauso DMSO pridedama metiljodido (90 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 24-36 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 500 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (4 x 250 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2-trifenilmetilaminopropanas (36,0 g), kuris yra tiršta klampi alyva.

[0436] C dalis: J B dalies produkto (36,0 g) tirpalą metanolyje (400 ml) pridedama 1M HCI eteryje (350 ml). Pamaišius per naktį, reakcijos mišinys supilamas į vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas heksanu (3 x 250 ml). Sukoncentravus metanolio/vandens sluoksnį iki sausos liekanos, gaunamas 1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (14,0 g), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.

[0437] D dalis: 4- Chlor- 6- metil- 3- nitro- 2- piridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3-nitro-2-piridonas (50,0 g) veikiamas cikloheksilaminu (40 g) MeOH (300 m!) ir kaitinama tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI3 (360 ml) 25 °C temperatūroje 48 vai. POCI3 perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama j ledo ir vandens mišinj (1000 ml) ir ekstrahuojama EtOAc (4 x 250 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniniu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu (3 x 100 ml), džiovinami (MgS04) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc

[0438] heksanuose (2 x 100 ml), gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (41,3 g; lyd. temp. 225 °C).

[0439] E dalis: 4-[ 1- metoksimetil-( 2- metoksietil] amino- 6- metil- 3- nitro- 2-piridonas: 4-Chlor-6-metil-3-nitro-2-piridonas (12,12g; iš D dalies) veikiamas 1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridu (10,0 g; iš C dalies) CH₃CN (200 ml) ir diizopropiletilaminu (20,0 g) 25 °C temperatūroje 24 vai. ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,4 g; lyd. temp. 172-173 °C).

[0440] F dalis: 2- Chlor-/ V-[ 1- metoksimetil-( 2- metoksietil]- 6- metil- 3-nitropiridin- 4- aminas: 4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6metil-3-nitro-2-piridonas (9,4 g; iš E dalies) veikiamas POCI₃ (55 ml) 25 °C temperatūroje 24 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama j ledo ir vandens mišinj (200 ml) ir ekstrahuojama CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgS0₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,0 g; lyd. temp. 85-87 °C).

[0441] G dalis: 2- Chlor- 4-[ 1- metoksimetil-( 2- metoksietil] amino- 6-metilpiridin- 3- aminas: F dalies produktas (9,0 g) sudedamas į acto rūgšties (80 ml) ir metanolio (400 ml) mišinj. j šj mišinj dalimis pridedama geležies miltelių (9,0 g), pamaišoma 5 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama per celitą, Filtratas nugarinamas iki rudos alyvos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 150 ml), plaunama NaHC0₃ •

[0442] (100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas

[0443] bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,6 g; lyd. temp. 100 °C).

[0444] H dalis: 4- Chlor- 1-[ 1- metoksimetil-( 2- metoksietil]- 6- metil- 1H- 1, 2, 3-triazolo[ 4, 5- c] piridinas: G dalies produktas (5,4 g) ištirpinamas dichlormetano (100 ml) ir 50 % vandeninės acto rūgšies (100 ml) mišinyje. J šj maišomą mišinj kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (1,7 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys pamaišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH₂CI₂), gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,4 g; lyd. temp. 49-50 °C).

[0445] I dalis: W-( 2- chlor- 4, 6- dimetilfenil)- 1-[ 1- metoksimetil-( 2-metoksietil]- 6- metil- 1H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- c] p! ridin- 4- aminas: Ankščiau aprašytas H dalies produktas (2,0 g) jungiamas su 2-chlor-4,6-dimetilanilinu (1,4 g), esant p-toluensulfonrūgščiai (1,7 g) toluene (25,0 ml) 110 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (50 ml) ir vandeninio NaHC0₃ (50 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100: MeOH:CH₂CI₂) ir perkristalinus iš eterio/pentano, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (1,7 g; lyd. temp. 83-84 °C). Elementinė analizė pagal C₁₉H₂₄CIN₅O₂: teoriškai C: 58,53, H: 6,20, N: 17,96, Cl: 9,09; rasta: C: 58,69, H: 6,32, N: 17,97, Cl: 9,18. '

[0446] J dalis: W-( 2- chlor- 4, 6- dimetilfenil)- 1-[ 1- metoksimetil-( 2-metoksietil]- 6- metil- 1H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- amino metansulfonato druska: I dalies produktas (850 mg) ištirpinamas dichlormetane (5,0 ml) ir po to pridedama metansulfonrūgšties (250 mg). Nugarinus tirpiklj ir liekaną perkristalinus iš 2-propanolio (2,5 ml), gaunama metansulfonato druska (920 mg; lyd. temp. 179-180 °C), kuri yra balta kristalinė kieta medžiaga. Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₈CIN₅O₅S: teoriškai C. 49,43, H: 5,82, N: 14,41; rasta: C: 49,42, H: 5,79, N: 14,37.

[0447] 5 ir 6 lentelėse išvardinti junginiai buvo pagaminti pagal 1-53 ir 526 pavyzdžiuose aprašytus metodus.

[0448] 409 pavyzdys

[0449] 6-[ N-( 2- chIor- 4, 6- dimetilfenil)]- 9-[( 1- metoksimetil) propil]- 2- metil- 9H-purin- 6, 8- diaminas

[0450] A dalis: 2-Metil-4-chlor-6-( 1-metoksimetii)propilamino-5-aminopiridinas (450 mg, 1,84 mmol) veikiamas bromcianu (234 mg, 2,2 mmol), 24 vai. virinant su grįžtamu šaldytuvu metanolyje. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta negyna alyva ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas 3 kartus sočiu vandeniniu NaHCŪ₃. Organinis sluoksnis džiovinamas, po to nugarinamas vakuume, negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (20 g, grynas etilacetatas), ir gaunama 240 mg (48 %) 8-amino-6-chlor-9-[(1-metoksimetil)propil-2-metil-9/-/-purino.

[0451] B dalis: B dalies produktas (50 mg, 0,20 mmol) veikiamas 2-chlor-4,6-dimetilanilinu (30 mg, 0,20 mmol), 24 vai., virinant su grjžtamu šaldytuvu 1,0

[0452] N HCI. Reakcijos mišinys atšaldomas, supilamas į sotų vandeninj NaHC0₃ ir ekstrahuojamas (3 kartus po 50 ml) etilacetatu. Organinės frakcijos sumaišomos, džiovinamos ir nugarinamos vakuume. Gautas negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (20 g, grynas etilacetatas), ir

[0453] gaunama 55 mg (71 %) tikslinio junginio. Analizė: išskaičiuota pagal C i9H 25N6OCI: C 58,76, H 6,44, N 21,65; rasta: C 58,50, H 6,32, N 21,72.

[0454] 7 lentelėje išvardinti junginiai gali būti pagaminami pagal 209-211 ir 409 pavyzdžiuose aprašytus metodus.

[0455] 414 pavvzdvs

[0456] ( S)-(-)- N-( 2- chlor- 4, 6- dimetilfenil)- 6- metil- 1-( 1- metoksimetil- 3-metoksipropil)- 1H- 1, 2, 3- triazolo[ 4, 5- c] piridin- 4- aminas

[0457] A dalis: L-dimetilaspartato hidrochloridas (5 g, 25,3 mmol) ir trifenilmetilchloridas (7,65 g, 27,5 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (50 ml) 0 °C temperatūroje. J šią suspensiją sulašinamas Et₃N (4,5 ml, 32,3 mmol), o po to N-metilmorfolinas (2,5 ml, 27,5 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir 25 °C temperatūroje - 30 min. Tada jis paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSC_U) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - dietilo N-trifenilmetilaspartatas - yra >90 % grynumo.

[0458] BMR (CDCI_s) 5 7,16-7,51 (m, 15H). 3,68 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,93 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,63-2,69 (dd, 1H, Ji = 14,6, J₂ = 5,1 Hz), 2,48-2,55 (dd, 1H, Ji = 14,6 Hz, J₂ = 7 Hz).

[0459] B dalis: (S)-Dietilo N-trifenilmetilaspartatas (-25 mmol) ištirpinamas sausame THF (150 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. J šj tirpalą sulašinamas 1M LJAIH₄ tirpalas THF (50 ml, 50 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 2 vai. ir paliekamas sušilti iki 25 °C. Tada jis atšaldomas ir skaldomas vandeniu (5 ml) ir 1N NaOH (4 ml), praskiedžiamas eteriu (200 ml), ir iškritusios j nuosėdas kietos medžiagos nufiltruojamos. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunamas produktas - 2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis (>90 % grynumo pagal BMR analizės duomenis).

[0460] BMR (CDCI3) 8 7,17-7,57 (m, 15H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,2-2,7 (pl„ 3H), 1,54-1,63 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H).

[0461] C dalis: (S)- 2-N-trifenilamino- 1,4-butandiolis («25 mmol), ištirpintas sausame THF (50 ml), 0 °C temperatūroje supilamas j 60 % NaH alyvoje (2,34 g, 58,5 mmol) suspensiją sausame THF (50 ml), ir mišinys maišomas 9 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje -1 vai. Tada jis atšaldomas ledo vonioje, ir sulašinamas CH₃I (3.6 ml, 58,5 mmol). Šis mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C - temperatūroje - 2 vai., NaH perteklius suskaldomas vandeniu, o THF nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - 2-N-trifenilamino- 1,4-dimetoksibutanas - yra >90 % grynumo.

[0462] BMR (CDCI_s) 5 7,15-7,59 (m, 15H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,2₄(s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H, J, = 9,5 Hz, J₂ = 3,3 Hz), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,4-2,46 (pl„ 1H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,57-2,8 (m, 2H).

[0463] D dalis: (S)-2-N-trifenilamino-1,4-dimetoksibutanas (-25 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml) ir metanolio (50 ml) mišinyje ir pridedama 1M

[0464] HCI eteryje (50 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 16 vai., tirpiklis nugarinamas, ir liekana plaunama 1:1 eteriu/heksnu (3 x 50 ml). Likusi alyva - 2-amino-1,4-dimetoksibutano hidrochloridas - išdžiovinama vakuume (3,87 g, 88 %).

[0465] BMR (CDCI3) 5 8,2-8,5 (pl., 3H), 3,5-3,7 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H).

[0466] E dalis: ( S)- 6- Metil- 3- nitro- 4-( 1- metoksimetil- 3- metoksipropil-amino) piridonas: 1-metoksimetil-3-metoksipropilaminas (4,19 g, 22,3 mmol) ir 4-chlor-6-metil-3-nitropiridonas (3,87 g, 22,3 mmol) sumaišomi CH₃CN (70 ml), ir pridedama diizopropiletilamino (9,4 ml, 53,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 16 vai. ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama CH₂CI₂ (150 ml), ir CH₂CI₂plaunamas vandeniu (80 ml). Šis vanduo ekstrahuojamas CH₂CI₂ (50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS0₄) ir nugarinami vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc ir perplovus 40 % EtOAc heksanuose, gaunamas produktas (4,8 g, 75 %).

[0467] BMR (DMSO) 6 9,13 (d, 1H. J = 8,8 Hz), 5,9 (s, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H). 3,20-3,25 (m, 2H), 3,28-3,4 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H).

[0468] F dalis: ( S)- 2- Chlor- 6- metil- 3- nitro- A/-( 1- metoksimetil- 3-metoksipropil) piridin- 4- aminas: 4-[3-(1,4-dimetoksibutil)amino]-6-metil-3-nitropiridonas (4,8 g, 16,82 mmol) ištirpinamas POCI₃ (50 ml) ir maišomas 25 °C temperatūroje 40 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo/vandens mišinj (500 ml), leidžiama sureaguoti, pridėjus EtOAc (150 ml) neutralizuojama kietu NaHC0₃ ir ekstrahuojama EtOAc (2 x 300 ml). Šis EtOAc džiovinamas (MgS04), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas. BMR (CDCI_a) 6 7,08 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,80-2,02 (m, 2H).

[0469] G dalis: ( S)- 3- Amino- 2- chlor- 4- N-( 1- metoksimetil- 3- metoksipropil)-6- metil- piridin- 4- aminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-A/-(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)piridin-4-aminas (-16,82 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu su Fe milteliais (10 g) metanolyje (120 ml), esant ledinės acto rūgšties (10 ml), 2 vai. Po to geležis nufiltruojama per celitą, celitas plaunamas metanoliu (80 ml), ir filtratas nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 % HCI (120 ml) ir pridedama EtOAc (160 ml). Mišinys neutralizuojamas kietu NaHCC >3, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami (MgS0₄) ir nugarinami vakuume (4,1 g).

[0470] BMR (CDCIa) 5 6,4 (s, 1H), 5,2-5,35 (pl.s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H).

[0471] H dalis: ( S)- 4- Chlor- 1-( 1- metoksimetiI- 3- metoksipropil)- 6- metil- 1H-1, 2, 3- triazo! o[ 4, 5- c] piridinas: 3-amino-2-chlor-6-metil-4-A/-(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)piridin-4-aminas (4.1 g, 14,98 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (40 ml) ir 50 % acto rūgšties (40 ml) mišinyje ir atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje, j šj tirpalą sulašinamas NaN0₂ (1,84 g, 26,86 mmol) tirpalas vandenyje (10 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje - 1,5 vai. Tada acto rūgštis neutralizuojama kietu NaHC0₃ ir pridedama vandens (80 ml). Mišinys ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml), organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami ir nugarinami vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (4,05 g, bendra 8 stadijų išeiga 56 %).

[0472] BMR (CDCb) 5 7,25 (s, 1H), 5,04-5,13 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J, = 9,9 Hz, J₂= 8,4 Hz), 3,84 (dd, 1H, J, = 10,2 Hz, J₂ = 4,4 Hz), 3,39 (dt, 1H, J, = 9,9 Hz, J₂= 4,8 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,91 (dt, 1H, J, = 9,5 Hz, J2 = 4,0 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,22-2,6 (m, 2H).

[0473] I dalis: (S)-4-Chlor-1 -(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas (2,0 g, 7 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilinas (1,09₄ g, 7 mmol) ištirpinami sausame THF ir atšaldoma iki O °C ledo vonioje.

[0474] | š] tirpalą sulašinamas 1M natrio heksametildisilazido (16 ml, 16 mmol) tirpalas, ir šis tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 45 min. Tada jis skaldomas vandeniu (30 ml) ir mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens (20 ml). Šis organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir perkristalinus iš heksanų gaunamas produktas (2,42 g, 85 %); lyd. temp. 108-109 °C, [a]d25 -32,38° (c = 0,200 g/dl, CHCI3), 99,6 % pagal chiralinę HPLC. Šis produktas buvo paverstas jo metansulfonato druska; lyd. temp. 98-100 °C (perkristalinus iš eterio/heksanų mišinio), [ cx] d25 -29,00° (c = 0,200 g/dl, CHCI₃).

[0475] 414A pavyzdys

[0476] ( R, S)- A/-( 2- chlor- 4, 6- dimetilfenil)- 6- metil- 1-( 1- metoksimetil- 3-metoksipropilHH- l. a. S- triazolo^. S- clpiridin^- aminas

[0477] A dalis: (R,S)-2-Aminobutirolaktono hidrobromidas (8,0 g, 44 mmol) ir trifenilmetilchloridas (12,8 g, 46 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (80 ml) 25 °C temperatūroje. J šią suspensiją sulašinamas Et₃N (13,6 ml, 100 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 4 vai. ir paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc/heksanų mišinio, gaunamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktonas (10,5 g).

[0478] B dalis: Ličio aliuminio hidridas (1,4 g, 36 mmol) suspenduojamas sausame THF (50 ml) ir atšaldoma iki 0 °C ledo vonioje. J šią suspensiją per 20 min.. sulašinamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktono (11 g, 31,9 mmol) tirpalas sausame THF (70 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., 25 °C temperatūroje 3 vai., reakcija stabdoma, pridedant iš eilės vandens (2 ml), 1N NaOH (2 ml), vėl vandens (3 ml), ir mišinys praskiedžiamas eteriu (150 ml). Iškritusios kietos medžiagos nufiltruojamos, ir vakuume sukoncentravus filtratą, gaunamas (R,S)-2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis. Ši medžiaga naudojama tokioje pačioje sintezės schemoje, kuri aprašyta anksčiau chiralinės medžiagos atveju (414 pavyzdys, C-l dalys), ir gaunama raceminė medžiaga. 8 lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 221-232, 259, 414 ir 414A pavyzdžiuose aprašytais metodais.

9 lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 209-211 pavyzdžiuose aprašytais metodais, naudojant tarpinj junginj, aprašytą 259 pavyzdžio G dalyje.

[0479] A dalis: ( ±)- 1- Metoksi- 2- būtanolmetansulfonatas ( 1). j 1-metoksi-2-butanolio (52,08 g, 57,23 ml, 0,5 mol) ir Et₃N (108,2 ml, 0,75 mol, 1,5 ekv.) tirpalą CH₂CI₂ (500 ml) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje sulašinamas metansulfonilchloridas (68,73 g, 46,44 ml, 0,6 mol, 1,2 ekv.). Reakcijos mišinys sušildomas iki 25 °C ir maišomas 25 °C temperatūroje dar 4 vai., po to skaldomas H₂0 (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 100 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami H₂0 (2 x 200 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI (200 ml), džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami vakuume. Gerai išdžiovinus liekaną vakuume, gaunamas gelsvos alyvos pavidalo norimas metansulfonatas 1 (85-90,0 g, teoriškai 91 g, ₉3-₉8 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.

[0480] Analitiškai grynas 1 junginio mėginys gautas po chromatografijos per silikagelio kolonėlę; šis mėginys yra bespalvė alyva.

[0481] B dalis: ( ±)- 1- Metoksi- 2- butilazidas ( 2). Negryninto metansulfonato 1 (90,0 g, 0,495 mol) tirpalas DMF (500 ml) 25 °C temperatūroje N₂

[0482] atmosferoje veikiamas NaN₃ (48,22 g, 0,74 mol, 1,5 ekv.). Gautas reakcijos mišinys maišant šildomas 55-60 °C temperatūroje 6-8 vai., o po to skaldomas H₂0 (500 ml). Tada gelsvas tirpalas ekstrahuojamas EtOAc arba Et₂0 (4 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc (arba Et₂0) ekstraktai plaunami H₂0 (3 x 500 ml), džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami vakuume. Rasta, kad likusiame tirpale_yra norimas azidas 2 (60,3 g, teoriškai 64,5 g, 94 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.

[0483] Analitiškai grynas 2 junginio mėginys gautas po chromatografijos per Si0₂ kolonėlę, šis mėginys yra bespalvis skystis, turintis žemą virimo temperatūrą.

[0484] C dalis: ( ±)- 4- Amino- 5- karbamoil- 1-( 1- metoksi- 2-) butil- 1H- 1, 2, 3-triazolas ( 3). Cianoacetamido (46,5 g, .0,553 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama

[0485] EtONa (62,73 g, 0,922 mol, 2,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (59,5 g, 0,467 mol) tirpalu Et₂0, ir mišinys dar praskiedžiamas EtOH (260 ml) 25 °C temperatūroje. Gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai, po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana veikiama H₂0 (300 ml) ir EtOAc (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (5 x 100 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (50 ml), džiovinami ir sukoncentruojami vakuume. Likusi geltona kieta medžiaga perkristalinama iš MeOH (100-150 ml), ir gaunamas norimas 1,2,3-triazolas 3 (70,7 g, teoriškai 98,2 g, 72 %), kuris yra balti kristalai.

[0486] D dalis: ( ±)- 9-( 1- Metoksi- 2-) butil- 2- metil- 8- azaadeninas ( 4). A metodas: Junginio 3 (10,65 g, 0,05 mol) tirpalas absoliučiame EtOH (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas EtONa (6,8 g, 0,1 mol, 2,1 ekv.) ir EtOAc (8,8 g, 10,0 ml, 0,5 mol, 10 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai., po to skaldomas H₂0 (50 ml). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume, norint pašalinti didžiąją dalj EtOH. Liekana veikiama H₂0 (50 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (5 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (20 ml), džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8-azaadeninas 4 (8,4 g, teoriškai 11,85 g, 71 %), kuris yra balti kristalai.

[0487] B metodas: Cianoacetamido (47,1 g, 0,561 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama EtONa (95,3 g, 1,4 mol, 3,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (60,3 g, 0,467 mol) tirpalu EtOAc (arba Et₂0) absoliučiame EtOH (170 ml) 25 °C temperatūroje, ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4-6 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Į reakcijos mišinį pridedama EtOAc (120 ml) ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 6-10 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys veikiamas H₂0 (200 ml), ir norint pašalinti didžiąją dalį EtOH tirpalas koncentruojamas vakuume. Liekana veikiama H₂0 (100 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (6 x 150 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCI (100 ml), džiovinami (MgS04) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8-azaadeninas 4 (70,8 g, teoriškai 110,7 g, 64 % dviems stadijoms), kuris yra balti kristalai.

[0488] E dalis: ( ±)- 4- Chlor-( 1- metoksi- 2-) butil- 2- metil- 8- azaadeninas ( 5). A metodas: Junginio 4 (6,78 g, 0,017 mol) tirpalas POCI3 (30 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, o liekana veikiama H₂0 (50 ml) ir EtOAc (50 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (3 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami H₂0 (2 x 50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI (30 ml), džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (Si0₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane) gaunamas 5 (6,65 g, teoriškai 7,30 g, 91 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti laikant vakuume.

[0489] B metodas: Junginio 4 (170 mg, 0,72 mmol) tirpalas 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas POCI3 (2 ml) ir A/,A/-dietilanilinu (0,5 ml), ir gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 4-6 vai. POCI₃perteklius nugarinamas vakuume, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (Si0₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane), ir gaunamas 5 (159 mg, teoriškai 184 mg, 86 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti vakuume. B metodu gautas produktas visais palyginimo atžvilgiais yra identiškas A metodu gautam produktui.

[0490] F dalis: ( ±)- 1-( 1- Metoksi- 2-) butil- 2- metil- 4-[( 2, 4, 6- trimetil) fenilJ-amino- 8- azaadeninas ( 6).

[0491] Junginio 5 (7,0 g, 0,0274 mol) tirpalas toluene (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas 2,4,6-trimetilfenilaminu (8,1 g, 0,06

[0492] mol, 2,2 ekv.). Gautas reakcijos mišinys N₂ atmosferoje virinamas su grjžtamu šaldytuvu 6-8 vai. Nufiltruojama balta kieta medžiaga (2,4,6-trimetilanilino HCI druska), ir ši medžiaga perplaunama toluenu (10-20 ml). Filtratas sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus likusią gelsvą kietą medžiagą iš 30 % EtOAc heksane, gaunamas norimas junginys 6 (7,9 g, teoriškai 9,7 g, 81 %), kuris yra balti kristalai.

[0493] CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo {vertinimui

[0494] Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.

[0495] Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir klonuotas j pm3ar vektoriaus (kuris turi CMV promotorių, SV40 "t" brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markerj) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 _įiM higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 x 10⁸ suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos.

[0496] Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFRI receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI₂, 2 mM EGTA, 1 ng/l aprotinino, 1 _[ig/l leupeptino ir 1 p.g/1 pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000 x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 (ag/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.

[0497] Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 _jj.I. | kiekvieną duobutę jpilama 50 nl tam tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10'¹⁰ - 10"⁵ M ribose), 100 nl ¹²⁵l-avies-CRF (¹²⁵l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 (il ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % polietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.

[0498] ¹²⁵I-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant jvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D. Rodbard, Anai. B/ocfrem. 107:220 (1980)], duodančią inhibicijos Kj reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo įvertinimui.

[0499] Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos Kj reikšmė yra mažesnė nei 10000 nM.

[0500] CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HCI (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI₂, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (IBMX), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5'-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10_"^9-10_"⁶ M) ir 0,8

[0501] mg pradinio audinio drėgnos/masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 m M ATP/³²P]ATP (apie 2-4

[0502] mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, j kiekvieną mėgintuvėli prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 _įJ [³H]cAMP (apie 40000 dpm). [³²P]cAMP buvo atskiriamas nuo _[32P]ATP, eliuojant iš pradžių

[0503] per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles. Visą laiką regeneracija buvo didesnė už 80 %.

[0504] Šiame bandyme buvo tirti kai kurie šio išradimo junginiai ir nustatyta, kad jie yra aktyvūs.

[0505] Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kurj iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima "akustinio išgąsdinimo testą", "lipimo laiptais testą" ir "chroniško vartojimo testą". Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990).

[0506] Junginių biologiniai tyrimai gali būti atliekami su bet kokių rūšių graužikais arba smulkiaisiais žinduoliais. Nemanoma, kad tokių bandymų atskleidimas apriboja išradimą.

[0507] Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.

[0508] Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie jgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai-gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.

[0509] Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.

[0510] Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %,

[0511] Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.

[0512] Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonj arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.

[0513] Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir

[0514] Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir ginhiningų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

[0515] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

[0516] Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:

[0517] Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

[0518] Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu j želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento . Kapsulės plaunamos ir išdžiovinamos.

[0519] Daug tablečių gaminama jprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonj arba uždelstą adsorbciją.

[0520] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.

Apibrėžtis

1. CRF antagonistas, kurio formulė I arba formulė II:

arba jo farmaciškai tinkama druska, arba jo provaisto forma, kuriose:X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²:Z yra NR³, O arba S(0)„;G yra O arba S;Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ gr_upių;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, C_rC₄-alkilas, C2- C4-alkenilas,C2- C4-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, - NR9R10,- NR9COR10, - OR11, SH arba - S( 0) nR12;R² yra H, CrC4-alkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,- NR9COR10, CrC4-halogenalkilas, - OR7, SH arba - S( 0) nR12;R³ yra H, CrCio-alkilas, C2- Ci0-alkenilas, C2- Ci0-alkinilas, C3- C8-cikloalkilas arba C4-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2>-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR_6R7;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-alkilas, o C_rC₄-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)_nR¹² arba -C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra C_rC_io-alkilas, C₂-C_io-alkenilas,C₂-C₁₀-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -_NR⁶_R⁷, -_NR⁸COR⁷, N_R⁸C0₂R^7,-COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)_R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR7, kur Ci- Cio-alkile, C2- Cio-alkenile, C2- Cio-alkinile, C3- C6-cikloalkile ir C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0_2l halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸C0R⁷, _NR8C0₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CON_R6_R⁷, _-C0₂R⁷, -CO(NO_R⁹_)R⁷_arba-S(0)nR⁷;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4-C₁₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_rC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-; arba NR^sR⁷yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;_R11 yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;_R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R¹³ yra CrC4-alkilas, CrC_^halog'enalkilas, Č 2- C8-alkoksialkilas, C3- C6-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, aril( CrC4-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril( Ci- C4-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR^bCONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C₁-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš C_rC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR⁸CONR^bR⁷, -NR⁸C0_2R13, -NR⁶R⁷ ir -C0NR_6R7;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0,1 arba 2;su sąlyga, kad R⁴1 formulėje yra ne H:(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o Ar yra p-metilfenilas;(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;(c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fluorfenilas;(d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra N_R³, _R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;(e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;(f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;(g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra NR³, _R² yra CH₃, R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;(h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba(i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas.

X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²:- NR9COR10, - OR11, SH arba - S( 0) nR12;- NR9COR10, CrC4-halogenalkilas, - OR7, SH arba - S( 0) nR12;-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR_6R7;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-alkilas, o C_rC₄-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)_nR¹² arba -C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra C_rC_io-alkilas, C₂-C_io-alkenilas,-COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)_R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR7, kur Ci- Cio-alkile, C2- Cio-alkenile, C2- Cio-alkinile, C3- C6-cikloalkile ir C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0_2l halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸C0R⁷, _NR8C0₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CON_R6_R⁷, _-C0₂R⁷, -CO(NO_R⁹_)R⁷_arba-S(0)nR⁷;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4--0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR^bCONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-NR⁸CONR^bR⁷, -NR⁸C0_2R13, -NR⁶R⁷ ir -C0NR_6R7;(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o Ar yra p-metilfenilas;(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;(c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fluorfenilas;(d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra N_R³, _R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;(e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;(f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;(g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra NR³, _R² yra CH₃, R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;(h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba(i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas.(i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas.

2. CRF antagonistas, jo farmaciškai tinkama druska arba jo provaisto forma pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose:X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²;Z yra NR³, O arba S(0)_n;G yra O arba S;Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵grupių;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, halogenas, CN,CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR11 arba-S(0)_nR¹²;R² yra H, CrC4-alkilas, c₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,-NR⁹COR¹⁰, CrC4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(0)_nR¹²;R³ y ra H, C r C10-al ki I as, C2-C10-al keni I as, C2-C10-al kinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C4-Ci2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,-S(0)_nR¹³, -C0₂R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸conr⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷,arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR⁷, -CO_aR⁷, -NR⁸C0R⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷. -NR⁸C0₂R⁷ ir -NR⁶R⁷;R⁴ yra H, CrC4-alkilas, alilas arba propargilas;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C₆-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -N_R⁶R⁷, -COR⁷, -_OR⁷,-C0NR⁶R⁷, -C0(N_0R9)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR7, kur Ci-C6-alkile,C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷,-C0₂R⁷, -CO(NOR9)R7 arba -S{0)nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril( _CrC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR^SR⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C3- C6-cikloalkilo;R11 yra H, CrC4-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C3-C6-cikloalki Ias; _R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R¹³ yra CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-t heteroarilas arba heteroaril(CrC4-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės,-OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir-NR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, tienilas,imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸,-NR⁸C0R⁷, -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R₁₂ ir -NR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.

X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²;Z yra NR³, O arba S(0)_n;G yra O arba S;Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵grupių;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, halogenas, CN,CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR11 arba-S(0)_nR¹²;R² yra H, CrC4-alkilas, c₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,-NR⁹COR¹⁰, CrC4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(0)_nR¹²;-NR⁹COR¹⁰, CrC4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(0)_nR¹²;R³ y ra H, C r C10-al ki I as, C2-C10-al keni I as, C2-C10-al kinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C4-Ci2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,-S(0)_nR¹³, -C0₂R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸conr⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷,arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR⁷, -CO_aR⁷, -NR⁸C0R⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷. -NR⁸C0₂R⁷ ir -NR⁶R⁷;-S(0)_nR¹³, -C0₂R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸conr⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷,R⁴ yra H, CrC4-alkilas, alilas arba propargilas;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C₆-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -N_R⁶R⁷, -COR⁷, -_OR⁷,-C0NR⁶R⁷, -C0(N_0R9)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR7, kur Ci-C6-alkile,C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷,-C0₂R⁷, -CO(NOR9)R7 arba -S{0)nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril( _CrC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR^SR⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C3- C6-cikloalkilo;R11 yra H, CrC4-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C3-C6-cikloalki Ias; _R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;R¹³ yra CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-t heteroarilas arba heteroaril(CrC4-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės,-OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir-NR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, tienilas,imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸,-NR⁸C0R⁷, -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R₁₂ ir -NR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.-C0NR⁶R⁷, -C0(N_0R9)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR7, kur Ci-C6-alkile,-C0₂R⁷, -CO(NOR9)R7 arba -S{0)nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC₄-alkilas, CrC4--OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir-NR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, tienilas,-NR⁸C0R⁷, -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R₁₂ ir -NR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.

3. CRF antagonistas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^.S-dlpirimidin^-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetiI)propil]-5-metil-3H-1_r2l3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-SH-I^.S-triazolo^.S-dJpirimidin^-amino, (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H-I^.S-triazoloH.S-dJpirimidin^-amino, (S)-metil-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-2-(metiltio)etil]-3H-1,2,3-triazolo^.S-dJpirimidin-S-acetato, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^.S-dJpirimidin^-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletit)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilbutil]-5-metil-3H-1_>2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-etanolio,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-djpirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^._S-dlpirimidin-y^-amino,N-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2_>3-tria2olo[4,5-d]pirimidin-7-amino,5-metil-N-[4-(1-metiletil-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4₁5-d]pirimidin-7-amino,N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2_l3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1 ^.S-triazolo^.S-djpirimidin^-amino,(+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-I^.S-triazolo^.S-djpirimidin^-amino,(+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-tria2olo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksi-metil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1_l2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,3-[1-(1-etil)propil]-5-metil-N-(2,4_l6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2_l4_l6-trimetilfenil)-3H-1,2_l3-triazolo[4_l5-dJpirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2_I3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 5-metil-3-[1-(1-propilbutil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1_l2_P3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-(2-metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2.3-triazolo^.S-djpirimidin^-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3-triazolo[4_r5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1 -(1 -etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-[1 -(1 -etil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1_l2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-[1 -(1 -propiI)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-3-[1-(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-(2l4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,N-dimetilamino-metil)butil]-5-metil-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-9-(1-etilfenil)-2-metil-9H-purin-6-amino,(+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazoIo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-brom-4,6-dinietoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,(H-/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-anninop(+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifęnil)-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,(+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-[4-(1 -metiletil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1 -(1-propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, N-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-cjpiridin-4-amino, N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druskos, 6-[N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8-diamino, (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-1 H-1 t2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino ir (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino.

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^.S-dlpirimidin^-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetiI)propil]-5-metil-3H-1_r2l3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-SH-I^.S-triazolo^.S-dJpirimidin^-amino, (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H-I^.S-triazoloH.S-dJpirimidin^-amino, (S)-metil-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-2-(metiltio)etil]-3H-1,2,3-triazolo^.S-dJpirimidin-S-acetato, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^.S-dJpirimidin^-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletit)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilbutil]-5-metil-3H-1_>2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-etanolio,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-djpirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo^._S-dlpirimidin-y^-amino,N-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2_>3-tria2olo[4,5-d]pirimidin-7-amino,5-metil-N-[4-(1-metiletil-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4₁5-d]pirimidin-7-amino,N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2_l3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1 ^.S-triazolo^.S-djpirimidin^-amino,(+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-I^.S-triazolo^.S-djpirimidin^-amino,(+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-tria2olo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksi-metil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1_l2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,3-[1-(1-etil)propil]-5-metil-N-(2,4_l6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2_l4_l6-trimetilfenil)-3H-1,2_l3-triazolo[4_l5-dJpirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2_I3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 5-metil-3-[1-(1-propilbutil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1_l2_P3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-(2-metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2.3-triazolo^.S-djpirimidin^-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3-triazolo[4_r5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1 -(1 -etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-[1 -(1 -etil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, 3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1_l2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, N-etil-3-[1 -(1 -propiI)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-3-[1-(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,(+/-)-3-[1-(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-(2l4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,N-dimetilamino-metil)butil]-5-metil-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-9-(1-etilfenil)-2-metil-9H-purin-6-amino,(+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazoIo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-brom-4,6-dinietoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,(H-/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-anninop(+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifęnil)-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,(+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,N-[4-(1 -metiletil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1 -(1-propilbutil)-1 H-1,2,3-N-[4-(1 -metiletil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1 -(1-propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, N-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-cjpiridin-4-amino, N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druskos, 6-[N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8-diamino, (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-1 H-1 t2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino ir (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino.

4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 1 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.

5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 2 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.

6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 3 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.

7. CRF antagonistas, kurio formulė I arba II:

arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos, kuriose:X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²;Z yra NR3, O arba S(0)n; G yra O arba S;Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, beriztiazolilas,izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ g_rupių;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, C₂-C₄-alkenilas,C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰,-NR⁹COR¹⁰, -OR11, SH arba-S(0)_nR¹²;R² yra H, CrC4-alkilas, C₃-C₆-cikloalkiIas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,-NR⁹COR¹⁰, C,-C₄-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(0)_nR¹²;R³ yra H, CrCio-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Cio-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C₄-C₁₂-cikloalkiIalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶_R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CO_NR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo,C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR^bCONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R¹³, -NR6R7 ir -CON_R⁶R⁷;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-alkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -0R⁷,.-S(0)_nR¹² arba -C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra CrCio-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas,C₂-C₁₀-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁶_R⁷, _-NR⁸C0R⁷, NR⁸C0₂R⁷,-COR⁷, -OR⁷, -CO_NR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR⁷, kur CrCio-alkile, C₂-C_i0-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -_NR⁸COR⁷, NR⁸C0₂R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4-C₁₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_rC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_rC₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metiipiperazinas, morfolinas arba tiomorfoiinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R11 yra H, CrC4-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;_R12 yra CrC4-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;_R13 yra CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_rC₄-alkilas)-,heteroarilas arba heteroaril(_CrC₄-alkilas)-; arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš C_rC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸C0R⁷, -N(C0R⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas,izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸conr⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš C₁-C₆-alkilo,C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷ ir -CONR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad R41 formulėje nėra H:(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra _NR³, _R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, arba(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymui.

X yra N arba CR1;Y yra N arba CR²;Z yra NR3, O arba S(0)n; G yra O arba S;Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, beriztiazolilas,izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ g_rupių;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, C₂-C₄-alkenilas,C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰,-NR⁹COR¹⁰, -OR11, SH arba-S(0)_nR¹²;R² yra H, CrC4-alkilas, C₃-C₆-cikloalkiIas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,-NR⁹COR¹⁰, C,-C₄-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(0)_nR¹²;R³ yra H, CrCio-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Cio-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C₄-C₁₂-cikloalkiIalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶_R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CO_NR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo,C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR^bCONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R¹³, -NR6R7 ir -CON_R⁶R⁷;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-alkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -0R⁷,.-S(0)_nR¹² arba -C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra CrCio-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas,C₂-C₁₀-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂, halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁶_R⁷, _-NR⁸C0R⁷, NR⁸C0₂R⁷,-COR⁷, -OR⁷, -CO_NR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR⁷, kur CrCio-alkile, C₂-C_i0-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -_NR⁸COR⁷, NR⁸C0₂R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;-NR⁹COR¹⁰, -OR11, SH arba-S(0)_nR¹²;-NR⁹COR¹⁰, C,-C₄-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(0)_nR¹²;-NR⁸CONR⁶_R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CO_NR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo,-NR^bCONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R¹³, -NR6R7 ir -CON_R⁶R⁷;-COR⁷, -OR⁷, -CO_NR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ arba -S(0)nR⁷, kur CrCio-alkile, C₂-C_i0-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -_NR⁸COR⁷, NR⁸C0₂R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;-S(0)nR⁷;-0C(0)R¹³, -NR⁸C0R⁷, -N(C0R⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸conr⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷ ir -CONR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad R41 formulėje nėra H:(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra _NR³, _R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, arba(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymui.(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra _NR³, _R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H,o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, arba(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymui.

8. CRF antagonistas pagal 2 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.

9. CRF antagonistas pagal 3 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.

10. 5-Amino-4-chlor-6-arilamino-2-pakeisto pirimidino, kurio formulė VI, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima 4,6-dichlor-5-nitro-2-pakeisto pirimidino, kurio formulė IV, reakciją su arilaminu, kurio formulė ArNHR⁴, tirpiklyje, pasirinktame iš dialkilsulfoksidų, dialkilformamidų ir alkilalkoholių, susidarant pirimidonui, kurio formulė XIII, šio pirimidono reakciją su fosforo oksichloridu, susidarant 4-chlor-6-arilamino-5-nitro-2-pakeistam pirimidinui, kurio formulė XII, ir šio XII formulės pirimidino sąveiką su redukcijos agentu, kaip parodyta šioje schemoje:

11. Pirimidonas, kurio formulė XIII:

kurioje:Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekviename iš jų, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN,CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR11, SH arba -S(0)_nR¹²;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-cikloalkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)nR12 arba-C0₂R^?;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci- Cio-alkilas, C2- Ci0-alkenilas,C₂-C_i0-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂-cikloalkilalkilas, - N02, halogenas, - CN, CrC4-halogenalkilas, - NR6R7, - NR8COR7, - NR8C02R7,- COR7, - OR7, - CONR6R7, - CO( NOR9) R7, C0₂R⁷ arba - S( 0) nR7, kur Ci- Cio-alkile, C2- Ci0-alkenile, C2- Ci0-alkinile, C3- C8-cikloalkile ir C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, - N02, halogeno, - CN, - NR6R7, - NR8COR7, NR⁸C0_2R⁷, - COR7, - OR7, - CONR6R7, - C02R7, - CO( NOR9) R7arba- S( 0) nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo'atveju yra H, C_rC₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R11 yra H, Ci-C₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;_R12 yra Ci-C₄-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;_R13 yraCrC^alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, ariI(C 1 -C4-alkilas)-,heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, Ca-Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸C0R⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad: kai Ar yra fenilas, turintis 2 arba 3 pakaitus, pasirinktus iš Ct-C₄-alkilo, chloro ir bromo, arba piridilas, turintis 2 arba 3 pakaitus, pasirinktus iš CrC4-alkilo, chloro ir bromo, o R¹ yra metilas arba etilas, R⁴nėra H arba metilas.

Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekviename iš jų, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN,CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR11, SH arba -S(0)_nR¹²;R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-cikloalkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)nR12 arba-C0₂R^?;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci- Cio-alkilas, C2- Ci0-alkenilas,C₂-C_i0-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂-cikloalkilalkilas, - N02, halogenas, - CN, CrC4-halogenalkilas, - NR6R7, - NR8COR7, - NR8C02R7,- COR7, - OR7, - CONR6R7, - CO( NOR9) R7, C0₂R⁷ arba - S( 0) nR7, kur Ci- Cio-alkile, C2- Ci0-alkenile, C2- Ci0-alkinile, C3- C8-cikloalkile ir C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, - N02, halogeno, - CN, - NR6R7, - NR8COR7, NR⁸C0_2R⁷, - COR7, - OR7, - CONR6R7, - C02R7, - CO( NOR9) R7arba- S( 0) nR7;- COR7, - OR7, - CONR6R7, - CO( NOR9) R7, C0₂R⁷ arba - S( 0) nR7, kur Ci- Cio-alkile, C2- Ci0-alkenile, C2- Ci0-alkinile, C3- C8-cikloalkile ir C4- Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, - N02, halogeno, - CN, - NR6R7, - NR8COR7, NR⁸C0_2R⁷, - COR7, - OR7, - CONR6R7, - C02R7, - CO( NOR9) R7arba- S( 0) nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo'atveju yra H, C_rC₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R11 yra H, Ci-C₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;_R12 yra Ci-C₄-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;_R13 yraCrC^alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, ariI(C 1 -C4-alkilas)-,heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, Ca-Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸C0R⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2;su sąlyga, kad: kai Ar yra fenilas, turintis 2 arba 3 pakaitus, pasirinktus iš Ct-C₄-alkilo, chloro ir bromo, arba piridilas, turintis 2 arba 3 pakaitus, pasirinktus iš CrC4-alkilo, chloro ir bromo, o R¹ yra metilas arba etilas, R⁴nėra H arba metilas.-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-0C(0)R¹³, -NR⁸C0R⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸C0NR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;

12. Junginio, kurio formulė XVII, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 4,6-dihidroksi-5-nitropirimidiną veikia arilsulfonanhidridu, arilsulfonilchloridu, alkilsulfonanhidridu arba alkilsulfonilchloridu ir gauna junginį, kurio formulė XIV, pastarąjį junginį veikia aminu, kurio formulė R³NH₂, ir gauna junginį, kurio formulė XV, pastarąjį junginį veikia arilaminu, kurio formulė ArNHR⁴, ir gauna junginį, kurio formulė XVI, po to š] junginį veikia redukcijos agentu, kaip parodyta šioje schemoje:

kurioje:Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;R yra aril- arba alkilsulfonanhidrido arba sulfonilchlorido angliavandenilioliekana;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C₂-C_4ralkinilas, halogenas, CN,Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(0)nR12;R³ yra H, Ci-C_i0-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C4-C12-ci kl oal k i I al kil as, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrCU-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sC0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo,C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrCU-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R13, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷:R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-cikloalkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)_nR¹² arba-C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra CrCio-alkilas, C2- Cio-alkenilas, C2- Cio-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂,halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -N_R⁶_R7, _-NR⁸_COR⁷, NR⁸C0₂R^7,-C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)_R⁷, _C0₂R⁷ arba -S(0)_nR⁷, kur CrCio-alkile, C2- Cio-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₈-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -N_R⁶_R⁷, -_NR⁸COR⁷, N_R⁸C0_2R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C2- C8-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, aril( Ci- C4-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril( Ci- C4-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC₄-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R11 yra H, CrC4-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas arba C3- C6-cikloalkilas;_R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;R¹³ yra Ci- C4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C2- C8-alkoksialkilas, C3- Ce-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, ari I( Ct- C4-alki Ias)-,heteroarilas arba heteroaril( Ci- C4-alkilas)-;alkilas alkilsulfonanhidriduose ir alkilsulfonilchloriduose yra tiesiosios arbašakotosios grandinės CrC4-alkilas, kuriame kaip pakaitai gali būti 1-3 fluoro atomai;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C3- C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4_-halo^genalkilo, cianogrupės, - OR7, SH, - S( 0) nR13, - COR7, - C02R7,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)nR13, -COR7, -C02R7, -0C(0)R13, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷ ir -CONR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0,1 arba 2.

Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas,chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;R yra aril- arba alkilsulfonanhidrido arba sulfonilchlorido angliavandenilioliekana;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C₂-C_4ralkinilas, halogenas, CN,Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(0)nR12;R³ yra H, Ci-C_i0-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C4-C12-ci kl oal k i I al kil as, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrCU-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sC0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo,C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrCU-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R13, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷:R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C₄-alkile, alile arbapropargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-cikloalkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(0)_nR¹² arba-C0₂R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra CrCio-alkilas, C2- Cio-alkenilas, C2- Cio-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, -N0₂,halogenas, -CN, CrC4-halogenalkilas, -N_R⁶_R7, _-NR⁸_COR⁷, NR⁸C0₂R^7,-C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)_R⁷, _C0₂R⁷ arba -S(0)_nR⁷, kur CrCio-alkile, C2- Cio-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₈-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -N_R⁶_R⁷, -_NR⁸COR⁷, N_R⁸C0_2R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C2- C8-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, aril( Ci- C4-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril( Ci- C4-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC₄-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R11 yra H, CrC4-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas arba C3- C6-cikloalkilas;_R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;R¹³ yra Ci- C4-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C2- C8-alkoksialkilas, C3- Ce-cikloalkilas, C4- Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, ari I( Ct- C4-alki Ias)-,heteroarilas arba heteroaril( Ci- C4-alkilas)-;alkilas alkilsulfonanhidriduose ir alkilsulfonilchloriduose yra tiesiosios arbašakotosios grandinės CrC4-alkilas, kuriame kaip pakaitai gali būti 1-3 fluoro atomai;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C3- C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4_-halo^genalkilo, cianogrupės, - OR7, SH, - S( 0) nR13, - COR7, - C02R7,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sC0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0_2R13, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷:-C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)_R⁷, _C0₂R⁷ arba -S(0)_nR⁷, kur CrCio-alkile, C2- Cio-alkenile, C₂-C_i0-alkinile, C₃-C₈-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -N_R⁶_R⁷, -_NR⁸COR⁷, N_R⁸C0_2R⁷, -C_OR7, _-OR⁷, -CONR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba-S(0)nR⁷;-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³,-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)nR13, -COR7, -C02R7, -0C(0)R13, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷ ir -CONR⁶R⁷;-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷ ir -CONR⁶R⁷;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0,1 arba 2.

13. Junginys, kurio formulė XIV arba XV:

kuriose:R yra žemiau apibūdintas arilas arba tiesiosios arba šakotosiosgrandinės CrC4-alkilas, kuriame kaip pakaitai gali būti 1-3 fluoro atomai;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C2-C4-al k i n i I as, halogenas, CN,C,-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹C_OR10, -OR¹¹, SH arba -S(0)_nR¹²;R³ yra H, Ci-C_i0-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-ha!ogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0_2R13, _-NR⁶R⁷ ir -CONR_6R7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, C1- C4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, ariKCrC-t-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(CrC4-alkilas)-; arba NR⁶R⁷yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R¹¹ yra H, CrC4-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas; _R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;R¹³ yra C_rC₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-aIkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-Ce-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ir-CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0_2R13, _-NR^sR⁷ ir -C0NR_6R7;n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.

R yra žemiau apibūdintas arilas arba tiesiosios arba šakotosiosgrandinės CrC4-alkilas, kuriame kaip pakaitai gali būti 1-3 fluoro atomai;R¹ yra H, CrC4-alkilas, C₂-C₄-alkenilas, C2-C4-al k i n i I as, halogenas, CN,C,-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹C_OR10, -OR¹¹, SH arba -S(0)_nR¹²;R³ yra H, Ci-C_i0-alkilas, C₂-C_i0-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈-cikloalkilas arba C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-ha!ogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0_2R13, _-NR⁶R⁷ ir -CONR_6R7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC4-alkilas, C1- C4-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, arilas, ariKCrC-t-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(CrC4-alkilas)-; arba NR⁶R⁷yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiloarba C₃-C₆-cikloalkilo;R¹¹ yra H, CrC4-alkilas, C_rC₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas; _R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;R¹³ yra C_rC₄-alkilas, CrC4-halogenalkilas, C₂-C₈-aIkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C_i2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C_i-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(C_i-C₄-alkilas)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-Ce-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ir-CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR⁶_R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0_2R13, _-NR⁶R⁷ ir -CONR_6R7;-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-NR⁶R⁷ir-CONR⁶R⁷;heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas,-0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³,-_NR6R⁷ ir -CONR_6R7;-NR⁸CO_NR6R⁷, -NR⁸C0_2R13, _-NR^sR⁷ ir -C0NR_6R7;

LT4533B