[LT] Aprašyti ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai, naudojami gydyti uždegimą ir su uždegimu susietus sutrikimus.
[EN] Prodrugs of COX-2 inhibitors are described as being useful in treating inflammation and inflammation-related disorders.
[0001] Aprašyti ciklooksigenazės-2 inhibitorių provaistai, naudojami gydyti uždegimą ir su uždegimu susietus sutrikimus.
[0002] Šis išradimas yra iš priešuždegiminių farmacinių agentų srities ir ypatingai susijęs su junginių provaistais, kurie selektyviai inhibuoja ciklooksigenazę-2.
[0003] Nesteroidinių priešuždegiminių vaistų (NSAIDs) vartojimas skausmo ir patinimo, surišto su uždegimu gydymui taip pat iššaukia eilę pašalinių reiškinių, jskaitant pavojingas gyvybei opas. Šiuo metu atrastas indukuojamas fermentas, surištas su uždegimu ("prostaglandino G/H sintazė II" arba "ciklooksigenazė-2 (COX-2") pateikia gyvibingą slopinimo taikinj, kuris daug efektyviau sumažina uždegimą ir sukelia karščiavimą ir mažiau drastiškus pašalinius reiškinius.
[0004] Junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2, yra aprašyti. US patente Nr. 538738 aprašyti oksazolai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę - 2. US patente Nr. 5344991 aprašyti ciklopentenai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2. US patente Nr. 5393790 aprašyti spiro junginiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV094/15932 aprašyti tiofeno ir furano dariniai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. W094/27980 aprašyti oksazolai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV094/13635 aprašyti junginiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV094/20480 aprašyti junginiiai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV095/15316 aprašyti pirazolilo sulfonamidai, kurie selekyviai slopina ciklooksigenazę-2. Tačiau, tam tikromis sąlygomis priešuždegiminių junginių provaistai yra pranašesni, ypač ten, kur provaistai turi padidintą tirpumą vandenyje arba užlaikytą veiksmo pradžią.
[0005] Pakeisti sulfonamidai yra aprašyti. Pirazolil-sulfonilkarbamidai aprašyti kaip turintys galimą hipoglikemini aktyvumą [H. Faid-Allah and H. Mokhtart, Ind. J. Chem., 27, 245 (1988)]. JP 1045374 aprašyti vandenyje tirpūs tetrazolio junginiai, naudojami tyrimuose nustatyti redukuojančias medžiagas. D. Mukerjee ir kt. [ Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] aprašyti tetrazolio sulfonamidai kaip priešvirusiniai agentai. JP 4277724 aprašyti trifenilo pirazolinai kaip medžiagos netiesinei optikai. JP 5323522 aprašytas heterociklinių junginių panaudojimas nespalvotoje fotografijoje. US patente Nr. 5389635 aprašyti pakeisti imidazolai kaip angiotenzino II antagonistai. US patente Nr. 5387592 aprašyti pakeistų benzimidazolų dariniai kaip angiotenzino II antagonistai. G. Dorofeenko ir kt. [ Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] aprašytos piridinio druskos kaip priešvirusinės medžiagos. US patente Nr. 5338749 aprašyti diaril-pakeisti heterocikliniai junginiai kaip antiartritiniai agentai. VV094/26731 aprašyti tiofeno junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2. VV095/00501 aprašyti junginiai, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2, ir konkrečiai, aprašytas 3-(4-(trifluoracetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorfenil)tiofenas. T. Ivanov [ Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] aprašo diarilindono darinių, kaip galimų indikatorių, gavimo būdą, ir konkrečiai, aprašytas 2-(4-(N-metilaminosulfonil)fenil)-3-fenilindonas.
[0006] J. Larsen ir H. Bundgaard [ Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] aprašo N-acilsulfonamidų, kaip potencialių provaistų darinių, įvertinimą. J. Larsen ir kt.
[0007] [ Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] aprašo N-metilsulfonamidų, kaip potencialių provaistų darinių, įvertinimą.
[0008] Šiuo metu egzistuoja poreikis junginiams, tinkantiems priešuždegiminėms inejkuojamoms kompozicijoms. Šiame išradime rasti junginiai, rodantys, kad jie naudingi būti provaistais.
[0009] Pakeistų sulfonamidų junginių klasė, naudingų kaip provaistų, yra pažymėti I formule:
[0010] kurioje A yra žiedo pakaitai, parinkti iš dalinai neprisotinto heterociklo, heteroarilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilkarbonilo, formilo, halogeno, alkilo, halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, alkosigrupės, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo, karboksialkilo, cianoalkilo, hidroksialkilo, halogenalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkilo, karboksialkiloksialkilo, cikloalkilalkilo, alkenilo, alkinilo, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkilo, arilo, heterociklilo, cikloalkenilo, arilalkilo, heterocikloalkilo, alkiltioalkilo, arilkarbonilo, arilalkilkarbonilo, arilalkenilo, alkoksialkilo, ariltioalkilo, ariloksialkilo, ariltioalkilo, arilalkoksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkilaminokarbonilo, N-arilaminokarbonilo, N-alkil-N-arilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilalkilo, alkilamino, N-arilamino, N-arilalkilamino, N-alkil-N-arilaikilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkilo, alkilaminoalkilo, N-arilaminoalkilo, N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilaminoalkilo, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, aminosulfonilo, alkilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo ir N-alkil-N-arilaminosulfonilo;
[0011] kurioje R1 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilo, halogenalkilo, ciano, karboksilo,
[0012] alkoksikarbonilo, hidroksilo, hidroksialkilo, halogenalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkilo, alkilsulfinilo, halogeno, alkoksi iralkiltio;
[0013] kurioje R3 yra parinktas iš alkilo, karboksialkilo, acilo, alkoksikarbonilo, heteroarilkarbonilo, alkoksikarbonilalkilkarbonilo, alkoksikarbonilkarbonilo, aminorūgšties liekanos, ir alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo;
[0014] su sąlyga, kad A nėra tetrazolis arba piridinis; ir toliau su sąlyga, kad A nėra indanonas, kai R3 yra alkilas arba karboksialkilas;
[0015] I formulės junginiai gali būti naudingi, bet neapsiribojant, gydyti subjektų uždegimus ir kitus ciklooksigenazės-2 tarpininkaujamus sutrikimus, tokie kaip analgetkai, gydant skausmą ir galvos skausmus, arba antipiretikai, gydant karščiavimą. Pavyzdžiui, išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant artritus, įskaitant, bet neapsiribojant, reumatinius artritus, spondilioartropatijas, podagrinį artritą, osteoartritą, sisteminės vilkligės eritemą ir paauglystės artritą. Šie išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant astmą, bronchitą, menstruacinį mėšlungį, priešlaikinį gimdymą, tendinitą, bursitą, odą liečiančias būkles, tokias kaip psoriazę, egzemą, raudonė ar dermatitas ir pooperacinius uždegimus, įskaitant akių chirurgiją, tokią kaip kataraktos chirurgiją ir refraktūros chirurgiją. Išradimo junginiai taip pat gali būti naudingi gydyti skrandžio-žarnyno būkles, tokias kaip žarnų uždegimines ligas, klubinės žarnos uždegimą, gastritą, jautrių žarnų sindromą ir opinį kolitą. Išradimo junginiai galėtų būti naudingi vėžio, tokio kaip aklosios žarnos vėžio, krūties vėžio, plaučių, prostatos, šlapimo pūslės, kaklo ir odos vėžio profilaktikai ir gydymui. Išradimo junginiai galėtų būti naudingi gydant tokių ligų uždegimus kaip kraujagyslių susirgimai, migreniniai galvos skausmai, mazguoti periartritai, skydliaukė, hipoplazinė anemija, Hodžkino liga, skleroderma, reumatinis uždegimas, I tipo diabetas, nervo ir raumens susikryžiavimo liga, įskaitant raumenų silpnumą, smegenų baltosios medžiagos ligos, įskaitant daugybinę sklerozę, sarkoidozė, pūliuojančių inkstų sindromas, Behcet'o sindromas, polimiozitas, gingivitas, nefritas, hipertenzija, patinimas, atsiradęs po sužeidimo, miokardinė išemija, ir panašiai. Išradimo junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydant akių ligas, tokias kaip retinitas, retinopatija, uveitas, akies šviesos baimė, ir aštrus akies raumens sužeidimas. Išradimo junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydyti plaučių uždegimus, tokius kaip surištus su virusinėmis infekcijomis ir mukoviscitozė. Išradimo junginiai taip taip pat gali būti naudingi gydant tam tikrus nervų sistemos sutrikimus, tokius kaip silpnaprotystė, įskaitant Alcheimerio ligą, ir centrinės nervų sistemos pažeidimus, atsiradusius nuo paralyžiaus, išemijos arba traumos. Išradimo junginiai yra naudingi kaip priešuždegiminiai agentai, tokie kaip gydyti artritus, su papildoma nauda, kad jie turi žymiai mažesnį baisų pašalinį poveikį. Šie junginiai galėtų būti naudingi gydant alerginius rinitus, respiratorinių negalavimų sindromus, endotoksinų šoko sindromą ir aterosklerozę. Junginiai taip pat galėtų būti naudingi gydyti skausmą, bet neapsiribojant pooperaciniu skausmu, dantų skausmą, raumenų skausmą ir vėžio sukeltą skausmą. Junginiai galėtų būti naudingi apsaugoti nuo silpnaprotybės, tokios kaip Alcheimerio liga.
[0016] Šalia to, kad šie junginiai tinkami gydyti žmones, jie tinka ir veterinarijoje gydyti gyvūnus, egzotinius gyvūnus ir naminius gyvulius, įskaitant žinduolius, graužikus, ir panašius. Labiausiai tinkmi gyvuliai yra arkliai, šunys ir katės.
[0017] Šie junginiai taip pat gali būti vartojami kartu terapijoje, dalinai ar pilnai vietoje kitų įprastų priešuždegiminių vaistų kartu su steroidais, NSAIDs, 5-lipoksigenazės inhibitoriais, LTB4 antagonistais, ir LTA4 hidrolazės inhibitoriais.
[0018] Tarp kitų, tinkami LTB4 inhibitoriai yra ebselen'as, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy junginys CGS-25019C, Leo Denmark junginys ETH-615, Lilly junginys LY-293111, Ono junginys ONO-4057, Terumo junginys TMK-688, Lilly junginiai LY-213024, 264086 ir 292728, ONO junginys ONO-LB457, Searle junginys SC-53228, kalcitrolis, Lilly junginiai LY-210073, LY-223982, LY-233469 ir LY-255283, ONO junginys ONO-LB-448, Searle junginyiai SC-41930, SC-50605 ir SC-51146, ir SK&F junginys SKF-104493. Tinkamiausi LTB4 inhibitoriai yra parenkami iš ebselen'o, Bayer-Bay-x-1005, Ciba Geigy junginio CGS-25019C, Leo Denmark junginio ETH-615, Lilly junginio LY-293111, Ono junginio ONO-4057 ir Terumo junginio TMK-688.
[0019] Tarp kitų, tinkami 5-LO inhibitoriai yra masoprocolas, tenidapas, zileutonas, pranlukastas, tepoxalinas, rilopiroxas, flezelastino hidrochloridas, enazedremo fosfatas ir bunaprolastas.
[0020] Šie junginiai taip pat gali būti vartojami suderinamojoje terapijoje su opioidais ir kitais analgetikais, tokiais kaip morfinas, meperidinas arba kodeinas.
[0021] Terminas "ciklooksigenazės-2 inhibitorius" apima junginius, kurie selektyviai slopina ciklooksigenazę-2 daugiau, negu ciklooksigenazę-1. Pageidautina, kad junginiai turėtų ciklooksigenazei-2 IC50 mažesnį, negu apie 0,5 (.iM, ir taip pat cikooksigenazės-2 slopinimo su cikloksigenazės-1 slopinimu selektyvumo santykį mažiausiai 50, ir labiau pageidautina, bent 100. Net labiau pageidautina, kai junginiai turi ciklooksigenazei-1 IC50 didesnį, negu 1 f.tM ir dar labiau pageidautina, kai didesnį negu 20 ?M. Toks pageidautinas selektyvumas gali patenkinti galimybę sumažinti įprastą NSAID-indukuotą pašalinių poveikių apimtį.
[0022] Frazė "terapiškai efektyvus" reiškia kiekvieno agento kiekį, naudojamą suderinamojoje terapijoje, kuriuo pasiekiamas patobulinimo tikslas kiekvieno paties agento griežtume ir pasikartojime gydymo metu, kol išvengiamos žalingos efekto pusės, tipiškai asocijuotos su alternatyvia terapija.
[0023] Frazė "suderinamoji terapija" (arba ko-terapija), naudojama ciklooksigenazės-2 inhibitoriaus agentui ir kitam agentui, reiškia kiekvieno agento paskyrimą nuosekliu režimu, kuris užtikrina suderinamosios terapijos naudingą efektą, be to, reiškia šių agentų paskyrimą kartu vienu būdu, tokiu kaip vienoje kapsulėje, turinčioje šio aktyvaus agento fiksuotą santykį, arba daugybėje atskirų kapsulių kiekvienam agentui.
[0024] Terminas "provaistas" reiškia junginius, kurie yra vaistų pirmtakai ir kurie lydėdami paskyrimą subjektui ir būdami vėliau absorbuoti, yra paverčiami į aktyvias rūšis in vivo per kelis procesus, tokius kaip metaboliniai procesai. Kiti produktai, atsiradę pavertimo metu, yra lengvai pašalinami iš organizmo. Labiau pageidaujami tie provaistai, kurie pagamina pavertimo produktus, kurie paprastai priimami kaip saugūs.
[0025] Pageidaujama junginių klasė, kuri slopina ciklooksigenazę-2 susideda iš I formulės junginių, kurioje A yra parinktas iš dalinai neprisotinto heterociklilo, 5-arba 6-nario heteroarilo, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, žemesniojo alkilkarbonilo, halogeno, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniosios alkoksigrupės, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkilsulfoniloksi, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo karboksialkiloksialkilo, žemesniojo cikloalkilalkilo, žemesniojo alkenilo, žemesniojo alkinilo, heterocikliloksi, žemesniojo alkiltio, žemesniojo cikloalkiio, fenilo, 5-6 nario heterociklilo, žemesniojo cikloalkenilo, žemesniojo fenilalkilo, 5-6 nario heterocikloalkilo, žemesniojo alkiltioalkilo, fenilkarbonilo, žemesniojo fenilalkilkarbonilo, žemesniojo fenilalkenilo, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo feniltioalkilo, žemesniojo feniloksialkilo, žemesniojo fenilalkiltioalkilo, žemesniojo fenilalkoksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo aminokarbonilalkilo, žemesniojo alkilaminokarbonilo, N-fenilaminokarbonilo, žemesniojo N-alkil-N-fenilaminokarbonilo, žemesniojo alkilaminokarbonilalkilo, žemesniojo alkilamino, N-fenilamino, žemesniojo N-fenilalkilamino, žemesniojo N-alkil-N-fenilalkilamino, žemesniojo N-alkil-N-fenilamino, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkilaminoalkilo, žemesniojo N-fenilaminoalkilo, žemesniojo N-fenilalkilaminoalkilo, žemesniojo N-alkil-N-fenilalkilaminoalkilo, žemesniojo N-alkil-N-fenilaminoalkilo, feniloksi, žemesniojo fenilalkoksi, žemesniojo feniltio, žemesniojo fenilalkiltio, žemesniojo alkilsulfinilo, žemesniojo alkilsulfonilo, aminosulfonilo, žemesniojo alkilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo ir žemesniojo N-alkil-N-fenilaminosulfonilo; kurioje R1 yra parinktas iš 5-arba 6-nario heterociklilo, žemesniojo cikloalkiio, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo, kur R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir žemesniojo alkoksikarbonilalkilo; ir kurioje R3 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, žemesniojo karboksialkilo, alkanoilo, aroilo, aminorūgšties liekanos, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo alkoksialkilkarbonilo, (5-6-nario heteroaril)karbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilkarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilkarbonilo, ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
[0026] Labiau pageidautina junginių klasė, kuri slopina ciklooksigenazę-2, susideda iš I formulės junginių, kurioje A yra radikalas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, benzindazolilo, benzopiranpirazolilo, fenilo, ir piridilo, kurioje A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, metilkarbonilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, difluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksipropilo, hidroksimetilo, cianometilo, fenilo, fenilmetilo, metoksikarbonilo, fenilkarbonilo, metoksimetilo, feniloksimetilo, aminokarbonilmetilo, karboksimetilo, ir feniloksi; kurioje R1 yra parinktas iš tienilo, oksazolilo, izoksazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; kurioje R2 yra vandenilis, arba etoksikarbonilmetilas; ir kurioje R3 yra parinktas iš metilo, karboksimetilo, formilo, metilkarbonilo, etilkarbonilo, propilkarbonilo, izopropilkarbonilo, butilkarbonilo, fref-butilkarbonilo, pentilkarbonilo, hidroksietilkarbonilo, benzilkarbonilo, fenil(hidroksil) metilkarbonilo, metoksikarbonilo, čref-butoksikarbonilo, metoksietilkarbonilo, fenilkarbonilo, etoksimetilkarbonilo, metoksimetilkarbonilo, karboksietilkarbonilo, karboksimetilkarbonilo, karboksi(1,2-bis(hidroksi)etil))karbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo, aminometilkarbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo, aminometilkarbonilo, metoksikarboniletilkarbonilo, metoksikarbonilkarbonilo, tret-butoksikarbonilaminometilkarbonilo ir metilkarbonilaminometilkarbonilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
[0027] Tarp I formulės yra labai įdomių II formulės junginių poklasė:
[0028] kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš dalinai nesočiojo heterociklilo, 5-arba 6-nario heteroarilo, žemesniojo cikloalkenilo ir fenilo; kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniojo alkoksi, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo alkilkarboniloksialkilo ir fenilo;
[0029] kurioje R4 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkiio, cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; ir
[0030] kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo
[0031] alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo;
[0032] Pageidaujama junginių klasė, susideda tokių iš II formulės junginių, kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo, kurioje A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, žemesniojo alkoksi, aminokarbonilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo cianoalkilo, žemesniojo alkilkarbonilalkoksialkilo, fenilo, ir žemesniojo hidroksialkilo; kuriuose R4 yra parinktas iš 5-6-nario heteroarilo arba fenilo, kurioje R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi, ir žemesniojo alkiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo, ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo; arba farmaciškai priimtinos ių druskos.
[0033] Ypatingai įdomi junginių, klasė susideda iš tokių II formulės junginių, kurioje A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, izotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo; kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksimetilo, karboksipropilo, metilkarboniloksimetilo ir hidroksimetilo; kurioje R4 yra parinktas iš tienilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; ir kurioje R5 yra parinktas iš vandenilio, metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, metoksi, čreč-butoksi, metoksietilo, etoksimetilo, metoksimetilo, fenilo, karboksietilo, metoksikarbonilmetilo, metoksikarboniletilo, fref-butoksikarboniloaminometilo, metksikarbonilo, aminometilo ir metoksikarbonilaminometilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
[0034]
[0035] kurioje R6 yra parinktas iš hidroksilo, žemesniojo alkilo, karboksilo, halogeno, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo arilalkilo, žemesniojo alkoksialkilo, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo arilalkoksialkilo, žemesniojo halogenalkilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo aril(hidroksilalkilo), žemesniojo halogenalkilsulfoniloksi, žemesniojo alkoksialkiloksialkilo, žemesniojo karboksialkoksialkilo, žemesniojo cikloalkilalkilo ir žemesniojo cikloalkilo;
[0036] kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo, ciano, karboksilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, hidroksilo, žemesniojo hidroksialkilo, žemesniojo halogenalkoksi, amino, žemesniojo alkilamino, fenilamino, nitro, žemesniojo
[0037] alkoksialkilo, žemesniojo alkilsulfinilo, halogeno, žemesniojo alkoksi ir žemesniojo alkiltio; ir
[0038] kurioje R8 žemesniojo yra parinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksi, žemesniojo alkoksialkilo, fenilo, žemesniojo karboksialkilo, žemesniojo alkoksikarbonilalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilo, žemesniojo aminoalkilo, žemesniojo alkoksikarbonilaminoalkilo ir žemesniojo alkilkarbonilaminoalkilo;
[0039] Pageidaujama junginių klasė susideda iš tokių III formulės junginių, kurioje R6 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, žemesniojo halogenalkilo ir žemesniojo hidroksilalkilo; kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, žemesniojo alkilo, halogeno ir žemesniojo alkoksi; ir kurioje R8 yra parinktas iš žemesniojo alkilo, fenilo ir žemesniojo aminoalkilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
[0040] Labiau pageidaujama junginių klasė, susideda iš tokių III formulės junginių, kurioje R6 yra parinktas iš metilo, difluormetilo ir hidroksimetilo; kurioje R7 yra vienas arba daugiau radikalų, parinktų iš vandenilio, metilo, fluoro, chloro, bromo, ir metoksi; ir kurioje R8 yra parinktas iš metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, fenilo ir aminometilo; arba farmaciškai priimtinų jų druskų.
[0041] Ypatingai įdomių I-III formulės specifinių junginių šeima susideda iš tokių junginių arba farmaciškai priimtinų jų druskų: N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido;
[0042] N-[ [4- [2-(2-m eti Ipi r i d i n-6-i I)-4- (trif I u o rm et i I) -1 H-imidazol-1 -il]fenil]sul-foniljpropanamido;
[0043] N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sul-foniljacetamido;
[0044] N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsul-foniljpropanamido;
[0045] N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0046] N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido;
[0047] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0048] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0049] N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonil]-acetamido;
[0050] N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0051] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsul-fonil]acetamido;
[0052] N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sul-foniljbutanamido;
[0053] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sul-foniljbutanamido;
[0054] N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido;
[0055] N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sul-foniljpropanamido;
[0056] N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamido;
[0057] N-[[4-(1,5-dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0058] 2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropano rūgšties;
[0059] 2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
[0060] a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzen-etanamido;
[0061] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamido;
[0062] N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido;
[0063] 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilJsulfonil]propanamido;
[0064] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
[0065] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamido;
[0066] 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
[0067] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamido;
[0068] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamido;
[0069] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamido;
[0070] 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido;
[0071] 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido;
[0072] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilJsulfonil]acetamido;
[0073] N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido;
[0074] N-[ [4-[5-(4-chlorfenil) -3-(trif I uormetil)-1 H-pirazol-1 -iljf enilj sulf onil] butanamido;
[0075] N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0076] N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4l3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0077] N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)[2]benzotiopirano-[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0078] N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido;
[0079] N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0080] metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]oksoacetato;
[0081] 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0082] N-[[4-(5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido;
[0083] N-[[4-(5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamido;
[0084] 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties;
[0085] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]formamido;
[0086] 1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]karbamato;
[0087] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]glicino;
[0088] 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0089] 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0090] metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazot-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobuta-noato;
[0091] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]karbamato;
[0092] N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]glicino etilo esterio;
[0093] 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfoni!]amino]-4-oksobutano rūgšties;
[0094] N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamido;
[0095] metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-3-oksopro-panoato;
[0096] 4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenii)-2-(trifluormetil)oksazol-4-il]-N-metilbenzensulfonamido;
[0097] N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamido;
[0098] 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamido;
[0099] N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamido;
[0100] N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0101] N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0102] 1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-[5-(metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamato;
[0103] N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0104] 4-[2-(4-fluorfenil)-1H-pirol-1-il]-N-metilenbenzensulfonamido;
[0105] 4-[2-(4-fluorfenil)ciklopent-1-il]-N-metilenbenzensulfonamido;
[0106] N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0107] N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido;
[0108] N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1/7-pirazol-5-il]fenil]su!fonil]propanamido;
[0109] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamido;
[0110] N-[[4-[3-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamido; ir
[0111] N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamido.
[0112] Ypatingai jdomių I-III formulės specifinių junginių šeima susideda iš tokių junginių: N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido natrio druskos;
[0113] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-iljfeniljsul-foniljpropanamido natrio druskos;
[0114] N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido natrio druskos;
[0115] N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljpropanamido natrio druskos;
[0116] N- [ [4- [2- (4-m eti ltiazol-2-i l)-4-(trif I uormetil) -1 H-imidazol-1 -il]fenil]sul-foniljacetamido natrio druskos;
[0117] N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljpropanamido natrio druskos;
[0118] N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamido natrio druskos;
[0119] N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido natrio druskos;
[0120] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljacetamido natrio druskos;
[0121] N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifiuorrnetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljbutanamido natrio druskos;
[0122] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sul-foniljbutanamido natrio druskos;
[0123] N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0124] N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-piridazol-1-il]fenil]sul-foniljpropanamido natrio druskos;
[0125] N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druskos;
[0126] N-[[4-(1,5-dimeti!)-3-fenil-1 H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0127] 2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-okso-propanoato natrio druskos;
[0128] 2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0129] a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-i!)fenil]su!fonil]benzen-etanamido natrio druskos;
[0130] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamido natrio druskos;
[0131] N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0132] 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-i!)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0133] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0134] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazo!-4-il)fenil]sulfonil]benzamido natrio druskos;
[0135] 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0136] N-[[4-(5-metil-3-feni!izoksazol-4-i!)fenit]sulfonil] butanamido natrio druskos;
[0137] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamido natrio druskos;
[0138] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamido natrio druskos;
[0139] 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0140] 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0141] N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido kalio druskos;
[0142] N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0143] N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]-butanamido natrio druskos;
[0144] N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]-acetamido natrio druskos;
[0145] N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0146] N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido natrio.druskos;
[0147] N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfo-niljacetamido natrio druskos: N-[[4-(2-metil-4-feniioksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0148] metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]oksoacetato natrio druskos;
[0149] 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0150] N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0151] N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamido natrio druskos;
[0152] 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties natrio druskos;
[0153] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamido natrio druskos;
[0154] 1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamato natrio druskos;
[0155] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino natrio druskos;
[0156] 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0157] 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0158] metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-okso-butanoato natrio druskos;
[0159] N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamato natrio druskos;
[0160] 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgšties natrio druskos;
[0161] N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamido natrio druskos;
[0162] metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopro-panoato natrio druskos;
[0163] N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0164] N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0165] 1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-[5-(metil)-3-(fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonilJ-amino]-2-oksoetil]karbamato natrio druskos;
[0166] N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil) ciklopenten-1 -iI]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0167] natrio druskos;
[0168] N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druskos;
[0169] N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1/-/-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druskos;
[0170] N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamido natrio druskos;
[0171] propanamido natrio druskos; ir
[0172] gali būti prijungtas, pavyzdžiui, prie deguonies atomo, kad sudarytų hidroksilo radikalą arba du vandenilio radikalai gali būti prijungti prie anglies atomo, kad sudarytų metileno (-CH2-) radikalą. Kur naudojamas, arba vienas arba tarp kitų terminų, tokių terminų kaip "halogenalkilas", "alkilsulfonilas", "alkoksialkilas" ir "hidroksialkilas", terminas "alkilas" reiškia linijinį arba šakotą radikalą, turintį nuo vieno iki maždaug dvidešimties anglies atomų, arba, pageidautina, nuo vieno iki dvylikos anglies atomų. Labiau pageidaujamas alkilo radikalas yra "žemesnysis alkilas", turintis nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Labiausiai pageidaujamas žemesnysis alkilo radikalas, turintis nuo vieno iki maždaug šešių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiai apima metilą, etilą, n-propilą, izopropilą, n-butilą, izo-butilą, antr.-butilą, fref-butilą, pentilą, izo-amilą, heksilą ir pan. Terminas "alkenilas" apima linijinius arba šakotus radikalus, turinčius mažiausiai vieną dvigubą anglis-anglis jungtį ir turintį nuo dviejų iki maždaug dvidešimties anglies atomų, arba, pageidautina, nuo dviejų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas radikalas yra "žemesnysis alkenilas", turintis nuo dviejų iki šešių anglies atomų. Alkenilo radikalų pavyzdžiai apima etenilą,
[0173] propenilą, alilą, butenilą ir 4-metilbutenilą. Terminas "alkinilas" reiškia linijinį arba šakotą radikalą, turintį bent vieną anglis-anglis trigubą jungtį ir turintį nuo dviejų iki maždaug dvidešimties anglies atomų arba, pageidautina, nuo dviejų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas alkinilo radikalas yra "žemesnysis alkinilas", turintis nuo dviejų iki maždaug šešių anglies atomų. Alkinilo radikalų pavyzdžiai apima propargilą, butinilą ir panašius. Terminai "alkenilas" ir "žemesnysis alkenilas" apima radikalus, turinčius "eis" ir "trans" orientaciją arba, alternatyviai, "E" ir "Z" orientaciją. Terminas "cikloalkilas" apima sočiuosius karbociklinius radikalus, turinčius nuo trijų iki maždaug dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas cikloalkilo radikalas yra "žemesnysis cikloalkilas", turintis nuo trijų iki maždaug aštuonių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas. Terminas "cikloalkenilas" apima dalinai nesotų karbociklinį radikalą, turintį nuo trijų iki dvylikos anglies atomų. Dažniausiai pageidaujamas cikloalkenilo radikalas yra "žemesnysis cikloalkenilas", turintis nuo keturių iki maždaug aštuonių anglies atomų. Tokių radikalų pavyzdžiais yra ciklobutenilas, ciklopentenilas ir cikloheksenilas. Terminas "halogenas" reiškia halogenus, tokius kaip fluoras, chloras, bromas arba jodas. Terminas "halogenalkilas" apima radikalus, kuriuose bent vienas arba daugiau anglies alkilo atomų yra pakeisti halogenu, nurodytu aukščiau. Specifiniai yra monohalogenalkilo, dihalogenalkilo ir polihalogenalkilo radikalai. Monohalogenalkilo radikaias, pavyzdžiui, radikale gali turėti arba jodo, bromo, chloro arba fluoro atomą. Dihalogen- arba polihalogenalkilo radikalai gali turėti du arba daugiau tokių pačių halogeno atomų arba kombinaciją skirtingų halogeno radikalų. "Žemesnysis halogenalkilas" reiškia radikalus, turinčius nuo vieno iki šešių anglies atomų. Halogenalkilų radikalų pavyzdžiai apima fluormetilą, difluormetilą, trifluormetilą, chlormetilą, dichlormetilą, trichlormetilą, pentafluoretilą, heptafluorpropilą, difluorchlormetilą, dichlorfluormetilą, difluoretilą, difluorpropilą, dichloretilą ir dichlorpropilą. Terminas"hidroksialkilas" apima linijinį arba šakotą radikalą, turintį nuo vieno iki dešimt anglies atomų, iš
[0174] kurių bet kuris gali būti pakeistas vienu arba daugiau hidroksilo radikalų. Dažniausiai pageidaujamas hidroksilo radikalas yra "žemesnysis hidroksialkilas", turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų ir vieną arba daugiau hidroksilo radikalą. Tokių radikalaų pavyzdžiai apima hidroksimetilą, hidroksietilą, hidroksipropilą, hidroksibutilą ir hidroksietilą. Terminai "alkoksi" ir "alkiloksi" apima linijinius arba šakotus oksi-turinčius radikalus, iš kurių kiekvienas turi nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Dažniausiai pageidaujami alkoksi radikalai yra metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ir tret-butoksi radikalai. Terminas "alkoksialkilas" apima alkilo radikalus, turinčius vieną arab daugiau alkoksi radikalų, prijungtų prie alkilo radikalo, t. y. sudarant monoalkosialkilo ir dialkosialkilo radikalus. "Alkoksi" radikalai gali būti toliau pakeičiami vienu arba daugiau halogeno atomų, tokių kaip fluoras, chloras arba bromas tam, kad sudarytų halogenalkoksi radikalus. Labiau pageidaujamas halogenalkoksi radikalas yra "žemesnysis halogenalkoksi" radikalas, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų ir vieną arba daugiau halogeno radikalų. Tokių radikalų pavyzdžiai apima fluormetoksi, chlormetoksi, trifluormetoksi, trifluoretoksi, fluoretoksi ir fluorpropoksi radikalus. Terminas "arilas", vienas arba derinyje, reiškia karbociklinę aromatinę sistemą, turinčią vieną, du arba tris žiedus, kurioje žiedai gali būti sujungti kartu arba gali būti kondensuoti. Terminas "arilas" apima aromatinius radikalus, tokius kaip fenilas, naftilas, tetrahidronaftilas, indanas arba difenilas. Arilo liekanos gali būti taip pat pakeistos pakeičiamoje vietoje vienu arba daugiau pakaitų, nepriklausomai parinktų iš alkilo, alkoksialkilo, alkilaminoalkilo, karboksiaikilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkoksi, arilalkoksi, hidroksilo, amino, halogeno, nitro, alkilamino, acilo, ciano, karboksi, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo ir arilalkoksikarbonilo. Terminas "heterociklinis" apima sočiuosius, dalinai nesočiuosius ir nesočiuosius heteroatomą turinčius žiedą sudarančius radikalus, kur heteroatomai gali būti parinkti iš azoto, sieros ir deguonies. Sočiųjų heterociklinių radikalų pavyzdžiai apima 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 4 azoto atomų (pvz., pirolidinilo,
[0175] imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo ir t. t.); sočiąją 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 2 deguonies atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., morfolinilo, ir t. t.); sočiąją 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., - tiazolidinilo, ir t. t.). Dalinai nesočiųjų heterociklinių radikalų pavyzdžiai apima dihidrotiofeną, dihidropiraną, dihidrofuraną ir dihidrotiazolą. Heterociklinis radikalas gali apimti penkiavalentį azotą, tokį kaip tetrazolio ir piridinio radikaluose. Terminas "heteroarilas" apima nesočiuosius heterociklinius radikalus. Nesočiųjų heteroarilų radikalai apima 3-6-narę heteromonociklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 4 azoto atomų, pavyzdžiui, pirolilo, pirolinilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (pvz., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, ir t. t.), tetrazolilo (pvz.
[0176] 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, ir t. t.), ir t. t.; nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 5 azoto atomų, pavyzdžiui, indolilo, izoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, chinolilo, izochinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolpiridazinilo (pvz., tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, ir t. t.), ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias deguonies atomą, pavyzdžiui, piranilo, furilo, ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias sieros atomą, pavyzdžiui, tienilo, ir t. t.; nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 deguonies atomus ir nuo 1 iki 3 azoto atomų, pavyzdžiui, oksazolilo, izoksazolilo, oksadiazolilo (pvz., 1,2,4-oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo, ir t. t.) ir t. t.; nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 deguonies atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., benzoksazolilo, benzoksadiazolilo, ir t. t.); nesočiąsias 3-6-nares heteromonociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų, pavyzdžiui, tiazolilo, tiadiazolilo (pvz., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, ir t. t.) ir t. t.; nesočiąsias kondensuotas heterociklines grupes, turinčias nuo 1 iki 2 sieros atomų ir nuo 1 iki 3 azoto atomų (pvz., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, ir t. t.) ir pan. Terminas
[0177] "heteroarilas" taip pat apima radikalus, kur heterocikliniai radikalai yra kondensuoti su arilo radikalais. Tokių kondensuotų biciklinių radikalų pavyzdžiai apima benzofuraną, benzotiofeną ir pan. Minėta "heterociklinė grupė" gali turėti nuo 1 iki 3 pakaitų, tokių kaip alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksi, okso, amino ir alkilamino. Terminas "alkiltio" apima radikalus, turinčius linijinį arba šakotą alkilo radikalą su nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų, prijungtų prie dvivalenčio sieros atomo. Labiausiai pageidaujamas alkiltio radikalas yra "žemesnysis alkiltio" radikalas, turintis alkilo radikalą su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkiltio radikalų pavydžiai apima metiltio, etiltio, propiltio, butiltio ir heksiltio. Terminas "alkiltioalkilas" apima radikalus, turinčius alkiltio radikalą, prijungtą prie dvivalenčio sieros atomo su alkilo radikalu nuo vieno iki maždaug dešimties anglies atomų. Labiausiai pageidaujami alkiltioalkilo radikalai yra "žemesnieji alkiltioalkilo" radikalai, turintys alkilo radikalus su nuo vieno iki dešimties anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkiltioalkilo radikalų pavyzdžiai apima metiltiometilą. Terminas "alkilsulfinilas" apima radikalus, turinčius linijinius arba šakotus alkilo radikalus su nuo vieno iki dešimties anglies atomų, prijungtų prie dvivalenčio -S(=0)-radikalo. Labiau pageidaujamas alkilsulfinilo radikalas yra "žemesnysis alkilsulfinilo" radikalas, turintis alkilo radikalą su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkilsulfinilų radikalų pavyzdžiai apima metilsulfinilą, etilsulfinilą, butilsulfinilą ir heksilsulfinilą. Terminas "sulfonilas", ten kur jis vartojamas vienas arba įjungtas į kitus terminus, tokius kaip "alkilsulfonilas", reiškia dvivalentį radikalą -SO2-. "Alkilsulfonilo" radikalas apima alkilo radikalus, prijungtus prie sulfonilo radikalo, kai alkilas yra nurodytas aukščiau. Dažniau pageidaujamas alkilsulfonilo radikalas yra "žemesnysis alkilsulfonilo" radikalas, turintis nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkilsulfonilų radikalų pavyzdžiai apima metilsulfonilą, etilsulfonilą ir propilsulfonilą. "Alkilsulfonilo" radikalas gali būti dar pakeistas vienu arba daugiau halogeno atomų, tokių kaip fluoro, chloro arba bromo, kad sudarytų halogenalkilsulfonilo radikalus. Terminai "sulfamilas", "aminosulfonilas" ir "sulfonamidilas" reiškia
[0178] NH202S- . Terminas "acilas" reiškia radikalą, apimantį organinę liekaną, pašalinus hidroksilą iš organinės rūgšties. Tokių acilo radikalų pavyzdžiai apima alkanoilo ir aroilo radikalus. Tokių alkanoilų radikalų pavyzdžiai apima formilą, acetilą, propionilą, butirilą, izobutirilą, valerilą, izovalerilą, pivaloilą, heksanoilą, ir radikalus, sudarytus iš gintaro, glikolio, gliukono, pieno, obuolių, vynuogių, citrinos, askorbo, gliukurono, maleino, fumaro, piruvo, migdolų, pantoteno, p-hidroksisviesto, galaktaro ir galakturono rūgščių. Terminas "aroilas" apima arilo radikalus su karbonilo radikalu kaip nurodyta žemiau. Aroilo pavyzdžiai apima benzoilą, naftoilą, fenilacetilą ir panašius, ir arilas šiame aroile gali būti dar pakeistas, toks kaip p-hidroksibenzoile, ir salicilile. Terminas "karbonilas", ten kur jis naudojamas vienas arba kituose terminuose, tokiuose kaip "alkoksikarbonilas", reiškia -(C=0)-. Terminai "karboksi" arba "karboksilas" ten kur jie naudojami vieni arba kituose terminuose, tokiuose kaip "karboksialkilas", reiškia -C02H. Terminas "karboksialkilas" apima alkilo radikalus, pakeistus karboksilo radikalu. Dažniau pageidaujamas yra "žemesnysis karboksialkilas", kuris apima žemesnjjį alkilo radikalą, nurodytą aukščiau, ir dar gali būti pakeistas alkilo radikale į halogeną. Tokių žemesniųjų karboksialkilų radikalų pavyzdžiai apima karboksimetilą, karboksietilą ir karboksipropilą. Terminas "alkoksikarbonilas" reiškia radikalą, turintj alkoksi radikalą, nurodytą aukščiau, prijungtą per deguonies atomą prie karbonilo radikalo. Dažniau pageidaujamas yra "žemesnysis alkoksikarbonilo", radikalas, su alkilo dalimi, turinčia nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tokių žemesniųjų alkoksikarbonilų (esterių) radikalų pavyzdžiai apima pakeistus arba nepakeistus metoksikarbonilą, etoksikarbonilą, propoksikarbonilą, butoksikarbonilą ir heksiloksikarbonilą. Terminai "alkilkarbonilas", "arilkarbonilas" ir "arilalkilkarbonilas" apima radikalus, turinčius alkilo, hidroksialkilo, arilo, arilalkilo ir aril-hidroksialkilo radikalus, kaip nurodyta čia, prijungtus prie karbonilo radikalo. Tokių radikalų pavyzdžiai apima pakeistus arba nepakeistus metilkarbonilą, etilkarbonilą, propilkarbonilą, butilkarbonilą, pentilkarbonilą, hidroksimetilkarbon-ilą, hidroksietilkarbonilą, pentilkarbonilą, benzilkarbonilą ir fenil(hidroksimetil)karbonilą. Terminas "karboksialkilkarbonilas" apima alkilkarbonilo radikalus, pakeistus karboksi-radikalais. Dažniau pageidaujamas yra "žemesnysis karboksialkilkarbonilas", kuris apima žemesniuosius alkilo radikalus, nurodytus aukščiau, ir kurie gali būti dar pakeisti alkilo radikale hidroksilu. Tokių žemesniųjų karboksialkilkarbonilalkilų radikalų pavyzdžiai apima karboksimetilkarbonilą, karboksietilkarbonilą, karboksipropilkarbonilą, H02C(CH0H)4C(0)-, H02C(CH0H)2C(0)-, H02(CH2)(CH0H)C(0)- ir H02CCH2C(0H)(C02H)C(0)-. Terminas "karboksialkenilkarbonilas" apima maleino ir fumaro rūgščių darinius. Tokių karboksialkenilkarbonilo radikalų pavyzdžiai apima (Z)-karboksietenilkarbonilą ir (E)-karboksietenilkarbonilą. Terminas "arilalkilas" apima aril-pakeistus alkilo radikalus, tokius kaip benzilas, difenilmetilas, trifenilmetilas, pentiletilas, ir difeniletilas. Arilas minėtame arilalkile dar gali būti pakeistas halogenu, alkilu, alkoksi, halogenalkilu ir halogenalkoksi-radikalais. Terminai "benzilas" ir "fenilmetilas" yra tarpusavyje pakeičiami. Terminas "heterociklilalkilas" apima prisotintus ir dalinai neprisotintus heterociklil-pakeistus alkilo radikalus, tokius kaip pirolidinilmetilo, ir heteroaril-pakeistus alkilo radikalus, tokius kaip piridinilmetilo, chinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, ir chinoliletilo-radikalus. Heteroarilas minėtame heteroalkile gali būti dar pakeistas halogenu, alkilu, alkoksi, halogenalkilu ir halogenalkoksi-radikalais. Terminas "ariloksi" apima arilo radikalus, kurie per deguonies atomą prijungti prie kitų radikalų. Terminas "ariltio" apima arilo radikalus, prijungtus prie sieros atomo. Terminas "arilalkoksi" apima arilalkilo radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie kitų radikalų. Terminas "heterocikliloksi" apima heterociklinius radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie kitų radikalų. Terminas "arilalkoksialkilas" apima arilalkoksi radikalus, prijungtus per deguonies atomą prie alkilo radikalo. Terminas "arilalkiltio" apima arilalkilo radikalus, prijungtus prie sieros atomo. Terminas "arilalkiltioalkilas" apima arilalkiltio radikalus, prijungtus per sieros atomą prie alkilo radikalo. Terminas "aminoalkilas" apima alkilo radikalus, pakeistus amino-radikalais. Labiau pageidautini yra "žemesniojo aminoalkilo" radikalai. Tokių radikalų pavyzdžiai apima aminometilą, aminoetilą ir panašius. Terminas "alkilamino" reiškia amino-grupes, kurios pakeistos vienu arba dviem alkilo radikalais. Pageidautini "žemesniojo alkilamino" radikalai, turintys alkilo dalį su nuo vieno iki šešių anglies atomų. Tinkami žemesnieji alkilaminai gali būti monopakesti N-alkilaminai arba dipakeisti N.N-alkilaminai, tokie kaip N-metilaminas, N-etilaminas, N,N-dimetilaminas, N,N-dietilaminas ir panašūs. Terminas "arilaminas" reiškia amino-grupes, kurios pakeistos vienu arba dviem arilo radikalais, toks kaip N-fenilaminas. "Arilamino" radikalai gali būti dar pakeisti radikalu arilo žiedo dalyje. Terminas "arilalkilaminas" apima amino-grupes, kurios yra pakeistos vienu arba dviem arilalkilo radikalais. Terminai "N-arilaminoalkilas" ir "N-aril-N-alkil-aminoalkilas" reiškia aminoalkilo grupes, kurios yra pakeistos vienu arilo radikalu arba atitinkamai, vienu arilo ir vienu alkilo radikalu. Tokių radikalų pavyzdžiai apima N-fenilaminometilą ir N-fenil-N-metilaminometilą. Terminas "aminokarbonilas" reiškia formulės -C(=0)NH2 amido grupę. Terminas "alkilaminokarbonilas" reiškia aminokarbonilo grupę, kuri prie azoto atomo pakeista vienu arba dviem aklilo radikalais. Pageidaujami yra "N-alkilaminokarbonilo" ir "N,N-dialkilaminokarbonilo radikalai". Labiau pageidaujami yra "žemesnysis N-alkilaminokarbonilo" ir "žemesnysis N,N-dialkilaminokarbonilo" radikalai su žemesniojo alkilo dalimi, kaip nurodyta aukščiau. Terminas "alkilaminoalkilas" apima radikalus, turinčius vieną arba daugiau alkilo radikalų, prijungtų prie aminoalkilo radikalo. Terminas "ariloksialkilas" apima radikalus, turinčius arilo radikalus, prijungtus prie alkilo radikalo per dvivalentį deguonies atomą. Terminas "ariltioalkilas" apima radikalus, turinčius arilo radikalus, prijungtus prie alkilo radikalo per dvivalentį sieros atomą. "Aminorūgščių liekanos" reiškia bet kokią natūraliai egzistuojančią alfa-, beta- ir gama-aminokarboksirūgštį, apimant jų D ir L optinius izomerus bei jų raceminius mišinius, sintetines aminorūgštis ir šių natūralių ir sintetinių aminorūgščių darinius. Aminorūgščių liekanos yra prijungtos arba per aminorūgšties amino arba per rūgšties funkcinę grupę. Natūraliai egzistuojančios aminorūgštys, kurios gali būti įjungtos į šį išradimą apima, bet nelimituoja, alaniną, argininą, asparaginą, asparto rūgštį, cisteiną, glutamo rūgštį, glutaminą, gliciną, histidiną, izoleuciną, leuciną, liziną, metioniną, ornitiną, fenilalaniną, proliną, seriną, treoniną, cikloheksilalaniną, triptofaną, tiroziną, valiną, p-alaniną, ir y-aminosviesto rūgštį. Aminorūgščių dariniai, kurie gali būti įtraukti į šią paraišką, apima, bet nelimituoja, aminorūgštis, turinčias apsaugotas ir modifikuotas karboksirūgštis, apimant rūgščių esterius ir amidus, apsaugotus aminus, ir pakeistus fenilo žiedus, įskaitant, bet nelimituojant, alkilą, alkoksi ir halogenpakeistą tiroziną ir fenilalaniną.
[0179] Šis išradimas apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš terapiškai efektyvaus I formulės junginio kiekio, asocijuoto su bent vienu farmaciškai priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
[0180] Šis išradimas taip pat apima I' formulės junginių panaudojimą gamboje vaistų, skirtų uždegimų arba su uždegimu susietų sutrikimų gydymui asmenų, turinčių arba jautrių tokiems uždegimams arba su uždegimu susietais sutrikimais:
[0181]
[0182] kurioje A yra žiedo pakaitai, parinkti iš dalinai neprisotinto heterociklo, heteroarilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilkarbonilo, formilo, halogeno, alkilo, halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, alkosigrupės, aminokarbonilo, alkoksikarbonilo, karboksialkilo, cianoalkilo, hidroksialkilo, halogenalkilsulfoniloksi, alkoksialkiloksialkilo, karboksialkiloksialkilo, cikloalkilalkilo, alkenilo, alkinilo, heterocikliloksi, alkiltio, cikloalkilo, arilo, heterociklilo, cikloalkenilo, arilalkilo, heterociklilalkilo, alkiltioalkilo, arilkarbonilo, arilalkilkarbonilo, arilalkenilo, alkoksialkilo,
[0183] ariltioalkilo, ariloksialkilo, arilalkiltioalkilo, arilalkoksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilalkilo, alkilaminokarbonilo, N-arilaminokarbonilo, N-alkil-N-arilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilalkilo, alkilamino, N-arilamino, N-arilalkilamino, N-alkil-N-arilalkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkilo, alkilaminoalkilo, N-arilaminoalkilo, N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilalkilaminoalkilo, N-alkil-N-arilaminoalkilo, ariloksi, arilalkoksi, ariltio, arilalkiltio, alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, aminosulfonilo, alkilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo ir N-aikil-N-arilaminosulfonilo; kurioje R1 yra parinktas iš heterociklilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir arilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš alkilo, halogenalkilo, ciano, karboksilo, alkoksikarbonilo, hidroksilo, hidroksialkilo, halogenalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkilo, alkilsulfinilo, halogeno, alkoksi ir alkiltio; kurioje R2 yra parinktas iš vandenilio ir alkosikarbonilalkilo; ir kurioje R3 yra parinktas iš alkilo, karboksialkilo, acilo, alkoksikarbonilo, heteroarilkarbonilo, alkoksikarbonilalkilkarbonilo, alkoksikarbonilkarbonilo, aminorūgšties liekanos ir alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba farmaciškai tinkamas jų druskas.
[0184] Šiame išradime taip pateikiamas junginių panaudojimas profilaktiniam gydymui. Pageidaujamas išradimo būdas yra I-III formulių vandenyje tirpių junginių vartojimas injekcijų būdu.
[0185] Į I formulės junginių šeimą taip pat yra įjungiami ir jų stereoizomerai. Šio išradimo junginiai gali turėti vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir gali egzistuoti optinių izomerų formoje, o taip pat ir jų raceminių arba neraceminių mišinių formoje. Atitinkamai, kai kurie šio išradimo junginiai gali būti pateikti raceminiuose mišiniuose, kurie taip pat įtraukti į šį išradimą. Optiniai izomerai gali būti gauti iš raceminio mišinio įprastais būdais, pavyzdžiui, sudarant diastereomerines druskas paveikiant optiškai aktyvia baze arba rūgštimi. Tinkamų rūgščių pavyzdžiai yra vynuogių rūgštis, diacetiltartratas, dibenzoilvynuogių rūgštis, ditoluilvynuogių ir kamparsulfonrūgštis. Po to diastereoizomerų mišiniai atskiriami kristalizuojant ir atskiriant optiškai aktyvias
[0186] bazes nuo šių druskų. Skirtingi optinių izomerų atskyrimo būdai panaudoja chiralinės chromatografijos kolonėlę, optimaliai parinktą maksimizuoti enantiomerų atskyrimą. Dar kitas tinkamas būdas įvykdyti kovalentinių diastereomerinių molekulių sintezę yra reaguojant aminofunkcionaliems I formulės junginių pirmtakams su optiškai grynomis rūgštimis aktyvuotoje formoje arba optiškai grynais izocianatais. Alternatyviai, diastereomeriniai dariniai gali būti gauti reaguojant karboksilfunkcionalių I fomulės junginių pirmtakams su optiškai gryna aminobaze. Susintetinti diastereoizomerai gali būti išskirti įprastais būdais, tokiais kaip chromatografija, distiliacija, kristalizacija arba sublimacija, ir po to hidrolizuojami, kad duotų enantiomeriškai gryną junginį. I formulės optiškai aktyvūs junginiai taip pat gali būti gaunami panaudojant optiškai aktyvias pradines medžiagas. Izomerai gali būti laisvų rūgščių, laisvų bazių, esterių ir druskų formoje.
[0187] Taip pat I formulės junginių šeima apima farmaciškai priimtinas jų druskas. Terminas " farmaciškai priimtina druska" apima druskas, dažniausiai naudojamas sudaryti šarminio metalo druskas ir sudaryti laisvų rūgščių ir laisvų bazių jungimosi druskas. Druskų prigimtis nėra svarbi, svarbu, kad jos būtų farmaciškai priimtinos. Tinkamos farmaciškai priimtinos I formulės junginių rūgščių jungimosi druskos gali būti pagaminamos iš neorganinių rūgščių ir iš organinių rūgščių. Tokių neorganinių rūgščių pavyzdžiai yra vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, vandenilio jodidas, azoto rūgštis, karbonato rūgštis, sulfato rūgštis ir fosfato rūgštis. Atitinkamos organinės rūgštys gali būti parinktos iš alifatinių, cikloalifatinių, aromatinių, arilalifatinių, heterociklinių, karbociklinių ir sulfonrūgšties organinių rūgščių klasės, pavyzdžiui, skruzdžių, acto, propiono, gintaro, glikolio, gliukono, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, gliukurono, maleino, fumaro, piruvo, asparto, glutamo, benzoinė, antranilo, mezilo, stearino, salicilo, p-hidroksibenzoinė, fenilacto, migdolų, embono (pamojo), metansulfo-, etansulfo-, benzensulfo-, pantoteno, toluensulfo-, 2-hidroksietansulfo-, sulfanilo, cikloheksilaminosulfo-, algeno, p-hidroksipropiono, galaktaro ir galakturono rūgštys. Tinkamos farmaciškai priimtinos I formulės junginių bazių jungimosi druskos apima metalų druskas ir organines druskas. Labiau pageidaujamos metalų druskos apima , bet nelimituoja, atitinkamų šarminių metalų (la grupės) druskas, žemės šarminių metalų (lla grupės) druskas ir kitus fiziologiškai priimtinus metalus. Tokios druskos gali būti pagamintos iš aliuminio, kalcio, ličio, magnio, kalio, natrio ir cinko. Pageidaujamos organinės druskos gali būti pagamintos iš tretinių aminų ir ketvirtinių amonio druskų, dalinai apimant trometaminą, dietilaminą, N,N'-dibenziletiletilendiaminą, chlorprokainą, choliną, dietanolaminą, etilendiaminą, megluminą (N-metilgliukaminą) ir prokainą. Visos šios druskos gali būti pagamintos įprastais būdais iš atitinkamo I-III formulės junginio reaguojant, pavyzdžiui, atitinkamai rūgščiai arba bazei su I-III formulės junginiu.
[0188] Šio išradimo provaistai - ciklooksigenazės-2 inhibitoriai gali būti susintetinti pagal žemiau pateiktas l-XVII schemų metodikas, kur pakaitai FV-R8 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau formulėms I-III, išskyrus atskirai paminėtus atvejus.
[0189]
[0190] Sintezės I schema vaizduoja junginių - ciklooksigenazės-2 inhibitorių gavimą, aprašytą VV095/15316, kuris čia cituojamas. 1 stadijoje ketonas veikiamas baze, geriausia, NaOMe arba NaH ir esteriu arba esterio atitikmeniu, kad susidarytų tarpinis diketonas 2 (enolinėje formoje), kuris toliau naudojamas nevalytas. 2 stadijoje diketonas 2 bevandeniame protoniniame tirpiklyje, tokiame kaip absoliutus etanolis arba acto rūgštis, virinant su grįžtamu šaldytuvu veikiamas pakeisto hidrazino hidrochloridu arba laisva baze ir duoda pirazolų 3 ir 4 mišinį. Perkristalinimo arba chromatografavimo rezultatas yra 3, paprastai kietos medžiagos pavidale. Panašūs pirazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142 ir 4914121, kurie čia taip pat cituojami.
[0191] II schema demonstruoja ciklooksigenazės-2 inhibitorių pirazolų 8 keturių stadijų gavimo iš ketonų 5 metodiką, aprašytą JAV patente Nr. 5486534 (kur Ra yra vandenilis arba alkilas). 1 stadijoje ketonas 5 reaguoja su baze, tokia kaip ličio bis(trimetilsilil)amidas arba ličio diizopropilamidas (LDA) ir susidaro anijonas. 2 stadijoje anijonas reaguoja su acetilinančiu reagentu ir gauna diketoną 6. 3 stadijoje diketonui 6 reaguojant su hidrazinu arba pakeistu hidrazinu, gaunamas pirazolas 7. 4 stadijoje pirazolas 7 oksidinamas oksidinančiu agentu, tokiu kaip Oxone® (kalio peroksimonosulfatas), 3-chlorperbenzoinė rūgštis (MCPBA) arvba vandenilio peroksidas, ir gaunamas norimų 3-(alkilsulfonil)fenilpirazolo 8 ir 5-(alkilsulfonil)fenilpirazolo izomerų mišinys. Sulfonamidai 9 gali būti gauti pagal Huang metodiką [ Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
[0192] Alternatyviai, diketonas 6 gali susidaryti diketoną 5 veikiant baze, tokia kaip natrio hidridas, tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, ir toliau reaguojant su nitrilu, kad susidarytų aminoketonas. Aminoketoną veikiant rūgštimi susidaro diketonas 6. Panašūs pirazolai gali būti susintetinti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 3984431, kuris čia cituojamas.
[0193] Ciklooksigenazės inhibitoriai diaril/heteroariltiofenai (kuriuose T yra S, o Rb yra alkilas) gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 4427693, 4302461, 4381311, 4590205 ir 4820827 bei PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/15932, kurie čia cituojami. Panašūs pirolai (kuriuose T yra N), furanonai ir furanai (kuriuose T yra O) gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/15932.
[0194] Ciklogenazės inhibitoriai diaril/heteroariloksazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5380738, 3743656, 3644499 ir 3647858 bei PCT dokumentuose WO 95/00501 ir WO 94/27980, kurie čia cituojami.
[0195] Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilizoksazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas PCT paraiškoje Nr. US/01869, PCT dokumentuose WO 92/05162 ir WO 92/19604 bei Europos publikacijoje EP 26928, kurie čia cituojami. Sulfonamidai 27 gali susidaryti dviejų stadijų reakcijoje iš hidratuoto izoksazolo 26. Pirmiausia hidratuotas izoksazolas 26 maždaug 0 °C temperatūroje veikiamas dviem arba trim ekvivalentais chlorsulfoninės rūgšties ir susidaro atitinkamas sulfonilchloridas. Antroje stadijoje taip susidaręs sulfonilchloridas veikiamas koncentruotu amoniaku ir gaunamas sulfonamido darinys 27.
[0196] VI schema vaizduoja ciklooksigenazės inhibitorių imidazolų 33 gavimo trijų stadijų reakciją. 1 stadijoje pakeistų nitrilų (R1CN) 28 reakcijoje su pirminiais fenilaminais 29, esant alkilalruminio reagentams, tokiems kaip trimetilaliuminis, trietilaliuminis, dimetilaliuminio chloridas, dietilaliuminio chloridas, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip toluenas, benzenas ir ksilenas, gaunami amidinai 30. - 2 stadijoje amidino 30 reakcija su 2-halogenketonais (kuriuose X yra Br arba Cl) dalyvaujant bazėms, tokioms kaip natrio bikarbonatas, kalio karbonatas, natrio karbonatas, kalio bikarbonatas arba erdviškai apsunkinti tretiniai aminai, tokie kaip N,N'-diizopropiletilaminas, duoda 4,5-dihidroimidazolus 31 (kuriuose Rb yra alkilas). Keletas šiai reakcijai tinkamų tirpiklių yra izopropanolis, acetonas ir dimetilformamidas. Reakcija gali būti vykdoma nuo apie 20 °C iki apie 90 °C temperatūroje. 3 stadijoje 4,5-dihidroimidazola: 31 gali būti dehidratuoti, dalyvaujant rūgštiniam katalizatoriui, tokiam kaip 4-toluensulforūgštis arba mineralinės rūgštys, susidarant šio išradimo 1,2-dipakeistiems imidazolams 32. Tinkami šiai dehidratacijos stadijai tirpikliai yra, pavyzdžiui, toluenas, ksilenas ir benzenas. Tirpiklio ir katalizatoriaus vaidmenyje šioje dehidratacijos stadijoje gali būti vartojama trifluoracto rūgštis. Sulfonamidai 33 gali būti pagaminti pagal Huang metodiką [ Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
[0197] Kai kuriais atvejais (kai R = metilas arba fenilas) tarpinį junginį 31 gali būti sunku išskirti. Aukščiau aprašytose sąlygose reakcija vykdoma tiesiogiai gaunant norimus imidazolus.
[0198] Panašiai gali būti gauti imdazolai, turintys sulfonilfenilo grupę 2 padėtyje ir R1 prijungtą prie azoto atomo 1 padėtyje. Diaril/heteroarilimidazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 4822805 ir PCT dokumentuose WO 93/14082 ir WO 96/03388, kurie čia cituojami.
[0199] Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai imidazolo junginiai 41 gali būti susintetinti pagal metodikų seką, išdėstytą VII schemoje. Aldehidas 34 reakcijoje su trialkilsililcianidu, tokiu kaip trimetilsililcianidas (TMSCN), dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip cinko jodidas (ZnJ2) arba kalio cianidas (KCN), gali būti paverstas j apsaugotą cianhidriną 35. Cianhidrinui 35 reaguojant su stipria baze, po paveikus benzaldehidu 36 ir panaudojus apdorojimą iš pradžių rūgštimi, po to šarmu, bei galutinai apdorojus, gaunamas benzoinas 37. Stiprių bazių, tinkamų šiai reakcijai, pavyzdžiai yra ličio diizopropilamidas (LDA) ir ličio heksametildisilazanas. Benzoinas 37 gali būti paverstas j benzilą 38 reakcijoje su tinkamu oksiduojančiu agentu, tokiu kaip bismuto oksidas arba mangano dioksidas, arba Svvern'o oksidacijos reakcijoje, naudojant dimetilsulfoksidą
[0200] (DMSO) ir trifluoracto rūgšties anhidridą. Benzilas 38 gali būti gautas tiesiogiai, reaguojant cianhidrino 35 anijonui su pakeistos benzoinės rūgšties halogenanhidridu. Tiek 37, tiek 38 junginys gali būti panaudotas tarpiniu junginiu, gaunant imidazolus 39 pagal metodikas, žinomas specialistams ir aprašytas M.R. Grimmett " Advances in Imidazole Chemistry" leidinyje Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). 38 pavertimas į imidazolus 39 atliekamas reakcijoje su amonio acetatu ir atitinkamu aldehidu (RCHO) acto rūgštyje. Benzoinas 37 gali būti paverstas į imidazolus 39 reakcijoje su formaldehidu. Be to, benzoinas 37 gali būti paverstas į imidazolus pirmiausia acilinant atitinkama acilo grupe (RCO-), o po to veikiant amonio hidroksidu. Tos srities specialistai pripažins, kad sulfido oksidinimas iki sultono gali būti atliktas bet kurioje schemos vietoje, pradedant junginiais 36 ir įskaitant imidazolų 39 oksidinimą, naudojant, pavyzdžiui tokius reagentus kaip vandenilio peroksidas acto rūgštyje, m-chlorperoksibenzoinė rūgštis (MCPBA) ir kalio peroksimonosulfatas (OXONE®). Sulfonamidai 41 gali būti gauti pagal Huang metodiką [7ef. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
[0201] Diaril/heteroarilimidazolai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, PCT paraiškoje US95/09505, EP publikacijoje 372445 ir PCT dokumente WO 95/00501, kurie čia cituojami.
[0202] Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilciklopentenai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas JAV patente Nr. 5344991 ir PCT dokumente WO 95/00501, kurie čia cituojami.
[0203] Panašiai IX schema demonstruoja ciklooksigenazės -2 inhibitorių 1,2-diarilbenzeno darinių 51 gavimą iš tarpinių 2-brom-bifenilo darinių 49 (gautų kaip aprašyta VIII sintezės schemoje ) ir atitinkamų pakeistų fenilbororūgščių. Naudojant prijungimo metodiką, aprašytą Suzuki et ai [ Synth. Commun., 11, 513 (1981)], tarpiniai junginiai 49 reaguoja su boro rūgštimis virinant su grįžtamu šaldytuvu toluene/etanolyje, esant Pd° katalizatoriui, pavyzdžiui, tetrakis(trifenilfosfino) paladžiui (0), ir 2 M natrio karbonato, ir duoda atitinkamą 1,2-diarilbenzeną, šio išradimo priešuždegiminį agentą 50. Tokie trifenilo junginiai gali būti gauti pagal metodikas, aprašytas paraiškoje JAV patentuii Nr. 08/346433, kuri čia cituojama.
[0204] Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroariltiazolai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 4051250, 4632930, Europos dokumente EP 592664 ir PCT dokumentuose WO 96/03392 ir WO 95/00501, kurie čia cituojami. Izotiazolai gali būti pagaminti kaip aprašyta PCT dokumente WO 95/00501.
[0205] Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai diaril/heteroarilpiridinai gali būti pagaminti pagal metodikas, aprašytas JAV patentuose Nr. 5169857, 4011328, 4533666, PCT paraiškose Nr. US96/01110 ir US96/01111, kurie čia cituojami.
[0206] Sintezės X! schema iliustruoja acilintų sulfonamidų 57 gavimą. Metodika apima nepakeisto sulfonamido 56 veikimą acilinančiu agentu, tokiu kaip anhidridas, halogenanhidridas, acilimidazolas arba aktyvus esteris, dalyvaujant bazei ir tinkamam tirpikliui, tokiam kaip tetrahidrofuranas, siekiant gauti acilintą sulfonamidą 57. Gautas produktas 57 po to išskiriamas chromatografuojant arba perkristalinant.
[0207] Sintezės XI schema demonstruoja 57 atitinkamos druskos formos gavimą. Veikiant 57 atitinkama stipria baze, tokia kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, kalcio hidroksidas ir pan., gauna atitinkamą druskos formą 58. Gali būti naudojama didelė įvairovė tirpiklių, kurie nereaguoja su pridėta stipria baze, teikiama pirmenybė tokiems tirpikliams kaip etanolis ir tetrahidrofuranas.
[0208] Sintezės XIII schema demonstruoja metodiką, naudotą pakeistiems sulfonamidams 60 gauti. Ši stadija apima tinkamo sulfonilchlorido 59 veikimą aminu, gaunant pakeistą sulfonamidą 59. Aminas gali būti tiek pirminis (R3NH2), tiek antrinis (R3R2NH) aminas. Reakcija paprastai vyksta dalyvaujant pridėtai bazei. Reakcija taip pat gali buti vykdoma ,esant amino perteklių. Esant amino pertekliui, pastarasis veikia kartu kaip nukleofilas ir kaip bazė.
[0209] Sintezės XIV schema demonstruoja metodiką, naudotą N-pakeistų acilsulfonamidų 61 sintezei. Gavimo būdas apima acilinto sulfonamido druskos 58 reakciją su alkilhalogenidu (R2-X), gaunant atitinkamą N-alkilintą acilsulfonamidą 61. Reakcija gali būti vykdoma įvairiuose tirpikliuose, naudojant įvairius elektrofilus.
[0210] Sintezės XV schema iliustruoja tam tikrų N-acilintų sulfonamidų 57 sintezės būdą. Būdas apima sulfonamidų 56 reakciją su anhidrido, chloranhidrido arba karbamilchlorido pertekliumi, dalyvaujant tretinio amino bazei, gaunant atitinkamą bis(N-acilintą) sulfonamidą 62. Bis(N-acilintas) sulfonamidas 62 po to veikiamas dviem ekvivalentais stiprios bazės, tokios kaip natrio hidroksidas, ir gauna natrio druską 58.
[0211] Sintezės XVI schema iliustruoja tam tikrų N-alkilintų pirolsulfonamidų sintezės metodiką. Alkoholis 65 sintetinamas pagal literatūroje aprašytą metodiką ( J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkoholis 65 oksidinamas veikiant oksalilchloridu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas arba DMSO. Prijungimo reakcija su Grinjaro reagentais duoda alkoholį 67. Oksidinimas piridinio chlorchromatu duoda ketoną 68. Kondensacija su [(N-pakeistu amino)sulfonil]benzenaminu, dalyvaujant p-toluensulforūgščiai, duoda pakeistą pirolsulfonamidą 69.
[0212] Sintezės XVII schema iliustruoja acilintų izoksazolsulfonamidų 71 gavimo būdą. Ši stadija apima nepakeisto sulfonamido 70 reakciją su tinkamu acilinimo agentu, tokiu kaip anhidridas, chloranhidridas, acilimidazolas arba aktyvus esteris, gaunant acilintą sulfonamidą 71. Produktas 71 gali būti išskirtas chromatografiškai arba perkristalinant.
[0213] Toliau pateikti pavyzdžiai pateikia junginių, kurių formulės I-III, gavimo metodikų smulkų aprašymą. Šie smulkūs aprašymai įeina į išradimo apimtį ir yra aukščiau pateiktų bendrų sintezės metodikų, kurios sudaro šio išradimo dalį, pavyzdžiai. Šie smulkūs aprašymai čia pateikiami iliustravimo tikslu ir nesiekia apriboti išradimo apimties. Visi kiekiai nurodomi pagal masę; temperatūra nurodoma Celsijaus laipsniais, jei nepažymėta kitaip. Visų junginių BMR spektrai atitiko jų nurodytą struktūrą.
[0214] DMSO-d6 - deuterintas dimetilsulfoksidas CDCI3 - deuterintas chloroformas MgS04 - magnio sulfatas
[0215] KHSO4 - kalio-vandenilio tetraoksosulfatas DMF - dimetilformamidas
[0216] min. - minutė
[0217] THF -tetrahidrofuranas TLC - plonasluoksnė chromatografija Et3N - trietilaminas
[0218] DBU - 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enas DMAP - 4-dimetilaminopiridinas
[0219] 1 PAVYZDYS
[0220]
[0221] N-[[ 4-[ 2-( 3- Piridinil)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1- il] fenil] sulfonil]-acetamidas
[0222] Mišinys iš 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]benzensul-fonamido (0,5 g, 1,36 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetilaminopiridino (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) ir trietilamino (0,17 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, o liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,5 g (90 %) N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC): 244-246 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C17H13F3N40S: C 49,76; H 3,19; N 13,65; S 7,81; rasta: C 49,66; H 3,06; N 13,53; S 8,11.
[0223] 2 PAVYZDYS
[0224] N-[[ 4-[ 2-( 3- Piridinil)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 - iljfenil] sulfonil]-acetamido natrio druska
[0225] Į N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)- 1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamido (1 pavyzdys) (0,41 g, 1,0 mmol) suspensiją 10 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,04 g, 1,0 mmol) tirpalas 0,4 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,33 g (76 %) N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil] sulfoniljacet-amido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC): 291 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C,7H12F3N403SNa 0.5 H20: C 46,26; H 2,97; N 12.69; S 7.26; rasta: C 45,88; H 3,02; N 11,69; S 7,13.
[0226]
[0227] N-[[ 4-[ 2-( 5- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 -
[0228] Mišinys iš 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il)ben-zensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,4 g (72 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 268-270 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C18H15F3N403S: C 50,94; H 3,56; N 13,20; S 7,56; rasta: C 50,68; H 3,47; N 12,53; S 7,43.
[0229]
[0230] N-[[ 4-[ 2-( 5- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 -
[0231] Į N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfo-niljacetamido (3 pavyzdys) (0,25 g, 0,6 mmol) suspensiją 10 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,024 g, 0,6 mmol) tirpalas 0,4 ml etanolio Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,33 g (76 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonilj-
[0232] acetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 278-281 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H,4F3N403SNa-1,0 H20: C 46,55; H 3,47; N 12,06; S 6,90; rasta: C 46,35; H 3,19; N 11,79; S 6,52.
[0233]
[0234] N-[[ 4-[ 2-( 2- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1H- imidazol- 1-il] fenil] sulfonil] acetamidas
[0235] Mišinys iš 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il)ben-zensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), acto rūgšties anhidrido (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,55 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 243-245 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C,8H15F3N403S: C 50,94; H 3,56; N 13,20; S 7,56; rasta:C 50,64; H 3,43; N 12,64; S 7,37.
[0236] 6 PAVYZDYS
[0237]
[0238] N-[[ 4-[ 2-( 2- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1H- imidazol- 1-il] feni!] sulfonil] acetamido natrio druska
[0239] J N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifiuormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfo-niljacetamido (5 pavyzdys) (0,35 g, 0,83 mmol) suspensiją 7,5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,033 g, 0,83 mmol) tirpalas 0,83 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,37 g (99 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonilj-acetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 313 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H14F3N4O3SNa 0,75 H20: C 47,01; H 3,40; N 12,18; S 6,97; rasta: C 47,51; H 3,71; N 11,70; S 6,51.
[0240] 7 PAVYZDYS
[0241]
[0242] N-[[ 4-[ 2-( 5- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1- il] fenil] sulfonil]-butanamidas
[0243] Mišinys iš 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 - il)benzensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), butano rūgšties anhidrido (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,50 g (85 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-l H-imidazol- 1 -il]fenil]sulfonil] butanamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 203-204 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH,9F3N403S: C 53,09; H 4,23; N 12,38; S 7,09; rasta: C 52,73; H 4,21; N 11,79; S 7,00.
[0244]
[0245] N-[[ 4-[ 2-( 5- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetiI)- 1 H- imidazol- 1 -
[0246] Į N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)- 1 H-imidazol- 1 -il]feni!]sulfo-niljbutanamido (7 pavyzdys) (0, 31 g, 0,68 mmol) suspensiją 5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,028 g, 0,68 mmol) tirpalas 0,68 ml
[0247] etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,28 g (87 %) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonil]-butanamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC): 303 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH|8F3N403SNa-1,0 H20: C 48,78; H 4,09; N 11,38; S 6,51; rasta: C 47,90; H 3,67; N 11,38; S 6,06.
[0248]
[0249] N-[[ 4-[ 2-( 2- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetiI)- 1 H- imidazol- 1- il] fenil] sulfonil]-butanamidas
[0250] Mišinys iš 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il)ben-zensulfonamido (0,5 g, 1,3 mmol), butano rūgšties anhidrido (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) ir trietilamino (0,16 g, 1,6 mmol) maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis praplaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir filtruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana perkristalinama iš etilo acetato ir heksano; gauna 0,49 g (84 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-l H-imidazol-1 -iljfenil] sulfonilj-butanamido bespalvės kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 250-252 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH19F3N403S: C 53,09; H 4,23; N 12,38; S 7,09; rasta: C 52,97; H 4,21; N 11,07; S 7,11.
[0251] 10 PAVYZDYS
[0252]
[0253] N-[[ 4-[ 2-( 2- Metilpiridin- 3- il)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 -
[0254] Į N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)- 1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]butanamido (9 pavyzdys) (0,3 g, 0,66 mmol) suspensiją 5 ml absoliutaus etanolio pridedamas natrio hidroksido (0,027 g, 0,66 mmol) tirpalas 0,66 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana džiovinama giliame vakuume ir gauna 0,26 g (83 %) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonilj-butanamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 320 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHi8F3N403SNa: C 50,63; H 3,82; N 11,81; S 6,76; rasta: C 49,85; H 3,78; N 11,51: S 6,32.
[0255] 11 PAVYZDYS
[0256] N-[[ 4-[ 2-( 3- Chior- 5- metilfenil)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 -
[0257]
[0258] Į 4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)- 1 H-imidazol-1 -il)benzensulfon-amido (0,30 g, 0,72 mmol) suspensiją 1,5 ml acto rūgšties kambario temperatūroje pridedama 1,5 ml acto rūgšties anhidrido. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Atšaldžius, reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume, liekana apdorojama eteriu ir gauna 0,23 g (70 %) N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfoniljacet-amido baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 232-235 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H15CIF3N303S: C 49,84; H 3,30; N 9,18; S 7,00; rasta: C 49,72; H 3,48; N 8,81; S 7,18.
[0259]
[0260] N-[[ 4-[ 2-( 3- Chlor- 5- metilfenil)- 4-( trifluormetil)- 1 H- imidazol- 1 -
[0261] Į 4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)fenil]sulfonil]-acetamido (11 pavyzdys) (0,1 g, 0,22 mmol) suspensiją 3 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio hidroksido tirpalas (0,0088 g, 0,22 mmol) 2 ml etanolio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana išdžiovinama giliame vakuume ir gauna 0,09 g (85 %) N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil]-sulfoniljacetamido natrio druskos baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. (DSC) 320 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H14CIF3N303SNa: C 47,56; H 2,94; N 8,76; S 6,68; rasta: C 46,89; H 3,02; N 8,27; S 6,03.
[0262]
[0263] N-[[ 4-[ 3-( 3- Fluorfenil)- 5- metilizoksazo!- 4- il] fenil] suIfonil]- acetamidas
[0264] Acto rūgšties anhidridas (1,01 g, 9,39 mmol) ir trietilaminas (0,401 g, 3,97 mmol) sudedami į 4-[5-metil-3-(3-fluorfenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,10 g, 3,31 mmol) ir N,N-dimetilpiridino (0,202 g) tirpalą sausame tetrahidrofurane. Maišoma kambario temperatūroje 18 vai., po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilo acetate, praplaunama 1 N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama bevandeniu magnio sulfatu, sukoncentravus gauna 1,0 g (81 %) norimo produkto kristalų. Lyd. temp. 144-145 °C. 1H BMR (CDCI3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H15FN204S: C 57,75; H 4,04; N 7,48; rasta: C 57,84; H 4,06; N 7,49.
[0265]
[0266] N-[[ 4-[ 3-( 3- Fluorfenil)- 5- metilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil] acetamido natrio druska
[0267] Mišinys iš N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]-acetamido (13 pavyzdys) (0,312 g, 0,83 mmol) ir natrio hidroksido (0,33 ml, 2,5 N) etanolyje sukoncentruojamas iki sausumo. Liekana praskiedžiama etanoliu ir vėl koncentruojama. Liekana išdžiovinama vakuume ir gauna 0,32 g (97 %) kristalinio produkto. Lyd. temp. 112-131 °C. 1H BMR (D2O/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci0H14FN2O4SNa-O,5 H20: C 53,28; H 3,73; N 6,80; rasta: C 53,57; H 3,73; N 6,80.
[0268] Toliau einantys junginiai (15-67 pavyzdžiai) buvo gauti pagal metodikas, analogiškas pateiktoms 13-14 pavyzdžiuose, pakeičiant tinkamą sulfonamidą ir anhidridą.
[0269] 15 PAVYZDYS
[0270] 2- Metil- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] propanamidas
[0271]
[0272] Lyd. temp. 115,0-115,6 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,43 (pL s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept., 1 H, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 385 (M+H). FABHRMS m/z 385,1222 (M+H, C20H21N2O4S apskaičiuota: 385,1245). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oH2oN204S: C 62,48; H 5,24; N 7,29; rasta: C 62,55; H 5,24; N 7,21.
[0273]
[0274] 2- Metil- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] su! fonii] propanamido natrio druska
[0275] Lyd. temp. >300 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept., 1 H, J - 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1053 (M+H). C2oH2iN204SNa apskaičiuota: 407,1041). Analizės duomenys:
[0276] apskaičiuota C2oHi9N204SNa: C 59,10; H 4,71; N 6,89; rasta: C 58,98; H 4,68; N 6,94. 17 PAVYZDYS
[0277] Lyd. temp. 148,9-151,0 °C. 'H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,60 (pl. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (kv, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLMRS m/z 371 (M+H). FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), apskaičiuota: 371,1066. Analizės duomenys: apskaičiuota C19H18N204S: C 61,61; H 4,90; N 7,56; rasta: C 61,52; H 4,92; N 7,53.
[0278]
[0279] N-[[ 4-( 5- Metil- 3- feniIizoksazol- 4- il) fenil] su! fonil] propanamido natrio druska
[0280] Lyd. temp. 271,5-272,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (kv„ 2H, J = 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H17N204SNa: C 58,61; H 4,37; N 7,14; rasta: C 57,92; H 4,53; N 6,95.
[0281]
[0282] Lyd. temp. 208,8-210,2 °C. 1H BMR CDCI3/300 MHz) 9,05 (pl. s, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 419 (M+H). FABHRMS m/z 419,1083 (M+H, apskaičiuota: 419,1066). Analizės duomenys: apskaičiuota C23H18N2O4S: C 66,02; H 4,34: N 6,69; rasta: C 65,95; H 4,40; N 6,69.
[0283]
[0284] N-[[ 4-( 5- Metil- 3- fenilizoksazo!- 4- il) fenil] suIfonil] benzamido natrio druska
[0285] Lyd. temp. 288,2-291,2 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m/z 441 (M+H). FABHRMS m/z 441,0898 (M+H, apskaičiuota 441,0885). Analizės duomenys: apskaičiuota C23Hi7N204SNa: C 62,72; H 3,89; N 6,36; rasta: C 62,53; H 4,06; N 6,17.
[0286] 21 PAVYZDYS
[0287]
[0288] 2, 2- Dimetil- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] propanamidas
[0289] Lyd. temp. 190,5-191,1 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,20 (pl. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 399 (M + H). FABHRMS m/z 399,1388 (M+H, apskaičiuota: 399,1379). Analizės duomenys: apskaičiuota C21H22N2O4S: C 63,30; H 5,56; N 7,03; rasta: C 63,45; H 5,53; N 7,08.
[0290] 22 PAVYZDYS
[0291]
[0292] 2, 2- Dimetil- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] propanamido natrio druska
[0293] Lyd. temp. > 300 °C. 1H BMR (DMSO-ds/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8, 1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). FABLRMS m/z 421 (M+H). FABHRMS m/z 421,1196 (M+H, apskaičiuota: 421,1198). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH21N204SNa: C 59,99; N 5,03; N 6,66; rasta: C 59,83; H 5,08; N 6,58.
[0294]
[0295] Metil- 4-[[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] amino]- 4-oksobutanoatas
[0296] Lyd. temp. 114,9-117,7 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,70 (pl. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z (M+H). FABHRMS m/z 429,1102 (M+H, apskaičiuota: 429,1120). Analizės duomenys: apskaičiuota C21H20N2O6S: C 58,87; H 4,70; N 6,54; rasta: C 58,61; H 4,77; N 6,44.
[0297] 24 PAVYZDYS
[0298]
[0299] Lyd. temp. 173,2 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,55 (pl. s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sekst., 2H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+Li). FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, apskaičiuota: 385,1222). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H20N2O4S: C 62,48; H 5,24; N 7,29; rasta: C 62,37; H 5,28; N 7,22.
[0300]
[0301] Lyd. temp. 273,5-277,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (sekst., 2H, J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1065 (M+H, apskaičiuota: 407,1041). Analizės duomenys: apskaičiuota: C2oHi9N204SNa: C 59,10; H 4,71; N 6,89; rasta: C 58,91; H 4,77; N 6,80.
[0302]
[0303] Lyd. temp. 134,1-136,5 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,58 (p!, s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent., 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sekst., 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 399 (M+H). FABHRMS 399,1286 (M, apskaičiuota: 399,1300). Analizės duomenys: apskaičiuota C21H22N2O4S: C 63,30; H 5,56; N 7,03; rasta: C 63,25; H 5,63; N 9,69.
[0304]
[0305] N-[[ 4-( 5- Metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feniI] sulf°nil] butanamido natrio druska
[0306] Lyd. temp. 264,7 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J - 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent., 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sekst., 2H, J - 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 421 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH2iN204SNa: C 59,99; H 5,03; N 6,66; rasta: C 59,85; H 5,08; N 6,62.
[0307] 28 PAVYZDYS
[0308]
[0309] 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,50 (pl. s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent., 2H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H). FABHRMS m/z 413,1517 (M^H, apskaičiuota: 413,1535). Analizės duomenys: apskaičiuota C22H24N2O4S: C 64,06; H 5,86; N 6,79; rasta: C 64,04; H 5,85; N 6,70.
[0310] 29 PAVYZDYS
[0311]
[0312] 3- Metoksi- N-[[ 4-( 5- metil- 3- feni! izoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] propanamidas
[0313] Lyd. temp. 139,7-140,9 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 9,34 (pl. s> 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H). FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C20H20N2O5S apskaičiuota: 400,1093).
[0314] 30 PAVYZDYS
[0315]
[0316] 3- Metoksi-N-[[4-(5- metil-3- fenilizoksazol-4- il) fenil] sulfonil] propanamido natrio druska
[0317] Lyd. temp. 240,7-243,2 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (s ir t, persikloję, 5H, J = 6,2 Hz). FABHRMS m/z 429,1074 (M + Li), C2oH19N205SNaLi apskaičiuota: 429,1072.
[0318] 31 PAVYZDYS
[0319]
[0320] 2- Etoksi- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] acetamidas
[0321] Lyd. temp. 131,3-132,2 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,98 (pl. s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 400,1093 (M+), C2oH2oN205S apskaičiuota: 400,1072.
[0322] 32 PAVYZDYS
[0323]
[0324] 2- Etoksi- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfoniI] acetamido natrio druska
[0325] Lyd. temp. 207,2-210,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABHRMS m/z 423,0992 (M+H), C2oH2oN205SNa apskaičiuota: 423,0991.
[0326] 33 PAVYZDYS
[0327]
[0328] N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas
[0329] Lyd. temp. 77,9-85,1 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C19H15CIF3N303S: C 49,84; H 3,30; N 9,18; rasta: C 49,83; H 3,36; N 9,10.
[0330] 34 PAVYZDYS
[0331]
[0332] N-[[4-[5-(4-Chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]su!fonil]-propanamido natrio druska
[0333] Lyd. temp. >300 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Hi4CIF3N303SNa: C 47,56; H 2,94; N 8,76; rasta: C 47,51; H 3,02; N 8,72.
[0334] 35 PAVYZDYS
[0335]
[0336] N-[[ 4-[ 5-( 4- Chlorfenil)- 3-( trifluormetil)- 1 H- pirazol- 1 - iljfeniljsulfonil]-butanamidas
[0337] 'H BMR (CDCI3/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,94 (pl. s, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J - 7,5 Hz). FABLRMS m/z 494
[0338] (M+H).
[0339]
[0340] N-[[ 4-[ 5-( 4- Chlorfenil)- 3-( trifluormetil)- 1 H- pirazol- 1 - ii] fenil] sulfonil]-butanamido natrio druska
[0341] Lyd. temp. 285,4-286,5 °C. 1H BMR (CD3OD/3OO MHz) 7,95 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
[0342] 37 PAVYZDYS
[0343] N-[[ 4-[ 5-( 4- Chlorfenil)- 3-( trifluormetil)- 1 H- pirazol- 1 - il] fenil] sulfonil]-acetamidas
[0344] Lyd. temp. 161,9-162,7 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,6 (pl. s, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
[0345]
[0346] N-[[ 4-[ 5-( 4- Chlorfenil)- 3-( trifluormetil)- 1H- pirazol- 1- il] fenil] sulfonil]-acetamido natrio druska
[0347] Lyd. temp. 269,8-272 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,87 (s, 1 H), 1,8 (s, 3H).
[0348] 39 PAVYZDYS
[0349]
[0350] N-[[ 4-[ 5- Metil- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil] acetamidas
[0351] Lyd. temp. 169,3-170,6 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H16N204S: C 60,66; H 4,53; N 7,86; rasta: C 60,57; H 4,59; N 7,81.
[0352]
[0353] N-[[ 4-[ 5- Metil- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfoni!] acetamido natrio druska
[0354] Lyd. temp. 245,6-247 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H15N204SNa-H20: C 54,54; H 4,32; N 7,07; rasta: C 54,47; H 4,34; N 7,07.
[0355] 41 PAVYZDYS
[0356]
[0357] N-[[4-[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamido kalio druska
[0358] Lyd. temp. 279,7-283,7 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
[0359]
[0360] N-[[4-[3-(Difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido natrio druska
[0361] Lyd. temp. >300 °C. 1H BMR (CD3OD/3OO MHz) 8,04 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
[0362]
[0363] N-[[ 4-[ 6- Fluor- 1, 5- dihidro- 7- metoksi- 3-( trifluormetil)-[ 2] benzotiopirano[ 4, 3-c] pirazol- 1- il] fenil] sulfonil] acetamido natrio druska
[0364] Lyd. temp. 183-191,1 °C. 'H BMR (CD3OD/300 MHz) 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,9 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
[0365]
[0366] N-[[ 4-[ 3-( Difluormetil)- 5-( 3- fluor- 4- metoksifenil)- 1H- pirazoI- 1-il] fenil] sulfonil] acetamidas
[0367] Lyd. temp. 173-175 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H16N3F304S: C 51,94; H 3,67; N 9,56; rasta: C 51,80; H 3,72; N 9,47.
[0368]
[0369] N-[[ 4-[ 3-( Difluormetil)- 5-( 3- fluor- 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 1-il] fenil] sulfonil] acetamido natrio druska
[0370] Lyd. temp. 140,1-146,0 °C. 1H BMR (D2O/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9Ht5N3F304SNa + 3,06 % H2O: C 47,95; H 3,52; N 8,83; rasta: C 47,94; H 3,42; N 8,78.
[0371]
[0372] N-[[ 4-( 2- metil- 4- feniloksazol- 5- il) fenil] sulfoniI] acetamidas
[0373] Lyd. temp. 220,7-221,0 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C18Hi6N204S: C 60,66; H 4,53; N 7,86; rasta: C 60,54; H 4,56; N 7,90. 49 PAVYZDYS
[0374] N-[[ 4-( 2- Metil- 4- feniloksazol- 5- il) fenil] sulfonil] acetamido natrio druska
[0375] Lyd. temp. 259,9-260,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8H15N204SNa + 5,94% H20: C 53,74; H 4,42; N 6,96; rasta: C 53,73; H 4,28; N 6,94.
[0376] 50 PAVYZDYS
[0377]
[0378] Metil[[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] amino]-oksoacetatas
[0379] Lyd. temp. 171,1-172,3 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 9,4 (pl. s, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H,6N206S: C 56,99; H 4,03; N 7,00; rasta: C 56,74; H 3,96; N 6,94.
[0380]
[0381] Metil[[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil] amino]-oksoacetato natrio druska
[0382] Lyd. temp. 146,0-151,8 °C. 'H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C^H^NaOeSNa + 3,22% H20: C 52,29; H 3,82; N 5,42; rasta: C 52,28; H 3,77; N 6,44.
[0383] 52 PAVYZDYS
[0384]
[0385] 2- Metoksi- N[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil]-acetamidas
[0386] Lyd. temp. 123,9-125,3 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H18N2O5S: C 59,06; H 4,70; N 7,25; rasta: C 59,14; H 4,73; N 7,25.
[0387]
[0388] 2- Metoksi- N[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] suIfonil]-acetamido natrio druska
[0389] Lyd. temp. 276,9-277,9 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). FABHRMS m/z 409,0848 (M+H, apskaičiuota: 409,0851).
[0390] 54 PAVYZDYS
[0391]
[0392] N-[[ 4-[ 5- Difluormetil)- 3- fenilizoksazoI- 4- il] fenil] sulfonil]-propanamidas
[0393] Lyd. temp. 136,9-141,0 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 10,7 (pl. s, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H,6F204S: C 56,15; H 3,97; N 6,89; rasta: C 56,10; H 3,93; N 6,81.
[0394]
[0395] N-[[ 4-[ 5- Difluormetil)- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil]-propanamido natrio druska
[0396] Lyd. temp. 287,8-293,6 °C. 'H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H15N2F2Na04S + 2,04% H20: C 52,17; H 3,63; N 6,45; rasta: 52,18; H 3,69; N 6,41.
[0397] 56 PAVYZDYS
[0398]
[0399] N-[[ 4-[ 5- DifluormetiI)- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil]-butanamidas
[0400] Lyd. temp. 154,9-155,9 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 10,7 (pl. s, 1 H), 8,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H18F2N2O4S: C 57,14; H 4,32; N 6,66; rasta: C 57,18; H 4,37; N 6,65.
[0401] 57 PAVYZDYS
[0402]
[0403] N-[[ 4-[ 5- Difluormetil)- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil]-butanamido natrio druska
[0404] Lyd. temp. 281,7-286,3 °C. 1H BMR (DMSO-ds/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 MHz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHi7N2F2Na04S + 2,25 % H20: C 53,07; H 3,96; N 6,17; rasta: C 53,08; H 4,04; N 6,19.
[0405]
[0406] N-[[[ 4-( 5- Metil- 3- fenilizoksazoI- 4- il] fenil] suIfonil] amino]-4- oksobutano rūgštis
[0407] Lyd. temp. 158,4-165,4 °C 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, apskaičiuota: 415,0964). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H18N2O6S : C 57,96; H 4,38; N 6,76; rasta: C 57,71; H 4,81; N 6,67.
[0408] 59 PAVYZDYS
[0409] N-[[[ 4-( 5- Metil- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil] amino]-4- oksobutano rūgšties dinatrio druska
[0410] Lyd. temp. > 300 °C. 'H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Analizės duomenys: apskaičiuota C2oHisN2C>6SNa2. 0,95 H2O : C 50,53; H 3,79; N 5,89; rasta: C 50,52; H 3,82; N 5,89.
[0411]
[0412] N^[ 4-( 5- Metil- 3- feni! izoksazoI- 4Ml] fenil] sulfonil] formamidas
[0413] Lyd. temp. 111-122 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,69 (pl. s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, apskaičiuota: 343,0753). Analizės duomenys: apskaičiuota C17H14N2O4S: C 59,64; H 4,12; N 8,18; rasta: C 59,59; H 4,17; N 8,07.
[0414] 61 PAVYZDYS
[0415]
[0416] Lyd. temp. 198-204 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 8,57(s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H). FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, apskaičiuota: 365,0572). Analizės duomenys: apskaičiuota C^H^NaCUSNa. 0,73 EtOH • 0,51 H20 : C 54,46; H 4,55; N 6,88; rasta:C 54,46; H 4,44; N 6,74.
[0417]
[0418] 1, 1- Dimetiletil- N[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feniI] sulfonil]-karbamatas
[0419] Lyd. temp. 168-171 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415,1337 (M+H, apskaičiuota: 415,1328). Analizės duomenys: apskaičiuota C21H22N2O5S : C 60,86; H 5,35; N 6,76; rasta: C 60,79; H 5,40; N 6,75.
[0420] 63 PAVYZDYS
[0421]
[0422] 1, 1- Dimetiletil- N[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfonil]-karbamato natrio druska
[0423] Lyd. temp. 241-243 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLMRS (M + H) m/z 437. FABHRMS m/z 437,1171 (M+H, apskaičiuota: 437,1147). Analizės duomenys: apskaičiuota C2iH2iN205SNa. 0,96 H20: C 55,52; H 5,10; N 6,17; rasta: C 55,50; H 5,06; N 6,29.
[0424] 64 PAVYZDYS
[0425]
[0426] 4-[ 2-( 4- Fluorfenil) ciklopenten- 1- il]- N- metilbenzen-sulfonamidas
[0427] Lyd. temp. 121-122 °C. 1H BMR (CDCI3) 5 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J - 9 Hz, 4H), 4,24 (pl. s, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M + H) + . Analizės duomenys: apskaičiuota CieH,8N02SF: C 65,24; H 5,47; N 4,23; rasta: C 65,02; H 5,69; N 4,20.
[0428]
[0429] N-[[ 4-[ 2-( 3- Chlor- 4- fluorfenil) ciklopenten- 1-il] fenil] sulfonil] acetamidas
[0430] Lyd. temp. 127-129 °C. 1H BMR (CDCI3) 5 2,03-2,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (pl. s, 1H). MS (FAB) m/z 394 (M + H)+- HRMS apskaičiuota: (M+H) 394,0680; rasta: 394,0630. Analizės duomenys: apskaičiuota CigH17NCIF03S & 0,49 H20: C 56,68; H 4,50; N 3,48; rasta: C 56,65; H 4,39; N 3,74.
[0431] 66 PAVYZDYS
[0432]
[0433] N-[[ 4-[ 2-( 3- Chlor- 4- fluorfenil) ciklopenten- 1- il] fenil] sulfonil]-acetamido natrio druska
[0434] Lyd. temp. > 180 °C. 1H BMR (D20) 8 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H). Analizės duomenys: apskaičiuota (Ci9H16NCIF03SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H20): C 52,21; H 4,12; N 3,20; Na 6,03; rasta: C 52,20; H 4,02; N 3,22; Na 6,02.
[0435]
[0436] MetiI- 3-[[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feniI] suifonil] amino]- 3-oksopropanoatas
[0437] 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H).
[0438] 68 PAVYZDYS
[0439]
[0440] N-[[ 4-[ 3, 4- Dimetil- 1- fenil- 1H- pirazol- 5- il] fenil] sulfonil]-propanamidas
[0441] Lyd. temp. 187,4-188,7 °C. 1H BMR (acetonas-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Analizės duomenys: apskaičiuota C20H21N3O3S: C 62,64; H 5,52; N 10,96; rasta: C 62,83; H 5,61; N 10,90.
[0442] 69 PAVYZDYS
[0443]
[0444] N-[[ 4-[ 3, 4- Dimetil- 1- fenil- 1 H- pirazol- 5- il] fenil] sulfonil]-propanamido natrio druska
[0445] Lyd. temp. 264,0-267,6 °C. 1H BMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
[0446] 70 PAVYZDYS
[0447]
[0448] N-[[ 4-[ 5-( 4- Metilfenil)- 3-( trifluormetil)- 1H- pirazol- 1- il] fenil] sulfonil]-acetamidas
[0449] Į 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifiuormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamido (70 pavyzdys) 4 ml EtOH pridedama 40 į. iI 50 % NaOH (0,76 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Sukoncentravus gauna natrio druską baltos kietos medžiagos pavidale.
[0450]
[0451] Metil- N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazoI- 4- il) feniI] sulfonil] karbamato
[0452] natrio druska
[0453] 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,920 g, 6,11 mmol) tirpalas 40 ml THF kambario temperatūroje veikiamas metilchlorformiatu (1,16
[0454] ml, 1,38 g, 14,60 mmol), po to 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol). Po 48 vai. Susidaręs mišinys paskirstomas tarp etilo acetato ir KHS04 tirpalo. Organinė fazė praplaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama MgS04, filtruojama ir, sukaoncentravus vakuume, gauna gelsvą skaidrią alyvą. Ši alyva išgryninama praleidžiant per dvi staigiosios chromatografijos kolonėles (pirmas eliuentas - heksanas:etilo acetatas 1:, antras eliuentas - CH2CI2 su THF), ir gauna negryną jungunį, kuris tinka naudojimui be tolesnio gryninimo. Negrynas junginys ištirpinamas 8 ml chloroformo ir veikiamas 2 ml sotaus vandeninio NaHC03 . Kristalinis kietas produktas atskiriamas filtruojant, gauna gryną gruską adatų formos kristalų pavidale (0,607 g, 25 %). Lyd. temp. 267,4-275,0 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+Li). FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, apskaičiuota: 395,0678). Analizės duomenys: apskaičiuota C18H15N205SNa • 3,66 H20: C 46,96; H 4,89; N 6,09; rasta: C 46,91; H 4,40; N 6,00.
[0455]
[0456] N-[[ 4-[ 5- Acetoksimetil- 3- fenilizoksazoI- 4- ilfenil] sulfoni!]-acetamidas
[0457] 4-[5-Hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (1,51 g, 4,56 mmol) suspensija 60 ml dichlormetano veikiama acto rūgšties anhidridu (1,30
[0458] ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietilaminu (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) ir dimetilamino piridinu (0,056 g, 0,46 mmol). Per 5 min. Mišinys pasidaro homogeniškas, ir maišymas tęsiamas 40 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir praplaunamas 1 N KHS04, sočiu- NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume; gauna N-[[4-[5-acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilfenil]sulfonil]acetamidą (1,67 g, 88 %). Lyd. temp. 137-139 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,58 (pl s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C2oH19N206S apskaičiuota: 415,0964).
[0459]
[0460] N-[[ 4-[ 5- Hidroksimetil- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil]-acetamidas
[0461] N-[[4-[5-Acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilfenil]su!fonil]acetamido (73 pavyzdys) (0,867 g, 2,09 mmol) tirpalas metanolyje veikiamas natrio hidroksidu. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume, ištirpinamas vandenyje ir, atsargiai parūgštinus 1 N HCI, gaunama kieta medžiaga. Kieta medžiaga ištirpinama etilo acetate, praplaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinama MgS04, nufiltruojama ir, sukoncentravus vakuume, gauna N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]-acetamidą (0,513 g, 66 %) geltonos porėtos medžiagos pavidale, kurios grynumas yra pakankamas, kad būtų naudojama be tolesnio išgryninimo. Lyd. temp. 94-103 °C. 1H BMR (CDCI3/3OO MHz) 8,18 (pl. s, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (pl. s, 1H), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, apskaičiuota: 373,0858). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8Hi6N205Si: C 58,06; H 4,33; N 7,52; rasta: C 57,73, H 4,70, N 7,07.
[0462]
[0463] N-[[ 4-[ 5- Hidroksimetil- 3- fenilizoksazol- 4- il] fenil] sulfonil]-acetamido natrio druska
[0464] N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazo!-4-il]fenil]sulfonil]acetamido (74 pavyzdys) (0468 g, 1,26. mmol) tirpalas metanolyje veikiamas NaOH tirpalu (0,50 ml, 2,50 N tirpalas, 1,26 mmol). Po 5 minučių tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir gauna N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]-acetamido natrio druską (0,462 g, 93 %) rusvos porėtos medžiagos pavidale. 'H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M + Na).
[0465] 76 PAVYZDYS
[0466]
[0467] N-[[4-[5-Propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas (1 stadija) ištirpinamas metanolyje ir maišant pridedama NaOH tirpalo (0,89 ml 2,5
[0468] N tirpalo, 2,24 mmol). Po 12 valandų reakcijos mišinys parūgštinamas 1 N HCI tirpalu ir ekstrahuojamas dichlormetano ir etilo acetato mišiniu. Sujungtos organinės fazės džiovinamos MgS04, nufiltruojamos ir sukoncentruojamos vakuume, gauna N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]-propanamidą (0,238 g, 83 %), pakankamai gryną nauditi kitoje stadijoje. .3 stadija: N- l74- f5- Hidroksimetil- 3- fenilizoksazol- 4- infeninsulfoninpropanamido natrio druskos gavimas.
[0469] N-[[4-[5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-ilJfenil]sulfonil]propanamidas (2 stadija) ištirpinamas metanolyje ir veikiamas NaOH tirpalu (1,23 ml 0,50 N tirpalo, 0,62 mmol). Susidaręs tirpalas koncentruojamas vakuume. Gauta alyva praskiedžiama vandeniu ir sukoncentruojama giliame vakuume; gauna -[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamido natrio druską (0,195 mg, 64 %) rusvos porėtos medžiagos pavidale. Lyd. temp. 153,5-157,1 °C. 1H BMR (D20/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (kv, 2H, J - 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
[0470]
[0471] 4-[ 5-( 4- Fluorfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 1- iI]- N- metilbenzen-sulfonamidas
[0472] Į 4-[5-(4-fluorfenil)-3-trifluormeti!-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamido (100 mg, 0,26 mmo!) tirpalą DMSO (2 ml) pridedama natrio hidrido (6 mg, 0,26 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai. kambario temperatūroje. Į šį mišinį pridedama metilo jodido (0,025 ml, 0,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu (15 ml) ir praplaunamas vandeniu (3x10 ml). Organinės fazės sujungiamos, džiovinamos Na2S04 ir sukoncentruojamos. Liekana chromatuografuojama (eliuentas - heksana:etilo acetatas 3:1), gauna dervos pavidalo monometilsulfonamidą (22 mg, 21 %). Apskaičiuota molekulinė masė Ci7H13F4N302S: 399,0664. Rasta: 399,0662.
[0473]
[0474] 5,5-dimetiM ,3-dioksan-2-propanolis susintetintas pagal literatūroje aprašytą metodiką Ų. Org. Chem. 57, 2195, 1992).
[0475] | oksalilo chlorido tirpalą (5,5 ml, 63,2 mmol) metileno chloride (25 ml) -
[0476] 78 °C temperatūroje pridedama DMSO (10,2 ml, 0,14 mol). Pamaišius 15 min., per 10 min. Sudedamas 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolio (1 stadija) tirpalas metileno chloride (100 ml). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to pridedama trietilamino (40 ml, 0,2 mol). Pamaišius -70 °C temperatūroje 1 vai., reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma dar 2 vai. Reakcija nutraukiama vandeniu; ekstrahuojama metileno chloridu. Organinės frakcijos praplaunamos vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sočiu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus MgS04, nufiltravus ir sukoncentravus, nevalytas produktas chromatografuojamas (silikagelis, heksanas/etilo acetatas 7/3), gauna 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanalj (6,1 g, 61 %) bespalvio skysčio pavidale. Analizės duomenys: apskaičiuota CgH,6O3-0,2 H20: C 61,48, H 9,40. Rasta: C 61,46, H 9,24. 3 stadija: g-( 4- fluorfenil)- 5, 5- dimetil- 1. 3- dioksan- 2- propanolio gavimas.
[0477] 4-Fluorfenilmagnio bromidą (8,7 ml, 2 M tirpalas eteryje, 17,44 mmol) -70 °C temperatūroje sudeda į 5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanalio (2 g, 11,62 mmol) (2 stadija) tirpalą THF (50 ml). Pamaišius -70 °C temperatūroje 2 vai., reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Reakcija nutraukiama vandeniu ir mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinės frakcijos sujungiamos ir praplaunamos iš pradžių vandeniu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus MgS04, nufiltravus ir sukoncentravus, negrynas produktas (3,5 g) chromatografuojamas ir gauna a-(4-fluorfenil)-5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolj (2,73 g) baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 84°C. Analizės duomenys: apskaičiuota C15H21FO3: C 67,14; H 7,89; rasta: C 67,18; H 7,98.
[0478] Į a-(4-fluorfenil)-5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-propanolio (3 stadija) (2,6 g, 10,7 mmol) tirpalą metileno chloride (100 ml) pridedama piridinio chlorchromato (3,5 g, 16,05 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 3 vai., reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir praleidžiamas per trumpą silikagelio kolonėlę. Kolonėlė
[0479] išplaunama eteriu, frakcijos su 3-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-1 -(4-fluorfenil)propan-1-onu apjungiamos ir sukoncentruojamos (2,2 g, 85 %). Lyd. temp.
[0480] (DSC) 65 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci5H19F03: C 67,65; H 7,19; rasta; C 67,21; H 7,43.
[0481] Į 4-nitrobenzensulfonilchlorido (5 g, 22,56 mmol) suspensiją eteryje (250 ml) prideda metilamino (5 ml, 40 % vandeninis tirpalas, 56,4 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 16 vai. reakcijos mišinys sukoncentruojamas nugarinant tirpiklį, o liekana vėl suspenduojama metileno chloride. Praplovus 2 N HCI ir sočiu natrio chlorido tirpalu, organinės frakcijos išdžiovinamos MgS04, nufiltruojamos ir sukoncentruojamos, gauna N-metil-4-nitrobenzensulfonamidą (4,8 g, 98 %). Lyd. temp. (DSC) 109 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C7H8N2O4S: C 38,89; H 3,73; N 12,96; rasta: C 38,83;
[0482] H 3,72 N 12,96.
[0483] Į N-metil-4-nitrobenzensulfonamido (5 stadija) (4,8 g, 22,2 mmol) tirpalą metanolyje (100 ml) sudedamas Renėjaus nikelis metanolyje. Reakcijos mišinys prapučiamas azotu ir vandeniliu keletą kartų, ir palaikomas vandenilio slėgis 5 psi. Pamaišius 25 °C temperatūroje apie 20 vai., reakcijos aparatūra išsandarinama ir prapučiama azotu. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas nugarinant tirpiklį. Gautas baltos kietos medžiagos pavidalo 4-[N-metilaminosulfonil]anilinas naudojamas kitoje stadijoje be papildomo gryninimo. Lyd. temp. (DSC): 138 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C7H10N2O2S 0,25 H20: C 44,08; H 5,55; N 14,69; rasta: C 43,83; H 5,39; N 14,81. 7 stadija: 4- r2-( 4- fluorfenil)- 1 H- pirol- 1 - iH- N- metilbenzensulfonamido gavimas.
[0484] Mišinys iš 3-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-1-(4-fluorfenil)propan-1-ono (4 stadija) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[N-metilaminosulfonil]anilino (6 stadija) (308 mg, 1,65 mmol) ir p-toluensulforūgšties (40 mg) toluene (80 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas gelsvas kietas produktas (760 mg) chromatografuojamas (silikagelis, heksanas/etilo acetatas 7/3) ir gauna 4-[2-(4-fluorfenil)-1H-pirol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidą (198 mg, 40 %) baltos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. (DSC) 174 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota C17H15N2FO2S 0,25 H2O: C 60,97; H 4,67; N 8,37; rasta: C 60,86; H 4,56; N 8,01.
[0485]
[0486] 1 stadija: N- acetil- N- IT4- f5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenillsulfonil1alicino etilo esterio gavimas.
[0487] Į maišomą N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamido (39 pavyzdys) (0,612 g, 1,72 mmol) tirpalą dichloretane sudedamas etilo bromacetatas (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) ir Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po 7 dienų pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis reakcija buvo vis dar nepasibaigusi. Pridėta papildomai etilo bromacetato (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) ir Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) ir reakcijos mišinys maišytas dar 6
[0488] dienas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu, praplaunamas KHSO4 tirpalu, NaHC03 tirpalu, sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinamas MgS04, nufiltruojamas ir, sukoncentravus vakuume, gauna skaidrią alyvą. Ši alyva gryninama staigiąja chromatografija ir gauna N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino etilo esterį, skaidrios bespalvės alyvos pavidale, tinkamo grynumo naudoti kitoje stadijoje. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 803 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (kv, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S apskaičiuota: 442,1199.
[0489] J maišomą N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino etilo esterio (1 stadija) (0,24 g, 0,54 mmol) tirpalą metanolyje sudedama UOH H2O (0,06 g, 1,36 mmol) vandenyje. Po 5 dienų reakcija būna pasibaigusi, ir tirpikliai nugarinami vakuume. Susidariusi pusiau kieta medžiaga buvo paskirstyta tarp etilo acetato ir 1 N KHSO4 tirpalo. Etilo acetato fazė išdžiovinama MgS04, nufiltruojama, sukoncentruojama vakuume ir gauna N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]gliciną (0,139 g, 69 %) baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. 242-248 °C. 1H BMR (CDCI3/3OO MHz su DMSO-de) 7,76 (d, 2H, J - 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, apskaičiuota: 372,0780). Analizės duomenys: apskaičiuota C18Hl6N205S: C 58,06; H 4,33; N 7,52; rasta: C 58,09; H 4,44; N 7,45.
[0490] 80 PAVYZDYS
[0491] 80 PAVYZDYS
[0492]
[0493] Į N-[[-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicino (79 pavyzdys)
[0494] (0,095 g, 0,255 mmol) tirpalą EtOH pridedama 0,5022 N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir gauna norimą druską (0,100 g, 100 %) baltų miltelių pavidale. Lyd. temp. 216 °C (skyla). 1H BMR (D20/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, apskaičiuota: 395,0678). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci8Hi5N205SNa-1,55 H20: C 51,19; H 4,32: N 6,63; rasta: C 51,18; H 4,20; N 6,56.
[0495] 81 PAVYZDYS
[0496]
[0497] 1 stadija: l. l - dimetiletil- N- r2 - rf4 -( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- infenillsulfonill- ami-nol- 2- oksoetinkarbamato gavimas
[0498] Mišinys iš 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamido (15,0 g, 47,7 mmol), N-t-boc-glicino N-hidroksisukcinimido esterio (13,0 g, 47,7 mmol) ir 1,8-diazobiciklo[4.3.0]undec-7-eno (14,5 g, 95,4 mmol) maišomas 1 valandą tetrahidrofurane kambario temperatūroje. Papildomai pridedama N-t-boc-glicino N-hidroksisukcinimido esterio (1,3 g, 4,7 mmol) ir tirpalas dar maišomas 2 valandas.Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos užpilamos etilo acetatu. Etilo acetatas perplaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC03, džiovinamas bevandeniu Na2S04, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume, gaunant norimą amidą skaidrios stikliškos kietos medžiagos pavidalu (6,5 g, 75 %). Lyd. temp. 160,2-162,0 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (pl. s, 1 H), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C23H25N3O5S ■ 0,18 H20: C 58,19; H 5,38; N 8,85; rasta: C 58,22; H 5,73; N 8,92. 2 stadija: 2- amino- N- ff4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feninsulfoninacetamido gavimas 1 stadijoje gautas amidas (16.2 g, 34,3 mmol) ištirpinamas dichlormetane. Per tirpalą kambario temperatūroje 30 minučių leidžiama bevandenė HCI. Tirpalas maišomas 1 valandą, po to tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Susidariusios nuosėdos ištirpinamos vandenyje, kuriame pradeda susidaryti kristalai. Tirpalas maišomas 3 valandas, o kristalai atskiriami nufiltravus vakuume. Produktas išdžiovinamas vakuume (25 °C/15 mm Hg, 4 dienos) (9,4 g, 73 % ).Lyd. temp. 230,7-234,7 °C. 1H BMR (DMSO-d5/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,70-7,60 (pl. s, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C18H17N3O4S • 0,30 H20: C 57,37; H 4,71; N 11,15; rasta: C 57,37; H 4,70; N 11,12.
[0499]
[0500] N-[[ 4-( 3- fenil- 2, 3- dihidro- 2- oksofuran- 4- il) fenil] sulfonil]-propanamidas
[0501] Tirpalas iš fenacilo bromido (16,540 g, 83,1 mmol) ir fenilacto rūgšties (11,612 g, 85,3 mmol) acetonitrile paveikiamas trietilaminu (9,23 g, 91,4 mmol) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas paveikiamas 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (30 ml, 0,234 mol) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas praskiedžiamas 3 N HCI ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti ekstraktai perplaunami 3 kartus 3 N HCI, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami bevandeniu MgS04, perfiltruojami ir sukoncenrtuojami vakuume, gaunant kietą medžiagą. Ši kieta medžiaga perkristalinta iš heksano/etilo acetato 1:1, duoda furanoną (11,627 g, 59 %). Lyd. temp. 103,8-104,9 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Analizės duomenys: apskaičiuota Ci6H1202 • 0,83% H20: C 80,66; H 5,17; rasta: C 80,67; H 5,29.
[0502] Į 20 ml chlorsulfoninės rūgšties maišant ir šaldant iki -5 °C temperatūros dalimis per 30 minučių pridedama 3,4-difenil-2-(5H)-furanono (1 stadija) (3,160 g, 13,4 mmol). Tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros ir paliekamas 16
[0503] valandų. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir išpilamas į ledinį vandenį. Fazės atskiriamos, vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu, sujungti dichlormetano ekstraktai džiovinami bevandeniu MgS04, nufitruojami ir išgarinami vakuume. Liekana praskiedžiama dichlormetanu ir pridedamas koncentruoto NH4OH perteklius. Mišinys maišomas 1 valandą. Fazės atskiriamos, o vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu. Organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu MgS04l perfiltruojami ir sukoncenrtuojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą, kuri perkristalizavus iš vandeninio etanolio, duoda gryną 3-[(4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanoną (2,110 g, 50 %). Lyd. temp. 225,5-226,5 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (pl s, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z 316 (m + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C16H13NO4S: C 60,94; H 4,16; N 4,44; rasta: C 60,86; H 4,18; N 4,40. 3 stadija: N- ff4-( 3- fenil)- 2, 3- dihidro- 2- oksofuran- 4- il) feninsulfonillpropanamido gavimas. Tirpalas iš 3-[(4-aminosulfonil)fenil]]-4-fenil-2-(5f/)-furanono (2 stadija) (209 mg, 0,663 mmol), trietilamino (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dietilaminopiridino (58 mg, 0,475 mmol) tetrahidrofurane paveikiamas kambario temperatūroje propano rūgšties anhidridu (129 mg, 0,994 mmol) 45 minutes. Tirpalas praskiedžiamas 3 N HCI ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Etilo acetato tirpalas perplaunamas sočiu druskos tirpalu, išdžiovinamas MgS04, perfiltruojamas ir sukoncentravus, duoda alyvą, kuri, iškristalinus iš etilo acetato/heksano, duoda acilintą sulfonamidą baltos kietos medžiagos pavidalu (179 mg, 73 %). Lyd. temp. 182,3-183,4 °C. 1H BMR (CDCI3/300 MHz) 8,56 (s, 1 H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M + H). Analizės duomenys: apskaičiuota C19H17NO5S: C 61,44; H 4,61; N 3,77; rasta: C 61,26; H 4,64; N 3, 71. 84 PAVYZDYS
[0504] N-[[ 4-[ 2-( 2- Metilpiridin- 3- il)- 4- trifluormetilimidazol- 1- iI] fenil] sulfonil]-propanamidas
[0505] Mišinys iš 4- [2-(2-rneti!piridin-3-il)-4-(trifiuormetil)-1 H-imidazol-1 - iljbenzensulfonamido (2,0 g, 5,2 mmol), propano rūgšties anhidrido (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) ir trietilamino (0,65 g, 6,4 mmol) 80-je ml THF maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir išekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis sluoksnis perplaunamas sočiu druskos tirpalu, išdžiovinamas MgSŪ4 ir perfiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas vakuume, o susidariusios nuosėdos perkristaliamos iš etilo acetato ir heksano, duoda 1,95 g norimo produkto bespalvės kietos medžiagos pavidalu (87 %). Lyd. temp. (DSC): 217-218 °C. Analizės duomenys: apskaičiuota Ci9H17F3N403S: C 52,05; H 3,91; N 12,98; S 7,31; rasta: C 51,87; H 3,84; N 12,67; S 7,63.
[0506] 85 PAVYZDYS
[0507] N-[[ 4-[ 2-( 2- metilpiridin- 3- iI)- 4- trifluormetilimidazol- 1-il] fenil] sulfonil] propanamido natrio druska
[0508] Į suspensiją iš N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamido (84 pavyzdys) (1,1 g, 2,5 mmol) 20 -je ml absoliutaus etanolio pridedama tirpalo iš natrio hidroksido (0,1 g, 2,5 mmol) 1,0-me ml etanolio. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 minučių. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana, išdžiovinta giliame vakuume, duoda 1,15 g junginio baltų miltelių pavidalu (99 %). Lyd. temp. (DSC): 298 °C (skyla). Analizės duomenys: apskaičiuota CigHi7F3N403SNa-1,0 H2O: C 47,70; H 3,79; N 11,71; S 6,70; rasta: C 47,37; H 4,03; N 11,32; S 6,32.
[0509]
[0510] Manitolis (40 mg) sudedamas j fosfatino bufero tirpalą (2 ml). Pridedama N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilJsulfonilJpropanamido natrio druska ir susidaręs tirpalas liofilizuojamas.
[0511] Karageninis pėdos edemos testas buvo atliktas su medžiagomis, reagentais ir pagal metodikas kaip aprašyta VVinter, ir kt., ( Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Moteriškos lyties Sprague-Davvley žiurkės buvo atrinktos j kiekvieną grupę taip, kad vidutinis kūno svoris būtų kiek galima panašesnis. Žiurkės prieš eksperimentą virš šešiolikos valandų buvo maitinamos tik vandeniu. Žiurkėms per burną buvo duodama junginio (1 ml), suspenduoto tirpiklyje, turinčiame 0,5 % rfietilceliuliozės ir 0,025 % paviršinio aktyvumo medžiagos, arba vien tik tirpiklio. Po valandos j pėdą Išvirkščia 0,1 ml 1 % karagenino tirpalo steriliame 0,9 % fiziologiniame skiedinyje ir su pletizmometru, sujungtu su slėgio keitikliu, turinčiu skaitmeninį indikatorių, išmatuojamas injekuotos pėdos tūris. Suleidus karageniną, po trijų valandų vėl išmatuojamas pėdos tūris. Vidutinis pėdos pabrinkimas vaistais paveiktoje gyvulių grupėje buvo palygintas su placebo paveikta grupe, ir nustatytas procentinis edemos slopinimas (Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, kn. Non-steroidal anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, leid. 1985)). Slopinimo % parodo sumažėjimo nuo kontrolinės pėdos tūrio %, nustatyto šiame bandyme, o atrinktų šio išradimo junginių duomenys yra susumuoti 1 lentelėje.
[0512] Žiurkės karagenino-indukuotas skausmo numalšinimo testas
[0513] Žiurkės karagenino-indukuotas skausmo numalšinimo testas atliktas su medžiagomis, reagentais ir metodikomis taip, kaip aprašyta Hargreaves, ir kt., { Pain, 32, 77, (1988)). Moteriškos lyties Sprague-Davvley žiurkės paveiktos taip, kaip aprašyta žiurkės pėdos edemos karagenino teste. Po trijų valandų po karagenino injekcijos, žiurkės buvo patalpintos j specialų konteinerį iš organinio
[0514] stiklo su permatomomis grindimis, turinčiomis didelio intensyvumo lempą, kuri buvo kaip šilumos šaltinis, patalpintas po grindimis. Po pradinio dvidešimties minučių periodo pradėta arba injekuotų kojų, arba kontrolinių neinjekuotų kojų terminė stimuliacija. Fotoelektrinė celė išjungė lempą ir taimerį, kai šviesa buvo nutraukta pėdos atitraukimu. Buvo išmatuotas laikas iki žiurkė atitraukė savo pėdą. Atitraukimo latencija sekundėmis buvo nustatyta kontrolinei ir vaistais paveiktai grupėms, ir nustatytas pėdos nutraukimas dėl padidėjusio jautrumo skausmui procentinis stabdymas. Rezultatai parodyti 1 lentelėje.
[0515] Kepenų S9 frakcijų provaistų konversija nustatyta tokiu būdu. Kepenų S9 frakcijos suspensija (IIAM) atitirpinama ir suspensija stipriai maišoma. Po to suspensija sumaišoma su 12 M karbamido, tūrių santykiu 1:7 (gaunant 10,5 M galutinę karbamido koncentraciją) ir toliau taip pat maišoma. S9 suspensijos tirpalas dalinai išgryninamas kietų fazių ekstrakcijos būdu (Vac-Elut aparatas:Cie kolonėlės (Varian # 1210-2001)), eliuuojant acetonitrilu. Frakcijos sumaišytos stipriai maišant, ir sukoncentruotos iki sausumo azoto atmosferoje
[0516] (be šildymo). Frakcijos vėl suspenduojamos 100-te f.il acetonitrilo.'fosfato buferyje (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
[0517] Junginiai ištirpinami vandenyje (0,2 ml, 10 (.ig/ml) ir 37 °C temperatūroje inkubuojami (pH 7,2, 90 minučių) su išgrynintomis S9 frakcijomis (0,2 ml, 3 mg/ml). Provaisto konversija į aktyvų COX-2 inhibitorių vykdoma sparčiąja chromatografija (HPLC) (Beckmann System Gold, Novapak Cis kolonėlė
[0518] (3,9x150 mm), acetonitrilas:fosfato buferis (8,3 mM, pH 7,2) (20:80 - 40:60), UV prie 240 nm). Provaisto konversijos kiekybinis nustatymas atliekamas matuojant integruotus HPLC pikus. Analizės rezultatai įtraukti į 2 lentelę.
[0519]
[0520] Be to, šis išradimas apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš šios suderinamosios terapijos aktyvių junginių ir asocijuotų su vienu arba daugiau netoksinių, farmaciškai priimtinų nešiklių ir/arba skiediklių ir/arba adjuvantų
[0521] (bendrai čia vadinamų "nešiklių" medžiagomis) ir, jeigu pageidaujama, iš kitų aktyvių ingredientų. Šio išradimo aktyvūs junginiai gali būti skiriami bet kokiu tinkamu būdu, teikiant pirmenybę tokiai farmacinei kompozicijai, kuri pritaikyta šiam skyrimo būdui ir tokia efektyvia doze, kuri tinka tam gydymui. Aktyvūs junginiai ir kompozicijos gali, pavyzdžiui, būti vartojami peroraliai, įšvirkščiant j veną (IV), j pilvaplėvę, į paodį, j raumenis (IM) ir vietiškai.
[0522] Vartojant peroraliai, farmacinė kompozicija gali būti tokių vaisto formų, kaip, pavyzdžiui, tabletės, kietos arba minkštos kapsulės, piliulės, sveriamų
[0523] miltelių, suspensijos arba skysčio formos. Pageidautina, kad farmacinė kompozicija būtų pagaminta dozuoto vieneto formos, turinčios nustatytą aktyvaus ingrediento kiekį. Tokių dozuotų vienetų pavyzdžiai yra tabletės arba kapsulės.
[0524] Aktyvus ingredientas taip pat gali būti skiriamas injekcijomis (IV, IM, švirkščiant j paodį arba srove), jeigu kompozicijoje tinkamu nešikliu, pavyzdžiui, yra fiziologinis skiedinys, dekstrozė arba vanduo. Kompozicijos pH gali būti sureguliuota, jeigu reikia, tinkama rūgštimi arba baze, arba buferiu. Tinkami birumo, dispersiškumo, drėkinimo arba suspendavimo agentai, apimant manitolj ir PEG 400, taip pat gali būti įjungti į kompoziciją. Tinkamos parenteralinės kompozicijos taip pat gali įjungti junginį, padarytą kaip sterilią kietą medžiagą, įskaitant liofilizuotus miltelius injekcijų buteliukuose. Vandeninis tirpalas gali būti pridėtas prieš injekciją, kad ištirpintų junginį.
[0525] Terapiškai aktyvus junginio kiekis, kuris yra skiriamas ir dozavimo forma ligos gydymui išradimo junginiams ir/arba kompozicijoms priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip amžius, svoris, lytis ir subjekto medicininis stovis, uždegimo arba su juo surištų sutrikimų sunkumas, todėl skyrimo būdą ir dažnį, atitinkamą naudojamą junginį galima labai plačiai variuoti. Provaistų kompozicijos apima įprastas dozuotes, tokias kaip ir aktyvūs junginiai. Farmacinės kompozicijos gali turėti aktyvių ingredientų nuo maždaug 0,1 iki 1000 mg ribose, dar geriau, kai apie nuo 0,5 iki 250 mg ribose ir geriausiai, kai tarp 1 ir 60 mg. Dienos dozė sudaro nuo apie 0,01 iki 100 mg/kg kūno svorio, geriau, kai nuo apie 0,05 iki 20 mg kūno svorio ir dar geriau, kai tarp 0,1 ir 10 mg/kg kūno svorio, atitinkamai. Dienos dozė gali būti skiriama per kartą arba keturis kartus į dieną.
[0526] Odos būsenų atvejais pageidautinas šio išradimo junginių vietinis vartojimas, dedant ant pažeistų vietų du arba keturis kartus į dieną.
[0527] Esant akių arba kitų išorinių audinių sutrikimams, pavyzdžiui, gerklės ir odos, yra pageidautina vartoti gelių, purkštuvų, tepalų arba kremų pavidalu, arba kaip žvakutes, turinčias aktyvaus ingrediento bendrą kiekį, pavyzdžiui, nuo 0,075 iki 30 masės % , geriau, kai nuo 0,2 iki 20 masės % ir geriausiai, kai nuo 0,4 iki 15 masės %. Kai vaisto forma yra tepalas, tai aktyvus ingredientas gali būti naudojamas arba su parafininiu, arba su vandenyje besimaišančiu tepalo pagrindu. Alternatyviai, aktyvus ingredientas gali būti įmaišytas į kremą su aliejaus - vandenyje pagrindu. Jeigu norima, tai kremo pagrindo vandeninė fazė gali turėti , pavyzdžiui, bent jau 30 masės % polihidratinio alkoholio, tokio kaip propileno glikolis, butan-1,3-diolis, manitolis, sorbitolis, glicerolis, polietileno glikolis ir jų mišinys. Vietinio naudojimo vaistas pagal norą gali įjungti junginį, kuris padidintų aktyviojo ingrediento absorbciją arba prasiskverbimą per odą arba kitas pažeistas vietas. Pavyzdžiai tokių odos prasiskverbimą padidinančių agentų apima dimetilsulfoksidą ir artimus analogus. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami, naudojant perodines priemones. Pageidautinas vietinio panaudojimo pavyzdys gali būti arba pleistras, arba rezervuaro arba poringos membranos lopelis arba kieta matrica. Kitu atveju, aktyvus agentas yra pastoviai pateikiamas iš rezervuaro arba mikrokapsulių per membraną į aktyvaus agento laidųjį pleistrą, kuris kontaktuoja su recipiento oda arba gleivine. Jeigu aktyvusis agentas yra absorbuojamas per odą, tai recipientui paskiriama kontroliuojama ir iš anksto nustatyta aktyviojo agento tėkmė. Mikrokapsulių atveju, inkapsuliuojantis agentas gali taip pat funkcionuoti kaip membrana. Perodinis pleistras gali įjungti junginį tinkančių tirpiklių sistemoje su lipdančia sistema, tokia kaip akrilinė emulsija ir poliesterio pleistras.
[0528] Šio išradimo emulsijų aliejinė fazė gali būti sudaryta iš žinomų ingredientų žinomu būdu. Tuo tarpu fazė gali-turėti tik emulsiklio, ji gali turėti mišinį bent jau vieno emulsiklio su riebalais arba aliejumi, arba abiejų - riebalų ir aliejaus. Pageidautina, kad hidrofilinis emulsiklis būtų kartu su lipofiliniu emusikliu, kuris veiktų kaip stabilizatorius. Pageidautina, kad būtų abu emulsikliai - ir aliejaus, ir riebalų. Drauge, emulsiklis(iai) su stabilizatoriumi arba be jo sudaro taip vadinamą emulguojantį vašką, o vaškas kartu su aliejumi ir riebalais sudaro taip vadinamą emulguojantj tepalo pagrindą, kuris sudaro kremo receptūros abejingąją disperguotą fazę. Emulsiklių ir emulsijų stabilizatoriai, tinkami naudoti šio išradimo kompozicijose yra, tarp kitų, Tvveen
[0529] 60, Span 80, ketostearilo alkoholis, miristilo alkoholis, glicerilo monostearatas ir natrio laurilo sulfatas.
[0530] Pasirinkimas kompozicijose tinkamų aliejų arba riebalų yra paremtas tuo, kad pasiekiamos norimos kosmetinės savybės, kadangi aktyvių junginių tirpumas daugelyje aliejų, kurie naudojami farmacinėse emulsinėse kompozicijose, yra labai mažas. Taip, pageidautina, kad kremas nebūtų riebus, teplus ir nuplaunamas produktas, kad būtų tinkamos konsistencijos, išvengiant nutekėjimo iš tūbelės arba kitų laikmenų. Gali būti naudojami tiesios arba šakotos grandinės, mono- arba dibaziniai alkilų esteriai, tokie kaip di-izoadipatas, izocetilo stearatas, kokoso sočiųjų rūgščių propileno glikolio diesteris, izopropilo miristatas, decilo oleatas, izopropilo palmitatas, butilo stearatas, 2-etilheksilpalmitatas arba šakotos grandinės esterių mišinys. Jie gali būti naudojami vieni arba derinyje, priklausomai nuo to, kokios savybės yra reikalingos. Alternatyviai, gali būti naudojmi aukštos lydymosi temperatūros lipidai, tokie kaip baltasis minkštas parafinas ir/arba skystasis parafinas arba kitos mineralinės alyvos.
[0531] Vaisto formos, tinkamos vietiniam naudojimui akims, taip pat įjungia akių lašus, kuriuose aktyvus ingredientas yra ištirpintas arba suspenduotas tinkamame nešiklyje, ypatingai vandens tirpiklyje. Priešuždegiminiai aktyvūs ingredientai yra pateikiami tokiomis vaisto formomis, kuriose koncentracija yra nuo 0,5 iki 20 masės % ,dar geriau, kai nuo 0,5 iki 10 masės % ir ypatingai, kai apie 1,5 masės %.
[0532] Gydymo tikslais šio išradimo aktyvūs junginiai yra dažniausiai suderinami su vienu arba daugiau adjuvantų, tinkančių nustatytam skyrimo būdui. Jeigu skiriama per os, tai junginiai gali būti sumaišyti su laktoze, sacharoze, krakmolo milteliais, alkano rūgščių celiuliozės esteriais, celiuliozės alkilo esteriais, talku, stearino rūgštimi, magnio stearatu, magnio oksidu, fosforo ir sieros rūgščių natrio ir kalcio druskomis, želatina, gumiarabiku, natrio alginatu, polivinilpirolidonu ir/arba poiivinilo alkoholiu, po to sutabletuojama arba inkapsuliuojama įprastam vartojimui. Tokios kapsulės arba tabletės gali turėti kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto formą, kadangi jos gali būti pagamintos taip, kad aktyvus junginys būtų disperguojamas hidroksipropilmetilceliuliozėje. Vaisto formos parenteraliam vartojimui gali būti vandeninio arba nevandeninio izotoninio sterilaus tirpalo arba suspensijos formoje. Šie tirpalai ir suspensijos gali būti pagaminti iš sterilių miltelių arba granulių, turinčių vieną arba daugiau nešiklių arba skiediklių, paminėtų vaisto formose peroraliam naudojimui. Junginiai gali būti ištirpinti vandenyje, polietilenglikolyje, propilenglikolyje, etanolyje, kukurūzų aliejuje, medvilnės sėklų aliejuje, žemės riešutų aliejuje, sezamo aliejuje, benzilo alkoholyje, natrio chloride ir/arba įvairiuose buferiuose. Kiti adjuvantai ir skyrimo būdai yra plačiai ir gerai žinomi farmacijoje.
[0533] Kadangi šis išradimas aprašytas specifiniam įgyvendinimui, tai šio įgyvendinimo detalės nesukonstruotos kaip limituojančios.
1. Junginys (I) formulės
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra parinktas iš dalinai nesotaus heterociklilo, 5- arba 6-nario heteroarilo, C3-C3-cikloalkenilo ir fenilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, CrCio-alkilkarbonilo, halogeno, Ci-C10-alkilo, C,-C6-halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, CrC6-alkoksi, aminokarbonilo, CrC6-alkoksikarbonilo, CrCurkarboksialkilo, CrCio-cianoalkilo, CrC6-hidroksialkilo, Cr Cg-halogenalkilsulfoniloksi, CrCi0-alkoksialkiloksialkilo, karboksi-CrCi0-alkoksialkilo, C3-C8-cikloalkilalkilo, C2-C6-alkenilo, C2-C6-alkinilo, heterocikliloksi, Cr C6-alkiltio, Cs-Cs-cikloalkilo, fenilo, 5-6-nario heterociklilo, C4-C8-cikloalkenilo, fenil-CrCio-alkilo, 5-6-nario heterociklilalkilo, Ci-Cs-alkiltioalkilo, fenilkarbonilo, fenil-Ci-Ci0-alkilkarbonilo, fenil-C2-Cs-alkenilo, C,-Ci0-alkoksialkilo, feniltio-CrC10-alkilo, feniloksi-CrCio-alkilo, fenil-CrCg-alkiltioalkilo, fenil-CrC6-alkoksialkilo, CrCs-alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonil-Ci-Ci0-alkilo, Ci-C6-alkilaminokarbonilo, N-fenilaminokarbonilo, N-CrCg-alkil-N-fenilaminokarbonilo, ■ CrC6-alkilaminokarbonilalkilo, CrCe-alki.lamino, N-fenilamino, N-fenil-CrC6-alkilamino, N-fenil-Ci-C6-alkil-N-fenilalkilamino, N-CrC6-alkil-N-fenilamino, CrCio-aminoalkilo, Cr C6.alkilaminoalkilo, N-fenilamino-CrCio-alkilo, N-fenil-Ci-Cs-alkilaminoalkilo, N-C1-C6-alkil-N-fenilalkilaminoalkilo, N-Ci-C6-alkil-N-fenilaminoalkilo, feniloksi, fenil-Ci-C5-alkoksi, feniltio, fenil-Ci-C10-aIkiltio, Ci-C6.alkilsulfinilo, CrCs-alkilsulfonilo, aminosulfonilo, CrC6-alkilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, fenilsulfonilo ir N-Cr C6-alkil-N-fenilaminosulfonilo; kur R1 yra parinktas iš 5- arba 6-nario heterociklilo, Cs-Cs-cikloalkilo, C4-C8-cikloalkenilo ir fenilo, kur R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš CrCio-alkilo, CrCs-halogenalkilo, ciano, karboksilo, CrC6-alkoksikarbonilo, hidroksilo, C1-C6-hidroksialkilo, CrC6-halogenalkoksi, amino, Ci-C6-alkilamino, fenilamino, nitro, C,-Cio-alkoksialkilo, Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno, CrCe-alkoksi ir CrC6-alkiltio; kur R2 yra parinktas iš vandenilio ir CrC6-alkoksikarbonilalkilo; ir kur R3 yra parinktas iš C1-Cio-alkilo, karboksi-Ci-Ci0-alkilo, alkanoilo, aroilo, aminorūgšties liekanos, Ci-C6-alkoksikarbonilo, Ci-Ci0-alkoksialkilkarbonilo, (5-6-nario heteroaril)karbonilo, CrC6-alkoksikarbonilalkilkarbonilo, CfCe-alkoksikarbonilkarbonilo, ir Ci-C10-alkilkarbonilaminoalkilkarbonilo; arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra radikalas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, metilkarbonilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, difluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metokosigrupės, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksipropilo, hidroksimetilo, cianometilo, fenilo, fenilmetilo, metoksikarbonilo, fenilkarbonilo, metoksimetilo, feniloksimetilo, aminokarbonilmetilo, karboksimetilo, ir feniloksiradikalo; kur R1 yra parinktas iš tienilo, oksazolilo, izoksazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R1 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltioradikalo; kur R2 yra vandenilis arba etoksikarbonilmetilas; ir kur R3 yra parinktas iš metilo, karboksimetilo, formilo, metilkarbonilo, etilkarbonilo, propilkarbonilo, izopropilkarbonilo, butilkarbonilo, fref-butilkarbonilo, pentilkarbonilo, hidroksietilkarbonilo, benzilkarbonilo, fenil(hidroksi)metilkarbonilo, metoksikarbonilo, čref-butoksikarbonilo, metoksietilkarbonilo, etoksimetilkarbonilo, metoksimetilkarbonilo, fenilkarbonilo, karboksietilkarbonilo, karboksimetilkarbonilo, karboksi(1,2-bis(hidroksi)etil)karbonilo, metoksikarbonilmetilkarbonilo, metoksikarboniletilkarbonilo, metoksikarbonilkarbonilo, aminoetilkarbonilo, tret-butoksikarbonilaminometilkarbonilo ir metilkarbonilaminometilkarbonilo; arba jo farmaciškai priimtina druska.
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]feriil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksa2ol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-feni!izoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenamidas;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas;3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pira2ol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[6-fluor-1 .S-dihidro-Z-metoksi-S-OrifluormetilJ^jbenzotiopirano^.S-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenilJsulfonil]acetamidas; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetatas; 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazo!-4-il)fenil]su!fonil]amino]-4-oksobutano rūgštis; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas; 1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; 4-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil] glicinas; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano-atas;metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonilJglicinas, etilo esteris; N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropano-atas;4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenil)-2-(trifluormetil)oksazol-4-il]-N-metiiben-zensulfonamidas;N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-meti!-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidas;N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-feni!izoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamatas;N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;4-[2-(4-fluorfenil)-1 H-pirol-1-ilJ-N-metilenbenzensulfonamidas;N-[[4-[3,4-dirnetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;4-[2-(4-fluorfenil)-ciklopent-1-il]-N-metilenbenzensulfonamidas; ir N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-i!)fenil]sulfonil]propanamidas.
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]feriil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksa2ol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-feni!izoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenamidas;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas;3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas;2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]butanamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pira2ol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[6-fluor-1 .S-dihidro-Z-metoksi-S-OrifluormetilJ^jbenzotiopirano^.S-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenilJsulfonil]acetamidas; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetatas; 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazo!-4-il)fenil]su!fonil]amino]-4-oksobutano rūgštis; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas; 1,1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; 4-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil] glicinas; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano-atas;metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonilJglicinas, etilo esteris; N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropano-atas;4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenil)-2-(trifluormetil)oksazol-4-il]-N-metiiben-zensulfonamidas;N-(1,1-dimetiletil)-4-(5-meti!-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-metilbenzensulfonamidas;N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamidas;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-feni!izoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas;1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamatas;N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;4-[2-(4-fluorfenil)-1 H-pirol-1-ilJ-N-metilenbenzensulfonamidas;N-[[4-[3,4-dirnetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;4-[2-(4-fluorfenil)-ciklopent-1-il]-N-metilenbenzensulfonamidas; ir N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-i!)fenil]sulfonil]propanamidas. 5. Junginys II formulės
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra žiedo pakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo, kuriuose A yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš acilo, halogeno, hidroksilo, CrCio-alkilo, CrC6-halogenalkilo, okso, ciano, nitro, karboksilo, CrC6-alkoksi, aminokarbonilo, Ci-C6-alkosikarbonilo, karboksi- CrCio-alkilo, CrCio-cianoalkilo, CrCio-alkilkarboniloksialkilo, fenilo ir Cr C6-hidroksialkilo;kur R4 yra parinktas iš 5-6-nario heteroarilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš Ci-C10-alkilo, Ci-C6-halogenalkilo, ciano, karbonilo, CrCe-alkosikarbonilo, hidroksilo, Ci-C6-hidroksialkilo, Ci-C6-halogenalkoksi, amino, Ci-C6-alkilamino, fenilamino, nitro, CrCio-alkoksialkilo, Ci-C6-alkilsulfinilo, halogeno, CrC6-alkoksi ir Ci-C6-alkiltio; irkur R5 yra parinktas iš vandenilio, CrCio-alkilo, C rC6-alkoksi, C1- C10-alkoksialkilo, fenilo, CrC6-alkoksikarbonilalkilo, CrC6-alkoksikarbonilo, amino-Ci-Cio-alkilo, Ci-C6-alkoksikarbonilaminoalkilo, ir CrCio-alkilkarbonilaminoalkilo;arba jo farmaciškai priimtina druska.
7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra žiedopakaitas, parinktas iš tienilo, oksazolilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, imidazolilo, izotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo,benzopiranopirazolilo, fenilo, ir piridilo; kuriuose A yra yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš formilo, fluoro, chloro, bromo, metilo, trifluormetilo, okso, ciano, karboksilo, metoksi, aminokarbonilo, metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, karboksimetilo, karboksiprpopilo, metilkarboniloksimetilo, ir hidroksimetilo;kur R4 yra parinktas iš tienilo, piridilo ir fenilo, kuriuose R4 yra pasirinktinai pakeistas pakeičiamoje padėtyje vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš metilo, trifluormetilo, hidroksilo, hidroksimetilo, trifluormetoksi, nitro, metoksimetilo, fluoro, chloro, bromo, metoksi ir metiltio; irkur R5 yra parinktas iš vandenilio, metilo, etilo, izopropilo, propilo, fref-butilo, butilo, pentilo, metoksi, fref-butoksi, metoksietilo, etoksimetilo, metoksimetilo, fenilo, karboksietilo, metoksikarbonilmetilo, metoksikarboniletilo, tret-butoksikarbonilaminometilo, metoksikarbonilo, aminometilo, ir metilkarbonilaminometilo;arba jo farmaciškai priimtina druska.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip: •N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-[3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1 H-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -iljfeniljsulfonilj-acetamidas; N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas; 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas; 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas; 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feni!]sulfonil]acetamidas; N-[[4-(5-(4-chlorfenil)-3-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-butanamidas;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fluor-1f5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-[6-fluor-1,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluormetil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas;N-[[4-(3-difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas;N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]oksoacetatas; 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamidas; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano rūgštis; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas; 1.1-dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas; metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano-atas;metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas; N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropano-atas;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas; N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas; 1,1-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamatas;N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamidas; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas;N-[[4-[2-(3-chlor-4-fluorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas; ir N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-ok5ofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanannidas.
9. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra metalo druskos.
10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš šarminių metalų druskų ir žemės šarminių metalų druskų.
11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš natrio ir kalio druskų.
12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -iljfeniljsulfonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1 H-pirazo!-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(5-metiIpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonilJ-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]su!fonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas, natrio druska;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksa2ol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska; 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-i!]fenil]sulfonil]acetamidas, kalio druska; N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]su!fonil] butanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iI]fenil]su!fonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fIuor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[6-fluor-1)5-dihidro-7-metoksi-3-(trifiuormetil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenit)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suifonil]amino]oksoacetatas, natrio druska;2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-it]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonii]butanamidas, natrio druska;4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulforiil]amino]-4-oksobutano rūgštis, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-feni!izoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas, natrio druska;
N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]-propanamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -iljfeniljsulfonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[1,5-(dimetil)-3-fenil-1 H-pirazo!-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(5-metiIpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonilJ-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1-il]fenil]su!fonil]-butanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(3-chlor-5-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-1 -il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5-metilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamidas, natrio druska;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksa2ol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska; 3-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-i!]fenil]sulfonil]acetamidas, kalio druska; N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]su!fonil] butanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(4-chlorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iI]fenil]su!fonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-6-fIuor-1,5-dihidro-7-metoksi[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[6-fluor-1)5-dihidro-7-metoksi-3-(trifiuormetil)-[2]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoksifenit)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]-acetamidas, natrio druska;N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suifonil]amino]oksoacetatas, natrio druska;2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-it]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonii]butanamidas, natrio druska;4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulforiil]amino]-4-oksobutano rūgštis, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-feni!izoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamidas, natrio druska; 1,1 -dimetiletil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamatas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicinas, natrio druska; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonilJacetamidas, natrio druska;metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutano-atas, natrio druska;metil-4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]amino]karbamatas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(4-metiIfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]acetamidasl natrio druska;metil-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropano-atas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3:fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trif!uormetilimidazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[2-(3-chlor-4-fiuorfenil)ciklopenten-1-il]fenil]sulfonil]acetamidas natrio druska; ir N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska.13. Junginys III formulės
17. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš šarminių metalų druskų ir žemės šarminių metalų druskų.
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo farmaciškai priimtinos druskos yra parinktos iš natrio ir kalio druskų.
19. Junginys pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, tokių kaip:N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, kalio druska;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenamidas, natrio druska;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska;N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]su!fonil]glicinas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska.
N-[[4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, kalio druska;N-[[4-[3-(3-fluorfenil)-5metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenamidas, natrio druska;2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamidas, natrio druska;N-[[4-(2-metil-4-fenilizoksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(difluormetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamidas, natrio druska;N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]su!fonil]glicinas, natrio druska;N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamidas, natrio druska.20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji turi junginio terapiškai efektyvų kiekį, kai šis junginys parinktas iš junginių šeimos pagal 1 punktą, apimant ir tuos junginius, kur A yra tetrazolis arba A yra indanas, kai R3 yra alkilas arba cikloalkilas; arba pagal bet kurj iš 2-19 punktų.
21. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis gaunamas nesotų sulfonamidą paveikiant acilinimo agentu, dalyvaujant bazėms ir tirpikliui.
22. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš anhidridų, rūgščių chloranhidridų, acilo-grupę turinčių junginių, imidazolų ir aktyviųjų esterių.
23. Būdas pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš acto rūgšties anhidrido, propiono rūgšties anhidrido ir sviesto rūgšties anhidrido.
24. Būdas pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame tirpiklis yra tetrahidrofuranas.
25. Junginio, kurio formulė III:
26. Junginio, kurio formulė II, farmaciškai priimtinos druskos
27. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš anhidridų ir rūgščių chloranhidridų.
28. Būdas pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acilinimo agentą parenka iš acto rūgšties anhidrido, propiono rūgšties anhidrido ir sviesto rūgšties anhidrido.
29. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A parenka iš oksazolilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, indenilo, benzotienilo, izoksazolilo, pirazolilo, ciklopentenilo, ciklopentadienilo, benzindazolilo, benzopiranopirazolilo, fenilo ir piridilo.
30. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A parenka iš imidazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo.
31. Junginio pagal 1 punktą, apimant ir tą, kuriame A yra tetrazolis arba piridinis; arba indanonas, kai R3 yra alkilas arba karboksialkilas; arba pagal bet kurį iš 1-19 punktų, panaudojimas medikamentų, kurie vartojami uždegiminio arba su uždegimu susieto sutrikimo gydymui, gamyboje.
32. Panaudojimas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame būklė yra uždegimas.
33. Panaudojimas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame būklė yra su uždegimu susietas sutrikimas.
34. Panaudojimas paga! 33 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame su uždegimu susietas sutrikimas yra skausmas.
35. Panaudojimas pagal 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skausmas yra susietas su vėžiu.
36. Panaudojimas pagal 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skausmas yra danties skausmas.
37. Panaudojimas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame medikamentas yra formoje, skirtoje švirkšti j veną.
38. Panaudojimas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame medikamentas yra formoje, skirtoje švirkšti j raumenis.