[LT] Aprašytos naujos peroralinio vartojimo farmacinės kompozicijos, turinčios diklofenako kartu su šarminių metalų karbonatais ir rūgščiaisiais karbonatais, ir tam tikromis kvapniosiomis medžiagomis. Šios kompozicijos yra visiškai priimtinos, neturi nemalonaus skonio arba kitų pašalinių efektų.
[EN] New pharmaceutical compositions for oral use containing diclofenac together with alkali metal carbonates and bicarbonates and particular flavouring substances are described. These compositions are entirely palatable and free from any unpleasant taste or other side effects.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su naujomis farmacinėmis kompozicijomis, kuriose yra [(2,6-dichloranilino)-2-fenil]-2-acto rūgšties (dažniau žinomos kaip diklofenakas) ir/arba jos druskų.
[0002] Diklofenakas yra nesteroidinis vaistas, kuris yra plačiai paplitęs ir naudojamas dėl jo gerai žinomų analgetinių, mažinančių karščiavimą, priešartritinių, priešuždegiminių ir priešreumatinių savybių. Jo struktūrinė formulė yra tokia:
[0003]
[0004] Galimybė vartoti jj saldainių, burnoje ištirpstančių tablečių, dražė, kramtomosios gumos arba kitokiose panašiose farmacinėse formose arba receptūrose, pagaminamose vietoje iš vandeninių tirpalų ir/arba suspensijų diklofenako pagrindu, atstovautų kitokį vartojimo būdą, kuris yra aiškiai tinkamesnis, ypatingai vaikams ir pagyvenusiems asmenims.
[0005] Dėl blogo tirpumo vandenyje diklofenakas paprastai vartojamas druskos formoje; diklofenako.druskos paprastai yra natrio, kalio arba kito šarminio arba žemės šarminio metalo druskos, o taip pat ir organinės, prigimties druskos, tokios kaip bazinių aminorūgščių, pvz. lizino, arginino ir ornitino, arba kitų farmakologiškai tinkamų organinių bazių, kurios gali susidariusią druską padaryti tirpia vandenyje, druskos.
[0006] Peroralinio vartojimo diklofenako druskų farmacines kompozicijas paprastai lydi pašaliniai efektai, kurių padariniai nėra nesvarbūs. Diklofenako druskoms būdingas ypatingai nemalonus ir kartus skonis, o taip pat jos sukelia stipraus sutraukimo pojūtį ir sukelia ypatingai aštrų burnos ertmės suerzinimą, ypač gerklų srityje. Nors pirmoji problema yra dalinai išspręsta, naudojant skonj suteikiančias medžiagas, kurios tam tikra dalimi gali paslėpti skonj, patenkinamų sprendimų likusioms dviems problemoms iki šiol dar nebuvo pasiūlyta. Todėl farmacinės kompozicijos, kuriose yra diklofenako druskų, vis dar yra nemalonios vartoti, o tai riboja jų paplitimą ir galimas panaudojimo sritis, nežiūrint j jų duodamą puikų terapinį efektą.
[0007] Šio išradimo objektas ir yra tai, kad netikėtai buvo atrasta, kad pridedant šarminių metalų karbonatų ir rūgščiųjų karbonatų arba jų mišinių į diklofenako druskas, kartu su įprastomis pagalbinėmis medžiagomis ir adjuvantais, galima gauti farmacines kompozicijas, kurios didžiąja dalimi neturės aukščiau paminėtų pašalinių efektų, o ypač sutraukimo pojūčio gerklų srityje. Tokių neorganinių druskų, pridedamų į diklofenako turinčias kompozicijas, kiekis yra nuo 20 iki 80 masės %, skaičiuojant pagal rūgšties formos diklofenako masę. Tinkamiausiame šio išradimo realizavimo variante šios neorganinės druskos yra pasirinktos iš natrio ir kalio karbonatų ir rūgščiųjų karbonatų.
[0008] Taip pat buvo rasta, ir tai yra antrasis šio išradimo objektas, kad į diklofenako druskų ir šarminių metalų karbonatų ir/arba rūgščiųjų karbonatų turinčias kompozicijas pridėjus kvapniųjų medžiagų, pasirinktų iš mėtų, anyžių, amonio glicirizinato ir jų mišinių, gaunamas sinergetinis efektas, kuris pilnai pašalina visus aukščiau minėtus -pašalinius efektus, ir gaunamos farmacinės kompozicijos, kurių skonis yra gana malonus (taip pat malonios gerti, jeigu jos yra tirpalų ir/arba suspensijų pavidalu), bei neturi išliekančio nemalonaus skonio po vaisto priėmimo.
[0009] Netikėtai buvo rasta, kad šarminių metalų karbonatų ir/arba rūgščiųjų karbonatų panaudojimas gaminant šio išradimo kompozicijas, įgalina gauti pastovius, reprodukuojamus ir galimus iš anksto numatyti veikliojo ingrediento kiekius kraujyje (tai paaiškės iš 5 pavyzdžio), o tai duoda neginčijamus privalumus terapiniu požiūriu.
[0010] Pagaliau taip pat netikėtai buvo rasta, kad naudojant kartu šarminių metalų karbonatus ir/arba rūgščiuosius karbonatus ir aukščiau minėtas kvapniąsias medžiagas, gaunamos diklofenako pagrindu sukurtos farmacinės kompozicijos, kuriose veiklusis ingredientas išsilaisvina greičiau, nei normaliose kompozicijse, dėl to atsiranda didesnės jo koncentracijos kraujyje ir pasiekiamas greitesnis terapinis efektas.
[0011] Kvapniosios medžiagos gali būti naudojamos grynu pavidalu arba imobilizuotos ant inertinių medžiagų, pavyzdžiui, maltodekstrino, norint pasiekti geresnį granuliatų pasiskirstymą ir pasiekti puikų šios medžiagos dispersiškumą tirpale. Pageidautina, kad jų adsorbcijos laipsnis ant maltodekstrino būtų 1: 2000 ir 1:1000. Pageidautina, kad grynų kvapniųjų medžiagų kiekis pagal rūgštinės formos diklofenaką būtų nuo 1/5 iki 3 kartų. Tokios skonj suteikiančios medžiagos buvo panaudotos šiame išradime, nepakeičiant jų organoleptinių savybių ir neatimant jų vidinių kokybinių kvapniųjų medžiagų charakteristikų, kurios yra tirpios riebaluose, o grynos paprastai yra alyvos pavidalo.
[0012] Toliau aprašomi pavyzdžiai yra skirti išradimo iliustracijai ir jo neapriboja.
[0013] 1 pavyzdys: Greitai vandenyje tirpstanti kompozicija
[0014]
[0015] * Jeigu norima pagaminti kompoziciją diklofenako natrio druskos pagrindu, geriau naudoti natrio rūgštųjj karbonatą, kurio kiekis yra apie 38 %, skaičiuojant pagal kompozicijoje esančios diklofenako natrio druskos masę. j natrio rūgštųjj karbonatą galima jdėti natrio karbonato, išlaikant tokias
[0016] optimalias proporcijas: 27 % natrio rūgščiojo karbonato ir 4-5 % natrio karbonato, viską skaičiuojant pagal kompozicijoje esančios diklofenako natrio druskos masę. ** Grynos mėtų esencijos titras, gautas Dean-Stark'o metodu, yra 18 masės %; taigi, jo atitinkamas kiekis šiuo atveju yra 10,8 mg. *** Grynos anyžių esencijos titras, gautas Dean-Stark'o metodu, yra 14,5 masės %; taigi, jo atitinkamas kiekis šiuo atveju yra 16 mg.
[0017] Nėra būtina pridėti sacharozės; jeigu jos nėra, gaunama kompozicija, turinti labai ribotą granuliato kiekj, kuri puikiai ištirpsta sąlytyje su vandeniu. Šiuo atveju niekas nepasikeičia sąlyčio su gleivine tolerancijos požiūriu ir geriamo tirpalo skonio priimtinumo požiūriu.
[0018] 1, 2, 5, 6 ir 7 komponentai sumaišomi tinkamu maišikliu, ir gautas mišinys sudrėkinamas 95 % etanoliu. Granuliuojama naudojant 66 mm sieto akutes, o džiovinti granuliatą geriausia oro srove. Po to sudedami 3, 4 ir 8 komponentai, kurie jau buvo sugranuliuoti naudojant tos pačios granuliometrijos sietą, ir viskas sumaišoma. Šis mišinys supilamas j dozavimo mašiną, pripildančią paketus arba panašias talpas.
[0019] 2 pavyzdys: Burbuliukus išskirianti kompozicija
[0020]
[0021] 1, 2, 5, 6, 7 ir 9 komponentai sumaišomi tinkamu maišikliu, ir gautas mišinys sudrėkinamas 95 % etanoliu. Granuliuojama naudojant 66 mm sieto akutes, o džiovinti granuliatą geriausia oro srove. Po to sudedami 3, 4, 8 ir 10 komponentai, kurie jau buvo sugranuliuoti naudojant tos pačios granuliometrijos sietą, ir viskas sumaišoma. Šis mišinys supilamas j dozavimo mašiną, pripildančią paketus arba panašias talpas sausoje kameroje.
[0022] 3 pavyzdys: Burnoje ištirpstanti tabletė
[0023] Buvo atliktas 1 pavyzdžio fasuotos kompozicijos, turinčios 50 mg diklofenako kalio druskos, (C receptūra) farmakokinetinis testas, norint palyginti su panašia kompozicija, neturinčia šarminių metalų karbonatų ir rūgščiųjų karbonatų (B receptūra), ir su antrąja kompozicija tabletės formoje (A receptūra), kurią gamina Ciba-Geigy (Voltaren Rapid©), taip pat neturinčia šarminių metalų karbonatų ir rūgščiųjų karbonatų (ir A, ir B receptūrose yra 50 mg diklofenako kalio druskos). Šis palyginamasis įvertinimas buvo atliktas su tais pačiais 6 sveikais savanoriais pagal žemiau aprašytą eksperimento planą.
[0024] Eksperimento schema: Vienkartinės dozės tyrimas, naudojant tris metodus, atsitiktinai sumaišant ir išplovimui skiriant tris dienas.
[0025] Mėginių paėmimo laikai: 0 vai (prieš vaisto įvedimą), 5 min, 10 min, 30 min, 45 min, 1 vai, 1,5 vai, 2 vai, 3 vai, 4 vai, 6 vai, 8 vai po kiekvieno vaisto priėmimo.
[0026] Kraujo mėginių apdorojimas: 8MI heparinizuotuose mėgintuvėliuose, centrifuguojama 15 min. esant.1500 aps/min, padalinama j dvi frakcijas ir po to užšaldoma -20 °C temperatūroje.
[0027] Nustatymo metodas: HPLC, vidinis standartas, jautrumas -10 ng/ml. Analizės metodas - Kolonėlė: Nova Pak C18, 3,9x150 mm, 4 įam VVaters S.p.A. - Vimodrone, Italija. - Eliuentas: NaH2P04 0,01 M + 0,1 %TEA, pH 3,0 (H3P04/acetonitrilas, 60/40.
[0028] J 1 ml atitirpintos plazmos 10 ml talpos stikliniuose mėgintuvėliuose pridedama 10 al vidinio standarto tirpalo metanolyje ir flofenamo rūgšties (atitinka 1320 ng). Mėgintuvėliai maišomi Votrex maišikliu 1 min. Pridedama 0,5 ml 0,5N HCI/1N NaCI tirpalo. Šis mišinys maišomas Votrex maišikliu 1 min. Pridedama 6 ml 95/5 n-heksano/izopropanolio tirpalo. Po to mišinys vėl maišomas Votrex maišikliu dar 15 min. Centrifuguojama 15 min. esant 3000 aps/min., organinė fazė supilama j naujus 10 ml talpos stiklinius mėgintuvėlius ir kambario temperatūroje nugarinama iki sausos liekanos centrifuginiame garintuve vakuume. Liekana užpilama 200 al 70/30 acetonitrilo/vandens tirpalo, ir nuosėdos ištirpinamos veikiant ultragarsu 2 min.
[0029] Fig. 1, 2 ir 3 parodyta diklofenako koncentracijos 6 savanorių kraujyje atitinkamai A, B (Ciba-Geigy palyginamoji receptūra) ir C (receptūra, atitinkanti 1 pavyzdžio kompoziciją) atvejais. Galima pastebėti, kad šio išradimo receptūros atveju veikliosios medžiagos koncentracijos kraujyje, lyginant su palyginamosiomis receptūromis, turi pastovesni ir vienodesnį vaizdą. Ši charakteristika taip pat matoma iš fig.4, 5 ir 6, kuriose parodytos 6 savanorių vidutinės koncentracijų kraujyje reikšmės kartu su standartiniu nukrypimu.
[0030] Rezultatas yra aiškus ir netikėtas: lyginant pagal mėginio sudėtį, šio išradimo kompozicijos duoda pastovią, reprodukuojamą ir numatomą veikliojo ingrediento koncentraciją kraujyje, nepriklausomai nuo savanorio charakteristikų (svorio, amžiaus ir t.t.), o tai yra neginčijami privalumai terapiniu požiūriu.
[0031] Be to, palyginimui fig.7 duoti grafikai, rodantys 6 savanorių vidurkių reikšmes (t.y. ankstesnės fig.4, 5 ir 6): galima pastebėti, kad šio išradimo receptūra, apart jau minėtų privalumų, duoda galimybę pasiekti didesnį piko aukštį, lyginant su kitomis receptūromis.
[0032]
1. Peroralinio vartojimo farmacinės kompozicijos, kuriose yra rūgšties ir/arba druskos formos diklofenako kartu su šarminių metalų rūgščiaisiais karbonatais arba jų mišiniais ir jprastomis pagalbinėmis medžiagomis ir adjuvantais, besiskiriančios tuo, kad minėtų šarminių metalų rūgščiųjų karbonatų arba jų mišinių kiekis sudaro mažiausiai 20 masės %, skaičiuojant pagal diklofenako masę.
2. Farmacinės kompozicijos pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad šarminių metalų rūgštieji karbonatai yra natrio ir/arba kalio rūgštieji karbonatai.
3. Farmacinės kompozicijos pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad diklofenakas yra natrio ir /arba kalio druskų formoje ir minėtieji šarminių metalų rūgštieji karbonatai yra natrio ir/arba kalio rūgštieji karbonatai.
4. Farmacinės kompozicijos pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad jose yra bent viena kvapnioji medžiaga, pasirinkta iš mėtų, anyžių ir amonio glicirizinato.
5. Farmacinės kompozicijos pagal 4 punktą, besiskiriančios tuo, kad bent vienos kvapniosios medžiagos grynos formos kiekis yra nuo 1/5 iki 3 kartų, skaičiuojant pagal rūgšties formos diklofenako kiekį.
6. Šarminių metalų rūgščiųjų karbonatų arba jų mišinių panaudojimas kartu su jprastomis pagalbinėmis medžiagomis ir adjuvantais peroralinio vartojimo farmacinių kompozicijų, kuriose yra rūgšties ir/arba druskos formos diklofenako, gamyboje besiskiriantis tuo, kad minėtų šarminių metalų rūgščiųjų karbonatų' arba jų mišinių kiekis sudaro mažiausiai 20 masės %, skaičiuojant pagal diklofenako masę.
7. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminių metalų rūgštieji karbonatai yra natrio ir kalio rūgštieji karbonatai.
8. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtieji šarminių metalų rūgštieji karbonatai yra natrio ir/arba kalio rūgštieji karbonatai ir diklofenakas yra natrio ir /arba kalio druskų formoje.
9. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kartu su šarminių metalų karbonatais ir rūgščiaisiais karbonatais arba jvairių santykių šių druskų mišiniais yra naudojama bent viena kvapnioji medžiaga, pasirinkta iš mėtų, anyžių ir amonio glicirizinato.
10. Panaudojimas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienos kvapniosios medžiagos grynos formos kiekis yra nuo 1/5 iki 3 kartų, skaičiuojant pagal diklofenako kiekį.