[LT] Išradimas skirtas medicinai, konkrečiau - nazaliniam desmopresino acetato ir kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų įvedimui ir optimalioms tokio įvedimo kompozicijoms.
[EN] A pharmaceutical composition for single, effective and consistent plasma level, nasal administration comprises an aqueous solution having a volume of from about 5 to about 75 l and from about 0.2 to about 2.0 mg/ml of desmopressin acetate, a molarly corresponding amount of desmopressin or a pharmaceutically acceptable salt of desmopressin. The composition is useful for the management of urinary disorders such as diabetes insipidus, incontinence, and nocturnal enuresis.
[0001] Išradimas skirtas medicinai, konkrečiau - nazaliniam desmopresino, desmopresino acetato ir kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų įvedimui ir optimalioms tokio įvedimo kompozicijoms.
[0002] Nazalinis Įvedimas yra patogus terapinių peptidų įvedimo būdas. Tačiau nėra aiškios optimalios peptidinių vaistų, kurie turi įveikti nosies gleivinės barjerą, įeiti į sistemos cirkuliaciją ir efektyviausiai pasiekti skirtą periferini organą, intranazalinio nusodinimo sąlygos. Be to, dauguma žinomų tinkamų nazaliniam įvedimui peptidų yra brangūs, todėl toks tokių brangių peptidų nazalinio Įvedimo būdas yra nepateisinamai išlaidus. Tokiu būdu, yra būtina tobulinti peptidų nazalinį įvedimą.
[0003] Nustatyta, kad nazaliniais purkštukais paskirstomi mažesni nei 50 į.iI tūriai yra nepriimtini dozės tikslumo prasme, ir todėl išlieka tikimybė, kad vaistai nepasieks skirtus organus efektyviausiu būdu; antra vertus, tūriai, didesni nei 150 jai, taip pat yra netinkami, nes tai sukelia kraujavimą (F. Moren, Aerosols in Medicine. Moren et al., 346 psl., Elsevier Scientific, Amsterdam, 1993).
[0004] Tuo būdu, yra reikalinga tiksli peptidų paskirstymo ir ekonomiška efektyvaus nazalinio įvedimo sistema. Konkrečiau, reikalinga tiksli ir optimali paskirstymo sistema, skirta efektyviam desmopresino (toliau taip pat - "DDAVP") nazaliniam įvedimui.
[0005] Šio išradimo tikslas yra pateikti vienkartinę patobulintos sudėties desmopresino, desmopresino acetato ar kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų dozę nazaliniam įvedimui, užtikrinant optimalų, efektyvų pristatymą į periferinius organus.
[0006] Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti desmopresino, desmopresino acetato ar desmopresino druskos vandens pradinį tirpalą.
[0007] Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti desmopresino, desmopresino acetato ar kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų vandens pradinio tirpalo nazalinio įvedimo priemonę, skirtą daugkartiniam ir pastoviam tūrių nuo 5 iki 75 nl, geriau - nuo 10 iki 50 |.il, geriausiai - nuo 20 iki 45 p.l, įvedimui.
[0008] Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti tok] patogų desmopresino, desmopresino acetato ar kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų nazalinio įvedimo būdą, kad pastovios, efektyvios koncentracijos patektų į paciento plazmą.
[0009] Papildomas šio išradimo tikslas yra pateikti šlapiminių ligų iš necukrinio diabeto, šlapimo nevaldymo, paprastos enurezės ir naktinės enurezės grupės medikamentų gamybos būdą.
[0010] Šie ir kiti tikslai šios sritiems specialistams paaiškės iš šio aprašymo.
[0011] Desmopresinas (DDAVP) yra 1-(3-merkaptopropiono rūgšties)-8-D-arginino vazopresinas. Terminas "nazalinis" apima terminą "intranazalinis" ir reiškia vaistų įvedimą per nosies gleivinę.
[0012] Išradime aprašyta vienkartinės nazalinio įvedimo dozės farmacinė kompozicija, susidedanti iš nuo 5 iki 75 jul vandens tirpalo, turinčio nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml cheminio junginio, parinkto iš desmopresino, desmopresino acetato ar farmaciškai priimtinos desmopresino druskos. Tirpalo tūris gali būti nuo 10 iki 50 M-l. nuo 20 iki 45 įiI, arba 35 jai. Cheminio junginio yra nuo 0,1 iki 0,5 mg/ml arba nuo 0,5 iki 2,0 mg/ml.
[0013] Taip pat išradime aprašytas purškiklis ar prietaisas daugkartiniam nuo 5 iki 75 \i\ vandens tirpalo, turinčio nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml desmopresino, desmopresino acetato ar farmaciškai priimtinos desmopresino druskos, nazaliniam įvedimui lašelių pavidalu. Tirpalo tūris skirstymo priemonėje yra nuo 10 iki 50 |il, nuo 20 iki 45 jai, arba 35 įJ.
[0014] Kitas šio išradimo aspektas yra desmopresino, desmopresino acetato ar farmaciškai priimtinos desmopresino druskos pastovių plazmos lygių, t.y. nuo 10 iki 50 jai vandens tirpalo, turinčio nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml desmopresino, desmopresino acetato ar farmaciškai priimtinos desmopresino druskos, nazalinio įvedimo būdas. Būdas yra naudingas tokių šlapiminių ligų, kaip cukraligė, šlapimo nelaikymas, paprastoji enurezė ir naktinė enurezė gydymui.
[0015] Fig. 1 grafiškai atvaizduoti tyrimų, susietų su šiuo išradimu, rezultatai.
[0016] Pagal šį išradimą pateikiamos nuo 5 iki 75 \i\ tūrio vienkartinės vandens tirpalo pavidalo farmacinių kompozicijų dozės, kurių sudėtyje yra nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml desmopresino, desmopresino acetato ar grammolekuliškai atitinkantis jo farmaciškai priimtinos druskos kiekis.
[0017] Šio išradimo kompozicijos yra naudingos įvairių šlapiminių ligų, pavyzdžiui, susijusių su cukralige, šlapimo nelaikymu ir neurezėmis, ypač - naktinėmis neurezėmis, gydymui.
[0018] Vandens tirpalo tūris paprastai yra nuo 10 iki 75 |J. Geriau tinka tūriai nuo 15 iki 50 jai, o ypač - nuo 20 iki 45 ui. Nepriklausomai nuo vandens tirpalo tūrių, pageidautina, kad desmopresino koncentracija būtų nuo 0,1 iki 0,5 mg/ml arba nuo 0,5 iki 2,0 mg/ml.
[0019] Šiame išradime pateiktas sandarus konteineris naudojamas su purškikliu ar nazalinio lašinimo prietaisu ir yra skirtas daugkartiniam nuo 5 iki 75 jul. geriau - nuo 10 iki 50 |il, geriausiai - nuo 20 iki 45 įiI desmopresino, desmopresino acetato ar kitos farmaciškai priimtinos desmopresino druskos vandens tirpalo įvedimui.
[0020] Sandarus konteineris išduoda vienkartines, pastovias pradinio tirpalo, turinčio nuo 0,1 iki 0,5 mg/ml ar nuo 0,5 iki 2,0 mg/ml desmopresino acetato ar grammolekuliškai atitinkantį desmopresino ar kitos tinkamos, farmaciškai priimtinos desmopresino druskos kiekį, dozes. Purškiklis ar nazalinio lašinimo prietaisas gali būti pagaminti išvien su konteineriu ir gali būti vienkartiniai. Geriausiu atveju purškiklis yra vidinio slėgio purškiklis ir skirtas paskirstyti nuo 5 iki 75 |il tūrius.
[0021] Vienkartinės dozės kompozicija ir pradinis tirpalas pagal šį išradimą gali turėti osmosinį slėgį kontroliuojančius agentus, tokius, kaip natrio chloridas; konservantus, tokius, kaip chlorbutanolis ar benzalkonio chloridas; buferinį agentą, tokį, kaip natrio fosfatas ar natrio citrato buferiai, skirti išlaikyti pH nuo 4 iki 6, geriau - 5; ir pagerinančius absorbciją agentus, tokius, kaip tulžies rūgšties druskos, monolaurilo eteriai ir dariniai.
[0022] Kiti farmaciškai priimtini tirpalai ir kompozicijos, esantys sandariuose konteineriuose, skirti naudojimui su purškikliu ar nazalinio lašinimo prietaisu, išduodantys desmopresino, desmopresino acetato ar kitų farmaciškai priimtinų desmopresino druskų farmacinės kompozicijos vienkartinę dozę, kurios grarnmoieKUiiriii) ekvivalentas anurija dĮjrabyiuui>ius> aimsuau, taip pat yra sio išradimo ribose.
[0023] Taip pat išradime atskleista medikamento, skirto gydyti šlapimines ligas, tokias kaip necukrinis diabetas, šlapimo nelaikymas, paprastoji enurezė ir naktinė enurezė, gamyba, medikamentas turi cheminį jungini, parinktą iš grupės, susidedančios iš desmopresino, desmopresino acetato ir farmaciškai priimtinos desmopresino druskos, medikamentas turi nuo 10 iki 75 įiI vandens tirpalo, kuriame yra nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml šio cheminio junginio.
[0024] Išradimas pagristas tuo, kad intranazalinis 1,5 jag/M-l koncentracijos desmopresino acetato įvedimas padidina iš esmės tą pačią desmopresino koncentracijos chrakteristikąį plazmoje, nepriklausomai nuo įvesto kiekio, svyruojančio nuo 25 iki 100 nl suaugusiems, ir yra lygiai taip pat efektyvus. Suaugusiems šios apimtys yra net mažesnės - nuo 10 iki 15 įjI, o vaikams - mažiau 10 į.iI, pavyzdžiui, nuo 5 iki 7 j.tl.
[0025] Sutinkami prekyboje dozuojami purškikliai nėra naudingi mažesnių nei 50 ui tūrių daugkartiniam įvedimui. Tai yra dėl nepakankamo dėmesio, skiriamo tokių purškiklių gamybai ir realizavimui, nes šiame išradime priklausomybė tūris/ koncentracija/desmopresino plazmos lygis pirmą kartą atskleista unikaliai.
[0026] Pirmame pavyzdyje pademonstruotas desmopresino plazmos nepriklausomumo nuo duotų desmopresino acetato koncentracijų desmopresino tirpalo įvesto tūrio efektas.
[0027] Distiliuotame vandenyje buvo paruoštas pradinis tirpalas, turintis 0,3 mg/ml desmopresino acetato. Skirtingos šio pradinio tirpalo dozės buvo paskirtos šešiems sveikiems' savanoriams vyrams. Vaistai buvo nazališkai įpurkšti, naudojant dozuojamus purkštuvus.
[0028] Sekančios dozės buvo paskirtos į kiekvieno savanorio šnervę: 75 ng 25 mikrolitruose, 150 jitg 50 mikrolitrų, 210 ii g 70 mikrolitrų ir 300 Įig 100 mikrolitrų. Rezultatai atvaizduoti f i g. 1. Nors desmopresino plazmos charakteristikoje buvo stebimos įvairios variacijos, santykis dozės tūris/plazmos charakteristika buvo iš esmės toks pat pas visus testuojamus individus.
[0029] Fig. 1 parodė, kad, dozei svyruojant minėtose ribose, plazmos lygio efektas nepriklauso nuo jvesto duotos desmopresino acetato koncentracijos (1,5 ng/^l) desmopresino tirpalo tūrio. Šis santykis galioja ir koncentracijoms, svyruojančioms platesnėse ribose, tokiose, kaip nuo 0,1 iki 2,0 (ig/|.il, ir kitoms nei acetato farmaciškai priimtinoms desmopresino druskoms bei desmopresinui.
[0030] Galimi įvairūs šio išradimo patobulinimai, neišeinantys iš jame atskleistos idėjos ribų, nustatytų toliau sekančia apibrėžtimi.
1. Vienkartinės dozės farmacinė kompozicija, skirta nazaliniam įvedimui, besi skirianti tuo, kad susideda iš:- vandens tirpalo, kurio tūris nuo 5 iki 75 j.il; ir- įvesto i tirpalą nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml cheminio junginio, parinkto iš grupės, susidedančios iš desmopresino, desmopresino acetato ir farmaciškai priimtinos desmopresino druskos,
- vandens tirpalo, kurio tūris nuo 5 iki 75 j.il; ir- įvesto i tirpalą nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml cheminio junginio, parinkto iš grupės, susidedančios iš desmopresino, desmopresino acetato ir farmaciškai priimtinos desmopresino druskos,2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra nuo 10 iki 50 ui.
3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra nuo 20 iki 45 nl.
4. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra 35 įllI.
5. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpale yra nuo 0,1 iki 0,5 mg/ml cheminio junginio.
6. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpale yra nuo 0,5 iki 2,0 mg/ml cheminio junginio.
7. Priemonė, susijusi su nazaliniu purkštuku ar lašinimo prietaisu, skirta daugkartiniam nuo 5 iki 75' į. iI vandens tirpalo, turinčio nuo 0,1 iki 2,0 mg/ml desmopresino, desmopresino acetato ar farmaciškai priimtinos desmopresino druskos, nazaliniam įvedimui.
8. Priemonė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra nuo 10 iki 50 į. i!.
9. Priemonė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra nuo 20 iki 45 Įil.
10. Priemonė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo tūris yra 35 ^l.
11. Kompozicija pagal 1-6 punktus, besiskirianti tuo, kad skirta gydyti šlapimines ligas, parinktas iš grupės, susidedančios iš necukrinio diabeto, šlapimo nelaikymo, paprastosios enurezės ir naktinės enurezės.