[LT] Kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) antagonistai, kurių formulė (1) arba (2), ir jų panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų nerimo, depresijos ir kitokių psichinių, neurologinių sutrikimų, o taip pat ir imunologinių, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų bei žarnų hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu pakenkimu ir stresu, gydymui.
[EN] Corticotropin releasing factor (CRF) antagonists of formula (I) or (II) and their use in the manufacture of drugs for treating anxiety, depression and other psychiatric, neurological disorders as well as treatment of immunological, cardiovascular or heart-related diseases and colonic hypersensitivity associated with psychopathological disturbance and stress.
[0001] - [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinais, [1,5-a]-pirazolopirimidinais ir [1,5-a]-1,2,3-triazolopirimidinais ir jų panaudojimu vaistų, skirtų žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, jskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusiussutrikimus, potraumini stresą, antbranduolinj paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymu, o taip pat su imunologinių susirgimų, susirgimų, susijusių su širdies ir kraujagyslių bei širdies ligomis, su gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui, gamybai.
[0002] Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštj turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC) darinio sekrecijos iš priekinės hipofizės pirminis fiziologinis reguliatorius [J.
[0003] Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. ( USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminj pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba-neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J, Neurosci. 5:3189 (1985)].
[0004] Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenį sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
[0005] Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenj psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, jskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenj Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės šoninės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
[0006] Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987): R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86
[0007] (1988): M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577
[0008] (1988)]. Taip pat depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (įvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984): F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984): P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičių smegenyse [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
[0009] Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių anksiolitikų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83
[0010] (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą a-spira!inį avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia "panašius j anksiolitikų" efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų, ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF "anksiogeninius" efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio į elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveiki [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].
[0011] Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokiu sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai jdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (a-spiralinio CRF9.41) tyrimai įvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia "panašius j anksiolitikų" efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, In: Corticotropin- Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].
[0012] Keliose publikacijose aprašomi junginiai kortikotropino išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir jų panaudojimas psichinių sutrikimų bei neurologinių ligų gydymui. Tokių publikacijų pavyzdžiais yra DuPont Merck PCT paraiška US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 ir Pfizer EP 0778277 A1.
[0013] Kiek žinoma, anksčiau nebuvo paskelbta, kad [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinai, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinai, [1,5-a]-pirazolopirimidinai ir [1,5-a]-1,2,3-triazolopirimidinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai ir yra tinkami psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. Tačiau yra publikacijų, kad kai kurie iš šių junginių turi kitokj panaudojimą.
[0014] Pavyzdžiui, EP 0269859 (Ostuka, 1988) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
[0015] kurioje R1 yra OH arba alkanoilas, R2 yra H, OH arba SH, o R3 yra nesoti heterociklinė grupė, naftilas arba pakeistas fenilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra ksantino oksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.
[0016] EP 0594149 (Ostuka, 1994) aprašomi pirazolotriazinai ir pirazolopirimidinai, kurių formulė:
[0017] kurioje A yra CH arba N, R° ir R3 yra H arba alkilas, o R1 ir R2 yra H, alkilas, alkoksilas, alkiltiogrupė, nitrogrupė ir t.t., ir konstatuojama, kad šie junginiai inhibuoja androgeną ir yra tinkami gerybinės prostatos hipertrofijos ir prostatos karcinomos gydymui.
[0018] US 3910907 (ICI, 1975) aprašomi pirazolotriazinai, kurių formulė:
[0019] kurioje R1 yra CH3, C2H5 arba C6H5, X yra H, C6H5, ITI-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I arba Br, Y yra H, C6H5, o-CH3C6H4 arba p-CH3C6H4, o Z yra OH, H, CH3, C2H5, CsH5, n-C3H/, i-C3H7l SH, SCH3, NHC4H9 arba N(C2H5)2, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra c-AMP fosfodiesterazės inhibitoriai, ir yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.
[0020]
[0021] kurioje R1 yra H arba alkilas, R2 yra H arba alkilas, R3 yra H, alkilas, alkanoilas, karbamoilas arba žemesnysis alkilkarbamoilas, o R yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, ir konstatuojama, kad šie junginiai yra tinkami kaip bronchus plečiančios medžiagos.
[0022]
[0023] kurioje R yra žemesnioji alkoksigrupė, ir teigiama, kad šie junginiai yra ksantinoksidazės inhibitoriai ir yra tinkami podagros gydymui.
[0024]
[0025] kurioje X yra O arba S, Ar yra fenilo, naftilo, piridilo arba tienilo grupė, R6-Rs yra H, alkilas ir t.t., o R9 yra H, alkilas, fenilas ir t.t. Patente konstatuojama, kad junginiai yra tinkami kaip herbicidai ir augalų augimo reguliatoriai.
[0026] US 5484760 ir WO 92/10098 aprašomos herbicidinės kompozicijos, kuriose, tarp kitų komponentų, yra herbicidinis junginys, kurio formulė:
[0027] US 3910907 ir Senga et. al., J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249 aprašomi triazolotriazinai - cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai, kurių formulė:
[0028] kurioje Z yra H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) arba N(C2H5)2, R yra H arba CH3, o R1 yra CH3 arba C2H5. Šiame literatūros šaltinyje išvardijamos aštuonios terapinės sritys, kuriose gali būti naudingi cAMP fosfodiesterazės inhibitoriai: astma, cukrinis diabetas, moterų vaisingumo kontrolė, vyrų nevaisingumas, psoriazė, trombozė, nerimas ir hipertenzija.
[0029] VV095/35298 (Otsuka, 1995) aprašomi pirazolopirimidinai, ir konstatuojama, kad jie yra tinkami kaip analgetikai. Šie junginiai atvaizduojami formule:
[0030] kurioje Q yra karbonilas arba sulfonilas, n yra 0 arba 1, A yra vienguba jungtis, alkilenas arba alkenilenas, R1 yra H, alkilas, ir t.t., R2 yra naftilas, cikloalkilas, heteroarilas, fenilas su pakaitais arba fenoksigrupė, R3 yra H, alkilas arba fenilas, R4 yra H, alkilas, alkoksikarbonilas, fenilalkilas, gali būti feniltio-pakeistas fenilas, arba halogenas, R5 ir R6 yra H arba alkilas.
[0031] EP 0591528 (Otsuka, 1991) aprašo pirazolopirimidinų, atvaizduotų formule:
[0032] kurioje Ri, R2, R3 ir R4 yra H, karboksilas, alkoksikarbonilas, alkilas, kuriame gali būti pakaitų, cikloalkilas arba fenilas, R5 yra SR6 arba NR7Rs, Re yra piridilas arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, o R7 ir Ra yra H arba fenilas, kuriame gali būti pakaitų, kaip priešuždegiminių medžiagų panadojimą.
[0033] Springer et al., J. Med. Chem., 1976, vol. 19, no.2, 291-296 ir Springer, US patentai 4021556 ir 3920652 aprašomi pirazolopirimidinai, kurių formulė:
[0034] kurioje R gali būti fenilas, fenilas su pakaitais arba piridilas, ir jų panaudojimas podagros gydymui, remiantis jų sugebėjimu inhibuoti ksantinoksidazę.
[0035] Joshi et al., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344 aprašo junginius, kurių formulė:
[0036] kurioje R1 yra CF3, C2F5 arba C6H4F, o R2 yra CH3, C2H5, CF3 arba C6H4F.
[0037] Maquestiau et al., Bull. Soc. Belg., vol. 101, no.2, 1992, p.131-136 aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidiną, kurio formulė:
[0038] Ibrahim et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 481-491 (1987) aprašo pirazolo[1,5-a]pirimidinus, kurių formulė:
[0039] Kiti literatūros šaltiniai, kuriuose aprašomi azolopirimidinai, yra: EP 0511528 (Otsuka, 1992), US 4997940 (Dow, 1991), EP 0374448 (Nissan, 1990), US 4621556 (ICN, 1997), EP 0531901 (Fujisavva, 1993) US 4567263 (BASF, 1986), EP 0662477 (Isagro, 1995), DE 4243279 (Bayer, 1994), US 5397774 (Upjohn, 1995), EP 0521622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) ir J. Het. Chem., 22, 601
[0040] (1985).
[0041] Pagal vieną aspektą šiame išradime pateikiami nauji junginiai, farmacinės kompozicijos ir būdai, kurie gali būti naudojami afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, įpročio vartoti narkotikus, uždegiminių sutrikimų, vaisingumo problemų gydymui, t.y. gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartinį depresijos priepuolį, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, jskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis į alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichsocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.
[0042] Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie susiriša su kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriais, ir todėl pakeičia CRF sekrecijos sukeliamus nerimą iššaukiančius efektus. Šio išradimo junginiai yra tinkami žinduolių psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, su nerimu susijusių sutrikimų, potrauminių stresinių sutrikimų, antbranduolinio paralyžiaus ir maitinimo sutrikimų gydymui, o taip pat imunologinių susirgimų, širdies ir kraujagyslių bei širdies ligų ir gaubtinės/storosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.
[0043] Pagal kitą aspektą, šiame išradime pateikiami nauji (1) ir (2) formulių
[0044] (duotos žemiau) junginiai, kurie yra tinkami kaip kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai. Šio išradimo junginiai pasižymi antagonistiniu poveikiu kortikotropiną išlaisvinančiam faktoriui; ir atrodo, kad jie slopina CRF hipersekreciją. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, j kurias Įeina (1) ir (2) formulių junginiai, ir tokių junginių panaudojimą CRF hipersekrecijos slopinimui ir/arba sutrikimų, kuriuos sukelia nerimas, gydymui.
[0045] Pagal dar vieną šio išradimo aspektą šiame išradime pateikiami junginiai (ypatingai radioizotopais žymėti šio išradimo junginiai) taip pat gali būti naudojami kaip standartai ir reagentai potencialaus vaisto susirišimo su CRF receptoriumi gebos nustatymui.
[0046] [1] Šis išradimas apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos,
[0047] galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos gydymo būdą arba susirgimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, jskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymo būdą, kuris apima skyrimą tokiam žinduoliui terapiškai efektyvų kieki junginio, kurio formulė (1) arba (2):
[0048]
[0049] A yra N arba CR; Z yra N arba CR2; Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar gali būti 1-5 R4 grupės kaip pakaitai, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo; R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-alkilo, O2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C7-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, CrC^-halogenalkilo; R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-Ci2-alkoksialkilo, C2-C10-cianoalkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, NR9R10, CrC4-alkilas-NR9R10, NR9COR'°, OR11, SH arba S(0)nR12; R2 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, CrC4-hidroksialkilo, halogeno, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, Ci-C4-halogenalkilo,
[0050] OR7, SH arba S(0)nR12;
[0051] - H, OR7. SH, S(0)nR13, COR7, C02R7, 0C(0)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba - CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-C10-alkinilo, C3-Cs-cikloalkilo, C5-C8-cikloalkenilo, C4-C12-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13,
[0052] NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo;
[0053] R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: CrCio-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2-C)0-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo,
[0054] N02, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo, NR6R7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, C02R7 arba S(0)nR7, kur kiekviename tokiame CrCio-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-C10-alkinile, C3-Ce-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloafkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš Ci-C4-alkilo, N02, halogeno, CN, NRSR7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, C0NR6R7,
[0055] C02R7, CO(NOR9)R7 arba S(0)nR7;
[0056] -H,
[0057] - C,- Cio-alkilo, C3- Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-Ci0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5- Cio-cik!oalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilaIkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaikilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13 COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15 CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril( CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C rC4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ct-C4-alkilo);
[0058] kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės;
[0059] R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba CrC4-alkilo;
[0060] R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, CrC4-alkilo arba
[0061] C3-C6-cikloalkilo;
[0062] R11 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3-C6-cikloalkilo;
[0063] R12 yra CrC4-alkilas arba C,-C4-halogenalkilas;
[0064] R13 yra pasirinktas iš CrC4-alkilo, CrC4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C,2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(Ci-C4-alkilas)-, heteroarilo arba heteroaril(Ci-C4-alkilas)-;
[0065] R14 yra pasirinktas iš CrC10-alkilo, C3- C10-alkilo, C3- Ci0-alkenilo, C3- C, 0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilalkilo arba C4-C12-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš
[0066] Cr C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo,
[0067] cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15 ir CrCs-alkiltiogrupės, Ci-C6-alkilsulfinilo ir CrC6-alkilsulfonilo;
[0068] R15 ir R16 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, Ci-Cs-alkilo, C3-C,o-cikloalkilo, C4-Ci6-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(0)nR15 atveju,
[0069] R15 negali būti H;
[0070] arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai,
[0071] nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2,
[0072] NR8CONRl6R15, NR8C02R15, NR16R15 ir CONR16R15;
[0073] heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas,
[0074] chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15. COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2,
[0075] NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 ir CONR16R15;
[0076] heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5
[0077] pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-Ce-cikloalkilo, halogeno, Ci- C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S( 0) nR15, COR15, C02R15, 0C( 0) R15, NR8COR15, N( COR15) 2,
[0078] NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 ir C0NR16R15;
[0079] n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;
[0080] jo izomerų, jo stereoizomerinių formų arba jo stereoizomerinių formų mišinių ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos.
[0081] [2] Tinkamesni šio išradimo būdai yra būdai, kuriuose (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R4.
[0082] [3] Dar labiau tinkami šio išradimo būdai yra tie, kuriuose (1) arba (2)
[0083] formulės junginyje A yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR5aR7a.
[0084] [4] Šis išradimas apima junginius, kurių formulės yra (1) arba (2):
[0085] A yra N arba CR; Z yra N arba CR2; Ar yra pasirinktas iš fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo,tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuraniIo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indanilo, 1,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranilo, tetralinilo, ir kiekviename Ar kaip pakaitai gali būti 1-5 R4 grupės, o kiekvienas Ar yra prijungtas prie nesotaus anglies atomo; R yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, Ci-C4-a!kilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C7-cikloalkilalkilo, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo; R1 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-alkinilo, halogeno, CN, C,-C4-halogenalkilo, Cr Ci2-hidroksialkilo, C2-C12-alkoksialkilo, C2-C10-cianoalkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Cio-cikloalkilalkilo, NR9R10, CrC4-alkilas-NR9R10, NR9COR'°, OR", SH arba S(0)nR12; R2 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, C2-C4-alkenilo, C2-C4-a!kinilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci0-cikloalkilalkilo, Ci-C4-hidroksialkilo, halogeno, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(0)nR7, S(0)nNR6R7, CrC4-halogenalkilo, OR7, SH arba S(0)nR12;
[0086] - H, OR7, SH, S(0)nR13, COR7, C02R7, 0C(0)R13, NR8COR7, N( COW) 2, NR8CONR6R7, NR8C02R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, arba - CrCio-alkilo, C2-C10-alkenilo, C2-Ci0-alkinilo, C3-C8-cikloalkilo, C5-C8-cikloalkenilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo arba C6-Cio-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir kiekvienu atveju pasirinkti iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, OC(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo,
[0087] heteroarilo ir heterociklilo;
[0088] R4 yra nepriklausomai bet kuriuo atveju pasirinktas iš: CrC10-alkilo, C2-Cio-alkenilo, C2- Ci0-alkinilo, C3- C6-cikloalkilo, C4- Ci2-cikloalkilalkilo,
[0089] N02, halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo, NR6R7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, C02R7arba S(0)nR7, kur kiekviename tokiame CrCi0-alkile, C2-C10-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, N02, halogeno, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8C02R7, COR7, OR7, CONR6R7,
[0090] C02R7, CO(NOR9)R7 arba S(0)nR7;
[0091] - H,
[0092] - Ci- Ci0-alkilo, C3- Cio-alkenilo, C3- C10-alkinilo, Ci- Ci0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2- C8-alkoksialkilo, C3- C6-cikloalkilo, C4- Ci2-cikloalkilalkilo, C5- Ci0-cikloalkenilo arba C6- Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3- C6-cikloalkilo, halogeno, C,- C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril(C,-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril( CrC4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
[0093] kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės;
[0094] R8 yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš H arba CrC4-alkilo;
[0095] R9 ir R10 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, CrC4-alkilo arba
[0096] C3-C6-cikloalkilo;
[0097] R11 yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo, CrC4-halogenalkilo arba C3- C6-cikloalkilo;
[0098] R12 yra CrC4-alkilas arba CrC4-halogenalkilas;
[0099] R13 yra pasirinktas iš CrC4-alkilo, CrC4-alkilo, Ci-C4-halogenalkilo, C2- C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C,-C4-alkilas)-, heteroarilo arba heteroaril(Ct-C4-alkilas)-;
[0100] R14 yra pasirinktas iš CrC^-alkilo, C3-Ci0-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, Cs-Ce-cikloalkilalkilo arba C4-Ci2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš
[0101] Cr Ce-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo,
[0102] cianogrupės, OR15, SH, S(0) nR15, COR15, C02R15, 0C( 0) R15, NR8COR15, N( COR15) 2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15, CONR16R15 ir CrC6-alkiltiogrupės, Ci- C6-alkilsulfinilo ir CrC6-alkilsulfonilo;
[0103] R15 ir R16 yra nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš H, CrC6-alkilo, C3-Cio-cikioalkilo, C4-Ci6-cikloalkilalkilo, išskyrus tai, kad S(0)nR15 atveju,
[0104] R15 negali būti H;
[0105] arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai,
[0106] nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15, COR15 C02R15, 0C(0)R15, NRbCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 ir CONR16R15;
[0107] heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, piranilas,
[0108] chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas,
[0109] pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, 2,3-dihidrobenzotienilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2i
[0110] NR8CONR16R15, NR8C02R15, NR16R15 ir CONR16R15;
[0111] heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-5
[0112] pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR15, COR15, C02R15, 0C(0)R15, NR8COR15, N(COR15)2i
[0113] NR8CONR16R1s, NR8C02R15, NR16R15 ir CONR16R15;
[0114] n yra nepriklausomai ir kiekvienu atveju 0, 1 arba 2;
[0115] (1) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H, R3 yra -OR7 arba -OCOR13, o R7 yra H, tai R1 nėra H, OH arba SH; (2) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra CH3 arba C2H5, R2 yra H, o R3 yra OH, H, CH3, C2H5, C6H5i n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas arba m-CH3-fenilas; (3) kai A yra N, Z yra CR2, R2 yra H ir Ar yra piridilas, pirimidinilas arba pirazinilas, o R3 yra NR6aR7a, tai R6a ir R7a nėra H arba alkilas; (4) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra S02NR6R7, tai R3nėra OH arba SH; (5) kai A yra CR, o Z yra CR2, tai R2 nėra -NR6S02R7 arba -S02NR6R7; (6) kai A yra N, Z yra CR2, o R2 yra -NR6S02R7 arba -S02NR6R7, tai R3 nėra OH arba SH; (7) kai A yra N, Z yra CR2, R1 yra metilas arba etilas, R2 yra H, o R3 yra H, OH, OH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) arba N(C2H5)2, tai Ar nėra fenilas be pakaitų arba m-metilfenilas; (8) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H, fenilas arba alkilas, R3 yra NR8COR7,o Ar yra fenilas arba fenilas su feniltio-pakaitu, tai R7 nėra arilas, aril(Ci-C4-alkilas), heteroarilas, heteroaril(Ci-C4-alkilas), heterociklilas arba heterociklil (Ci-C4-alkilas); (9) kai A yra CR, Z yra CR2, R2 yra H arba alkilas, Ar yra fenilas, o R3 yra SR13 arba NR6aR7a, tai R13 nėra arilas arba heteroarilas, o R6a ir R7a nėra H arba arilas; arba (10) kai A yra CH, Z yraCR2, R1 yra OR11, R2 yra H, R3yraOR7, o ir R7, ir R11 yra H, tai Ar nėra fenilas, p-Br-fenilas, p-CI-fenilas, p-NHCOCH3-fenilas, p-CH3-fenilas, piridilas arba naftilas; (11) kai A yra CH, Z yra CR2, R2 yra H, Ar yra fenilas be pakaitų, o R3 yra CH3, C2H5, CF3 arba C6H4F, tai R1 nėra CF3 arba C2F5; (12) kai A yraCR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra OH, o R1 ir R3 yra H, tai Ar nėra fenilas; (13) kai A yra CR, R yra H, Z yra CR2, R2 yra Oh arba NH2, R1 ir R3 yra CH3,
[0116] tai Ar nėra 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilas;
[0117] jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jo farmaciškai tinkamas druskas arba provaisto formas.
[0118] [5] Tinkamesni šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai,
[0119] jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, yra junginiai su papildoma sąlyga, kad juose; (1) kai A yra N, R1 yra H, CrC4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, CrC4-alkoksialkilas arba S02(CrC4-alkilas), R3 yra NR6aR7a, o R6a yra CrC4-alkilas be pakaitų, tai R7a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas,chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R1 yra H, C,-C4-alkilas, halogenas, CN, CrCi2-hidroksialkilas,
[0120] CrC4-a]koksialkilas arba S02(Ci-C4-alkilas) R3 yra NR6aR7a ir R7a yra CrC4-aikilas be pakaitų, tai R5a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas,
[0121] chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba-Ca-Ce-cikloalkilas.
[0122] [6] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2)
[0123] formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų
[0124] provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R4.
[0125] [7] Tinkamesni šio išradimo junginiai taip pat apima tokius (1) ir (2) formulių junginius, jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose A yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
[0126] [11] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra tokie (1) ir (2) formulių junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerines formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra N.
[0127] [12] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas,
[0128] [13] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[0129] [14] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0130] [15] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali buti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0131] [16] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra C R2.
[0132] [17] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[0133] [18] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0134] [19] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:
[0135] -H,
[0136] - CrCio-alkilo, C3-C,o-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCio-halogenaIkilo su 1-10 halogenų, CrCs-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-C10-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i
[0137] NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo. heteroarilo ir heterociklilo,
[0138] - arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(CrC4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo); o
[0139] -H,
[0140] - Cs-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikioalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloaIkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrCU-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONRl6R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C 1 -C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
[0141] kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfoiinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 C1-C4-alkilo grupės.
[0142] [20] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš: - CrC4-alkilo arba C3-C6-cikl6alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Cr C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogena!kilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13 COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15 ir arilo arba heteroarilo.
[0143] [21] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų
[0144] izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
[0145] -H,
[0146] - Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCi0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomaipasirinkti kiekvienu atveju iš C^Ce-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R'5, 0C(0)R13, NRsCOR15, N(COR15)2> NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(CrC4-alkilo);
[0147] - CrC4-alkilo, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo. [22] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišiniusir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš: - C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame Cs-Ce-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13,
[0148] nr8cor15, n(cor15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
[0149] [23] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame c1-c10-
[0150] SH, S(0)nR13. COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRaCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba
[0151] [24] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4
[0152] [25] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
[0153] - h,
[0154] 1-10 halogenų, C2-C6-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, c4-c12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo,
[0155] pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15 N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(CrC4-alkilo);
[0156] - H,
[0157] - C5-Ci0-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, C3-Ci0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloa!kenilo arba C6-Cu-cikloa!kenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkiio, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONRieR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(CrC4-alkilo)P heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės. [26] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišiniusir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš: - CrC4-alkilo arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13,
[0158] NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir
[0159] [27] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra - Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo,
[0160] SH, S(0)nR13, COR15 C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NRsCONR16R15, NR8C02R13 NR1SR15, CONR16R15, arilo
[0161] [28] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
[0162] -H,
[0163] 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo,
[0164] ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilop C3-C6-cikloalkilo,
[0165] halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15 arilo,
[0166] heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
[0167] - CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-a!kilo, C3-C6- cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
[0168] SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NReCONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo heteroarilo arba heterociklilo.
[0169] [29] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų
[0170] izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš: - C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
[0171] [30] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų
[0172] izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R?a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame C1-C10-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR,6R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba
[0173] [31] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose - Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
[0174] - R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CrC4-alkilo, C3- C6-cikloalkilo, C4-C10-cikloalkilalkilo.
[0175] [32] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:
[0176] - H,
[0177] - CrCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C5-cikloalki!o, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo,ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril( CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
[0178] -H,
[0179] - C5- Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCi0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba Ce-Cu-cikloalkenilalkilo,
[0180] ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo,
[0181] halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril( CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(CrC4-alkilo),heterociklilo arba heterociklil( CrC4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas,piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės. [33] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš: - Ci-C4-alkilo arba C3- C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR1sR15, NR8C02R13, NR16R1s, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir
[0182] [34] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų
[0183] izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a ir R7a yra vienodi ir yra: - Ci- C4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci- C6-alkilo, C3- C6- cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
[0184] SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[0185] [35] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R6a yra pasirinktas iš:
[0186] - H,
[0187] - Ci- Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-aikinilo, CrCi0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C^Cs-alkoksialkilo, C 3- C6-cikloalkilo, C4- C12-cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, Ca-Ce-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRsCOR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, - arilo, aril( CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);
[0188] - Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkiie gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15,
[0189] SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
[0190] [36] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš: - C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC-t-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13. COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,
[0191] [37] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-Ci0-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC10-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkiIo, halogeno, C,-C4-ha!ogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo arba
[0192] [38] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė (50):
[0193]
[0194] [39] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4-metoksifeni!)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[0195] [40] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 4-(bis)-(2-metoksietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[0196] [41] Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, jų izomerai, jų stereoizomerinės formos arba jų stereoizomerinių formų mišiniai ir jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose A yra CR.
[0197] [42] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas.
[0198] [43] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
[0199] [44] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR5aR7a arba OR7
[0200] [45] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0201] [46] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Z yra CR2.
[0202] [47] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
[0203] [48] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0204] [49] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
[0205] [50] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose R5a ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame C-C,0-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C;-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR'5, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR'sR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.
[0206] [51] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomerinių formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose - Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,
[0207] - R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, CrC4-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Cio-cikloalkilalkilo.
[0208] [52] Labiau tinkami šio išradimo junginiai taip pat apima junginius ir jų izomerus, jų stereoizomerines formas arba jų stereoizomeriniu formų mišinius ir jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaisto formas, kuriuose RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba Ci-C,0-alkilas, ir kiekviename tokiame C-Cl0-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR,D, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.
[0209] [53] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra junginiai, kurių formulė
[0210] (51):
[0211] (51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.
[0212] [54] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(3-penti!amino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1l5-a]-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[0213] [55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[0214] [55] Labiau sukonkretinant, tinkamesnis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos.
[0215] Šiame išradime taip pat pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias jeina (1) ir (2) formulių junginiai ir farmaciškai tinkamas nešiklis.
[0216] Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos įeina i ši išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C = N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.
[0217] Terminas "alkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. Paprastai vartojami sutrumpinimai turi tokias reikšmes: Me yra metilas, Et yra etilas, Pr yra propilas, Bu yra butilas. Priešdėlis "n" reiškia tiesiosios grandinės alkilą. Priešdėlis "c" reiškia cikloalkilą. Priešdėlis "( S)" reiškia S enantiomerą, o priešdėlis "( R)" reiškia R enantiomerą. "Alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. "Alkinilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. "Halogenalkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenų; "alkoksigrupė" reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; "cikloalkilas" apima sočias žiedines grupes, Įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir 1.1. "Hal" arba "halogenas" apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.
[0218] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.
[0219] Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas "stabilus junginys" arba "stabili struktūra" reiškia jungini, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo grynumo laipsnio, o taip pat ir pavertimui i efektyvų terapinį agentą.
[0220] Terminas "tinkama aminorūgšties blokavimo grupė" reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John VViley & Sons, New York (1991) ir "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifluoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1 -(p-bifenil)-l -metiletoksikarbonilas ir 9-fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) alifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkiikarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiloksikarbonilas; 5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoilas.
[0221] Terminas "farmaciškai tinkamos druskos" apima (1) ir (2) formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.
[0222] Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington' s Pharmaceutical Sc' ences, 17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.-'
[0223] "Provaistais" laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjį pirmini (1) arba (2) formulės vaistą in vivo, kai toki vaistą vartoja žinduolis. (1) ir (2) formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba iri vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino
[0224] arba sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (1) ir (2) formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan.
[0225] Terminas šio išradimo junginio "terapiškai efektyvus kiekis" reiškia kieki, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kieki arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.
[0226] Sintezė
[0227] Kai kurie (1) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (7) formulės tarpinių junginių, naudojant 1 schemoje nurodytas metodikas:
[0228]
[0229] Po to (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R3 yra SR!3) gali būti veikiami R3H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formules junginius i (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje. Kitu atveju (12) formulės junginiai ((1) formulės, kurioje R3 yra SR13) gali būti suoksiduojami, susidarant (13) formulės junginiams ((1) formulės junginiams, kuriuose R3 yra S(0)nR13 n yra 1,2) veikiant oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale. Oksidacijos agentais yra (bet jais neapsiribojama) vandenilio peroksidas, alkaninės arba arilo perrūgštys (geriausia peroksiacto rūgštis arba m-chlorbenzenperoksikarboksirūgštis), dioksiranas, oksonas arba natrio perjodatas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkanonai (nuo 3 iki 10 anglies atomų, geriausia acetonas), vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas), arba jų kombinacijos. Oksidatoriaus ir tirpiklio pasirinkimo principai yra žinomi specialistams (žr. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale. Po to (13) formulės junginiai ((1) formulės junginiai, kuriuose R3 yra S(0)nR13i n yra 1,2) gali būti veikiami R3H formulės junginiais ir gaunami (1) formulės junginiai, naudojant tas pačias sąlygas ir reagentus, kurios buvo naudotos paverčiant (8) formulės junginius j (1) formulės junginius, kaip aprašyta aukščiau duotoje 1 schemoje.
[0230] (1) formulės junginiai, kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2l
[0231] -NR8CONR5R7, -NR8C02R13, -NReR7, -NR8S02R7, gali būti pagaminami iš (7)
[0232] formulės junginių, kuriuose Y yra NH, pagal 3 schemoje parodytas metodikas.
[0233]
[0234] arba anhidridai, C4-C12-cikloalkilalkanoilhalogenidai arba anhidridai, aroilhalogenidai arba anhidridai, aril( CrC4)aikanoilhalogenidai arba anhidridai, heteroaroilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(Cr C4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilkarboksirūgščių halogenanhidridai arba anhidridai, arba heterociklil( CrC4)alkanoilhalogenidai arba anhidridai. Sulfoniiinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) CrCi0-alkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, CrCio-halogenalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai su 1-10 halogeno atomų, C2-C8-a!koksialkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C3-C6-cikloalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, C4-C12-cikloalkilalkilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, arilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, ariI(Ci-C4)alkil-, heteroarilsulfonilhalogenidai arba anhidridai, heteroaril(Ci-C4-alkii)suifonilhalogenidai arba anhidridai, heterociklilsulfonil-halogenidai arba anhidridai arba heterocikli!(CrC4-alkil)sulfonilhalogenidai arba anhidridai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas), Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 -100 °C
[0235] 4 schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos tarpiniams (7) formulės junginiams, kuriuose Y yra O, S, o Z yra CR2, pagaminti.
[0236] ArCH2CN formulės junginai yra veikiami R2CORb formulės junginiais, kuriuose R2 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, o Rb yra halogenas, cianogrupė, žemesnysis alkilas (nuo 1 iki 6 anglies atomų) arba žemesnioji alkanoiloksigrupė (nuo 1 iki 6 anglies atomų), esant bazei, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -78 - 200 °C intervale, ir gaunami (3) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio
[0237] diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas),
[0238] trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia
[0239] dimetilformamidas), N.N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 -100 °C. (3) formulės junginiai gali būti veikiami hidrazinhidratu, esant inertiniam tirpikliui 0 - 200 °C temperatūrų intervale, geriausia 70 -150 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (4) formulės junginiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N.N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). (4) formulės junginiai gali būti veikiami (5) formulės junginiais (kurioje Rc yra alkilas (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (6) formulės junginiai. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), halogenalkaninės rūgštys (2-10 anglies atomų, 1-10 halogeno atomų, kaip antai trifluoracto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) vanduo, alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), halogenangliavandeniliai, turintys 1-6 anglies atomus ir 1-6 halogeno atomus (geriausia dichlormetanas arba chloroformas), alkilalkoholiai, turintys 1-10 anglies atomų (geriausia etanolis), dialkilo eteriai (4-12 anglies atomų, geriausia dietilo eteris arba di-izopropilo eteris) arba cikliniai eteriai, kaip antai dioksanas arba tetrahidrofuranas. Tinkamiausios temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C. (6) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais (7) formulės junginiais, veikiant C=Y(R d) 2 formulės junginiais (kuriuose Y yra O arba S, o Rd yra halogenas (geriausia chloras), alkoksigrupė (1-4 anglies atomai) arba alkiltiogrupė (1-4 anglies atomai), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakcijos temperatūroms esant -50 - 200 °C intervale. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas), Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0-150 °C.
[0240] Tarpiniai (7) formulės junginiai, kuriuose Z yra N, gali būti sintezuojami pagal 5 schemoje parodytus metodus.
[0241] ArCH2CN veikiami RqCH2CN formulės junginiais (kuriuose Rq yra fenilo grupė, kurioje pakaitais gali būti H, alkilas (1-6 anglies atomai) arba alkoksigrupė (1-6 anglies atomai)), esant arba nesant bazei, inertiniame tirpiklyje 0 - 200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (9) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas, natrio etoksidas arba kalio t-butoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio diizopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų hidroksidai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo kambario temperatūros iki 100 °C. (9) formulės junginiai gali būti veikiami redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje nuo -100 °C iki 100 °C, ir gaunami (10) formulės produktai. Redukcijos agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) (a) vandenilio dujos kartu su tauriųjų metalų katalizatoriais, tokiais kaip Pd/C, Pt02, Pt/C, Rh/Al203 arba Renėjaus nikelis, (b) šarminiai metalai (geriausia natris) kartu su skystu amoniaku arba (c) cerio amonio nitratas. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), vanduo, dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -50 °C iki 60 °C. Po to (9) formulės junginiai paverčiami j (7) formulės junginius (kuriuose Z yra N) per (11) formulės tarpinius junginius, naudojant reagentus ir reakcijos sąlygas, parodytas 4 schemoje (4) formulės junginiams paversti j (7) formulės junginius (kuriuose Žyra CR2). (1) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami iš (7) formulės junginių (kuriuose Y yra O, S, o Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau) pagal 6 schemą.
[0242] (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansuifonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų
[0243] (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia glimas arba diglimas), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenangliavandeniliai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia chloroformas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo kambario temperatūros iki 150 °C.
[0244] Kai kurie (1) formulės junginiai (kuriuose A yra N) taip pat gali būti pagaminami pagal 7 schemoje parodytus metodus:
[0245] Tarpiniai (14) formulės junginiai, kuriuose Z yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, gali būti veikiami R3C(ORe)3 formulės junginiais, kuriuose Re gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų
[0246] (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų
[0247] (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai, Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dia!kilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N, N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C.
[0248] Tarpiniai (7) formulės junginiai taip pat gali būti sintezuojami pagal 8 schemoje parodytas reakcijas.
[0249] Tarpiniai (7) formulės junginiai (kuriuose Y yra O, S, NH, Z yra CR2 o R1, R2 ir Ar yra apibūdinti aukščiau) gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 10 schemoje.
[0250] (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų bis(trialkilsilit)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia N,N-di-izopropil-N-etilaminas arba trietilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais
[0251] tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 6 anglies atomų), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetarnidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas), Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 - 150 °C intervale.
[0252] Po to (17) formulės junginiai gali būti veikiami R3C(ORe)3 formulės junginiais, kuriuose R9 gali būti alkilas (1-6 anglies atomai), esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje 0 - 250 °C temperatūrų intervale. Rūgštimis gali būti (bet jomis neapsiribojama) alkaninės rūgštys, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų (geriausia acto rūgštis), arilsulfonrūgštys (geriausia p-toluensulfonrūgštis arba benzensulfonrūgštis), alkansulfonrūgštys, turinčios 1-10 anglies atomų (geriausia metansulfonrūgštis), vandenilio chlorido rūgštis, sulfato rūgštis arba fosfato rūgštis. Gali būti naudojami stechiometriniai arba katalitiniai tokių rūgščių kiekiai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetarnidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausias temperatūrų intervalas yra nuo 50 °C iki 150 °C. 11 schemoje parodytos metodikos, kurios gali būti naudojamos (1) formulės junginiams, kuriuose R3 yra COR7, C02R7, NR8COR7 ir CONR5R7, paversti j kitus (1) formulės junginius, kuriuose R3 yra CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 ir CH2NR6R7, veikiant redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje -80 - 250 °C temperatūrų intervale.
[0253]
[0254] M yra halogenas, šarminis metalas, ZnCI, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2 arba vario halogenidai. Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas) arba aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -80 °C iki 100 °C. (1) formulės junginiai, kuriuose R3 gali būti -NR8COR7, -N(COR7)2> - NR8CONR6R7, -NR8C02R13, -NR5R7, -NR8S02R7, gali būti sintezuojami pagal
[0255]
[0256] dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra nuo -20 iki 100 °C. (23) formulės junginiai gali būti veikiami R3H formulės junginiais (kuriuose R3 yra toks kaip apibūdinta aukščiau, išskyrus tai, kad R3 negali būti SH, COR7, C02R7, arilas arba heteroarilas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje arba be tirpiklio -80 - 250 °C temperatūroje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Bazėmis gali būti (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai (geriausia natrio hidridas), šarminių metalų alkoksidai (nuo 1 iki 6 anglies atomų) (geriausia natrio metoksidas arba natrio etoksidas), žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai (geriausia ličio di-izopropilamidas), šarminių metalų karbonatai, šarminių metalų rūgštieji karbonatai, šarminių metalų bis(trialkilsilil)amidai (geriausia natrio bis(trimetilsilil)amidas), trialkilaminai (geriausia di-izopropiletilaminas) arba aromatiniai aminai (geriausia piridinas). Inertiniais tirpikliais gali būti (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai (nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausia metanolis arba etanolis), žemesnieji alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra 0 -140 °C.
[0257] Kai kurie (1) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami panaudojant 15 schemoje parodytus metodus.
[0258] Šioms transformacijoms naudojamos tokios pačios sąlygos, kaip ir 4 schemoje parodytam (4) formulės junginiui paversti j (7) formulės junginį.
[0259] Kitu atveju, (25) formulės junginiai, kuriuose A yra CR, gali būti veikiami R1(C = 0)CHR(C=Y)0Rc formulės junginiais (kuriuose R1 ir R yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, o Rc yra žemesnioji alkilo grupė), ir gaunami (27) formulės junginiai (kuriuose A yra CR), naudojant panašias reakcijos sąlygas kaip ir 14 schemoje (21) formulės junginiams paversti j (22) formulės junginius. (27) formulės tarpiniai junginiai (kuriuose Y yra O) gali būti veikiami halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiama R3H arba R2H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai (kuriuose Z yra CR2).
[0260] Patyrę specialistai supras, kad 15 schemoje parodytiems (1) formulės junginiams gauti gali būti naudojamos Įvairios halogeninimo, sulfonilinimo agentų R3H arba R2H kombinacijos įvairia reakcijų sekų tvarka. Pavyzdžiui, kai kuriais atvejais (1) formulės junginiams gauti gali būti pageidautina veikti junginius stechiometriniais halogeninimo agentų arba sulfonilinimo agentų kiekiais, veikti R2H (arba R3H), po to pakartoti reakciją su halogeninimo agentais arba sulfonilinimo agentais ir veikti R3H (arba R2H). Reakcijos sąlygos ir reagentai šiems virsmams realizuoti yra panašios i sąlygas ir reagentus, naudojamus 14 schemoje tarpiniams (22) formulės junginiams paversti į (23) formulės junginius, po to i (t) formulės junginius (kai A yra CR), arba naudojamus 1 schemoje tarpiniams (7) formulės junginiams paversti į
[0261] Kitu atveju (27) formulės junginiai (kuriuose Y yra S) gali būti paversti Į
[0262] (1) formulės junginius, parodytus 15 schemoje. Tarpiniai (27) formulės junginiai gali būti alkilinami junginiu RfX (kuriame Rf yra žemesnysis alkilas, o X yra halogenas, alkansulfoniloksigrupė arba halogenalkansulfoniloksigrupė) inertiniame tirpiklyje, (po to gali būti oksiduojami oksidacijos agentu inertiniame tirpiklyje), ir po to veikiami R3H, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, ir gaunami (1) formulės junginiai. Naudojamos sąlygos ir reagentai yra panašūs į 2 schemos sąlygas ir reagentus tarpiniams (7) formulės junginiams paversti j (12) (arba j 13) formulės junginius, po to j (1) formulės junginius. (1) formulės junginiai gali būti gaunami iš (24) formulės junginių, naudojant kitą kelią, parodytą 15 schemoje. (24) formulės junginiai gali būti paverčiami į (27) formulės junginius per sąveiką su NH2NH(C=NH)NH2 formulės junginiais, esant arba nesant rūgšties, inertiniame tirpiklyje, o po to veikiant R1C(OR c) 3 formulės junginiais (kuriuose Rc yra žemesnysis alkilas, o R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau), naudojant tas pačias sąlygas kaip ir 10 schemoje (3) formulės junginiams paversti i (17) formulės junginius, po to į (7) formulės junginius.
[0263] Kai kurie (2) formulės junginai gali būti pagaminami 16 schemoje parodytais metodais.
[0264]
[0265] alkanonitrilai (nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausia acetonitrilas), dialkilo eteriai (geriausia dietilo eteris), cikliniai eteriai (geriausia tetrahidrofuranas arba 1,4-dioksanas), N,N-dialkilformamidai (geriausia dimetilformamidas), N,N-dialkilacetamidai (geriausia dimetilacetamidas), cikliniai amidai (geriausia N-metilpirolidin-2-onas), dialkilsulfoksidai (geriausia dimetilsulfoksidas), aromatiniai angliavandeniliai (geriausia benzenas arba toluenas) arba halogenalkanai, turintys 1-10 anglies atomų ir 1-10 halogeno atomų
[0266] (geriausia dichlormetanas). Tinkamiausios reakcijos temperatūros yra -20 - 100 °C intervale.
[0267] Žemiau aprašytų junginių analitiniai duomenys buvo nustatyti naudojant toliau duodamas bendrąsias metodikas. Protonų BMR spektrai buvo matuoti IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz) spektrometru; cheminiai poslinkiai išmatuoti m.d. (5) nuo vidinio tetrametilsilano standarto deuterochloroforme arba deuterodimetilsulfokside, kaip nurodyta žemiau. Masių spektrai (MS) arba aukštos skiriamosios gebos masių spektrai (ASGMS) matuoti Finnegan MAT 8230 spektrometru (naudojant chemijonizaciją (Cl) NH3, kaip dujomis-nešikliu, arba dujų chromatografiją
[0268] (GC), kaip nurodyta žemiau), arba Hevvlett Packard 5988A modelio spektrometru. Lydymosi temperatūros matuotos Buchi Model 510 lydymosi temperatūros nustatymo aparatu ir yra nekoreguotos. Virimo temperatūros yra nekoreguotos. pH apdorojimo procedūrų metu nustatytas indikatoriniu popierėliu.
[0269] Reagentai buvo gauti iš komercinių šaltinių ir, jeigu reikėjo, prieš vartojimą išgryninti pagal įprastas metodikas, aprašytas D. Perrin and VV.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988). Chromatografija buvo vykdyta ant silikagelio, naudojant žemiau nurodytas tirpiklių sistemas. Tirpiklių mišiniams duoti tūrių santykiai. Kitu atveju, dalys arba procentai yra masės dalys arba masės procentai.
[0270] Toliau duodami pavyzdžiai skirti išradimui detaliau aprašyti. Šie pavyzdžiai, kuriuose išdėstytas geriausias išradimo įgyvendinimo būdas, yra skirti iliustracijai ir išradimo neapriboja.
[0271] 1 pavyzdys
[0272] 2,7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-ono gavimas
[0273] J 2,4-dimetilfenilacetonitrilo (48 g, 0,33 mol) tirpalą etilacetate (150 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama natrio rutuliukų (9,8 g, 0,43 mol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai. Gauta suspensija atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Surinktos nuosėdos plaunamos dideliu kiekiu eterio ir džiovinamos ore. Ši kieta medžiaga ištirpinama vandenyje ir pridedama 1N HCI tirpalo iki pH = 5-6. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 200 ml); sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (45,7 g, 74 % išeiga): BMR (CDCb, 300 MHz): ; CI-MS: 188 (M + H).
[0274] B. 5- Amino- 4-( 2, 4- dimetilfenil)- 3- metilpirazolas
[0275] 1-Ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-ono (43,8 g, 0,23 mol), hidrazinhidrato (22 ml, 0,46 mol), ledinės acto rūgšties (45 ml, 0,78 mol) ir tolueno (500 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. prietaise su Dino-Štarko gaudykle. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 6N HCI, ir gautas tirpalas ekstrahuojamas eteriu tris kartus. Į vandenini sluoksnį pilamas koncentruotas amonio hidroksidas iki pH = 11, Gautas pusiau tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume,
[0276] ir gaunama šviesiai ruda klampi alyva (34,6 g, 75 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202
[0277] Į greitai maišomą kalio karbonato (69,5 g, 0,50 mol), dichlormetano (120 ml) ir vandens (350 ml) mišini pridedama etilacetamidato hidrochlorido (60 g, 0,48 mol), Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 120 ml), Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Tirpiklis paprastai nudistiliuojamas, o likusi kolboje liekana (skaidrus gelsvas skystis) (35,0 g) naudojama be papildomo gryninimo.
[0278] Į maišomą 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazolo (34 g, 0,17 mol), etilacetamidato (22 g, 0,25 ml) ir acetonitrilo (500 ml) mišini pridedama ledinės acto rūgšties (9,7 ml, 0,17 mol). Gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, po to sukoncentruojamas vakuume iki maždaug trečdalio jo pradinio tūrio. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Balta kieta medžiaga išdžiovinama vakuume (31,4 g, 61 % išeiga): BMR (DMSO-ds, 300 MHz): 7,00 (s, 1 H), 6,90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H): CI-MS: 243 (M + H).
[0279] j etanoli (500 ml) intensyviai maišant dalimis pridedama natrio rutuliukų (23 g, 1 mol). Kai visas natris sureaguoja, pridedama 5-acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazoio.'acto rūgšties druskos (31,2 g, 0,1 mol) ir dietilkarbonato (97 ml, 0,8 mol). Gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 18 valandų. Šis mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama vandenyje, ir lėtai pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus: sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSQ4 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama
[0280] gelsvai rusva medžiaga (26 g, 98 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 Mhz): 7,15 (s, 1 H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).
[0281] 2 pavyzdys
[0282] 5- Metil-3-(2,4,6- trimetilfeni!)[1,5- a]-[1,2,3]- triazolo-[1,3,5]- triazin-7(6H)-ono gavimas
[0283] A. 1- Fenilmetil- 4-( 2, 4. 6- trimetilfenil)- 5- aminotriazolas
[0284] 2,4,6-Trimetilbenzilcianido (1,0 g, 6,3 mmol), benzilazido (0,92 g, 6,9 mmol) ir kalio t-butoksido (0,78 g, 6,9 mmol) mišinys tetrahidrofurane (10 ml) maišomas kambario temperatūroje 2,5 dienos. Gauta suspensija praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami, Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama ruda alyva. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (1,12 g, 61 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (pl.s, 2H), 2,30 (S, 3H), 2,10 (s, 6H): CI-MS: 293 (M + H).
[0285] ] skysto amoniako (30 ml) ir 1 -fenilmetii-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazolo (1,1 g, 3,8 mmol) mišini maišant pridedama natrio (500 mg, 22 mmol). Reakcijos mišinys maišomas tol, kol laikosi tamsiai žalia spalva. Pridedama amonio chlorido tirpalo, ir sušilęs iki kambario temperatūros mišinys maišomas 16 vai. Liekana veikiama 1M HCI tirpalu ir nufiltruojama. Vandeninis sluoksnis pašarmrnamas koncentruotu amonio hidroksido tirpalu (pH = 9), po to ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga (520 mg), kuri pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis (etilacetatas) yra homogeniška: BMR (CDCI3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (pl.s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203
[0286] C. 4-( 2. 4. 6- TrimetilfeniO- 5- acetamidinotriazolo acto rūgšties druska
[0287] 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazolo (400 mg, 1,98 mmol), etilacetamidato (261 mg, 3 mmol) ir ledinės acto rūgšties (0,1 ml, 1,98 mmol) mišinys acetonitrile (6 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Gauta suspensija nufiltruojama, ir surinkta kieta medžiaga plaunama dideliu kiekiu eterio. Išdžiovinus vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (490 mg, 82 % išeiga): BMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,90-7,70 (pl.s, 0,5H), 7,50-7,20 (pl.s, 0.5H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (pl.s, 3H), 2,30-2,20 (pl.s, 3H), 2,05 (d, 1 H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M + H).
[0288] D. 5- Metil- 3-( 2. 4. 6- trimetilfenil) ri, 5- a1- ri, 2, 31- triazolo- n . 3. 51- triazin- 7( 4H)- onas
[0289] Kambario temperatūroje maišant j etanoli (10 ml) pridedama natrio (368 mg, 16,2 mmol). Kai natris sureaguoja, pridedama 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-acetamidinotriazolo acto rūgšties druskos (490 mg, 1,6 mmol) ir dietilkarbonato (1,6 ml, 13 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 5 vai., o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu, pilamas 1N HCI tirpalas iki pH = 5-6 ir tris kartus ekstahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona liekana. Ištrynus su eteriu ir nufiltravus, gaunama geltona kieta medžiaga (300 mg, 69 % išeiga): BMR (CDCb, 300 Mhz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M + H).
[0290] 3 pavyzdys
[0291] 4-(Di(karbometoksi)metil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino gavimas
[0292] ( 1 formulė, kurioje R3 yra CH( CHC02CH3) 2, R1 yra CH2, Z yra C- CH3, Ar yra 2, 4- dimetilfenilas)
[0293] A. 4- Chlor- 2. 7- dimetil- 8-( 2. 4- dichlorfenil) n , 5- al- pirazolotriazinas
[0294] 2P7-Dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetilanilino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama Į ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpikli, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas:heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (Rf = 0,5). Nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDC!3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327
[0295] (M + H).
[0296] B. 4-( Difkarbometoksi) metil)- 2- 7- dimetil- 8-( 2, 4- dimetilfenil)[ 1, 5- a]- pirazolo-1, 3, 5- triazinas
[0297] Natrio hidridas (60 % alyvoje, 80 mg, 2 mmol) plaunamas du kartus heksanais, po kiekvieno plovimo nudekantuojamas ir sudedamas j bevandenį tetrahidrofuraną (THF, 1 ml), Per 5 minutes sulašinamas dietilmalonato (0,32 g, 2 mmol) tirpalas THF (2 ml); lašinimo metu smarkiai skiriasi dujos. Pridedamas 4-chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[1,5-a]-pirazolotriazino (0,5 g, 1,75 mmol) tirpalas THF (2 ml), ir reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje 48 valandas. Gauta suspensija supilama j vandenį ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama ruda alyva. Po kolonėlių chromatografijos (etilacetatas:heksanai - 1:9) ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama gelsva kieta medžiaga (Rf = 0,2, 250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp.: 50-52 °C; BMR (CDCI3, 300 MHz): 12,35 (pl.s, 1H), 7,15-7,00 (m,3H), 4,40 (kv, 2H, J = 7), 4,30 (kv, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-ASGMS: Išskaičiuota: 411,2032; rasta: 411,2023.
[0298] 6 pavyzdys
[0299] 4-( 1, 3- dimetoksi- 2- propilamino)- 2, 7- dimetil- 8-( 2, 4- dichlor1enil)[ 1, 5- a]-pirazolo- 1, 3, 5- triazino gavimas
[0300] ( 1 formulė, kurioje Ft3 yra NHCH( CH20CH3) 2, R1 yra CH3, Z yra C- CH3, Ar yra 2, 4- dichlorfenilas)
[0301] A. 4- Chlor- 2, 7- dimetil- 8-( 2. 4- dich[ orfenil) n. 5- a1- pirazolotriazinas
[0302] 2,7-Dimeti l-8-(2,4-dimetilfeni I) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazin-4-ono (1 pavyzdys, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-dimetilani!ino (1 ml, 8 mmol) ir fosforo oksichlorido (10 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Fosforo oksichlorido perteklius pašalinamas vakuume. Liekana supilama j ledo-vandens mišinį, trumpai pamaišoma ir greitai ekstrahuojama etilacetatu tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami lediniu vandeniu, po to džiovinami MgSCU ir nufiltruojami. Nugarinus vakuume tirpiklį, gaunama ruda alyva. Sparčiosioji kolonėlių chromatografija (etilacetatas:heksanai - 1:4) duoda vieną frakciją (Rf = 0,5). Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunama geltona alyva (1,0 g, 68 % išeiga): BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J =1), 7,38 (dd, 1 H, J = 7,1), 7,30 (d, 1 H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327
[0303] B. 4- f1, 3- Dimetoksi- 2- propilamino)- 2. 7- dimetil- 8-( 2, 4- dichlorfenil) H, 5- al-pirazolo- 1, 3, 5- triazinas
[0304] 4-Chlor-2,7-dimetil-8-(2,4-dichlorfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazino (A dalis, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-dimetoksipropil-2-aminopropano (25 mg, 2,08 mmol) ir etanolio (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys supilamas į vandeni (25 ml) ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04 ir nufiltruojami. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Kolonėlių chromatografija (CH2Cl2:CH3OH - 50:1) duoda vieną frakciją. Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama kieta medžiaga (250 mg, 35 % išeiga): lyd. temp.: 118-120 °C; BMR (CDCI3, 300 Mhz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-ASDMS: išskaičiuota: 409,1072; rasta: 409,1085. Analizė: išskaičiuota pagal
[0305] C18H21CI2N5O2: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28; rasta: C 52,82, H 5,06, N 16,77, C! 17,50.
[0306] Naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir organinės sintezės specialistui žinomas modifikacijas, gali būti pagaminami papildomi 1-4 lentelėse duoti pavyzdžiai. 1 lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys.
[0307] a) Analizė: išskaičiuota: C 52,69, H 5,17, N 17,07, Cl 17,28: rasta: C 52,82; H 5,06; N 16,77; Cl 17,50. b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 405,1573 (M + H); Analizė: išskaičiuota: C 59,11; H 6,20; N 17,23; Cl 17,45; rasta: C 59,93; H 6,34; N 16,50; CI16,95; BMR (COCI3, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H). c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1388 (M + H);
[0308] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (kv,
[0309] J =8, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H). d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1409; rasta: 404,1408 (M + H); BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98 (t, J - 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 424,1307; rasta: 424,1307 (M + H);
[0310] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t,
[0311] J =8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 406,1565; rasta: 406,1578 (M + H); BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,0 (t, J = 8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 394,1201; rasta: 394,1209 (M + H); BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (oi,s, 1H), 6,50-6,60 (m, 1 H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,1096; rasta: 364,1093 (M + H);
[0312] Analizė: išskaičiuota: C 56,05; H 5,27; N 19,23; Cl 19,46; rasta: C
[0313] 55,96; H 5,24; N 18,93; Cl 19,25;
[0314] BMR (CDCI3, 300 MHz):1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s. 3H),
[0315] 3,95-4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H),
[0316] i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 438,1464; rasta: 438,1454 (M + H);
[0317] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (kv, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8, 1, 2H), 3,73 (dd. J = 8, 1, 2H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 1, 2H), 7,50 (s, 1H).
[0318] j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 378,1252; rasta: 378,1249 (M + H);
[0319] Analizė: išskaičiuota: C 57,15; H 5,61; N 18,51; Cl 18,74; rasta: C 57,56; H 5,65; N 18,35; Cl 18.45;
[0320] BMR (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85
[0321] (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,
[0322] 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1 H).
[0323] k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,0939; rasta: 398,0922 (M + H);
[0324] Analizė: išskaičiuota: C 60,31; H 4,30; N 17,58; C! 17,80; rasta: C 60,29; H 4,59; N 17,09; Cl 17,57;
[0325] BMR (CDCI3. 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,20-
[0326] 7,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1. 1H).
[0327] I) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1391 (M + H);
[0328] BMR (CDCIį, 300 MHz): 0,98 (t, J = 8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s,
[0329] 3H), 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H). m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 392,1409; rasta: 392,1415 (M + H);
[0330] Analizė: išskaičiuota: C 58,17; H 5,92; N 17,85; Cl 18,07; rasta: C 58,41; H 5,85; N 18,10; Cl 17,75;
[0331] BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-
[0332] 1,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1 H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
[0333] n) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,0623; rasta: 337,0689 (M + H);
[0334] Analizė: išskaičiuota: C 53,43; H 4,18; N 16,62; Cl 21,03; rasta: C 53,56; H 4,33; N 16,56; Cl 20,75;
[0335] 4,80 (kv, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8. 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,55 (d,
[0336] o) CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2321; rasta: 383,2309 (M + H);
[0337] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s,
[0338] 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-
[0339] 4,70 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).
[0340] p) CI-ASGMS:išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2246 (M + H);
[0341] Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,22; H 7,39;
[0342] N 18,71;
[0343] BMR (CDCb, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s,
[0344] 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H),
[0345] 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1 H), 7,10 (s, 1H).
[0346] q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H);
[0347] BMR (CDCb, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s,
[0348] 3H), 3,40 (s, 6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,
[0349] 1H), 7,05 (S, 1H), 7,10 (d, J = 7, 1H).
[0350] r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2271 (M + H);
[0351] Analizė: išskaičiuota: C 67,96; H 7,71; N 19,81; rasta: C 67,56; H 7,37;
[0352] N 19,60;
[0353] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s,
[0354] 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62 (m,
[0355] 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7.10 (d,
[0356] J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).
[0357] s) CI-ASGMS: išskaičiuota: 338,2345; rasta: 338,2332 (M + H);
[0358] Analizė: išskaičiuota: C 71,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 71,43; H 7,80;
[0359] N 20,70;
[0360] BMR (CDCI3i 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1 H), 6,17 (d, J = 8, 1 H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1 H), 7,13
[0361] t) CI-ASGMS: išskaičiuota: 324,2188; rasta: 324,2188 (M + H);
[0362] BMR (CDCb, 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8, 1H), 7,07
[0363] (s, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1 H).
[0364] u) CI-ASGMS: išskaičiuota: 346,1780: rasta: 346,1785 (M + H);
[0365] Analizė: išskaičiuota: C 66,07; H 5,54; N 28,39; rasta: C 66,07; H 5,60;
[0366] N 27,81;
[0367] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s,
[0368] 3H), 5,25-5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
[0369] v) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2137 (M + H);
[0370] Analizė: išskaičiuota: C 67,23; H 7,42; N 20,63; rasta: C 67,11; H 7,39;
[0371] N 20,26;
[0372] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m,
[0373] 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H),
[0374] w) CI-ASGMS: išskaičiuota: 355,2134; rasta: 355,2134 (M + H);
[0375] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1H), 3,82
[0376] (dd, J = 8, 1, 1 H), 5,70-5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).
[0377] x) CI-ASGMS: išskaičiuota: 364,2501; rasta: 364,2501 (M + H);
[0378] BMR (CDCIa, 300 MHz): 0,35-0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J
[0379] = 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,20 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H).
[0380] y) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2454; rasta: 353,2454 (M + H);
[0381] Analizė: išskaičiuota: C 68,15; H 8,02; N 23,84; rasta: C 67,43; H 7,81;
[0382] N 23,45;
[0383] BMR (CDCI3l 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,60-2,75(m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m,
[0384] 1H), 7,00-7,15 (m, 3H),
[0385] z) CI-ASGMS: išskaičiuota: 361,2140; rasta: 361,2128 (M + H);
[0386] BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s,
[0387] 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 ( s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).
[0388] aa) CI-ASGMS: išskaičiuota: 363,2297; rasta: 363,2311 (M + H);
[0389] BMR (CDCb, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s,
[0390] 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).
[0391] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30
[0392] (m, 2H), 4,95-5,10 (pl.s, 2H), 7,05 (d, 1H, J - 8), 7,10 (d, 1H, J = 8),
[0393] 7,15 (s, 1H).
[0394] ac) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2436;
[0395] Analizė: išskaičiuota: C 68,62; H 7,95; N 19,06; rasta: C 68,73; H 7,97;
[0396] N 19,09;
[0397] BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d,
[0398] J =3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s,s, 3H), 3,42, 3,48 (s,s,
[0399] 3H), 3,53 - 3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s,
[0400] 2H).
[0401] ad) CI-ASGMS: išskaičiuota: 352,2501; rasta: 352,2500 (M + H);
[0402] Analizė: išskaičiuota: C 71,76; H 8,33; N 19,92; rasta: C 71,55; H 8,15;
[0403] N 19,28;
[0404] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85
[0405] (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18
[0406] (d, J = 8, 1 H), 6,95 (s, 2H).
[0407] ae) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2551 (M + H);
[0408] Analizė: išskaičiuota: C 66,47; H 7,86; N 17,62; rasta: C 66,74; H 7,79;
[0409] N 17,70;
[0410] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s,
[0411] 3H), 3,40 (S, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).
[0412] af) CI-ASGMS: išskaičiuota: 450,1141; rasta: 450,1133 (M + H);
[0413] Analizė: išskaičiuota: C 50,67; H 5,37; N 15,55; Br 17,74; rasta: C 52,36;
[0414] H 5,84; N 14,90; Br 17,44;
[0415] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60
[0416] (kv, J = 8, 2H), 3,69 (kv, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,73 (d,
[0417] J =8, 1 H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H).
[0418] ag) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1169 (M + H);
[0419] Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C 52,57; H 5,60; N 15,98; Br 18,22;
[0420] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 - 1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s,
[0421] 3H), 2,46, 2,47 (s, s, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45
[0422] (m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd. J = 8, 1, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H).
[0423] Analizė: išskaičiuota: C 70,18; H 8,06; N 20,75; rasta: C 70,69; H 7,66;
[0424] N 20,34;
[0425] 2,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4;07 (kv, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H), ai) CI-ASGMS: išskaičiuota: 412,2713; rasta: 412,2687 (M + H);
[0426] Analizė: išskaičiuota: C 67,13; H 8,08; N 17,02; rasta: C 67,22; H 7,85;
[0427] N17.13;
[0428] 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,60 (kv, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H) 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s,
[0429] 2H).
[0430] aj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 398,2556; rasta: 398,2545 (M + H);
[0431] Analizė: išskaičiuota: C 66,47: H 7,86: N 17,62: rasta: C 66,87: H 7,62: N 17,75: BMR (CDCI3, 300 MHZ): 1,95-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (S, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).
[0432] ak) CI-ASGMS: išskaičiuota: 338,1981: rasta: 338,1971 (M + H);
[0433] Analizė: išskaičiuota: C 67,63: H 6,87: N 20,06: rasta: C 67,67: H 6,82: N 20,31: BMR (CDCI3, 300 MHZ): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s,
[0434] 3H), 3,90 (t, J = 8, 4H), 4,35 - 4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).
[0435] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J - 8, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1, 1H).am) CI-ASGMS: išskaičiuota: 418,1242: rasta: 418,1223 (M + H): BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8, 1, 6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,21-7,30 (m, 2H).
[0436] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 - 4,08 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2H).
[0437] ao) CI-ASGMS: išskaičiuota: 308,1875: rasta: 308,1872 (M + H);
[0438] BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).
[0439] ap) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1988: rasta: 397,1984 (M + H);
[0440] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m,
[0441] 1H), 6,75 (d, J = 8, 1 H), 7,20 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s,
[0442] aq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 375,2297; rasta: 375,2286 (M + H);
[0443] Analizė: išskaičiuota: C 70,56; H 7,01; N 22,44; rasta: C 70,49; H 6,99;
[0444] N 22,45;
[0445] BMR (CDCI3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s,
[0446] 6H), 2,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8, 2"H), 6,95 (s, 2H).
[0447] ar) CI-ASGMS: išskaičiuota: 434,1192; rasta: 434,1189 (M + H);
[0448] Analizė: išskaičiuota: C 52,54; H 5,58; N 16,12; Br 18,40; rasta: C
[0449] 52,75; H 5,59; N 16,09; Br 18,67;
[0450] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58 - 4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1 H).
[0451] as) CI-ASGMS: išskaičiuota: 448,1348; rasta: 448,1332 (M + H);
[0452] Analizė: išskaičiuota: C 53,58; H 5,85; N 16,62; Br 17,82; rasta: C 53,68; H 5,74; N 15,52; Br 13,03;
[0453] BMR (CDCIs, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
[0454] 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1 H), 7,05 (d, J = 8, 1 H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47
[0455] at) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2348 (M + H);
[0456] Analizė: išskaičiuota: C 63,14; H 7,32; N 17,53; rasta: C 63,40; H 7,08;
[0457] N17.14;
[0458] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s,
[0459] 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (kv, J = 8, 2H), 3,70 (kv, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H),
[0460] 4,59 -4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).
[0461] au) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2505; rasta; 414,2493 (M + H);
[0462] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s,
[0463] 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H),
[0464] 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H),
[0465] av) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2450; rasta: 368,2447 (M + H);
[0466] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s,
[0467] 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1 H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
[0468] aw) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2216; rasta: 353,2197 (M + H);
[0469] 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H),
[0470] 6,95 (s, 1H),
[0471] ax) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1688 (M + H);
[0472] Analizė: išskaičiuota: C 58,53; H 6,20; N 17,96; Cl 9,09; rasta: C 58,95;
[0473] H 6,28; N17.73; Cl 9,15;
[0474] 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1H),
[0475] 6,72 (d, J = 8, 1 H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H),
[0476] ay) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748; rasta: 374,1735 (M + H);
[0477] Analizė: išskaičiuota: C 61,04; H 6,47; N 18,73; Cl 9,48; rasta: C 61,47;
[0478] H 6,54; N18,23; Cl 9,61;
[0479] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s,
[0480] 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m,
[0481] 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d,
[0482] J =8, 1H), 7,12 (s, 1H).
[0483] az) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1839 (M + H);
[0484] BMR (CDCI3, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s,
[0485] 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1 H), 7,22 (d,
[0486] J = 8. 1 H). 7,31 (s. 1 H).
[0487] ba) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1859 (M + H);
[0488] Analizė: išskaičiuota: C 59,47; H 6,50; N 17,34; Cl 8,79; rasta: C 59,73;
[0489] H 6,46; N17.10; Cl 8,73;
[0490] BMR (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),
[0491] 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m,
[0492] 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s,
[0493] 1H).
[0494] bb) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2246; rasta: 391,2258 (M + H);
[0495] Analizė: išskaičiuota: C 67,67; H 6,71; N 21,52; rasta: C 67,93; H 6,70;
[0496] N21.48;
[0497] BMR (CDCIs, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H),1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
[0498] bc) CI-ASGMS: išskaičiuota: 386,2196; rasta: 386,2181 (M + H);
[0499] Analizė: išskaičiuota: C 62,32; H 7,06; N 18,17; rasta: C 62,48; H 6,83;
[0500] N 18,15;
[0501] BMR (CDCIs. 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd,
[0502] 1H, J = 8, 1), 6,7 (pl.d, 1 H, J = 8), 4,7 - 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
[0503] bd) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2336 (M + H);
[0504] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1 H, J = 1), 6,75 (dd, 1 H, J = 7, 1), 4,45-4,25 (pl.s, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
[0505] be) CI-ASGMS: išskaičiuota: 370,2243; rasta: 370,2247 (M + H);
[0506] Analizė: išskaičiuota: C 65,02; H 7,38; N 18,96; rasta: C 65,28; H 7,27;
[0507] N18.71;
[0508] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 6,5 (pl.d, 1H, J = 1), 4,5 - 4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H),
[0509] 1,05 (t, 3H, J = 7).
[0510] bf) CI-ASGMS: išskaičiuota: 379,2246; rasta: 379,2248 (M + H);
[0511] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7).
[0512] bg) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2122 (M + H);
[0513] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1 H, J = 8, 1), 4,2-4,0 (pl.m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7),
[0514] bi) CI-ASGMS: išskaičiuota: 400,2349; rasta: 400,2346 (M + H);
[0515] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1 H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45(s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m, 2H).
[0516] bj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 377,2090; rasta: 377,2092 (M + H); Analizė: C 67,00; H 6,44; N 22,32; rasta: C 67,35; H 6,44; N 22,23;
[0517] BMR (CDCi3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).
[0518] bk) CI-ASGMS: išskaičiuota: 413,2427; rasta: 413,2416 (M + H);
[0519] BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1 H, J = 8), 6,85 (d, 1 H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8, 1), 4,6 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (kv. 4H, J 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7).
[0520] bl) CI-ASGMS: išskaičiuota: 420,1802; rasta: 420,1825 (M + H);
[0521] bm) CI-ASGMS: išskaičiuota: 390,1697; rasta: 390,1707 (M + H);
[0522] bn) CI-ASGMS: išskaičiuota: 397,1465; rasta: 397,1462 (M + H);
[0523] bo) CI-ASGMS: išskaičiuota: 360,1513; rasta: 360,1514 (M + H);
[0524] bp) CI-ASGMS: išskaičiuota: 374,1748; rasta: 374,1737 (M + H);
[0525] bq) CI-ASGMS: išskaičiuota: 479,1155; rasta: 479,1154 (M + H);
[0526] br) CI-ASGMS: išskaičiuota: 463,1219; rasta: 463,1211 (M + H);
[0527] Analizė: išskaičiuota: C 51,96; H 5,23; N 15,15; Br 17,28; rasta: C 52,29; H 5,62; N14.79; Br 17,47.
[0528] bs) CI-ASGMS:išskaičiuota: 433,1113; rasta: 433,1114 (M, 79Br);
[0529] bt) NH3-CI MS: išskaičiuota: 406; rasta: 406 (M + H)+;
[0530] 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m,
[0531] 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[0532] 431 pavyzdys
[0533] 2, 4, 7- Dimetil- 8-( 4- metoksi- 2- metilfenil)[ 1, 5- a]- pirazolo- 1, 3, 5- tria2ino gavimas
[0534] ( 1 formulė, kurioje R3 yra CH3, R1 yra CHs, Z yra C- CH3, Ar yra 2, 4- dimetilfenilas)
[0535] 5-Acetamidino-4-(4-metoksi-2-metilfenil)-3-metilpirazolo acto rūgšties druska (602 mg, 2 mmol) maišoma su sočiu NaHC03 tirpalu (10 ml), Vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc tris kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgS04, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana sumaišoma su toluenu (10 ml), ir Į suspensiją pridedama trimetilortoacetato (0,36 g, 3 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje ir maišomas 16 vai. Atvėsinus iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, ir gaunama alyvinga kieta medžiaga. Po kolonėlių chromatografijos (CHCI3:MeOH - 9:1) ir nugarinus tirpikli vakuume, gaunama geltona klampi alyva (Rf = 0,6, 210 mg,
[0536] 6,85 (dd, 1 H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). 2,15
[0537] 432 pavyzdys
[0538] 7-Hidroksi- 5- metil- 3-(2- chlor-4- metilfenil) pirazolo[ 1, 5- a]- pirimidino gavimas
[0539] ( 1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra OH, Z yra C- Me, Ar yra 2- chlor- 4- metilfeni! as)
[0540] 5-Amino-4-(2-chlor-4-metilfenil)-3-metilpirazolas (1,86 g, 8,4 mmol) ištirpinamas ledinėje acto rūgštyje (30 ml) maišant. I gautą tirpalą jiašinama
[0541] etilacetato (1,18 ml, 9,2 mmol). Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas 16 vai., ir atvėsinamas iki kambario temperatūros.
[0542] Pridedama eterio (100 ml), ir gautos nuosėdos nufiltruojamos. Išdžiovinus jas vakuume, gaunama balta kieta medžiaga (1,0 g, 42 % išeiga); BMR (CDCI3, 300 MHz): 8,70 (pl.s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); CI-MS: 288 (M + H).
[0543] 433 pavyzdys
[0544] 7-Chlor-5-metiI-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas ( 1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra Cl, Z yra C- Me, Ar yra 2- ch! or- 4- metilfenilas)
[0545] 7-Hidroksi-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidino (1,0 g, 3,5 mmol), fosforo oksichlorido (2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmol), N,N-dietilanilino (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) ir tolueno (20 ml) mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekanos sparčioji chromatografija (EtOAc:heksanas - 1:2) duoda 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidiną (900 mg, 84 % išeiga), kuris yra geltona
[0546] alyva; BMR (CDCI3, 300 MHz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 1 H, J = 7), 6,80 (s, 1 H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); CI-MS: 306 (M + H).
[0547] 434 pavyzdys
[0548] 7-(Pentil-3-amino)-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidino gavimas
[0549] ( 1 formulė, kurioje A yra CH, R1 yra Me, R3 yra pentil- 3- aminogrupė, Z yra C- Me, Ar yra 2- chlor- 4- metilfenilas)
[0550] 3-Pentilamino (394 mg, 6,5 mmol) ir 7-chlor-5-metil-3-(2-chlor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidino (200 mg, 0,65 mmol) tirpalas dimetilsulfokside (DMSO, 10 ml) maišomas 150 °C temperatūroje 2 valandas;
[0551] po to atvėsinamas iki kambario temperatūros, Tada reakcijos mišinys išpilamas ant vandens (100 ml) ir sumaišoma. Po trijų ekstrahavimų dichlormetanu, sumaišytų organinių sluoksnių perplovimo sočiu NaCI tirpalu, džiovinimo MgS04, nufiltravimo ir tipiklio nugarinimo vakuume, gaunama geltona kieta medžiaga. Po sparčiosios chromatografijos (EtOAc:heksanai - 1:4) gaunama balta kieta medžiaga (140 mg, 60 % išeiga); lyd. temp. 139-141
[0552] °C; BMR (CDCI3i 300 MHz): 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1 H, J = 8), 7,12 (d, 1 H, J = 7), 6,02 (d, 1 H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s,
[0553] 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); analizė išskaičiuota pagal C20H25CIN4: C 67,31, H 7,06, N 15,70, Cl 9,93; rasta; C 67,32, H 6,95. N 15,50, Cl 9,93.
[0554] 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz. - pavyzdys, EtOAc - etilacetatas,
[0555]
[0556] b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 423,1355; rasta: 423,1337 (M + H); c) Analizė: išskaičiuota: C 61,38, H 6,18, N 14,32: rasta: C 61,54; H 6,12; N 14,37; d) Analizė: išskaičiuota: C 58,02; H 5,65; N 14,24; rasta: C 58,11; H 5,52; N 14,26; e) Analizė: išskaičiuota: C 59,71; H 5,26; N 14,85; rasta: C 59,94; H 5,09; N 17,23; f) Analizė: išskaičiuota: C 60,48; H 5,89; N 14,85; rasta: C 60,62; H 5,88; N 14,82; h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2388; rasta: 337,2392 (M + H);
[0557] i) Analizė: išskaičiuota: C 68,45; H 7,669: N 15,21; rasta: C 68,35; H
[0558] 7,49; N 14,91;
[0559] j) Analizė: išskaičiuota: C 69,08; H 7,915; N 14,65; rasta: C 68,85; H 7,83; N 14,54;
[0560] k) Analizė: išskaičiuota: C 73,51; H 7,01; N 19,48; rasta: C 71,57; H 7,15;
[0561] N 19,12;
[0562] I) CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1899; rasta: 403,1901 (M + H);
[0563] m) Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 61,90;
[0564] H 6,66; N 13,62; Cl 9,25;
[0565] n) Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,06; N 15,70; Cl 9,93; rasta: C 67,32;
[0566] H 6,95; N 15,50; Cl 9,93;
[0567] o) Analizė: išskaičiuota: C 74,50; H 8,14; N 17,38; rasta: C 74,43; H 7,59;
[0568] N 17,16;
[0569] p) Analizė: išskaičiuota: C 73,10; H 7,54; N 19,37; rasta: C 73,18; H 7,59;
[0570] N 18,81;
[0571] q) Analizė: išskaičiuota: C 73,57; H 7,78; N 18,65; rasta: C 73,55; H 7,79;
[0572] N 18,64;
[0573] r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 353,2333; rasta: 353,2341 (M + H);
[0574] s) Analizė: išskaičiuota: C 71,56; H 8,02; N 15,90; rasta: C 71,45; H 7,99;
[0575] N 15,88;
[0576] t) Analizė: išskaičiuota: C 65,60; H 7,34; N 14,57; rasta: C 65,42; H 7,24;
[0577] N 14,37;
[0578] u) CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; rasta: 399,2396 (M + H);
[0579] v) CI-ASGMS: išskaičiuota: 399,2398; rasta: 399,2396 (M + H);
[0580] w) CI-ASGMS: išskaičiuota: 383,2450; rasta: 383,2447 (M + H);
[0581] x) CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1887; rasta: 403,1901 (M + H);
[0582] y) CI-ASGMS: išskaičiuota: 295,1919; rasta: 295,1923 (M + H);
[0583] z) Analizė: išskaičiuota: C 67,31; H 7,06; N 15,70; rasta: C 67,12; H 6,86;
[0584] N 15,53;
[0585] aa) Analizė: išskaičiuota: C 61,77; H 6,49; N 14,41; Cl 9,13; rasta: C 62,06;
[0586] H 6,37; N 14,25; Cl 9,12;
[0587] ab) CI-ASGMS: išskaičiuota: 337,2017; rasta: 337,2028 (M + H);
[0588] ac) CI-ASGMS: išskaičiuota: 403,1893; rasta: 403,1901 (M + H);
[0589] ad) Analizė: išskaičiuota: C 70,00; H 7,22; N 18,55; rasta: C 70,05; H 7,22;
[0590] N 18,36;
[0591] ae) Analizė: išskaičiuota: C 70,98; H 7,74; N 16,55; rasta: C 71,15; H 7,46;
[0592] N 16,56;
[0593] aq) Analizė: išskaičiuota: C 66,59; H 6,76; N 16,34; rasta: C 66,69; H 6,82;
[0594] N 16,20;
[0595] ah) Analizė: išskaičiuota: C 70,38; H 6,71; N 18,65; rasta: C 70,35; H 6,82;
[0596] N 18,83;
[0597] ai) Analizė: išskaičiuota: C 66,39; H 5,85; N 18,44; Cl 9,33; rasta: C 66,29;
[0598] H 5,51; N 18,36; Cl 9,31;
[0599] aj) CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,2278; rasta: 369,2291 (M + H);
[0600] ak) Analizė: išskaičiuota: C 64,42; H 6,77; N 15,02; rasta: C 64,59; H 6,51;
[0601] N 14,81;
[0602] 3 lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1, 2, 3 arba 6 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz, - pavyzdys,
[0603] a) CI-ASGMS: išskaičiuota: 367,2610; rasta: 367,2607 (M + H); b) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,2400; rasta: 384,2393 (M + H); c) CI-ASGMS: išskaičiuota: 404,1853; rasta: 404,1844 (M + H); d) CI-ASGMS: išskaičiuota: 381,1594; rasta: 381,1596 (M + H); Analizė: išskaičiuota: C 63,07, H 5,57, N 22,07; C! 9,32; rasta: C 63,40; H 5,55; N 21,96; Cl 9,15; e) CI-ASGMS: išskaičiuota: 369,1594; rasta: 369,1576 (M + H); f) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2216; rasta: 354,2211 (M + H); g) CI-ASGMS: išskaičiuota: 410,1072; rasta: 410,1075 (M + H); h) CI-ASGMS: išskaičiuota: 414,2427; rasta: 414,2427 (M + H);
[0604] i) CI-ASGMS: išskaičiuota: 368,2372; rasta: 368,2372 (M + H);
[0605] j) CI-ASGMS: išskaičiuota: 384,1955; rasta: 384,1947 (M + H);
[0606] k) CI-ASGMS: išskaičiuota: 391,2168; rasta: 391,2160 (M + H);
[0607] I) CI-ASGMS: išskaičiuota: 335,1984; rasta: 335,1961 (M + H);
[0608] m) CI-ASGMS: išskaičiuota: 382,0759; rasta: 382,0765 (M + H);
[0609] n) NH3-CI MS: išskaičiuota: 360; rasta: 360 (M + H) + ;
[0610] o) NH3-CI MS: išskaičiuota: 374; rasta: 374 (M + H) + ;
[0611] BMR (CDCI3, 300 MHz): 5 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,8, 8Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 6,15 (d, J= 10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s,
[0612] 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,32Hz, 6H).
[0613] p) NH3-CI MS: išskaičiuota: 390; rasta: 390 (M + H) + ;
[0614] BMR (CDCI3, 300 MHz): 5 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J =
[0615] 7,32 Hz, 3H).
[0616] q) CI-ASGMS: išskaičiuota: 354,2294; rasta: 354,2279 (M + H) + ;
[0617] r) CI-ASGMS: išskaičiuota: 340,2137; rasta: 340,2138 (M + H) + ;
[0618] 4 lentelėje pateikti pavyzdžiai gali būti pagaminami 1A, 1B, 432, 433, 434 pavyzdžiuose aprašytais metodais. Paprastai naudojami sutrumpinimai yra: Ph - fenilas, Pr - propilas, Me - metilas, Et -etilas, Bu - butilas, Pvz, - pavyzdys, EtOAc - etilacetatas.
[0619] CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo įvertinimui
[0620] Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.
[0621] Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas Įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir- klonuotas j pm3ar vektoriaus (kuris turi CMV promotorių, SV40 "t" brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markeri) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 |iM higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 x 108 suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos,
[0622] Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFRI receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, 1 ug/l aprotinino, 1
[0623] ng/l leupeptino ir 1 p.g/1 pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000
[0624] x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 iig/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.
[0625] Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 |.il. J kiekvieną duobutę Įpilama 50 ,ul tam tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10'10 - 10"5 M ribose), 100 įJ 125l-avies-CRF (125l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 ui ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % poiietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.
[0626] 125I-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant įvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D, Rodbard, Anai. Biochem. 107:220 (1980)], duodančią inhibicijos K reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo Įvertinimui.
[0627] Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos K reikšmė
[0628] CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HC! (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI2, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (IBMX), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5'-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10'9-10"6 M) ir 0,8 mg pradinio audinio drėgnos masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 mM ATP/32P]ATP (apie 2-4 mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, Į kiekvieną mėgintuvėli prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 įJ [3H]cAMP (apie 40000 dpm). [32P]cAMP buvo atskiriamas nuo [32P]ATP, eliuojant iš pradžių per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles.
[0629] Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kuri iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima "akustinio išgąsdinimo testą", lipimo laiptais testą" ir "chroniško vartojimo testą", Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.VV. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Junginiai gali būti tiriami su Įvairiomis graužikų arba mažų žinduolių rūšimis.
[0630] Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.
[0631] Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie jgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais Įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami
[0632] su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.
[0633] Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraliniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.
[0634] Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %., skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.
[0635] Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.
[0636] Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės cariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.
[0637] Skystose peroraiinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.
[0638] Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoiiai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.
[0639] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
[0640] Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:
[0641] Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
[0642] Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu Į želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės.plaunamos ir išdžiovinamos.
[0643] Daug tablečių gaminama įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonj arba uždelstą adsorbciją,
[0644] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.
[0645] Nors šis išradimas yra aprašytas remiantis tam tikrais įgyvendinimo variantais ir pavyzdžiais, specialistams bus aiškūs ir kiti įgyvendinimo variantai. Todėl šio išradimo neapriboja aprašyti ir pavyzdžiais pailiustruoti konkretūs įgyvendinimo variantai, bet yra galimos įvairios jo modifikacijos arba variacijos, nenukrypstant nuo išradimo esmės, kurio pilna apimtis yra nusakyta pridėtoje apibrėžtyje.
1. Junginio, kurio formulė (1) arba (2):
2. Panaudojiams pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyje Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-4 pakaitai R4.
3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad (1) arba (2) formulės junginyjeA yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
4. Junginys, kurio formulė (1) arba (2):
5. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad tai yra junginys su papildoma sąlyga, kad jame: (1) kai A yra N, R1 yra H, Ci-C4-alkilas, halogenas, CN, CrCi2-hidroksialkilas, Ci-C4-alkoksialkilas arba S02(CrC-alkilas), R3 yra NR6aR7a, o R6a yra CrC4-alkilas be pakaitų, tai R7a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas benzofuranilas, benzotiazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas; ir (2) kai A yra N, R1 yra H, CrC4-alkilas, halogenas, CN, Ci-Ci2-hidroksialkilas, CrC'-alkoksialkilas arba S02(CrC4-alkilas), R3 yra NR6aR7a ir R7a yra Cr-C4-alki!as be pakaitų, tai R5a nėra fenilas, naftilas, tienilas, benzotienilas, piridilas, chinolilas, pirazinilas, furanilas, benzofuranilas, benzotieazolilas, indolilas arba C3-C6-cikloalkilas.
6. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai R4.
7. Junginys pagal 6 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N, Z yra CR2, Ar yra 2,4-dichlorfenilas, 2,4-dimetilfenilas arba 2,4,6-trimetilfenilas, R1 ir R2 yra CH3, o R3 yra NR6aR7a.
8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 6 punktą terapiškai efektyvaus ' kiekio.
10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 7 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.
11. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra N.
12. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (2) formulės junginys.
13. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
14. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos • arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR6aR7a arba OR7.
15. Junginys pagal 12 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.
16. Junginys pagal 11 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra (1) formulės junginys, kuriame Z yra CR2.
17. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.
18. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR5aR7a arba OR7.
19. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSa yra nepriklausomai pasirinktas iš:- H,- Ci-Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C10-halogena!kilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba C6-Cu-ctkloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCg-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaikilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR3C02R13, NR1SR'5, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo); oR7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:-H,- C5-Ci0-a!ki!o, C3-Cio-atkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, Cs-Ci0-cik!oalkenilo arba C6-C14-cik!oa!kenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikloa!kilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH, S(0)nR'3, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR,5)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(C.-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės.
- H,- Ci-Cio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C10-halogena!kilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-C,0-cikloalkenilo arba C6-Cu-ctkloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCg-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaikilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR3C02R13, NR1SR'5, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo); oR7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:-H,- C5-Ci0-a!ki!o, C3-Cio-atkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, Cs-Ci0-cik!oalkenilo arba C6-C14-cik!oa!kenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikloa!kilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH, S(0)nR'3, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR,5)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(C.-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės.- C5-Ci0-a!ki!o, C3-Cio-atkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, Cs-Ci0-cik!oalkenilo arba C6-C14-cik!oa!kenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikloa!kilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH, S(0)nR'3, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR,5)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(C.-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 CrC4-alkilo grupės.20. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:- CrC4-alkilo arba C3-Cs-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C5-cikloalkiio, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR'5, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR,6R15, NR3C02R13, NR'3R15, CONR16R15 ir- arilo arba heteroarilo.
- CrC4-alkilo arba C3-Cs-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C5-cikloalkiio, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR'5, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR,6R15, NR3C02R13, NR'3R15, CONR16R15 ir- arilo arba heteroarilo.21. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:- H,- CrCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCio-ha!ogenalkilo su1-10 halogenų, C2-Ca-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloaikenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, ari!(C!-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra pasirinktas iš:- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo,cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,22, Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:- C3-C5-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-Cs-cik!oa!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15. 0C(0)R13, NR8C0R15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR15R15, CONR16R1d, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.23. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formosarba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame CrCio-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6-alkilo,C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR16R13, CONRl6R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.24. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NRSaR7a arba OR725. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:- H,- C1-C 10-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, CL-C12-cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba Cs-Ci4-cikloalkenilalkilo,ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C©-aIkilo, C3-Cs-cikloalkilo halogeno, C,-C4-haIogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH.S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR3COR15, N(COR15)2, NR9C0NR1sR15,.NR8C02R13, NR15R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo),heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:- H,- C5-Cio-alkilo, C3-C,0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, C3-Ci0-halogenalkilo su1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR10, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo,heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo). heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo).heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR°R7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 C1-C4-alkilo grupės.26. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:- Ci-C4-alkilo arba Cs-Ce-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC---alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR'5, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8CO2R13, NR15R'5, C0NR1SR15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir- arilo arba heteroarilo.27. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra:- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikioalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)-.R13, COR15, C02R'5, 0C(0)R'3, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R1°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.28. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:- H,- Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, C,-Ci0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-Cs-cikloa!ki!o, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba Cs-Cn-cikloakenilalkilo,ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(C0R15)2, NRsCONR16R'5, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-aikilo),heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C3- £ lkilo, C3-Cs- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=,SH, S(0)nR13, COR15. C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NRsC02R13, NR1SR15, CONR16R15, ariIg heteroarilo arba heterociklilo.
- H,- CrCio-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, CrCio-ha!ogenalkilo su1-10 halogenų, C2-Ca-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloaikenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, ari!(C!-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra pasirinktas iš:- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo,cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,22, Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:- C3-C5-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-Cs-cik!oa!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15. 0C(0)R13, NR8C0R15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR15R15, CONR16R1d, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.23. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formosarba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame CrCio-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6-alkilo,C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR16R13, CONRl6R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.24. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NRSaR7a arba OR725. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:1-10 halogenų, C2-Ca-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloaikenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, ari!(C!-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra pasirinktas iš:- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo,cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo, ari!(C!-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra pasirinktas iš:- Ci-C4-alkilo, ir kiekviename tokiame C,-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo,22, Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R6a ir R7a yra pasirinktas iš:- C3-C5-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-Cs-cik!oa!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15. 0C(0)R13, NR8C0R15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR15R15, CONR16R1d, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.- C3-C5-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-Cs-cik!oa!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15. 0C(0)R13, NR8C0R15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR15R15, CONR16R1d, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.23. Junginys pagal 18 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formosarba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba Ci-C10-alkilas, ir kiekviename tokiame CrCio-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6-alkilo,C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8C02R13, NR16R13, CONRl6R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.24. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NRSaR7a arba OR725. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:- H,- C1-C 10-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Cio-alkinilo, CrCio-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, CL-C12-cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba Cs-Ci4-cikloalkenilalkilo,ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C©-aIkilo, C3-Cs-cikloalkilo halogeno, C,-C4-haIogenalkilo, cianogrupės, OR1°, SH.S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR3COR15, N(COR15)2, NR9C0NR1sR15,.NR8C02R13, NR15R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo),heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra nepriklausomai kiekvienu atveju pasirinktas iš:- H,- C5-Cio-alkilo, C3-C,0-alkenilo, C3-C10-alkinilo, C3-Ci0-halogenalkilo su1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR10, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo,heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo). heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo).heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR°R7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 C1-C4-alkilo grupės.26. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:- Ci-C4-alkilo arba Cs-Ce-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC---alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR'5, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8CO2R13, NR15R'5, C0NR1SR15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir- arilo arba heteroarilo.27. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra:- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikioalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)-.R13, COR15, C02R'5, 0C(0)R'3, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R1°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.28. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C5-cikioalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-C14-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR10, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo,heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo). heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo).heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR°R7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 C1-C4-alkilo grupės.- arilo, aril(Ci-C4-alkilo). heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo).heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR°R7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 C1-C4-alkilo grupės.26. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:- Ci-C4-alkilo arba Cs-Ce-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC---alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR'5, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8CO2R13, NR15R'5, C0NR1SR15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir- arilo arba heteroarilo.- Ci-C4-alkilo arba Cs-Ce-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC---alkilo, Cs-Ce-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR'5, N(COR15)2i NR8C0NR16R15, NR8CO2R13, NR15R'5, C0NR1SR15, arilo heteroarilo arba heterociklilo, ir- arilo arba heteroarilo.27. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra:- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikioalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)-.R13, COR15, C02R'5, 0C(0)R'3, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R1°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.- Ci-C4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-Cs-cikioalkilo, halogeno, C1-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)-.R13, COR15, C02R'5, 0C(0)R'3, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R1°, arilo heteroarilo arba heterociklilo.28. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:- H,- Ci-Cio-alkilo, C3-Cio-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, C,-Ci0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C3-alkoksialkilo, C3-Cs-cikloa!ki!o, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, C5-Cio-cikloalkenilo arba Cs-Cn-cikloakenilalkilo,ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(C0R15)2, NRsCONR16R'5, NR8C02R13, NR1SR15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C1-C4-aikilo),heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-C3- £ lkilo, C3-Cs- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1=,SH, S(0)nR13, COR15. C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NRsC02R13, NR1SR15, CONR16R15, ariIg heteroarilo arba heterociklilo.29. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerires formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš R63 ir R7a yra pasirinktas iš:- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C5-cikloalkile ga'i būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C:-Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaIkilo cianogrupės, OR15, SH, S(Q)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR9CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C5-cikloalkile ga'i būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C:-Cs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaIkilo cianogrupės, OR15, SH, S(Q)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR9CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R7a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.30. Junginys pagal 24 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra nepriklausomai H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC^-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC3-alkilo,C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13 COR15, C02R15, 0C(0)R'3, NR8CCR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsC02R13, NR16R13, CONR1sR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
31. Junginys pagal 16 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-aikilo, C3-C6-cikloalkiio, CVCio-cikloalkilalkilo.
- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, Ci-C4-aikilo, C3-C6-cikloalkiio, CVCio-cikloalkilalkilo.32. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a yra nepriklausomai pasirinktas iš:- H,- CrCio-alkilo, C3-C10-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C-.c-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksia!kilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C,-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklll(Ci-C4-alkilo);R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:- H,- C5-Cio-alkilo, C3-Cio-alkeniIo, C3-C 10-a[kinilo, CrCi0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, Cs-Cio-cikloalkenilo arba C6-C14-cik!oaikeni!alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1d, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR3COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės,
- H,- CrCio-alkilo, C3-C10-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C-.c-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksia!kilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C6-Ci4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCe-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenaIkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(Ci-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(C,-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklll(Ci-C4-alkilo);R7a yra nepriklausomai pasirinktas kiekvienu atveju iš:- H,- C5-Cio-alkilo, C3-Cio-alkeniIo, C3-C 10-a[kinilo, CrCi0-halogenalkilo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, Cs-Cio-cikloalkenilo arba C6-C14-cik!oaikeni!alkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1d, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR3COR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,- arilo, aril(CrC4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);kitu atveju NR6N7 ir NR6aR7a nepriklausomai yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 Ci-C4-alkilo grupės,33. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a yra vienodi ir yra pasirinkti iš:- CrC4-alkiIo arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir- arilo arba heteroarilo.
- CrC4-alkiIo arba C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C1-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, C0NR1SR15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo ir- arilo arba heteroarilo.34. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R6a ir R7a yra- vienodi ir yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkiio, C3-C0- cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, ORb,SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
- vienodi ir yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkiio, C3-C0- cikloalkilo, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, ORb,SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.35. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a yra pasirinktas iš:- H,- Ci-C-io-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C10-halogenalk!lo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C5-C,4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, Ca-Cg-cikloalkiio, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, 0R1D, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR1sR15, NRsC02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,-arilo, ari!(C,-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°,SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRbCONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR15R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
- H,- Ci-C-io-alkilo, C3-Ci0-alkenilo, C3-Ci0-alkinilo, Ci-C10-halogenalk!lo su 1-10 halogenų, C2-C8-alkoksialkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-C12-cikloalkilalkilo, C5-Ci0-cikloalkenilo arba C5-C,4-cikloalkenilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš Ci-Cs-alkilo, Ca-Cg-cikloalkiio, halogeno, C,-C4-halogenalkilo, cianogrupės, 0R1D, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR1sR15, NRsC02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo,-arilo, ari!(C,-C4-alkilo), heteroarilo, heteroaril(Ci-C4-alkilo), heterociklilo arba heterociklil(Ci-C4-alkilo);R7a yra:- CrC4-alkilas, ir kiekviename tokiame CrC4-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6- cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR1°,SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NRbCONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR15R15, arilo, heteroarilo arba heterociklilo.36. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos - arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame vienas iš RSa ir R?a yra pasirinktas iš:- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRsCOR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsC02R13, NR1SR15, CONR16R13, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R/a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.
- C3-C6-cikloalkilo, ir kiekviename tokiame C3-C6-cikloalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrCs-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NRsCOR15, N(COR15)2, NRsCONR16R15, NRsC02R13, NR1SR15, CONR16R13, arilo, heteroarilo arba heterociklilo,- arilo,- heteroarilo arba- heterociklilo,o kitas iš R6a ir R/a yra Ci-C4-alkilas be pakaitų.37. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSa ir R7a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame C,-C,c- £ !kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš C--C5-alkilo, C3-Cs-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR'3, SH, S(0)nR13, COR'5, C02R15, 0C(0)R13, NRsCOR15, N(COR")2i " NR8CONR16R15, NR8C02R13, NR16R15, CONR16R15. arilo, heteroarilo arba heterociklilo.
38. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (50):
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)(n-Bu), R4ayraCI, R4b yra H, R40 yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -(n-Pr)(CH2c-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4eyraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R43 yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Bu), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4dyraHirR4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OIVe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4D yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Me)(Ph), R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4s yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4C yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OEt, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4: yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CN)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2OMe), R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OCH(Et)(CH2OMe)t R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2cPr), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(cPr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Me)(Ph), R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(n-Pr), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4s yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4C yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OEt, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4: yra Me, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CN)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2OMe), R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -OCH(Et)(CH2OMe)t R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2cPr), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Me)(CH2N(Me)2), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(cPr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4® yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(n-Bu)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R48 yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2. R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OEt)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra Me;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra morfolino liekana, R4a yra Me, R4b yra H, R4cyra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formules junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Br, R4c yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4s yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(c-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra CN, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4ayraMe, R4b yra H, R4C yra M e, R4d yra H ir R4e yra Me;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH20Me)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra Me ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4d yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Me, R"° yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra Me ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R42 yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R49 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra Me ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (SJ-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMs), R4a yra Ci, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R40 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4ayraMe, R4b yra H, R4C yra M e, R4d yra H ir R4e yra Me;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH20Me)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra Me ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4d yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Me, R"° yra H, R4c yra OMe, R4d yra Me ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra Me ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R42 yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R49 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra Me ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (SJ-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMs), R4a yra Ci, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Br, R4d yra H ir R40 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2OMe)(CH2-iPr), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -IM(CH2CH20Me)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra H, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(n-Pr), R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH20Et)(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra NMe2, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H irR4eyraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4' yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Br, R4d yra H ir R49 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R48 yraH;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R43 yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R49 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R43 yra Me, R4b yra H, R4' yra NMe2, R4d yra H ir R40 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH20Me)(CH2CH20Me), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S,)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R40 yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH 20Me)(CH2CH20H), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4s yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R~b yra Me, Rdc yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2c-Pr)(N-Pr), R'14 yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra CL R4c yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra CN, R4d yra H ir R43 yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH20Me)(CH2CH20Me), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra (S,)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et)(CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R40 yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH 20Me)(CH2CH20H), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4s yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R~b yra Me, Rdc yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2c-Pr)(N-Pr), R'14 yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra Me, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra CL R4c yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)(CH2OMe), R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra CN, R4d yra H ir R43 yra H;(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra C!, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OH)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4dyraH ir R4e yra H;
(50) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.39. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-(bis)-(2-metoksietiOamino^.Z-dimetil-S-^-metiM-metoksifenilHI.S-aj-pirazolo-I.S.S-triazinas.40. Junginys pagal 31 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis 4-(bis)-(2-metoksieti()amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dmetil-4-metoksifenil)-[1,5-aj-pirazolo-1,3,5-triazinas.41. Junginys pagal 4 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame A yra CR.42. Junginys pagal 41 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (2).43. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.44. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR5aR7a arba OR7.45. Junginys pagal 42 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR6aR7a arba OR7.46. Junginys pagal 41 punktą, kurio formulė (1), jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Z yra CR2.47. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4.48. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R3 yra NR5aR7a arba OR7.49. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame Ar yra fenilas, piridilas • arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4, o R3 yra NR5aR7a arba OR7.50. Junginys pagal 49 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerines formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame RSi ir R7a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame C i -C lc-a!kile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, OR13, SH, S(0)nR13, COR'5, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, RsCONR16R15, NRsC02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.51. Junginys pagal 46 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame:- Ar yra fenilas, piridilas arba 2,3-dihidrobenzofuranilas, ir kiekviename Ar gali būti 1-4 pakaitai R4,- R3 yra NR6aR7a arba OR7 ir- R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš H, C1-C4-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, C4-Cio-cikloalkilalkilo.52. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jame R5a ir R7a nepriklausomai yra H arba CrCio-alkilas, ir kiekviename tokiame Ci-C10-alkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti kiekvienu atveju iš CrC6-alkiio, C3-Cs-cikloaIkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, OR15, SH, S(0)nR13, COR15, C02R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2i RsCONR16R'5, NRsC02R13, NR16R15, CONR16R15, arilo, heteroarilo ir heterociklilo.53. Junginys pagal 51 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (51):
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R49 yra H:(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R46 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Cl, R4C yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2l R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2OiV!e), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Me, R~3 yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, Rla yra Me, R4= yra H, R4" yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (SJ-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4' yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra C!, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (Sj-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4d yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4s yra H:(51) formulės junginio, kuriame R3 yra fS/)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R43 yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4" yra H, R4c yra Me, R4=l yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH20Me), R4a yra Cl, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Br, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4g yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R~b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4D yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4= yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R"a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4D yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H; ir(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.55. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1I5-a]-pirazolopirimidinas.56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, jpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos - indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai,
(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R46 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Cl, R4C yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2l R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Bu)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2OiV!e), R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Me, R~3 yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, Rla yra Me, R4= yra H, R4" yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (SJ-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2l R4a yra Me, R4b yra H, R40 yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(Et), R4a yra Me, R4b yra H, R4' yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra C!, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (Sj-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4d yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4s yra H:(51) formulės junginio, kuriame R3 yra fS/)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R43 yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4" yra H, R4c yra Me, R4=l yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH20Me), R4a yra Cl, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Br, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4g yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R~b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4D yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4= yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R"a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4D yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H; ir(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.55. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1I5-a]-pirazolopirimidinas.56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, jpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos - indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai,(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra C!, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra (Sj-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(n-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4d yra H, R4= yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R4s yra H:(51) formulės junginio, kuriame R3 yra fS/)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R43 yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4" yra H, R4c yra Me, R4=l yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH20Me), R4a yra Cl, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Br, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4g yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R~b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4D yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4= yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R"a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4D yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H; ir(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.55. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1I5-a]-pirazolopirimidinas.56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, jpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos - indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai,(51) formulės junginio, kuriame R3 yra fS/)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R43 yra H, R4c yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R40 yra Me, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(c-Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4" yra H, R4c yra Me, R4=l yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH2OMe), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(n-Pr)(CH20Me), R4a yra Cl, R40 yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2l R4a yra Br, R4b yra H, R40 yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Br, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4g yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra OMe ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra OMe, R4d yra OMe ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(CH2CH2OMe)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4c yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(CH2OMe)2, R4a yra Cl, R~b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R4a yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Bu)(Et), R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)CH2OMe, R4a yra Cl, R4D yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R43 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R49 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Me, R4b yra H, R4= yra Me, R4d yra H ir R40 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R4a yra Cl, R4b yra H, R4C yra Me, R4d yra H ir R4e yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -NHCH(Et)2, R"a yra Me, R4b yra H, R4C yra Cl, R4d yra H ir R48 yra H;(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Et)2, R4a yra Me, R4D yra H, R4C yra OMe, R4d yra H ir R43 yra H; ir(51) formulės junginio, kuriame R3 yra -N(Pr)(CH2CH2CN), R4a yra Me, R4b yra H, R4c yra OMe, R4d yra H ir R4e yra H.54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.55. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1I5-a]-pirazolopirimidinas.56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, jpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos - indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai,54. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.55. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoksifenil)-[1I5-a]-pirazolopirimidinas.56. Junginys pagal 51 punktą, jo izomerai, jo stereoizomerinės formos arba jo stereoizomerinių formų mišiniai ir jo farmaciškai tinkamos druskos arba provaisto formos, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidinas.57. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 4 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.58. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 24 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.59. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 38 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.60. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 39 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.61. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 40 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.62. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 53 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.63. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 54 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.64. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 55 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.65. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 56 punktą terapiškai efektyvaus kiekio.66. Junginio pagal 4 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.67. Junginio pagal 24 punktą panaudojimas, vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.68. Junginio pagal 38 punktą panaudojimas, vaistų, skitų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF gydymui, gamybai,69. Junginio pagal 39 punktą panaudoimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, jpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.70. Junginio pagal 40 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurj galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.71. Junginio pagal 53 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.72. Junginio pagal 54 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kurį galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos - indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.73. Junginio pagal 55 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai.74. Junginio pagal 56 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, galvos skausmo, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, Įpročio vartoti narkotikus, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomų, uždegiminių ligų, širdies-kraujagyslių arba širdies ligų, vaisingumo problemų, žmogaus imunodeficito viruso infekcijų, hemoraginio streso, nutukimo, nevaisingumo, galvos ir nugaros smegenų traumų, epilepsijos, apopleksijos, opų, šoninės amiotrofinės sklerozės, hipoglikemijos arba sutrikimo, kuri galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant (bet neapsiribojant) sutrikimus, kuriuos indukuoja arba skatina CRF, gydymui, gamybai,