[LT] Šis išradimas yra susijęs su chromano dariniais, kurių formulė (I), @kurioje R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, C1-6-alkilo grupę, C1-6-alkoksigrupę, C3-6-alkoksimetilo grupę ir t. t.; R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, C1-6-alkilo grupę ir t. t.; R5 reiškia hidroksilo grupę, C1-6-alkilkarboniloksigrupę arba kartu su R6 sudaro jungtį; R6 reiškia vandenilio atomą arba kartu su R5 sudaro jungtį; R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, C1-6-alkilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę,fenilo grupę ir t. t.; n yra 0 arba sveikas skaičius 1, 2, 3 arba 4; W reiškia fenilo grupę ir t. t.; X reiškia C=O, CH2, SO2 ir t. t.; Y reiškia NR17 (kurioje R17 reiškia vandenilio atomą, C14-alkilogrupę, fenilo grupę ir t. t.) ir t. t.; Z nėra arba ji reiškia CH2 arba NR18 (R18 reiškia vandenilio atomą, C1-4-alkilo grupę arba fenilo grupę ir t. t.), arba su jų druskomis.
[EN] The present invention relates to chroman derivatives of formula (I): wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkoxymethyl `group`, etc.; R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl `group`, etc.; R5 represents a hydroxyl `group` or a C1-6 alkylcarbonyl `group` or forms a bond together with R5; R6 represents a hydrogen atom or forms a bond together with R5; R7 and R8 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl `group`, a C3-6 cycloalkyl `group`, a phenyl `group`, etc.; n is 0 or an integer of 1, 2, 3 or 4; W represents a phenyl `group`, etc.; X represents C=O, CH2, SO2, etc.; Y represents NR17 (in which R17 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl `group`, a phenyl `group`, etc.), etc.; Z does not exist or represents CH2 or NR18 (R18 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl `group`, or a phenyl `group`, etc.) or their salts.
[0001] Šis išradimas yra susijęs su chromano dariniais, turinčiais bradikardinj aktyvumą, ir yra naudojamas žinduolių, įskaitant žmogų, širdies nepakankamumo gydymui .
[0002] Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 51-1477, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57785, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57786 ir Europos patento publikacijoje No. 157843 (EP-A 157843) aprašyta, kad benzopirano dariniai yra naudojami hipertenzijos gydymui. Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Hei 5-1059 aprašomi benzopirano dariniai, kurie buvo naudoti peptinės opos gydymui. Tačiau nei viename iš šių šaltinių neaprašoma, kad benzopirano dariniai gali gydyti širdies nepakankamumo patologiją.
[0003] Širdies nepakankamumas, kuris yra širdies nepakankamas funkcionavimas, yra liga, susijusi su širdies raumenų susitraukimo slopinimu. Jos gydymui klinikoje vartojami vaistai, stiprinantys širdies raumenų susitraukimą. Tačiau šie vaistai turi tokj trūkumą: didinant širdies plakimų skaičių per minutę, per daug intensyviai vartojama jos raumenų energija, ir po ilgalaikio tokių vaistų vartojimo iškyla gyvybingumo atstatymo problema. Todėl pageidautina surasti vaistus, kurie mažintų širdies raumenų energijos sunaudojimo apkrovą mažindami širdies plakimų skaičių.
[0004] Plačiai išstudijavę ir ištyrę chromano darinius, išradėjai rado, kad (I) formulės chromano dariniai, kurie mažina širdies plakimų skaičių per minutę, pasižymi bradikardiniu aktyvumu ir tinka kaip vaistai širdies nepakankamumo gydymui, ir jie pateikia šj išradimą.
[0005]
[0006] [kurioje R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę {šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip halogeno atomas, karboksigrupė, Ci.6-alkoksigrupė, C2-6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, C^-alkoksigrupę {šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip halogeno atomas, karboksigrupė, C2-6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, fenilo grupė
[0007] (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (šis R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci-4-alkilo grupę arba Ci.4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, C3.6-cikloalkilo grupę {šioje cikloalkilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip halogeno atomas, karboksigrupė, C2.6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Cv6-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę, hidroksilo grupę, formamidogrupę, cianamidogrupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę
[0008] {šioje alkilaminogrupėje arba šioje di-Ci.6-alkilaminogrupėje nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip halogeno atomas, karboksigrupė, C2.6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, Ci-5-a!ki!karbonilaminogrupę, Ci.6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, C^-alkilaminokarbonilo grupę, di-Cve-alkilaminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarboniloksigrupę, Ci.6-alkilkarbamido grupę, Ci-6-alkiltiokarbamido grupę, aril-Ci.6-alkilaminogrupę, di(aril-Ci-6-alkil)aminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci^-alkilkarbonilaminogrupę, ariisulfonilaminogrupę, aril-Ci.6-alkilsulfonilaminogrupę, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-C1.6-alkil)aminokarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci.e-alkilkarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-
[0009] Ci-6-alkiloksikarbonilo grupę, arilkarboniloksigrupę, aril-Ci.6-alkilkarboniloksigrupę, arilkarbamidogrupę, aril-Ci.6-alkilkarbamidogrupę, ariltiokarbamidogrupę arba aril-Ci.6-alkiltiokarbannidogrupę {šiose aril-Ci.6-alkilamino-, di(aril-Ci-6-aIkil)amino-, arilkarbonilamino-, aril-Ci.6-alkilkarbonilamino-, arilsulfonilamino-, aril-Ci.6-alkilsulfonilamino-, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo, di(aril-Ci-6-alkil)aminokarbonilo, arilkarbonilo, aril-Ci.6-alkilkarbonilo, ariloksikarbonilo, aril-Ci-6-alkiloksikarbonilo, arilkarboniloksi-, aril-Ci-6-alkilkarboniloksi-t arilkarbamido-, aril-Ci.6-alkilkarbamido-, ariltiokarbamido- ir aril-C1.6-alkiltiokarbamido-grupėse nėra pakaitų arba yra pakaitas R19 (šis R19 reiškia vandenilio atomą, karboksigrupę, C2.6-alkoksikarbonilo grupę, hidroksilo grupę, Ci.6-alkoksigrupę, fenilo grupę
[0010] (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), formilo grupę, cianogrupę arba nitrogrupę)},
[0011] R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą arba Ci_6-alkilo grupę {šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, C,.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė} arba R3 ir R4 kartu su anglies atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro C3-6-cikloalkilo grupę,
[0012] R5 reiškia hidroksilo grupę arba Ci.6-alkilkarboniloksigrupę, arba
[0013] R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C2-6-alkenilo grupę, C2.6-alkinilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę
[0014] {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba yra pakaitas R19}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas
[0015] R2), C(=Y1)Z1R10 arba C(=Y1)R10 {Y1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą arba NR11 (R11 reiškia vandenilio atomą, cianogrupę, nitrogrupę, Ci.6-alkilo grupę arba Ci-6-alkoksigrupę), Z1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą arba NR13 (R13 turi tas pačias reikšmes kaip ir R10), R10 reiškia vandenilio atomą, Ci-e-alkilo grupę, C2.6-alkenilo grupę, C2-6-alkinilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę
[0016] {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba yra pakaitas R19} arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2)}, arba
[0017] R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba Ci.6-alkilkarbonilo grupė} arba
[0018] R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, kur jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci-4-aIkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arba
[0019] R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)qZ1C(=Y1) arba (CH2)qC(=Y1) (q reiškia 2, 3 arba 4, o Z1 ir Y1 turi aukščiau apibūdintas reikšmes), arba
[0020] R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę, imidazolilo grupę arba 1,2,3-triazolilo grupę, 1,2,4-triazolilo grupę arba 1,2,3,4-tetrazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R10),
[0021] X reiškia C = 0, CH2, S02 arba NR16 (R16 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R14),
[0022] Y reiškia NR17 (R17 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R14) kai X yra C=0, CH2l S02, ir reiškia C=0, kai X yra NR16,
[0023] Z nėra arba jis reiškia CH2 arba NR18 (R18 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R14),
[0024]
[0025] (kuriose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitai, tokie kaip halogeno atomas arba Ci-6-alkoksigrupė), Ci-6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, formamidogrupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, Ci-6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-C,-6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, Ci-6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci.6-alkilsulfonilo grupę, karboksigrupę arba arilkarbonilo grupę,
[0026] Šio išradimo junginiai pasižymi stipriu širdies plakimų skaičiaus per minutę sumažinimo aktyvumu;' yra tinkami širdies veiklos pagerinimui ir gali
[0027] Toliau bus smulkiau paaiškinami pakaitai (I) formulės junginiuose.
[0028] Šiame aprašyme "n" reiškia normalus; "i" reiškia izo-; "s" reiškia antrinis; "t" reiškia tretinis; "c" reiškia ciklo-; "o" reiškia orto-; "m" reiškia meta- ir "p" reiškia para-.
[0029] Kaip halogeno atomai gali būti paminėti fluoro atomas, chloro atomas, bromo atomas ir jodo atomas. Pirmenybė teikiama fluoro atomui, chloro atomui ir bromo atomui.
[0030] Kaip Ci- 6-aIkiIo grupės gali būti paminėtos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, i-pentilo, neopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -heksilo, 2-heksilo, 3-heksilo, 1-metil-n-pentilo, 1,1,2-trimetil-n-propilo, 1,2,2-trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo, trifiuormetilo, trifluoretilo, pentafluoretilo, cianometilo ir hidroksimetilo ir t.t. grupės.
[0031] Tinkamiausios iš jų yra metilo, etilo, n-propilo, i-propilo ir n-butilo grupės.
[0032] Kaip Ci-6-alkoksigrupės gali būti paminėtos metoksi-, trifluormetoksi-, etoksi-, n-propoksi-, i-propoksi-, n-butoksi, i-butoksi-, s-butoksi-, t-butoksi-, 1-pentiloksi-, 2-pentiloksi-, 3-pentiloksi-, i-pentiloksi-, neopentiloksi-, 2,2-dimetilpropoksi-, 1-heksiloksi-, 2-heksiloksi-, 3-heksiloksi-, 1-metil-n-pentiloksi-, 1,1,2-trimetil-n-propoksi-, 1,2,2-trimetil-n-propoksi-, 3,3-dimetil-n-butoksi- ir t.t. grupės.
[0033] Tinkamiausios iš jų yra metoksi-, etoksi-, n-propoksi- ir i-propoksi-grupės.
[0034] Kaip arilo grupės gali būti paminėtos fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ir t.t. grupės.
[0035] Kaip C3.6-cikloalkilo grupės gali būti paminėtos ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo, cikloheptilo, ciklooktilo ir t.t. grupės.
[0036] Tinkamiausios iš jų yra ciklopropilo, ciklobutilo ir cikloheksilo grupės.
[0037] Kaip Ci.6-alkilamino grupės gali būti paminėtos metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, i-propilamino-, c-propilamino-, n-butilamino-, i-butilamino-, s-butilamino-, t-butilamino-, c-butilamino-, 1-pentilamino-, 2-pentilamino-, 3-pentilamino-, i-pentilamino-, neopentilamino-, t-pentilamino-, c-pentilamino-, 1-heksilamino-, 2-heksilamino-, 3-heksilamino-, c-heksilamino-, 1 -metil-n-pentilamino-, 1,1,2-trimetil-n-propilamino-, 1,2,2-trimetil-n-propilamino-, 3,3-dimetil-n-butilamino- ir t.t. grupės.
[0038] Tinkamiausios iš jų yra metilamino-, etilamino, n-propilamino-,
[0039] Kaip di-Ci-e-alkilamino grupės gali būti paminėtos dimetilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, di-i-propilamino-, di-c-propilamino-, di-n-butilamino-, di-s-butilamino-, di-t-butiiamino-, di-c-butilamino-, di-1-pentilamino-, di-2-pentilamino-, di-3-pentilamino-, di-i-pentilamino-, di-neopentilamino-, di-t-pentiiamino-, di-c-pentilamino-, di-1 -heksilamino-, di-2-heksilamino-, di-3-heksilamino-, di-c-heksilamino-, di-(1-metil-n-pentil)amino-, di-(1,1,2-trimetil-n-propil)amino-, di-(1 .ž^-trimetil-n-propiOamino-, di-(3,3-dimetii-n-butil)amino-, metil(etil)amino-, metil(n-propil)amino-, metil (i-propil)amino-, metil(c-propil)amino-, metil(n-butil)amino-, metil(i-butil)amino-, metil(s-butil)amino-, metil(t-butil)amino-, metii(c-butil)amino-, etil(n-propil)amino-, etil(i-propil)amino-, etil(c-propil)amino-, etil(n-butil)amino-, etil(i-butil)amino-, etil(s-butil)amino-, etil(t-butil)amino-, etii(c-butil)amino-P n-propil(i-propil)amino-, n-propil(c-propil)amino-, n-propil(n-butii)amino-, n-propil(i-butii)amino-, n-propil(s-butil)amino-, n-propil(t-butil)amino-, n-propil(c-butil)amino-, i-propil(c-propil)amino-, i-propil(n-butil)amino-, i-propil(i-butil)amino-, i-propil(s-butil)amino-, i-propii(t-butil)amino-, i-propil(c-butil)amino-, c-propil(n-butil)amino-, c-propil(i-butil)amino-, c-propil (s-butil)amino-, c-propil(t-butil)amino-, c-propil(c-butil)amino-, n-butil(i-butil)amino-, n-butil(s-butil)amino-, n-butil(t-butil)amino-, n-butil(c-butil)amino-, i-butil(s-butil)amino-, i-butil(t-butil)amino-, i-butil(c-butil)amino, s-butil(t-butii)amino-, s-butil(c-butil)amino-, t-butil(c-butil)amino- irirt.t. grupės.
[0040] Tinkamiausios iš jų yra dimetilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, di-i-propilamino- ir di-n-butilaminogrupės.
[0041] Kaip aril-Ci-6-alkilaminogrupės gali būti paminėtos benzilamino-,
[0042] o-metilbenzilamino-, m-metilbenzilamino-, p-metilbenzilamino-, o-chlorbenzilamino-, m-chlorbenzilamino-, p-chlorbenzilamino-,
[0043] o-fluorbenzilamino-, p-fluorbenzilamino-, o-metoksibenzilamino-, p-metoksibenzilamino-, p-nitrobenzilamino-, p-cianobenzilamino-, fenetilamino-, o-metilfenetilamino-, m-metilfenetilamino-, p-metilfenetilamino-, o-chlorfenetilamino-, m-chlorfenetilamino-, p-chlorfenetilamino-,
[0044] 0-fluorfenetilamino-, p-fluorfenetilamino-, o-metoksifenetilamino-, p-metoksifenetilamino-, p-nitrofenetilamino-, p-cianofenetilamino-, fenilpropilamino-, fenilbutilamino-, fenilpentilamino-, fenilheksilamino-, naftilamino-, bifenililamino-, antrilamino- ir fenantrilamino-grupės.
[0045] Tinkamiausios iš jų yra benzilamino-, p-metilbenzilamino-, fenetilamino-ir fenilpropilamino-grupės.
[0046] Kaip Ci-6-alkilkarbonilaminogrupės gali būti paminėtos metilkarbonilamino-, etilkarbonilamino-, n-propilkarbonilamino-, 1-propilkarbonilamino-, n-butilkarbonilamino-, i-butilkarbonilamino-, s-butilkarbonilamino-, t-butilkarbonilamino-, 1 -pentilkarbonilamino-, 2-pentilkarbonilamino-, 3-pentilkarbonilamino-, i-pentilkarbonilamino-, neopentilkarbonilamino-, t-pentilkarbonilamino-, 1-heksilkarbonilamino-, 2-heksilkarbonilamino- ir 3-heksilkarbonilamino-grupės.
[0047] Tinkamiausios iš jų yra metilkarbonilamino-, etilkarbonilamino-, n-propilkarbonilamino-, i-propilkarbonilamino- ir n-butilkarbonilamino-grupės.
[0048] Kaip arilkarbonilaminogrupės gali būti paminėtos benzoilamino-, 1 -naftilkarbonilamino-, 2-naftilkarbonilamino-, o-metilbenzoilamino-, m-metilbenzoilamino-, p-metilbenzoilamino-, o-chlorbenzoilamino-, p-chlorbenzoilamino-, o-fluorbenzoilamino-, p-fluorbenzoilamino-, o-metoksibenzoilamino-, p-metoksibenzoilamino-, p-nitrobenzoilamino-, p-cianobenzoilamino- ir p-fenilbenzoilamino-grupės.
[0049] Tinkamiausios iš jų yra benzoilamino- ir p-fluorbenzoilamino-grupės.
[0050] Kaip aril-Ci-6-alkilkarbonilaminogrupės gali būti paminėtos fenilacetilamino-, o-metilfenilacetilamino-, m-metilfenilacetilamino-, p-metilfenilacetilamino-, o-chlorfenilacetilamino-, p-chlorfenilacetiiamino-, p-fluorfenilacetilamino-, o-metoksife'nilacetilamino-, p-metoksifenilacetilamino-, p-nitrofenilacetilamino-, p-cianofenilacetilamino-, 2-feniletilkarbonilamino-, 3-fenilpropilkarbonilamino-, 4-fenilbutilkarbonilamino-,
[0051] 5-fenilpentilkarbonilamino-, 6-fenilheksilkarbonilamino- ir t.t. grupės.
[0052] Tinkamiausios iš jų yra fenilacetilamino- ir 2-feniletilkarbonilamino-grupės.
[0053] Kaip Ci-6-alkilsulfonilaminogrupės gali būti paminėtos metilsulfonilamino-, etilsulfonilamino-, n-propilsulfonilamino-, 1-propilsulfoniiamino-, n-butiisuifonilamino-, i-butilsulfonilamino-, s-butilsulfoniiamino-, t-butilsulfoniiamino-, 1 -pentilsulfoniiamino-, 2-pentilsulfonilamino-, 3-pentilsuifonilamino-, i-pentilsulfonilamino-, neopentilsuifoniiamino-, t-pentilsuifoniiamino-, 1-heksilsulfonilamino-, 2-heksilsuIfonilamino-, 3-heksiisulfonilamino- ir 1.1, grupės.
[0054] Tinkamiausios iš jų yra metilsulfonilamino-, etilsulfonilamino-,
[0055] n-propilsulfonilamino-, i-prpoilsulfonilamino- ir n-butilsulfonilamino-grupės.
[0056] Kaip arilsulfonilaminogrupės gali būti paminėtos benzensulfonilamino-ir p-toluensulfonilamino-grupės.
[0057] Kaip Ci-6-alkilaminokarbonilo grupės gali būti paminėtos metilaminokarbonilo, etilaminokarbonilo, n-propilaminokarbonilo, 1-propilaminokarbonilo, n-butilaminokarbonilo, i-butilaminokarbonilo, s-butilaminokarbonilo, t-butilaminokarbonilo, 1 -pentilaminokarbonilo, 2-pentilaminokarbonilo, 3-pentilaminokarbonilo, i-pentilaminokarbonilo, neopentilaminokarbonilo, t-pentilaminokarbonilo, 1-heksilaminokarbonilo, 2-heksilaminokarbonilo, 3-heksilaminokarbonilo ir t,t. grupės.
[0058] Tinkamiausios iš jų yra metilaminokarbonilo, etilaminokarbonilo, n-propilaminokarbonilo, i-propilaminokarbonilo ir n-butilaminokarbonilo grupės.
[0059] Kaip di-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupės gali būti paminėtos dimetilaminokarbonilo, dietilaminokarbonilo, di-n-propilaminokarbonilo, di-i-propilaminokarbonilo, di-c-propilaminokarbonilo, di-n-butilaminokarbonilo, di-i-butilaminokarbonilo, di-s-butilaminokarbonilo, di-t-butilaminokarbonilo,
[0060] di-c-butilaminokarbonilo,di-1 -pentilaminokarbonilo, di-2-pentilaminokarbonilo,
[0061] - di-3-pentilaminokarbonilo, di-i-pentilaminokarbonilo, di-neopentilaminokarbonilo, di-t-pentilaminokarbonilo, di-c-pentilaminokarbonilo, di-1-heksilaminokarbonilo, di-2-heksilaminokarbonilo, di-3-heksilaminokarbonilo irt.t. grupės.
[0062] Tinkamiausios iš jų yra dimetilaminokarbonilo, dietilaminokarbonilo, di-n-propilaminokarbonilo, di-i-propilaminokarbonilo, di-c-propilaminokarbonilo ir di-n-butilaminokarbonilo grupės.
[0063] Kaip aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupės gali būti paminėtos benzilaminokarbonilo, o-metilbenzilaminokarbonilo,
[0064] m-metilbenzilaminokarbonilo, p-metilbenzilaminokarbonilo, o-chlorbenzilaminokarbonilo, p-chlorbenzilaminokarbonilo, o-fluorbenzilaminokarbonilo, p-fluorbenzilaminokarbonilo, 0-metoksibenzilaminkarbonilo-, p-metoksibenzilaminokarbonilo, p-nitrobenzilaminokarbonilo, p-cianobenzilaminokarbonilo, fenetilaminokarbonilo, p-metilfenetilaminokarbonilo,
[0065] p-chlorfenetilaminokarbonilo, p-cianofenetilaminokarbonilo, fenetilaminokarbonilo, 3-fenilpropilaminokarbonilo,
[0066] 4-fenilbutilaminokarbonilo, 5-fenilpentilaminokarbonilo ir 6-fenilheksilaminokarbonilo grupės. Tinkamiausios iš jų yra benzilaminokarbonilo, p-metilbenzilaminokarbonilo,
[0067] p-chlorbenzilaminokarbonilo, p-fluorbenzilaminokarbonilo ir fenetilaminokarbonilo grupės.
[0068] Kaip Ci-6-alkilkarbonilo grupės gali būti paminėtos metilkarbonilo, etilkarbonilo, n-propilkarbonilo, i-propilkarbonilo, n-butilkarbonilo, 1-butilkarbonilo, s-butilkarbonilo, t-butilkarbonilo, 1-pentilkarbonilo, 2-pentilkarbonilo, 3-pentilkarbonilo, i-pentilkarbonilo, neopentilkarbonilo, t-pentilkarbonilo, 1-heksilkarbonilo, 2-heksilkarbonilo ir 3-heksilkarbonilo grupės.
[0069] Tinkamiausios iš jų yra metilkarbonilo, etilkarbonilo, n-propilkarbonilo, i-propilkarbonilo ir n-butilkarbonilo grupės.
[0070] Kaip arilkarbonilo grupės gali būti paminėtos benzoilo, p-metilbenzoilo, p-t-butilbenzoilo, p-metoksibenzoilo, p-chlorbenzoilo, p-nitrobenzoilo ir p-cianobenzoilo grupės.
[0071] Tinkamiausios iš jų yra benzoilo, p-nitrobenzoilo ir p-cianobenzoilo grupės.
[0072] Kaip aril-Ci-e-alkilkarbonilo grupės gali būti paminėtos fenilacetilo, p-metilfenilacetilo, p-t-butilfenilacetilo, p-metoksifenilacetilo, p-chlorfenilacetilo, p-nitrofenilacetilo, p-cianofenilacetilo, fenetilkarbonilo, 3-fenilpropilkarbonilo, 4-fenilbutilkarbonilo, 5-fenilpentilkarbonilo ir
[0073] Kaip Ci-e-alkoksikarbonilo grupės gali būti paminėtos metoksikarbonilo. etoksikarbonilo, n-propoksikarbonilo, i-propoksikarbonilo, n-butoksikarbonilo, i-butoksikarbonilo, s-butoksikarbonilo, t-butoksikarbonilo, 1 -pentiloksikarbonilo, 2-pentiloksikarbonilo, 3-pentiioksikarbonilo, i-pentiloksikarbonilo, neopentiloksikarbonilo, t-pentiloksikarbonilo, 1-heksiloksikarbonilo, 2-heksiloksikarbonilo ir 3-heksiloksikarbonilo grupės.
[0074] Tinkamiausios iš jų yra metoksikarbonilo, etoksikarbonilo, n-propoksikarbonilo, i-propoksikarbonilo, n-butoksikarbonilo, i-butoksikarbonilo, s-butoksikarbonilo ir t-butoksikarbonilo grupės.
[0075] Kaip ariloksikarbonilo grupės gali būti paminėtos fenoksikarbonilo, o-metilfenoksikarbonilo, p-metilfenoksikarbonilo, p-chlorfenoksikarbonilo, p-fluorfenoksikarbonilo, p-metoksifenoksikarbonilo, p-nitrofenoksikarbonilo, p-cianofenoksikarbonilo, 1-naftoksikarbonilo ir 2-naftoksikarbonilo grupės.
[0076] Kaip aril-Ci-6-alkiloksikarbonilo grupės gali būti paminėtos benziloksikarbonilo, o-metilbenziloksikarbonilo, p-metilbenziloksikarbonilo, p-chlorbenziloksikarbonilo, p-fluorbenziloksikarbonilo, p-metoksibenziloksikarbonilo, p-nitrobenziloksikarbonilo, p-cianobenziloksikarbonilo, 1-naftoksimetilkarbonilo, 2-naftoksimetilkarbonilo ir piridilmetiloksikarbonilo grupės.
[0077] Kaip Ci-e-alkilkarboniloksigrupės gali būti paminėtos metilkarboniloksi-etilkarboniloksi-, n-propilkarboniloksi-, i-propilkarboniloksi-, n-butilkarboniloksi-, i-butilkarboniloksi-, s-butilkarboniloksi-, t-butilkarboniloksi-, 1 -pentilkarboniloksi-, 2-pentiikarboniloksi-, 3-pentilkarboniloksi-, i-pentilkarboniloksi-, neopentilkarboniloksi-, t-pentilkarboniloksi-, 1-heksilkarboniloksi-, 2-heksilkarboniloksi-, 3-heksilkarboniloksi-, 1-metil-n-pentilkarboniloksi-, 1,1,2-trimetil-n-propilkarboniloksi-, 1,2,2-trimetil-n-propilkarboniloksi-, 3,3-dimetil-n-butilkarboniloksi- ir t.t grupės.
[0078] Tinkamiausios iš jų yra metilkarboniloksi-, etilkarboniloksi-, n-propilkarboniloksi-, i-propilkarboniloksi-, n-butilkarboniloksi- ir
[0079] Kaip arilkarboniloksigrupės gali būti paminėtos benzoiloksi-, 0-metilbenzoiloksi-, p-metilbenzoiloksi-, p-chlorbenzoiloksi-, p-fluorbenzoiloksi-, p-metoksibenzoiloksi-, p-nitrobenzoiloksi-, p-cianobenzoiloksi-, 1-naftilkarboniloksi- ir 2-naftilkarboniloksi-grupės.
[0080] Kaip aril-Ci-6-alkilkarboniloksigrupės gali būti paminėtos benzilkarboniloksi-, o-metilbenzilkarboniloksi-, p-metilbenzilkarboniloksi-, p-chlorbenzilkarboniloksi-, p-fluorbenzilkarboniloksi-, p-metoksibenzilkarboniloksi-, p-nitrobenzilkarboniloksi-, p-cianobenzilkarboniloksi-, 1 -naftoksimetilkarboniloksi-, 2-naftoksimetilkarboniloksi- ir piridilmetiloksikarboniloksi-grupės.
[0081] Kaip Ci-6-alkilkarbamido grupės gali būti paminėtos metilkarbamido-, etilkarbamido-, n-propilkarbamido-, i-propilkarbam'ido-, n-butilkarbamido-, 1-butilkarbamido-, s-butilkarbamido-, t-butilkarbamido-, 1-pentilkarbamido-, 2-pentilkarbamido-, 3-pentilkarbamido-, i-pentilkarbamido-P neopentilkarbamido-, t-pentilkarbamido-, 1-heksilkarbamido-, 2-heksilkarbamido-, 3-heksilkarbamido-, 1 -metil-n-pentilkarbamido-, 1,1,2-trimetil-n-propilkarbamido-, 1,2,2-trimetil-n-propilkarbamido-, 3,3-dimetil-n-butilkarbamido- irt.t. grupės.
[0082] Kaip arilkarbamidogrupės gali būti paminėtos fenilkarbamido-, 0-metilfenilkarbamido-, p-metilfenilkarbamido-, p-chlorfenilkarbamido-, p-fluorfenilkarbamido-, p-metoksifenilkarbamido-, p-nitrofenilkarbamido-, p-cianofenilkarbamido-, 1-naftilkarbamido- ir 2-naftilkarbamido-grupės.
[0083] Kaip aril-Ci-e-alkilkarbamidogrupės gali būti paminėtos benzilkarbamido-, o-metilbenzilkarbamido-, p-metilbenzilkarbamido-, p-chlorbenzilkarbamido-, p-fluorbenzilkarbamido-,
[0084] p-metoksibenzilkarbamido-, p-nitrobenzilkarbamido-,
[0085] Kaip Ci.6-alkiltiokarbamido grupės gali būti paminėtos metiltiokarbamido-, etiltiokarbamido-, n-propiltiokarbamido-, 1-propiltiokarbamido-, n-butiltiokarbamido-, i-butiltiokarbamido-,
[0086] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (2) paragrafe, kuriuose R5 reiškia hidroksilo grupę arba kartu su R6 sudaro jungtį.
[0087] (4)
[0088] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (1) paragrafe, kuriuose R7 ir- R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C2-6-alkenilo grupę, C2-6-alkinilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2.6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Ci-e-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci.4-alkilo grupę arba Ci.4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2),
[0089] R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno arba pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba Ci-6-alkilkarbonilo grupė} arba
[0090] R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, kur jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci_4-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arba
[0091] R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę, imidazolilo grupę arba 1,2,3-triazolilo grupę, 1,2,4-triazolilo grupę arba 1,2,3,4-tetrazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R10).
[0092] (5)/
[0093] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (3) paragrafe, kuriuose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C2.5-alkenilo grupę, C2-6-alkinilo grupę, C3.6-cikloalkilo grupę {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba kaip pakaitas s-butiltiokarbamido-, t-butiltiokarbamido-, 1-pentiltiokarbamido-, 2-pentiltiokarbamido-, 3-pentiltiokarbamido-, i-pentiltiokarbamido-, neopentiltiokarbamido-, t-pentiltiokarbamido-, 1 -heksiltiokarbamido-, 2-heksiltiokarbamido-, 3-heksiltiokarbamido-, 1 -metil-n-pentiltiokarbamido-, 1,1,2-trimetil-n-propiltiokarbamido-, 1,2,2-trimetil-n-propiltiokarbamido- ir 3,3-dimetil-n-butiltiokarbamido-grupės.
[0094] Kaip ariltiokarbamidogrupės gali būti paminėtos feniltiokarbamido-, o-metilfeniltiokarbamido-, p-metilfeniltiokarbamido-, p-chlorfeniltiokarbamido-, p-fluorfeniltiokarbamido-, p-metoksifeniltiokarbamido-,
[0095] p-nitrofeniltiokarbamido-, p-cianofeniltiokarbamido-p 1-naftiltiokarbamido- ir 2-naftiltiokarbamido-grupės.
[0096] Kaip aril-Ci-6-alkiltiokarbamidogrupės gali būti paminėtos benziltiokarbamido-, o-metilbenziltiokarbamido-, p-metilbenziltiokarbamido-, p-chlorbenziltiokarbamido-, p-fluorbenziltiokarbamido-,
[0097] p-metoksibenziltiokarbamido-, p-nitrobenziltiokarbamido-,
[0098] Kaip tinkamiausi junginiai, kurie panaudoti šiame išradime, yra minimi tokie junginiai: (1) (I) formulės chromano dariniai, kuriuose R1 yra chromano žiedo 7-arba 8-je padėtyje, Z yra chromano žiedo 6-je padėtyje, o -X-Y-Z-kombinacija yra-C(0)-NH-, -C(0)-NMe-, -C(0)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -S02-NH- arba -NH-C(0)-NH-, arba jų druskos.
[0099] ( 2)
[0100] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (1) paragrafe, kuriuose ir \ R3, ir R4 reiškia Ci.6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė).
[0101] ( 3)
[0102] yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2-6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Ci.6-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci_4-alkilo grupę arba Ci-4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2),
[0103] R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci-4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci-4-alkoksigrupė arba Ci-6-alkilkarbonilo grupė} arba
[0104] R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, kur jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci_4-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arba
[0105] R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę, imidazolilo grupę arba 1,2,3-triazolilo grupę, 1,2,4-triazolilo grupę arba 1,2,3,4-tetrazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip apibūdinta aukščiau).
[0106] (6)
[0107] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (1) paragrafe, kuriuose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-s-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę formamido grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilanninogrupę, di-Ci-6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-Ci.6-alkil)aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilo grupę, C^-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkiloksikarbonilo grupę, C,.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę.
[0108] ( 7) ..
[0109] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (4) paragrafe, kuriuose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloa!kilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę formamido grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci-e-alkilaminogrupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci-s-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-C,.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-Ci.6-alkil)aminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilo grupę, Ci-6-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkiloksikarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę.
[0110] (8)
[0111] Chromano dariniai arba jų druskos aprašyti (5) paragrafe, kuriuose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-e-aikilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip. pakaitas yra halogeno atomas, C1-6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci-6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę formamido grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci-6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-Ci. 6-alkil)aminokarbonilo grupę, C1.6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci.6-a!kilkarbonilo grupę, Ci-6-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkiloksikarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę.
[0112] (9)
[0113] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (6) paragrafe, kuriuose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-6-alkilo grupę, Ci-6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, Ci.6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci-e-alkilaminokarbonilo grupę, di-Cve-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci-6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, C1.6-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.
[0114] (10)
[0115] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (7) paragrafe, kuriuose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę, Ci-e-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci-6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, Ci.6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę,
[0116] Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-• alkilkarbonilo grupę, Ci-e-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci_6-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.
[0117] (11)
[0118] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (8) paragrafe, kuriuose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci^-alkilo grupę, Ci-e-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci-6-alkilaminogrupę, di-Cve-alkilaminogrupę, C^-alkilkarbonilaminogrupę, Ci-e-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci.6-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.
[0119] (12)
[0120] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (9) paragrafe, kuriuose ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.
[0121] (13)
[0122] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (10) paragrafe, kuriuose ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.
[0123] (14)
[0124] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (11) paragrafe, kuriuose ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.
[0125] (15)
[0126] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (14) paragrafe, kuriuose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci- 6-alkilo grupę, C3-6-cik!oaIkilo grupę {šiose alkilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2-6-alkcksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Ci-e-alkoksigrupė, fenilo grupė
[0127] (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci.4-alkilo grupę arba Ci.4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), arba
[0128] R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba Ci-e-alkilkarboniloksigrupė}, arba
[0129] R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, kur jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, C1.4-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arba
[0130] R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę arba imidazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip apibūdintas R10),
[0131]
[0132] kur R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci_6-alkilo grupę, Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formiio grupę, formamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci-6-alkilaminogrupę, Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę, Ci-s-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, C1.6-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.
[0133] (16)
[0134] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (15) paragrafe, kuriuose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę, (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formiio grupę, karboksigrupę, hidroksilo grupę, formamido grupę, aminogrupę, Ci-6-alkilaminogrupę, di-Ci. 6-alkilaminogrupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę arba Ci.6-alkoksikarbonilo grupę.
[0135] (17)
[0136] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (16) paragrafe, kuriuose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę arba R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną, arba R7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, kur jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci.4-alkilo grupę)), arba R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę arba imidazolilo grupę.
[0137] (18)
[0138] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (17) paragrafe, kuriuose X-Y-Z kombinacija yra -C(0)-NH-, -C(0)-NMe- arba -NH-C(0)-NH-.
[0139] (19)
[0140] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (18) paragrafe, kuriuose R1 reiškia vandenilio atomą, nitrogrupę, cianogrupę, karboksigrupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, C^-alkilkarbonilaminogrupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę arba Ci-6-alkoksikarbonilo grupę.
[0141] (20)
[0142] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (19) paragrafe, kuriuose R1 reiškia nitrogrupę arba cianogrupę.
[0143] (21)
[0144] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (20) paragrafe, kuriuose R7 reiškia Ci.6-alkilo grupę arba C3-6-cikloalkilo grupę, R8 reiškia vandenilio atomą, ir R7 ir R8 kartu reiškia 1,4-butileną, arba R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę.
[0145] ( 22)
[0146] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (21) paragrafe, kuriuose R1 reiškia nitrogrupę, R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, X-Y-Z kombinacija yra -C(0)-NH-, o R9 reiškia vandenilio atomą arba Ci-6-alkoksigrupę.
[0147] (23)
[0148] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (21) paragrafe, kuriuose R1 reiškia nitrogrupę, R7 ir R8 kartu reiškia 1,4-butileną, R9 reiškia vandenilo atomą, fluoro atomą, chloro atomą, metilo grupę, metoksigrupę, etoksigrupę arba nitrogrupę.
[0149] (24)
[0150] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (21) paragrafe, kuriuose R1 reiškia nitrogrupę, R7 reiškia ciklopropilo grupę, R8 reiškia vandenilio atomą, R9 reiškia vandenilio atomą, metoksigrupę, etoksigrupę, fenilo grupę, nitrogrupę, hidroksilo grupę, metilaminogrupę, dimetilaminogrupę arba acetamidogrupę, o X-Y-Z kombinacija yra -C(0)-NH-.
[0151] (25)
[0152] Chromano dariniai arba jų druskos, aprašyti (21) paragrafe, kuriuose R1 reiškia nitrogrupę, R7 reiškia metilo grupę arba izopropilo grupę, R8 reiškia vandenilio atomą, R9 reiškia vandenilio atomą, metoksigrupę, fenilo grupę, nitrogrupę arba acetamidogrupę.
[0153] Toliau parodyti konkretūs junginių, kurie gali būti naudojami šiame išradime, pavyzdžiai. Tačiau šis išradimas jais neapsiriboja. Šiame aprašyme "Me" reiškia metilo grupę, "Et" reiškia etilo grupę, "Pr" reiškia propilo grupę, "Bu" reiškia butilo grupę, "Ac" reiškia acetilo grupę (COCH3), o "-" reiškia jungti.
[0154]
[0155] Šio išradimo junginiai 3-je ir 4-je pirano žiedo padėtyje turi asimetrinius anglies atomus, ir dėl šių atomų susidaro optiškai aktyvūs junginiai. Tokie optiškai aktyvūs junginiai, kaip ir raceminės modifikacijos, gali būti naudojami šiame išradime. Be to, j šj išradimą taip pat jeina ir eis- bei trans-izomerai dėl stereokonfigūracijos pirano žiedo 3-je ir 4-je padėtyje. Pageidautina naudoti trans-izomerus. Jeigu junginiai gali sudaryti druskas, kaip šio išradimo veiklieji ingredientai, gali būti naudojamos jų farmaciškai tinkamos druskos.
[0156] Kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, tie iš (I) formulės junginių, kuriuose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci-e-alkilo grupę, C2-6-alkenilo grupę, C2-6-alkinilo grupę, C3.6-cikloalkilo grupę arba fenilo grupę, arba R7 ir R8 kartu reiškia (CH2)iX1(CH2)p, yra gaunami reaguojant (2) formulės junginiui su (3) formulės junginiu inertiniame tirpiklyje:
[0157] Tirpikliu, naudojamu (2) formulės junginio reakcijoje su (3) formulės junginiu, yra, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, alkoholiai, kaip antai metanolis, etanolis arba propanolis. Be to, reakcija gali būti vykdoma ir be tirpiklio. Tinkamiausi iš šių tirpiklių yra alkoholiai.
[0158] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros yra nuo -20 °C iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 60 °C iki 100 °C.
[0159] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (3)/junginio (2) santykis yra 0,5-4,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0160] Junginiai, kuriuose ir R7, ir R8 nėra vandenilio atomas, gai būti gaunami veikiant (6) junginį, kuris yra gaunamas deblokavus junginio (5) acetilo grupę (junginys (5) gali būti susintetintas žinomais būdais, aprašytais, pvz., J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T, North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57785, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57786 ir Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 58-188880), rūgšties chloranhidridu (7), esant bazei, arba veikiant junginj (6) karboksirūgštimi (8), naudojant kondensacijos agentą:
[0161] Imant (2) formulės junginius, junginys (12), kuriame X reiškia C=0, Y reiškia NH, o Z reiškia jungtį, gali būti susintetintas žinomais būdais, aprašytais, pvz., J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57785, Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 56-57786 ir Japonijos eksponuotoje patentinėje paraiškoje No. Sho 58-188880).
[0162] Konkrečiau, junginys (12) gali būti gautas reakcijoje, kurioje junginys (9) veikiamas chloranhidridu (7), esant bazei, arba junginys (9) veikiamas karboksirūgštimi (8), naudojant kondensacijos agentą, susidarant junginiui
[0163] (10), o gautas junginys (10) paverčiamas bromhidrinu (11), veikiant N-bromgintaro rūgšties imidu; po to šis bromhidrinas epoksidinamas, esant bazei. Junginys (10) gali būti epoksidinamas tiesiogiai, naudojant peroksidą:
[0164] Junginys (12) gali būti gaunamas reakcijoje, kurioje deblokavus (4) junginio acetilo grupę, panaudojant bazę, deblokuotas junginys veikiamas chloranhidridu (7), esant bazės, arba karboksirūgštimi (8), naudojant kondensacijos agentą:
[0165] Imant (2) formulės junginius, junginys (14), kuriame X reiškia CH2, Y reiškia NH, o Z reiškia jungtj, yra gaunamas iš junginio (13), kuris gaunamas
[0166] redukuojant junginį (10) redukcijos agentu, tais pačiais aukščiau minėtais būdais. Be to, junginys (13) yra gaunamas veikiant junginį (9) junginiu (15)
[0167]
[0168] Imant (2) formulės junginius, junginys (20), kuriame X reiškia S02, Y reiškia NH, o Z reiškia jungtj, yra gaunamas iš junginio (19), kuris gaunamas veikiant junginj (9) junginiu (18) esant bazės, tais pačiais aukščiau minėtais būdais:
[0169] Imant (2) formulės junginius, junginys (23), kuriame X reiškia NH, Y reiškia C = 0, Z reiškia NH, yra gaunamas iš junginio (22), kuris gaunamas veikiant junginj (9) junginiu (21), tais pačiais aukščiau minėtais būdais:
[0170]
[0171] Šioje reakcijoje naudojamais tirpikliais gali būti paminėti tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, alkoholiai, kaip antai metanolis arba etanolis. Tinkamiausi iš šių tirpiklių yra alkoholiai.
[0172] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 40 °C iki 80 °C.
[0173] Geriausia reakciją vykdyti slėgj išlaikančiame stiklo vamzdyje arba autoklavoje.
[0174] Kaip tirpiklis, naudojamas (24) formulės junginio reakcijoje su (25) formulės junginiu, yra, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, alkoholiai, kaip antai metanolis, etanolis arba propanolis. Ši reakcija gali būti vykdoma ir be tirpiklio. Tinkamiausi iš šių tirpiklių yra halogeninti tirpikliai.
[0175] Reakcijoje naudojamomis bazėmis yra, pavyzdžiui, trialkilaminai, kaip antai trietilaminas ir etildiizopropilaminas, piridinai, kaip antai piridinas, 2,6-lutidinas, 2,6-di-t-butilpiridinas ir 2,6-di-t-butil-4-metilpiridinas, geriausia trietilaminas, etildiizopropilaminas ir piridinas.
[0176] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo -20 °C iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0 °C iki 60 °C.
[0177] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas bazės/junginio (25) santykis yra 0,5-2,0 ribose, geriausia 1,0-1,5.
[0178] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio
[0179] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (28), kuriame R7 ir R8 kartu reiškia (CH2)q Z1C(=Y1), yra gaunamas veikiant (27) formulės junginį baze inertiniame tirpiklyje:
[0180] Kaip tirpiklis, naudojamas (27) formulės junginio reakcijoje su baze gali būti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, alkoholiai, kaip antai metanolis, etanolis arba propanolis. Iš šių tirpiklių tinkamesni yra alkoholiai. Ši reakcija gali būti vykdoma ir be tirpiklio. Tinkamiausiais tirpikliais yra sulfoksidai ir amidai.
[0181] Kaip reakcijoje naudojamos bazės gali būti paminėtas natrio hidridas, kalio hidridas, kalio alkoksidai, kaip antai kalio t-butoksidas, natrio alkoksidai, kaip antai natrio metoksidas ir natrio etoksidas, tetraalkilamonio hidroksidai, kaip antai tetrametilamonio hidroksidas ir tetraetilamonio hidroksidas, ketvirtiniai amonio halogenidai, kaip antai trimetilbenzilamonio bromidas, neorganinės šarminių metalų druskos, kaip antai kalio karbonatas, rūgštusis kalio karbonatas, kalio hidroksidas, natrio karbonatas, rūgštusis natrio karbonatas ir natrio hidroksidas.
[0182] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo -20 °C iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 0 °C iki 60 °C.
[0183] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas bazės/junginio (27) santykis yra 0,5-2,0 ribose, geriausia 1,0-1,5.
[0184] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (30), kuriame R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, yra sintetinamas iš junginio (24):
[0185] Junginys (30) yra gaunamas veikiant junginj (24) junginiu (29) inertiniame tirpiklyje, esant rūgštinio katalizatoriaus.
[0186] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas. Ši reakcija gali būti vykdoma ir be tirpiklio. Kaip tirpiklis gali būti naudojamas ir grynas rūgštinis katalizatorius.
[0187] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia tirpiklio virimo temperatūra.
[0188] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio
[0189] Kaip rūgštinis katalizatorius gali būti paminėta vandenilio chlorido
[0190] rūgštis, sulfato rūgštis, skruzdžių rūgštis, acto rūgštis ir propiono rūgštis.
[0191] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (33) ir junginys (34), kuriuse R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirazolilo grupę, yra susintetinamas iš junginio (2) per dvi stadijas:
[0192] Junginys (31) yra gaunamas veikiant jungini (2) hidrazino monohidratu inertiniame tirpiklyje.
[0193] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir alkoholiai, kaip antai metanolis ir etanolis. Tinkamiausi tirpikliai yra alkoholiai.
[0194] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros, geriausia nuo 40 °C iki 80 °C.
[0195] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas hidrazino monohidrato/junginio (2) santykis yra 0,5-10,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0196] Junginys (33) ir junginys (34) yra gaunami veikiant junginį (31) junginiu (32) inertiniame tirpiklyje.
[0197] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir alkoholiai, kaip antai metanolis ir etanolis. Reakcija gali būti vykdoma ir be tirpiklio.
[0198] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros.
[0199] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (32)/junginio (31) santykis yra 0,5-5,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0200] Junginys (33) ir junginys (34) išskiriami organinėje chemijoje žinomais išskyrimo metodais, tokiais kaip perkristalinimas arba kolonėlių chromatografija.
[0201] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (36), kuriame R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro imidazolilo grupę, yra gaunamas veikiant junginj (2) junginiu (35) inertiniame tirpiklyje esant natrio hidrido. Pageidautina kartu naudoti fazių pernešimo katalizatorių, tokį kaip 18-kraun-6-eteris.
[0202] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetiiformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir aromatiniai tirpikliai, kaip antai benzenas ir toluenas; tinkamiausi yra aromatiniai tirpikliai.
[0203] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijos tirpiklio virimo temperatūros.
[0204] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio
[0205] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (38), kuriame R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,2,4-triazolilo grupę, yra gaunamas veikiant junginį (2) junginiu (37) inertiniame tirpiklyje esant natrio hidrido. Pageidautina kartu naudoti fazių pernešimo katalizatorių, tokj kaip 18-kraun-6-eteris.
[0206] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui,
[0207] tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetiiformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai
[0208] dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir aromatiniai tirpikliai, kaip antai benzenas ir toluenas. Tinkamiausi yra aromatiniai tirpikliai.
[0209] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijoje naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
[0210] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (37)/junginio (2) santykis yra 0,5-5,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0211] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (40), kuriame R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 1,2,3-triazoIilo grupę, yra gaunamas veikiant jungini (2) junginiu (39) inertiniame tirpiklyje esant natrio hidrido. Pageidautina kartu naudoti fazių pernešimo katalizatorių, tokį kaip 18-kraun-6-eteris.
[0212] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir aromatiniai tirpikliai, kaip antai benzenas ir toluenas. Tinkamiausi yra aromatiniai tirpikliai.
[0213] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijoje naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
[0214] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (39)/junginio (2) santykis yra 0,5-5,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0215] Junginys (40) gali būti susintetinamas iš junginio (2) per dvi stadijas kaip parodyta toliau duodamoje reakcijos schemoje:
[0216] Junginys (41) yra gaunamas veikiant jungini (2) azidu, tokiu kaip natrio
[0217] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir aromatiniai tirpikliai, kaip antai benzenas ir toluenas. Tinkamiausi yra aromatiniai tirpikliai.
[0218] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijoje naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
[0219] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas azido/junginio (2)
[0220] Junginys (40) yra gaunamas veikiant jungini (41) junginiu (42)
[0221] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas, halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas, ir aromatiniai tirpikliai, kaip antai benzenas ir toluenas. Tinkamiausi yra aromatiniai tirpikliai.
[0222] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo 5 °C iki 140 °C, geriausia nuo 80 °C iki 120 °C.
[0223] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (42)/junginio (41) santykis yra 0,5-5,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0224] Pageidautina reakciją vykdyti slėgį išlaikančiame stikliniame vamzdyje arba autoklavoje.
[0225] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (43), kuriame R5 reiškia Ci.6-alkilkarboniloksigrupę, gali būti susintetinami veikiant junginj (I) acilinimo agentu inertiniame tirpiklyje, esant tinkamai bazei:
[0226] Kaip šioje reakcijoje naudojami tirpikliai gali būti paminėti, pavyzdžiui, tokie tirpikliai: sulfoksidai, kaip antai dimetilsulfoksidas, amidai, kaip antai dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, eteriai, kaip antai etilo eteris, dimetoksietanas ir tetrahidrofuranas ir halogeninti tirpikliai, kaip antai dichlormetanas, chloroformas ir dichloretanas. Reakciją galima vykdyti ir be tirpiklio.
[0227] Šioje reakcijoje naudojamos reakcijos temperatūros paprastai yra nuo šaldant ledu gaunamos temperatūros iki reakcijoje naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
[0228] Kaip šioje reakcijoje naudojamos bazės gali būti paminėtas trietilaminas, piridinas, diizopropiletilaminas ir DBU (diazabicikloundecenas).
[0229] Acilinimo agentais gali būti rūgščių halogenanhidridai, kaip antai chloranhidridai ir bromanhidridai, ir rūgščių anhidridai.
[0230] Kai dėl reaguojančių medžiagų santykio, tai imamas junginio (l)/acilinimo agento santykis yra 0,5-4,0 ribose, geriausia 1,0-2,0.
[0231] Imant (I) formulės junginius, kaip parodyta toliau duodamoje schemoje, junginys (44), kuriame R7 ir R8 kartu sudaro jungtį, yra gaunami veikiant jungini (I) inertiniame tirpiklyje neorganinėmis bazėmis, kaip antai kalio karbonatu, natrio hidroksidu, kalio hidroksidu ir natrio hidridu, arba organinėmis bazėmis, kaip antai tetraalkilamonio hidroksidu:
[0232] Imant (I) formulės junginius, gali būti pagaminami optiškai aktyvūs izomerai, pavyzdžiui, raceminių modifikacijų išskirstymo j optinius izomerus metodais (Japonijos eksponuota patentinė paraiška No. Hei-3-141286, US patentas No. 5,097,037 ir EP-A-409165). Junginių, kurių formulės (6) ir (24) optiškai aktyvūs izomerai gali būti susintetinti asimetrinės sintezės metodais (Japonijos nacionalinė publikacija No. Hei 5-507645, Japonijos eksponuota patentinė paraiška No. Hei 5-301878, Japonijos eksponuota patentinė paraiška No. Hei 7-285983, EP-A-535377 ir US patentas No. 5,420,314).
[0233] Kaip jau buvo minėta, šiame išradime nustatyta, kad (I) formulės junginiai pasižymi stipriu širdies plakimų skaičių per minutę mažinančiu aktyvumu. Kadangi šio išradimo junginiai nepasižymi širdies funkcijos retardaciniu aktyvumu, bet greičiau jie pasižymi širdies plakimų skaičių per minutę mažinančiu aktyvumu, jie gali turėti širdies raumenų susitraukimą stiprinantį aktyvumą net ir tuo atveju, kai jie vartojami tokiais pačiai kiekiais, kokių reikia kardiotoniniam aktyvumui pasiekti. Kadangi jie pasižymi tokiu
[0234] aktyvumu, manoma, kad šio išradimo junginiai gali mažinti širdies raumenų sunaudojamo deguonies kiekį, o tuo pačiu ir širdies raumenų judrumo apkrovą ir turėti išreikštą priešstenokardinj aktyvumą. Be to, taip pat laikoma, kad jie pailgina efektyvų refraktorinį periodą ir todėl pasižymi priešaritminiu aktyvumu. Tokiu būdu, galima laukti, kad šio išradimo junginiai bus tinkami širdies ir kraujagyslių sutrikimų, susijusių su deguonies sunaudojimu, energijos sunaudojimu arba širdies judrumo sukeltu metabolizmu, gydymui, o taip pat ir kitų širdies sutrikimų, atsižvelgiant į junginių sugebėjimą mažinti
[0235] širdies plakimų per minutę skaičių, gydymui. Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai yra tinkami kaip vaistai žinduolių, jskaitant žmogų, širdies nepakankamumui gydyti, taip pat kaip vaistai širdies ir kraujagyslių sutrikimams, kuriuos sukelia širdies nepakankamumas, gydyti, kaip pavyzdžiui, vaistai išeminei kardiopatijai gydyti, vaistai hipertenzijai gydyti, vaistai nuo širdies skysčių sulaikymo, vaistai nuo plautinės hipertenzijos, vaistai nuo valvulito, vaistai įgimtiems širdies sutrikimams gydyti, vaistai nuo širdies raumenų sutrikimų, vaistai nuo plaučių edemos, vaistai nuo apkrovos anginos, vaistai nuo miokardo infarkto, vaistai nuo aritmijos ir vaistai nuo prieširdžiu virpėjimo.
[0236] Šiame išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, kuriose yra (I) formulės junginio efektyvus kiekis šioms ligoms gydyti.
[0237] Kaip šio išradimo junginių vartojimo būdas gali būti paminėtas parenterinis vartojimas injekcijomis (subkutaninės, intraveninės, intraraumeninės arba intraperitoninės injekcijos), tepalais, žvakutėmis arba aerozoliais, arba peroralinis vartojimas tablečių, kapsulių, granulių, piliulių, sirupų, skysčių, emulsijų arba suspensijų forma.
[0238] Aukščiau minėtose farmakologinėse arba veterinarinėse šio išradimo kompozicijose šio išradimo junginio kiekis sudaro nuo maždaug 0,01 iki 99,9 masės %, geriausia nuo maždaug 0,1 iki 30 masės %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės.
[0239] J šio išradimo junginius arba j šio išradimo junginius turinčias kompozicijas gali būti įterpiami kiti farmakologiškai arba veterinariškai aktyvūs junginiai. Be to, šio išradimo kompozicijose gali būti. keletas šio išradimo junginių.
[0240] Šio išradimo junginio klinikinė dozė kinta priklausomai nuo paciento amžiaus, kūno masės, jautrumo arba ligos simptomų ir t.t. Tačiau bendru atveju efektyvi dozė suaugusiam paprastai yra nuo maždaug 0,003 iki 1,5 g, geriausia nuo maždaug 0,01 iki 0,6 g. Jeigu reikia, gali būti naudojama ir išeinanti iš šių ribų dozė.
[0241] Gali būti pagaminamos įvairios tinkamos receptūros su šio išradimo junginiais priklausomai nuo vartojimo būdo įprastais paprastai vartojamais farmacinių kompozicijų pagaminimo metodais.
[0242] Konkrečiau kalbant, gali būti pagaminamos tabletės, kapsulės, granulės arba piliulės, naudojant pagalbines medžiagas, kaip antai baltąjį cukrų, laktozę, gliukozę, krakmolą arba manitolį; rišiklius, kaip antai hidroksipropilceliuliozę, sirupus, gumiarabiką, želatiną, sorbitolį, tragakanto dervą, metilceliuliozę arba polivinilpirolidoną; dispergiklius, kaip antai krakmolą, karboksimetilceliuliozę (CMC) arba jos kalcio druską, kristalinės celiuliozės miltelius arba polietilenglikolį (PEG); tepalus, kaip antai talką, magnio arba kalcio stearatą, silicio dioksidą; ir išsimaišymą pagerinančias medžiagas, kai antai natrio lauratą, glicerolį irt.t.
[0243] Injekcijoms skirtos vaistinės formos, tirpalai (skysčiai), emulsijos, suspensijos, sirupai arba aerozoliai gali būti pagaminami naudojant tirpiklį veikliajam ingredientui, kaip antai vandenį, etilo alkoholį, izopropilo alkoholį, propilenglikolį, 1,3-butilenglikolį arba polietilenglikolį; paviršiaus aktyviąsias medžiagas, kaip antai riebalų rūgščių sorbitano esterius, riebalų rūgščių polioksietileno sorbitano esterius, riebalų rūgščių polioksietileno esterius, hidrinto ricinos aliejaus polioksietileno eterį, lecitiną; suspenduojančius agentus, kaip antai celiuliozės darinius, tokius kaip karboksimetilceliuliozės darinių, kaip antai metilceliuliozės, natrio druskas arba gamtines dervas, kaip antai tragakanto dervą arba gumiarabiką; arba konservantus, kaip antai para-hidroksibenzenkarboksirūgštj, benzalkonio chloridą, sorbo rūgšties druskas ir t.t.
[0244] Tepalai, kurie yra intrakutaniniai preparatai, gali būti pagaminami panaudojant, pvz., baltąjį vazeliną, skystą parafiną, aukštesniuosius alkoholius, Makrogolio tepalą, hidrofilinį tepalo pagrindą arba hidrogelinį pagrindą ir t.t.
[0245] Žvakutės gali būti pagaminamos panaudojant, pvz., kakavos sviestą, polietilenglikolį, lanoliną, riebalų rūgščių trigliceridus, kokoso aliejų, polisorbatą ir t.t.
[0246] Dabar šis išradimas bus aprašomas remiantis pavyzdžiais, bet jis nėra apribotas šiais pavyzdžiais.
[0247] 1 standartinis pavyzdys: 6-( Benzoilamino)- 2, 2- dimetil- 7- nitro- 2H- 1-benzopirano ( IV- 1) sintezė
[0248] 6,40 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,40-8,05 (m, 7H),
[0249] 8,56 (s, 1H).
[0250] Toliau duodami junginiai buvo gauti tokiu pačiu būdu pagal 1 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj benzoilo chlorido naudojant rūgščių chloranhidridus (kuriuos galima nusipirkti iš prekybininkų kaip reagentus arba galima susintetinti, naudojant tionilo chloridą, iš atitinkamos karboksirūgšties), t.y. junginiai IV-2 - IV-21. Junginys IV-8 buvo gautas vietoj chloranhidrido naudojant fenilizocianatą.
[0251]
[0252] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,41 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), 5,79 (d, J = 10 Hz, 1 H),
[0253] 5,79 (d, J =10Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 10Hz, 1H),
[0254] 7,04-7,36 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
[0255] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,42 (s, 6H), 2,52-3,22 (m, 4H), 5,78 (d, J = 9 Hz, 1H),
[0256] 6,30 (d, J =9 Hz, 1H), 7,14 (s, 5H), 7,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,09 (pl.s, 1H).
[0257] 1H BMR (CDCI3) 6: 1,44 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,87 (s, 6H),
[0258] 5,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,31 (d, J =9 Hz, 1H), 6,83 (s, 3H), 7,47 (s, 1H),
[0259] 8,29 (s, 1 H), 10,04 (pl.S, 1 H).
[0260] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,39 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
[0261] 5,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,23 (d, J =9 Hz, 1H), 6,61-7,21 (m, 4H), 7,39 (s, 1H),
[0262] 8.25 (s, 1 H), 9,94 (pl.S, 1H).
[0263] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,44 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,73 (s, 2H),
[0264] 5,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,14 (s, 4H), 7,46 (s, 1H),
[0265] 8,31 (s, 1H), 10,02 (pl.s, 1H).
[0266] 5,79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,28 (d, J =9 Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7,47 (s, 1H),
[0267] 8,28 (s, 1 H), 10,10 (pl.s, 1H).
[0268] 5,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,90-7,54 (m, 7H), 8,16 (s, 1H),
[0269] 5,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,77-7,37 (m, 4H), 7,40 (s, 1H),
[0270] 8,13 (s, 1H), 9,95 (pl.s, 1H).
[0271] MS (GAB) m/z: 109(bp), 357[M + H] + , lyd.temp. 160-162 °C.
[0272] 5,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29-7,62 (m, 3H),
[0273] 7,99-8,34 (m, 3H), 10,18 (pl.s, 1H).
[0274] MS (EI) m/z: 322(bp), 383[M+], lyd.temp. 188-191 °C.
[0275] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,44 (s, 6H), 2,53-3,20 (m, 4H), 3,80 (s, 6H),
[0276] 5.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,70 (s, 3H), 7,46 (s, 3H),
[0277] 8,27 (s, 1H), 10,00 (pl.s, 1H).
[0278] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,45 (s, 6H), 2,48-3,18 (m, 4H), 3,74 (s, 3H),
[0279] 5,82 (d, J = 10 HZ, 1H), 6,32 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,66-7,28 (m, 4H), 7,49 (s, 3H),
[0280] 8,31 (s, 1 H), 10,05 (pl.s, 1H).
[0281] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 383[M + H] + , lyd.temp. 100-102 °C.
[0282] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,41 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,76 (s, 3H),
[0283] 5,76 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,64-6,96 (m, 3H), 7,08-7,36 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),
[0284] 8,27 (s, 1 H), 9,99 (pl.s, 1H).
[0285] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 369[M + H] + , lyd.temp. 82-83 °C.
[0286] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,41 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,94 (s, 3H),
[0287] 5,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,74-7,36 (m, 4H), 7,44 (s, 1H),
[0288] 8,33 (s, 1 H), 10,13 (pl.s, 1H).
[0289] MS (GAB) m/z: 185(bp), 369[M + H] + , lyd.temp. 103-104 °C.
[0290] 5,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,15-7,75 (m, 10H),
[0291] 8,33 (s, 1 H), 10,11 (pl.s, 1H).
[0292] MS (GAB) m/z: 167(bp), 415[M + H]+, lyd.temp. 103-105 °C.
[0293] 3,69 (s, 2H), 4,01 (kv, J = 7 Hz, 2H),
[0294] 5.81 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0295] 6,77-7,39 (m, 4H), 7,48 (s, 1H),
[0296] 8,34 (s, 1H), 10,04 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 135(bp), 383[M+H]+, lyd.temp. 102-104 °C.
[0297] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,42 (S, 6H), 3,69 (s, 2H),
[0298] 5.80 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,09-7,52 (m, 5H),
[0299] 8.28 (s, 1H), 10,10 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 90(bp), 416[M-1],
[0300] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,43 (s, 6H), 3,77 (s, 2H),
[0301] 5.87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,26-7,43 (m, 9H), 7,53 (s, 1H),
[0302] 8,33 (s, 1H), 9,95 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 205(bp), 415[M + 1].
[0303] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,43 (s, 6H), 3,85 (s, 2H),
[0304] 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,26-7,62 (m, 10H),
[0305] 8,41 (s, 1H), 10,21 (pl.s, 1 H), MS (EI) m/z: 353(bp), 415[M + 1].
[0306] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,40 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,71 (s, 2H),
[0307] 5,83 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,13-7,80 (m, 6H),
[0308] 8,30 (s, 1H), 10,01 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 103(bp), 395[M+],
[0309] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,43 (s, 6H), -3,67 (s, 2H), 5,49 (s, 1H),
[0310] 5.81 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H),
[0311] 8,39 (s, 1H), 10,04 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 77(bp), 354[M+],
[0312]
[0313] 1H BMR (CDCb) 6: 1,43 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 5,91 (s, 2H),
[0314] 5,84 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,78 (s, 3H), 7,49 (s, 1H),
[0315] 8,33 (s, 1 H), 10,10 (pl.s, 1H).
[0316] MS (GAB) m/z: 135(bp), 383[M + H]+, lyd. temp. 136-138 °C.
[0317]
[0318] 1H BMR (CDCb) 5: 1,40 (s, 6H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H),
[0319] 5,74 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,06-7,36 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,03 (pl.s, 1H).
[0320]
[0321] 5,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,35-8,15 (m, 8H),
[0322] 8,34 (s, 1 K), 10,05 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 141 (bp), 389[M + H]+, lyd. temp. 111-114 °C.
[0323]
[0324] 5,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,30-8,00 (m, 8H),
[0325] 8,33 (s, 1H), 10,15 (pl.s, 1H).
[0326] MS (GAB) m/z: 141 (bp), 389[M + H]+, lyd. temp. 152-155 °C.
[0327]
[0328] J junginio IV-5 (1,0 g, 2,7 mmol) tirpalą DMF (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 60 % natrio hidrido (77 mg, 1,2 ekv.), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Po to 0 °C temperatūroje j šj mišinį pridedama metilo jodido (0,19 ml, 1,1 ekv.) ir maišoma 0 °C temperatūroje ir kambario temperatūroje 1 vai. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 2:1), ir gaunamas norimas produktas (0,63 g, 61 %), kuris yra rusva alyva.
[0329] 'H BMR (CDCI3) 5: 1,50 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
[0330] 5,79 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6,27 (d, J = 11 Hz, 1H),
[0331] 6,60-7,33 (m, 6H).
[0332]
[0333] 6-Amino-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (1,3 g, 6,0 mmol), 60 % natrio hidrido (0,20 g,1,4 ekv.) ir 2-(4'-metoksifenil)etano jodido tirpalas DMF (13 ml) maišomas 100 °C temperatūroje 13 vai. ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu - 3 vai. Nudistiliavus tirpiklį ir į tirpalą pridėjus vandens, gautas tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama chromatografuojant per
[0334] silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 9:1), ir gaunamas norimas produktas (0,58 g, 27 %), kuris yra raudona alyva.
[0335] 3,47-3,52 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
[0336] 5,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0337] 6,45 (s, 1 H),
[0338] 7,59 (s, 1 H), 7,99 (pl.s, 1H).
[0339]
[0340] 6-(4'-Hidroksibenzoil)amino-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (IV-21) (0,10 g, 0,28 mmol), t-butil-dimetilsililchlorido (89 mg, 2,1 ekv.) ir imidazolo (75 mg, 4,0 ekv.) tirpalas DMF (1,0 ml) maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Nudistiliavus tirpiklį, j gautą tirpalą pridedama vandens, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Nuo susidariusio produkto nudistiliavus tirpiklį, gaunamas norimas produktas (0,13 g, 96 %), kuris yra rusva alyva.
[0341] 1,41 (s, 6H), 3.27 (s, 2H),
[0342] 5,88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H),
[0343] 8,33 (s, 1H), 10,02 (pl.s, 1H).
[0344]
[0345] J 5-valerolaktamo (63 mg, 0,64 mmol) tirpalą DMF (0,4 ml) kambario temperatūroje pridedama 60 % natrio hidrido (31 mg, 1,2 ekv.) ir maišoma 65 °C temperatūroje 0,5 vai. j mišinį pridedama 0,5 ml DMF ir atšaldoma iki 0 °C. Po to j gautą mišinį supilamas 6-(chloracetilamino)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (48 mg, 0,16 mmol) tirpalas DMF (0,5 ml), ir maišoma kambario temperatūroje 4 vai. j gautą mišinį pridėjus vandens, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gautas produktas gryninamas plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu, ir gaunamas norimas produktas (51 mg, 89 %), kuris yra rusva alyva. 1H BMR (CDCI3) 5: 1,45 (s, 6H), 1,80-2,00 (m, 4H),
[0346] 2,40-2,65 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,97 (d, J = 11 Hz, 1H)
[0347] 6,34 (d, J = 11 Hz, 1H),
[0348] 7,52 (s, 1 H), 8,33 (s, 1H), 10,03 (pl.s, 1H).
[0349] 2 standartinis pavyzdys: 6-( Benzoilamino)- 3- brom- 3, 4- dihidro- 2, 2-dimetil- 7- nitro- 2H- 1- benzopiran- 4- olio ( 111- 1) sintezė
[0350] I dimetilsulfoksido (DMSO) (15 ml) ir vandens (1,2 ml) mišinį, kuriame ištirpintas 6-(benzoilamino)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopiranas (IV-1) (570 mg, 1,76 mmol), pridedama N-bromgintaro rūgšties imido (688 mg, 2,2 ekv.) ir maišoma kambario temperatūroje 23 vai. į gautą mišinį pridėjus vandens ir išekstrahavus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gautas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (233 mg, 30 %), kuris yra geltona amorfinė medžiaga.
[0351] 7,34-8,04 (m, 6H). 8,95 (s, 1H),
[0352] 10,84 (pl.s, 1H).
[0353] Toliau duodami junginiai buvo gauti 2 standartiniame pavyzdyje aprašytu metodu, vietoj junginio IV-1 naudojant junginius IV-2 - IV-13.
[0354] 1H BMR (CDCb) 6: 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),
[0355] 3,36 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,77 (s, 2H), 4,07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 8,70 (s, 1 H), 9,74 (pl.s, 1 H).
[0356] MS (GAB) m/z: 71 (bp). 435[M + H]+.
[0357] Junginys III- 3 1H BMR (CDCI3) 5: 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),
[0358] 2,51-3,26 (m, 4H), 4,09 (d, J = 10 Hz, 1 H),
[0359] 4,20 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1 H), 7,16 (s, 5H), 7,48 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,75 (pl.s, 1H).
[0360] MS (GAB) m/z: 105(bp), 449[M + H]+.
[0361] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),
[0362] 3,70 (s, 2H), 3,84 (s, 7H), 4,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6,80 (s, 3H), 7,48 (s, 1H),
[0363] 8,70 (pl.s, 1 H), 9,78 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 151 (bp), 495[M + H] + .
[0364] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),
[0365] 3,70 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,31 (pl.s, 1 H), 4.98 (d, J = 9 Hz, 1H),
[0366] 6,17-7,31 (m, 4H), 7,45 (s, 1H),
[0367] 8,70 (s, 1H), 9,76 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 121 (bp), 465[M + H]+.
[0368] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,42 (s, 3H),
[0369] 2,18 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,00 (s, 4H), 7,33 (s, 1H),
[0370] 8,58 (s, 1H), 9,62 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 105(bp), 449[M + H]+.
[0371] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,48 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,81 (s,2H),
[0372] 4,16 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,35 (s, 4H), 7,60 (s, 1 H),
[0373] 8,80 (s, 1 H), 9,92 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 125(bp), 469[M+H]+.
[0374] 1H BMR (CDCI3) 6: 1,31 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
[0375] 3.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96-7,71 (m, 7H), 8,55 (s, 1H),
[0376] MS (GAB) m/z: 71, 319, 436[M + H]+ (bp).
[0377] 1H BMR (CDCIa) 5: 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,74 (s, 2H),
[0378] 4.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 6,84-7,45 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,84 (pl.s, 1H).
[0379] MS (GAB) m/z: 109(bp), 453[M + H] + , lyd. temp. 153-156 °C.
[0380] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,39 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
[0381] 3,25 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2H), 4.08 (d, J = 10 Hz, 1 H)
[0382] 4.89 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 7,35-7,68 (m, 3H), 8,03-8,35 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,95 (pl.s, 1H).
[0383] MS (GAB) m/z: 136(bp), 479[M + H] + , lyd. temp. 171-174 °C.
[0384] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,39 (s,3H), 1,59 (s, 3H),
[0385] 2,50-3,17 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,87 (pl.s, 1H), 4,08 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 6.69 (S, 3H), 7,50 (s, 1 H), 8,66 (S, 1 H), 9,73 (pl.s, 1H).
[0386] MS (GAB) m/z: 185(bp), 508[M + H]+.
[0387] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
[0388] 2,50-3,20 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,30 (pl.s, 1H), 4,90 (dd, J = 4 Hz, 9 Hz, 1H), 6,65-7,25 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9,78 (pl.s, 1H).
[0389] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 479[M + H]+, lyd. temp. 169-171 °C.
[0390] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,34 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0391] 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 6,65-6,97 (m, 3H), 7,09-7,42 (m, 1 H), 7,44 (s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 9,80 (pl.s, 1H).
[0392] 3 standartinis pavyzdys: 6-( Benzoilamino)- 3, 4- epoksi- 3, 4- dihidro- 2, 2-dimetil- 7- nitro- 2H- 1- benzopirano ( 11- 1) sintezė
[0393] J 1,4-dioksano (5 ml) ir vandens (2,5 ml) mišinį, kuriame ištirpintas 6-(benzoilamino)-3-brom-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopiran-4-olis (lil-1) (223 mg, 0,53 mmol), pridedama natrio hidroksido (25,5 mg, 1,2 ekv.) ir maišoma kambario temperatūroje 1 vai. Tirpalą praskiedus vandeniu, gautas mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu sočiu natrio chlorido tirpalu ir šis sluoksnis džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 4:1), ir gaunamas norimas produktas (147 mg, 81 %), kuris yra geltona kieta medžiaga.
[0394] 7,40-8,10 (m, 6H), 8,97 (s, 1H).
[0395] Toliau duodami junginiai buvo gauti 3 standartiniame pavyzdyje aprašytu metodu, vietoj junginio 111-1 naudojant junginius III-2 -111-13.
[0396] MS (GAB) m/z: 237(bp), 355[M + H]+.
[0397] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H),
[0398] 2,53-3,25 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,15 (s, 5H), 7,48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9,85 (pl.s, 1H).
[0399] MS (GAB) m/z: 105(bp), 396[M + H] + .
[0400] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0401] 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3,75-3,98 (m, 7H), 6,78 (S, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,65 (s, 1 H), 9,87 (pl.s, 1H).
[0402] MS (GAB) m/z: 151 (bp), 415[M + H] + .
[0403] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,50 (d, J = 4 Hz, 1H),
[0404] 3.68 (s, 2H),3,74 (s, 3H), 3,90 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,77-7,37 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,93 (pl.s, 1H).
[0405] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 385[M + H] + .
[0406] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,22 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),
[0407] 3.47 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (s, 4H), 7,50 (s, 1H),
[0408] 8,74 (s, 1 H), 9,95 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 105(bp), 369[M + H] + .
[0409] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,54(s, 3H),
[0410] 3,47d, J = 4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,88 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,23 (s, 4H), 7,48 (s, 1H),
[0411] 8,67 (s, 1 H), 9,92 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 125(bp), 389[M + H] + .
[0412] MS (GAB) m/z: 237(bp), 356[M + H] + .
[0413] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
[0414] 3,50 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,80-7,45 (m, 4H), 7,48 (s, 1H),
[0415] 8,69 (s, 1H), 9,94 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 109(bp). 373[M + H]+.
[0416] 1H BMR (CDCI32) 5: 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
[0417] 3,50 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,87-3,93 (m, 3H), 7,40-8,70 (m, 6H),
[0418] 10,15 (pl.s, 1 H), MS (EI) m/z: 83(bp), 399[M+],
[0419] 1H BMR (CDCb) 6: 1,24 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
[0420] 2,53-3,18 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,89 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,71 (s, 3H), 7,49 (s, 1H),
[0421] 8,67 (s, 1H), 9,87 (pl.s, 1H).
[0422] MS (GAB) m/z: 151 (bp), 429[M + H] + , lyd. temp. 93-95 °C.
[0423] 2,47-3,17 (m, 4H),
[0424] 3,61 (s, 3H), 3,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,57-7,22 (m, 4H), 7,47 (s, 1H),
[0425] 8,66 (s, 1 H), 9,88 (pl.s, 1H).
[0426] MS (GAB) m/z: 71 (bp), 399[M + H] + , lyd. temp. 136-137 °C.
[0427] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0428] 3,76 (s, 3H), 3,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,60-6,98 (m, 3H), 7,08-7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,68 (s, 1 H), 9,90 (pl.s, 1H).
[0429] 4 standartinis pavyzdys: 6-( 4'- Fenilfenilacetilamino)- 3, 4- epoksi- 3, 4-dihidro- 2, 2- dimetil- 7- nitro- 2H- 1- benzopirano ( 11- 14) sintezė
[0430] | junginio IV-5 (1,6 g, 3,86 mmol) tirpalą chloroforme (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 3-chlorperbenzenkarboksirūgšties (1,46 g, 2,2 ekv.) ir maišoma 0 °C temperatūroje 4 vai. ir kambario tempertūroje - 24 vai.
[0431] Pridėjus j mišinį sotaus vandeninio rūgščiojo natrio karbonato tirpalo, mišinys ekstrahuojamas chloroformu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu.
[0432] Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (1,47 g, 89 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga.
[0433] 3,47 (d, J = 4 Hz, 1 H),
[0434] 3,79 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4 Hz, 1H),
[0435] 7,19-7,74 (m, 10H), 8,75 (s, 1H)
[0436] Toliau duodami junginiai buvo gauti 4 standartiniame pavyzdyje aprašytu metodu, vietoj junginio IV-15 naudojant junginius IV-14 ir IV-20.
[0437] 3,45 (d, J = 4 Hz, 1 H),
[0438] 3,75 (s, 2H), 3,85 (s, 3H),
[0439] 6,73-7,43 (m, 4H), 7,45 (s, 1 H),
[0440] 8,71 (s, 1 H), 10,05 (pl.s, 1 H).
[0441] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 385[M + H]+, lyd. temp. 134-135 °C.
[0442] 'H BMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
[0443] 3,77 ( S, 2H), 3,95 (d, J = 4Hz, 1H), 7,20(pl.s, 1H)„ 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,59 (m,'3H), 8,82 (s, 1H),
[0444] 10,04 (pl.s, 1H).
[0445] Naudojant 4 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-15 imant junginj IV-22, gautas toks junginys: Junginys 11-17
[0446] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,22 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0447] 3,45 (d, J = 4 Hz, 1H). 3.64 (s, 2H),
[0448] 3,88 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,91 (s, 2H),
[0449] 6,73 (s, 3H), 7,50 (s, 1H),
[0450] 8,72 (s, 1H), 9,96 (pl.s, 1H).
[0451] MS (GAB) m/z: 135(bp), 399[M + H] + , lyd. temp. 146-147 °C.
[0452] Naudojant 4 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-15 imant junginj IV-23, gautas toks junginys:
[0453]
[0454] 3,46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,78 (kv, J = 7Hz, 1 H),
[0455] 7,18-7,41 (m, 5H), 7,44 (s, 1H),
[0456] 8,70 (S, 1 H), 9,94 (pl.s, 1H).
[0457] Naudojant 4 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-15 imant junginį IV-26, gautas toks junginys: Junginys 11-19
[0458]
[0459] 'H BMR (CDCI3) 6: 1,32 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),
[0460] 3,21 (s, 3H), 3,24-3,81 (m, 7H), 6,76-6,87 (m, 2H), 6,87-6,91 (m, 2H),
[0461] 7,02 (s, 1 H), 7,42 (s, 1H).
[0462] 5 standartinis pavyzdys: 6-( 4'- Metoksifeni! acetilamino)- 3, 4- epoksi- 3, 4-dihidro- 2, 2- dimetil- 7- nitro- 2H- 1- benzopirano ( II- 20) sintezė
[0463] J junginio IV-5 (3,5 g, 9,5 mmol) tirpalą etilacetate (180 ml) pridedama mangano kompleksinės druskos (junginys 45) (492,1 mg, 5 mol%) ir 4-fenilpiridino N-oksido (162,7 mg, 10 mol%). Atšaldžius iki 0 °C temperatūros, j mišinį pridedama natrio hipochlorito (1,645 mol/l) tirpalo (6,35 ml, 1,1 ekv.), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. J mišinj jpilama vandens ir ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišius organinius sluoksnius ir perplovus sočiu vandeniniu druskos tirpalu, gautas produktas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (2,69 g, 74 %), kuris yra geltoni kristalai.
[0464] Spektrų duomenys visiškai sutampa su junginio II-5 spektrų duomenimis.
[0465] Toliau duodami junginiai buvo gauti 4 standartiniame pavyzdyje aprašytu metodu, vietoj junginio IV-5 naudojant junginiį IV-16.
[0466] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H),
[0467] 1,58 (s, 3H), 3,48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,00 (kv, J = 7 Hz, 2H),
[0468] 6,77-7,36 (m, 4H), 7,50 (s, 1 H), 8,74 (s, 1H), 9,94 (pl.s, 1H).
[0469] MS (EI) m/z: 107(bp), 398[M+], lyd. temp. 101-103 °C.
[0470] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant jungini IV-28, gautas toks junginys:
[0471] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H),
[0472] 1,33 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,47 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,70 (s,2H), 3,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 2H),
[0473] 7,94 (s, 1 H), 8,70 (s, 1H), 9,89 (pl.s,.1 H).
[0474] MS (EI) m/z: 220(bp), 485[M+j!
[0475] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant junginį IV-18, gautas toks junginys:
[0476] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
[0477] 3,52 (d, J = 4Hz, 1H), 3,80 (s, 2H),
[0478] 7,26-7,44 (m, 9H),
[0479] 7,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
[0480] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant junginį IV-19, gautas toks junginys: Junginys II-24
[0481] 3,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H),
[0482] 7,52-7,62 (m, 10H),
[0483] 8,83 (s, 1 H),10,11 (pl.s, 1 H),
[0484] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant junginį IV-22, gautas toks junginys:
[0485]
[0486] 3,50 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,68 (S, 2H),
[0487] 3,92 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,95 (s, 2H),
[0488] 6,78 (s, 3H), 7,53 (s, 1H),
[0489] 8,77 (s, 1H), 9,99 (pl.s, 1H).
[0490] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant junginį IV-24, gautas toks junginys:
[0491]
[0492] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
[0493] 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H),
[0494] 7,38-8,09 (m, 8H), 8,78 (s, 1H),
[0495] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant jungini IV-25, gautas toks junginys:
[0496]
[0497] 3,87 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2H),
[0498] 7,17-7,97 (m, 8H), 8,74 (s, 1H),
[0499] 10,02 (pl.s, 1H).
[0500] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant jungini IV-27, gautas toks junginys:
[0501]
[0502] 1H BMR (CDCIs) 6: 1,21 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),
[0503] 2,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
[0504] 3,84 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,83-6,88 (m, 2H),
[0505] 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,87 (pl.s, 1H).
[0506] Naudojant 5 standartiniame pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj junginio IV-5 imant junginj IV-29, gautas toks junginys:
[0507] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,22 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0508] 1,80-2,00 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,32-3,45 (m, 2H),
[0509] 3,50 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
[0510] 3,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
[0511] 4,17 (s, 2H), 7,51 (s, 1H),
[0512] 8,71 (s, 1H), 10,40 (pl.s, 1H).
[0513] 6 standartinis pavyzdys
[0514]
[0515] 6-(4-t-Butil-dimetilsiloksi)benzoil)amino-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (II-22) (39 mg, 0,080 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (0,39 ml) ir tetrabutilamonio fluorido 1,0 M tirpalas tetrahidrofurane (0,12 ml, 1,5 ekv.) maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir kambario temparatūroje - 1 vai. Praskiedus mišinį vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Nudistiliavus tirpiklį, gauta liekana gryninama plonasluoksnės chromatografijos per silikagelj metodu (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (24 mg, 81 %), kuris yra geltona alyva.
[0516] 3,53 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2H),
[0517] 7,58 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,04 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 370[M+](bp).
[0518]
[0519] 1,4-Dioksano (152 ml) ir vandens (76 ml) mišinys, kuriame ištirpintas 6-acetamido-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-benzopiranas (susintetintas pagal Evans, J.M. et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127 metodiką) (7,6 g, 27 mmol) ir natrio hidroksidas (5,6 g, 5,0 ekv.), maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Neutralizavus mišinį vandenilio chlorido rūgštimi, gautas tirpalas praskiedžiamas prisotintu natrio chlorido tirpalu, ekstrahuojamas etilacetatu ir po to džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklį, gautas produktas perkristalinamas iš etanolio ir heksano mišinio, ir gaunamas 6-amino-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopiranas (1,4 g, 22 %), kuris yra oranžiniai kristalai.
[0520] Į 4-dimetilaminofenilacto rūgšties (0,10 g, 0,56 mmol) ir DMF (0,01 ml) tirpalą dichlormetane (1,0 ml) 0 0 C temperatūroje pridedama tionilo chlorido (0,07 g, 1 ekv.) ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. J mišinį 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,08 ml, 1 ekv.) ir maišoma 0 °C temperatūroje 10 min. Po to į šį 0 °C temperatūroje pamaišytą 10 min. tirpalą sulašinamas 6-amino-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (66 mg, 0,28 mmol) ir 60 % natrio hidrido (12 mg, 0,31 mmol) tirpalas DMF (0,7 ml), ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. įpylus vandens, organinis sluoksnis ekstrahuojamas ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli, gauta liekana gryninama plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir
[0521] 1H BMR (CDCIs) 5: 1,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,53 (d, J = 4 Hz, 1H),3,70 (s, 2H),
[0522] 7,58 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,03 (pl.s, 1H).
[0523] 8 standartinis pavyzdys
[0524]
[0525] J 6-(4-N,N-dimetilaminofenilacetilamino)-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (11-31) (30 mg, 0,075 mmol) ir kalio oksido (36 mg, 8,5 ekv.) tirpalą THF (0,24 ml) ir metanolio (0,18 ml) mišinyje 0 °C temperatūroje pridedama jodo (43 mg, 2,3 ekv.) tirpalo THF (0,04 ml) ir maišoma 0 °C temperatūroje 6 vai. j mišinj pridėjus dichlormetano (5 ml), netirpios medžiagos nufiltruojamos, į gautą filtratą pridedama 15 % vandeninio natrio tiosulfato tirpalo, ekstrahuojama dichlormetanu ir džiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpiklj, gauta liekana gryninama plonasluoksnės chromatografijos per silikagelj metodu (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (13 mg, 45 %), kuris yra geltona alyva.
[0526] 3,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H),
[0527] 7,58 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,03 (pl.s, 1H).
[0528] 1- 1 pavyzdys
[0529] trans- 6-( Benzoilamino)- 3, 4- dihidro- 2, 2- dimetil- 7- nitro- 4-( 1- pirolidinil)- 2H-1- benzopiran- 3- olio sintezė
[0530]
[0531] J 6-(benzoilamino)-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (11-1) (147 mg, 0,43 mmol) tirpalą etanolyje (5 ml) pridedama pirolidino (0,07 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Atšaldžius mišinj iki kambario temperatūros, mišinys koncentruojamas, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 3:1), ir gaunamas norimas produktas (40,3 mg, 23 %), kuris yra ruda kieta medžiaga.
[0532] 1,79-2,14 (m, 4H),
[0533] 2,84-3,29 (m, 5H),
[0534] 3,57 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0535] 4,04 (d, J = 10 Hz, 1 H),
[0536] 7,34-8,03 (m, 6H),
[0537] 8,88 (s, 1H), 11,08 (pl.s, 1H).
[0538] I- 2 pavyzdys
[0539] trans- 6-( Fenilacetilamino)- 3, 4- dihidro- 2, 2- dimetil- 7- nitro- 4-( 1- pirolidinil)-2H- 1- benzopiran- 3- olio sintezė
[0540]
[0541] | junginio (II-2) (100 mg, 0,28 mmol) tirpalą etanolyje (3 ml) pridedama pirolidino ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 45 min, Atšaldžius mišinį iki kambario temperatūros ir sukoncentravus, gauta liekana gryninama
[0542] chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas = 2:1), ir gaunamas norimas produktas (47,8 mg, 40 %), kuris yra geltoni milteliai.
[0543] 1,85-2,10 (m, 4H),
[0544] 2,90-3,30 (m, 5H),
[0545] 3,59 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H),
[0546] 4,03 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0547] 7,23 (s, 1 H), 7,35 (s, 5H),
[0548] 7,54 (s, 1 H), 8,70 (pl.S, 1 H).
[0549] Vietoj junginio li-2 naudojant junginius II-2 - 11-13, buvo gauti tokie junginiai:
[0550] 1H BMR (CDC!3) 5: 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
[0551] 1,80-2,10 (m, 4H), 2,80-3,26 (m, 4H),
[0552] 3,01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,80 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,87 (pl.s, 1H).
[0553] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,15 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),
[0554] 2,24-3,12 (m, 6H), 3,42 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 6,69 (s, 3H), 7,30 (s, 5H), 7,47 (s, 1H), 8,56 (s, 1 H), 9,82 (pl.s, 1H).
[0555] 1H BMR (CDCI3) 6: 0,99-1,39 (m, 6H), 1,49 (s, 3H),
[0556] 2,28-2,95 (m, 4H), 3,50-4,07 (m, 10H), 6,69-6,89 (m, 1H),
[0557] 7,45 (s, 1 H), 8,55 (pl.s, 1H),
[0558] 'H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),
[0559] 1,72-2,07 (m, 4H), 2,47-3,27 (m, 9H), 3,52 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,13 (s, 5H), 7,51 (s, 1H),
[0560] 8,58 (s, 1 H), 9,82 (pl.S, 1H). MS (GAB) m/z: 105 (bp), 440[M+H]+.
[0561] 1H BMR (CDCIs) 5: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H),
[0562] 1.50 (s, 3H), 2,25-3,31 (m, 8H), 3.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,17 (s, 5H), 7,50 (s, 1H),
[0563] 8,60 (s, 1H), 9,87 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 105 (bp), 414[M + H] + .
[0564] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),
[0565] 2,62-3,31 (m, 5H),
[0566] 3.51 (d, J = 10 Hz), 3,90 (d, J = 10 Hz), 6,75-7,74 (m, 7H), 8,41 (s, 1H),
[0567] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
[0568] 1.79-2,12 (m, 4H), 2,69-3,25 (m, 5H), 3,53 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80-7,38 (m, 4H), 7,54 (s, 1H),
[0569] 8,71 (s, 1H), 9,92 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 121 (bp), 456[M + H]+.
[0570] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,16 (t, J = 7Hz, 3H),
[0571] 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,25-3,03 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,70 (S, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,79-7,38 (m, 4H), 7,53 (s, 1H),
[0572] 8,69 (S, 1H), 9,93 (pl.S, 1H). MS (GAB) m/z: 121 (bp), 430[M + H] + .
[0573] 1H BMR (CDCb) 5: 0,99-1.40 (m. 9H).
[0574] 1,47 (s, 3H), 2,14-2,68 (m, 2H), 3,04-3,61 (m, 3H), 3,68 (s,2H), 3.85 (s, 6H), 6,83 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) 9,94 (pl.s, 1 H).
[0575] MS (GAB) m/z: 151 (bp), 474[M+H] + .
[0576] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,25-0,68 (m, 4H),
[0577] 1.21 (s.3H). 1,51 (s, 3H), 1,99-2,98 (m, 3H), 3,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H). 3,74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.86 (s, 6H), 6,83 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,76 (s, 1H) 9,91 (pl.s, 1H).
[0578] MS (GAB) m/z: 151 (bp), 472[M + H] + .
[0579] 1H BMR (CDCb) 6: 1,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),
[0580] 1,75-2,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,75-3,25 (m, 5H), 3,49 (d. J = 10 Hz, 1 H), 3,67 (s, 2H), 3,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,11 (s, 4H), 7,46 (s, 1H), 8.62 (s, 1 H), 9,83 (pl.s, 1H).
[0581] MS (GAB) m/z: 105 (bp), 440[M + H] + .
[0582] 'H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
[0583] 1,75-2,17 (m, 4H), 2,72-3,22 (m, 5H), 3,52 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H),
[0584] 4,00 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,04-7,44 (m, 4H), 7,52 (s, 1 H), 8.63 (s, 1H), 9,92 (pl.s, 1H).
[0585] MS (GAB) m/z: 125 (bp), 460[M + H]+.
[0586] 1H BMR (CDCb) 5: 1,22 (s, 3H), 1,51 (s,3H),
[0587] 1,78-2,10 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 5H), 3,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,97 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-7,50 (m, 4H), 7,54 (s, 1H),
[0588] 8,67 (s, 1H), 9,95 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 185, 444[M + H] + .
[0589] 1H BMR (CDCi3) 5: 1,18 (t, J = 7Hz, 3H), 1,21 (s, 3H),
[0590] 1.50 (s, 3H), 2,35-3,22 (m, 8H), 3,40-4,00 (m, 8H), 6,71 (s, 3H), 7.51 (s, 1 H), 8,62 (s, 1H),
[0591] 'H BMR (CDCIs) 5: 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 1,21 (s, 3H),
[0592] 1,51 (s, 3H), 2,39-3,19 (m, 7H), 3,40-3,87 (m, 5H), 6,67-7,28 (m, 4H), 7,53 (s, 1 H), 8,64 (s, 1H),
[0593] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,08-1,32 (m, 9H), 1,48 (s, 3H),
[0594] 2,16-3,61 (m, 8H), 3,73 (s, 3H), 6,63-7,26 (m, 4H), 7,48 (s, 1H),
[0595] 8,72 (s, 1 H), 9,86 (pl.s, 1H).
[0596] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 458[M+H]+, lyd. temp. 109-111 °C.
[0597] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,27 (s, 3H), t,54 (s, 3H),
[0598] 1,80-2,20 (m, 4H), 2,50-3,35 (m, 9H), 3,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,00 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,66-7,30 (m, 4H), 7,55 (s, 1H),
[0599] 8,65 (s, 1H), 9,89 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 121 (bp), 470[M+H]+.
[0600] 1H BMR (CDCI3) 6: 1,08-1,33 (m, 9H), 1,48 (s, 3H),
[0601] 2,14-2,70 (m, 2H), 3,06-3,64 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,81-7,42 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,97 (pl.s, 1H).
[0602] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 444[M + H] + , lyd. temp. 115-117 °C.
[0603] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,25-0,65 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
[0604] 1,50 (s, 3H), 2,07-2,95 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,77-7,45 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,97 (pl.s, 1H).
[0605] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,19 (s,3H), 1,50 (s, 3H),
[0606] 2.50 (s, 6H), 2,97 (pl.s, 1H), 3,59-3,94 (m, 7H), 6,81-7,44 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,97 (pl.s, 1H).
[0607] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 430[M + H]+, lyd. temp. 156-158 °C.
[0608] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
[0609] 1,76-2,10 (m, 4H), 2,50-3,22 (m, 6H), 3.51 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,70-7,00 (m, 3H), 7,12-7,48 (m, 1H), 7,50 (s, 1 H), 8,67 (s, 1H), 9,90 (pl.s, 1H).
[0610] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,36-2,96 (m, 4H),
[0611] 3,55-3,91 (m, 7H), 6,66-7,01 (m, 3H), 7,14-7,46 (m, 1 H), 7,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1 H), 9,91 (pl.s, 1H).
[0612] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 430[M + H] + , lyd. temp. 106-109 °C.
[0613] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,32-0,66 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),
[0614] 2,08-2,82 (m, 3H), 3,62-3,92 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,79 (s, 3H),
[0615] 6,67-6,97 (m, 3H), 7,12-7,32 (m, 1H),
[0616] 7,48 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,90 (pl.S, 1H).
[0617] Vietoj junginio II-2 naudojant junginius 11-10 ir 11-14 - 11-16, buvo gauti tokie junginiai:
[0618] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,20-0,67 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),
[0619] 2,17-2,94 (m, 3H), 3,64 (m,2H), 3,75 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,73-7,44 (m, 3H), 7,48 (s, 1H),
[0620] 8.78 (s, 1H), 10,02 (pi.s, 1H).
[0621] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,30-0,62 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
[0622] 2,15-2,70 (m, 3H), 3,62 (m, 2H),
[0623] 3.79 (s, 2H), 7,15-7,70 (m, 10H),
[0624] 8.80 (s, 1H), 9,99 (pl.s, 1H).
[0625] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
[0626] 1,19-1,96 (m, 4H), 2,92-2,94 (m, 2H), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 3.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (s, 1 H). 8.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 10,15 (pl.s, 1H).
[0627] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H),
[0628] 1.58 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10 Hz, 1 H),3,97 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,23 (pl.s, 1H).
[0629] 1H BMR (CDCh) 5: 0,41-0,53 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
[0630] 1,52 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,84 (s, 1 H), 10,20 (pl.s, 1H).
[0631] MS (GAB) m/z: 90 (bp), 457[M + H]+.
[0632] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,15 (s, 3H), 1,24-1,26 (m, 6H),
[0633] 1,50 (s, 3H), 3,27-3,35 (m, 2H),
[0634] 3,60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H),
[0635] 8,25-8,28 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 10,18 (pl.s, 1H).
[0636] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,41-0,54 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
[0637] 2,19 (s, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), 2,92 (s, 1 H), 3,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,19 (pl.s, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 3H), 8,97 (s, 1H),
[0638] 10,01 (pl.s, 1H).
[0639] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,13-1,17 (m, 3H), 1,19 (s, 3H),
[0640] 1,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H),
[0641] 3,55 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0642] 3,79 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,55-7,57 (m, 3H),
[0643] 8,70 (s, 1H), 9,98 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 457[M+] (bp).
[0644] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj 11-17, buvo gautas toks junginys:
[0645] 1H BMR (CDCb) 5: 0,32-0,67 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0646] 1,50 (s, 3H), 2,16-2,82 (m, 3H), 3,56-3,77 (m, 4H), 5,90 (s, 2H),
[0647] 6,76 (s, 3H), 7,50 (s, 1H),
[0648] 8,79 (s, 1H), 9,96 (pl.s, 1H).
[0649] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj 11-18, buvo gautas toks junginys:
[0650] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,28-0,65 (m, 4H), 1,18 (s, 3H),
[0651] 1,48 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7 Hz, 3H),
[0652] 2,15-2,90 (m, 3H), 3,47-4,03 (m, 3H),
[0653] 7,10-7,40 (m, 5H), 7,47 (s, 1H),
[0654] 8,80 (s, 1H), 9,95 (pl.S, 1H).
[0655] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj 11-19, buvo gautas toks junginys:
[0656] 1,51 (s, 3H), 2,05-2,93 (m, 3H),
[0657] 3,25-3,65 (m, 10H), 3,71 (s, 3H),
[0658] 6,60-7,40 (m, 6H).
[0659] Vietoj junginio II-2 naudojant junginius II-20 - II-24 ir II-30 - I[-32, buvo gauti tokie junginiai:
[0660] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,08-1,32 (m, 9H), 1,47 (s, 3H),
[0661] 2,28-2,69 (m, 2H), 3,03-3,57 (m, 3H), 3,67 ( S, 2H), 3,77 ( s, 3H), 6,75-7,35 (m, 4H), 7,45 (s, 1H),
[0662] 8,77 (s, 1H), 9,90 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 121 (bp), 444[M + H]+, lyd. temp. 117-118 °C.
[0663] [a]25 +10,69° (CHCI3).
[0664] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,32-0,65 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0665] 1.49 (s, 3H), 2,10-2,82 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,75-7,37 (m, 4H), 7,52 (s, 1H),
[0666] 8.80 (s, 1 H), 9,91 (pl.s, 1 H).
[0667] MS (GAB) m/z: 121 (bp), 444[M + H]+, lyd. temp. 103-104 °C.
[0668] [a]25 -7,53° (CHCI3).
[0669] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,35-0,60 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0670] 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 2,18-2,80 (m, 3H), 3,68-3,85 (m, 4H), 4,08 (kv. J = 7 Hz, 2H), 6,78-7,39 (m, 4H), 7,52 (s, 1H),
[0671] 8.81 (s, 1H), 9,92 (pl.s, 1H).
[0672] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,24 (s, 6H), 0,48-0,58 (m, 4H),
[0673] 1,00 (s, 9H), 1,20 (s, 3H),
[0674] 1.51 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H),
[0675] 3,65-3,71 (m, 4H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,88 (pl.S, 1H).
[0676] MS (EI) m/z: 524 (bp), 542[M+].
[0677] 1H BMR (CDC!3) 5: 0,38-0,51 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0678] 1,50 (s, 3H), 2,33-2,35 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,02 (pl.S, 1H).
[0679] MS (EI) m/z: 108 (bp), 427[M+].
[0680] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,38-0,58 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0681] 1,50 (s, 3H), 2,36-2,37 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 3,62-3,69 (m, 2H), 6,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,01 (pl.s, 1 H).
[0682] MS (EI) m/z: 122 (bp), 455[M+],
[0683] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,36-0,53 (m, 4H), 1,18 (s, 3H),
[0684] 1,48 (s, 3H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8.81 (s, 1 H), 9,96 (pl.s, 1H).
[0685] MS (EI) m/z: 440 (bp), 456[M+J.
[0686] 1H BMR (CDCI3) 6: 0,39-0,56 (m, 4H), 1,26 (s, 3H),
[0687] 1,52 (s, 3H), 2,36-2,41 (m, 1H),
[0688] 2,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,77-6,79 (m, 3H), 7,63 (s, 1H),
[0689] 8.86 (s, 1 H), 10,03 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 469 (bp), 486[M+],
[0690] 1H BMR (CDCb) 5: 0,37-0,53 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0691] 1.50 (s, 3H), 2,29-2,34 (m, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,79 (S, 2H), 7,25-7,43 (m, 9H), 7,58 (s, 1 H), 8,58 (s, 1H),
[0692] 9,81 (pl.s, 1 H). MS (EI) m/z: 470 (bp), 488[M+], [a]25 -2,3° (CHCI3).
[0693] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,37-0,53 (m, 4H), 1,18 (s, 3H),
[0694] 1,49 (S, 3H), 2,33-2,38 (m, 1H), 3,63 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,24-7,61 (m, 10H),
[0695] 8.87 (s, 1H), 10,08 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 470 (bp), 488[M+], [a]20 -8,4° (CHCI3).
[0696] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,35-0,53 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
[0697] 1.51 (s, 3H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,62-3,72 (m, 4H), 6,59-6,66 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),
[0698] 10,01 (pl.s, 1H). MS (EI) m/z: 440[M+](bp).
[0699] Vietoj junginio 11-2 naudojant junginj 11-25, buvo gautas toks junginys:
[0700]
[0701] 1,49 (s, 3H), 2,09-2,79 (m, 3H),
[0702] 3,59-3,77 (m, 4H), 5,90 (s, 2H),
[0703] 6,76 (s, 3H), 7,51 (s, 1H),
[0704] 8,79 (s, 1H), 9,96 (pl.s, 1H).
[0705] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj II-26, buvo gautas toks junginys:
[0706]
[0707] 'H BMR (CDCIs) 5: 0,32-0,62 (m, 4H), 1,12 (s, 3H),
[0708] 1,43 (s, 3H), 2,32 (m, 1H),
[0709] 2,28 (m, 1H), 3,57 (m, 2H),
[0710] 4,17 (s, 2H), 7,32-8,02 (m, 8H),
[0711] 8,78 (s, 1 H), 9,89 (pl.s, 1H).
[0712] MS (GAB) m/z: 141 (bp), 462[M + H]+, lyd. temp. 185-188 °C.
[0713] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj II-26, buvo gautas toks junginys:
[0714]
[0715] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,08-1,33 (m, 9H), 1,45 (s, 3H),
[0716] 2,21-2,66 (m, 2H), 3,01-3,71 (m, 3H),
[0717] 4,18 (s, 2H), 7,24-8,14 (m, 8H),
[0718] 8,77 (s, 1H), 9,86 (pl.s, 1H).
[0719] Vietoj junginio II-2 naudojant junginį II-27, buvo gautas toks junginys: 1- 53 pavyzdys
[0720]
[0721] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,21-0,61 (m, 4H), 1,16 (s, 3H),
[0722] 1,46 (s, 3H), 2,01-2,71 (m, 3H),
[0723] 3,61 (m, 2H), 3,89 (s, 2H),
[0724] 7,14-7,91 (m, 8H),
[0725] 8,76 (S, 1 H), 9,99 (pl.s, 1H).
[0726] Vietoj junginio II-2 naudojant junginj II-28 buvo gautas toks junginys: I- 54 pavyzdys
[0727]
[0728] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,39-0,55 (m, 4H), 1,18 (s, 3H),
[0729] 1,48 (s, 3H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,48-3,53 (m, 2H),
[0730] 3,66 (d. J = 10 Hz, 1 H),
[0731] 3,71 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0732] 3,79 (s, 3H), 6,85-6,88 (m, 3H),
[0733] 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H),
[0734] 7,72-7,75 (m, 1H).
[0735] Vietoj junginio li-2 naudojant jungini II-29 buvo gautas toks junginys: I-55 pavyzdys
[0736]
[0737] 1H BMR (CDCI3) 5: 0,44-0,54 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
[0738] 1,49 (s, 3H), 1,85-2,05 (m,4H), 2,35-2,65 (m, 3H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,20 (s, 2H),
[0739] 3,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,37 (pl.s, 1H).
[0740] [a]25 -12,7° (CHCI3).
[0741]
[0742] Į 6,9 % amoniako tirpalą etanolyje (10 mi) pridedama 6-(fenilacetilamino)-3,4-epoksi-3,4-dihidro-2p2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (II-2) ir maišoma slėgi išlaikančiame stikliniame vamzdyje 80 °C temperatūroje 4 vai. N u distiliuojamas tirpiklis, ir gaunamas aminoalkoholis (117 mg), kuris yra ruda alyva.
[0743] Po to, ištirpinus aminoalkoholj (117 mg) acto rūgštyje (3 ml), pridedama 2,5-dimetoksitetrahidrofurano (45 įiI, 1,1 ekv.) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Kai gautas produktas atvėsta iki kambario temperatūros, į jį pridedama sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir ekstrahuojama etilacetatu. Organiniai sluoksniai sumaišomi, plaunami vandeniu ir džiovinami bevandeniu natrio sulfatu. Nudistiliavus tirpikli, gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę
[0744] (heksanas:etilacetatas = 2:1), ir gaunamas norimas produktas (apie 50 mg), kuris yra oranžiniai kristalai. Šie kristalai perkristalinami iš chloroformo/eterio, ir gaunami oranžiniai milteliai (39 mg, 29 %, lyd. temp. 174-176 °C).
[0745] 2.46 (pl.s, 2H), 3,60 (s, 2H),
[0746] 3,86 (d, J = 10 Hz, 1H),
[0747] 4,86 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,06-6,27 (m, 2H),
[0748] 6,49-6,69 (m, 2H), 7,21 (s, 5H),
[0749] 7.47 (s, 1 H), 7,86 (s, 1H),
[0750] Pagal metodiką panašią j aprašytą 1-58 pavyzdyje ir vietoj junginio 11-2 naudojant junginį 11-5, buvo gauti tokie junginiai:
[0751] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
[0752] 2,47 (pl.s, 1 H), 3,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,02-6,27 (m, 2H), 6,48-7,28 (m, 6H), 7,53 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,55 (pl.s, 1H).
[0753] Pagal metodiką panašią j aprašytą I-58 pavyzdyje ir vietoj junginio II-2 naudojant junginį 11-12, buvo gautas toks junginys:
[0754] 1H BMR (CDCI3) 6: 1,29 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0755] 2,32-3,17 (m, 5H),
[0756] 3,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,14-6,34 (m, 2H), 6,58-6,75 (m, 2H),
[0757] 7,03-7,35 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,54 (pl.s, 1H). MS (GAB) m/z: 96 (bp), 436[M + H] + .
[0758] Pagal metodiką panašią į aprašytą I-58 pavyzdyje ir vietoj junginio II-2 naudojant junginį II-4, buvo gautas toks junginys:
[0759] 1H BMR (CDCI3) 5: 1,29 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
[0760] 2,75 (pl.s, 1H), 3,59 (s, 2H),
[0761] 3,87-4,07 (m, 7H),
[0762] 4,96 (d, J = 9 Hz, 1H),
[0763] 6,17-6,32 (m, 2H), 6,62-6,92 (m, 5H), 7,60 ( S, 1H), 7,97 ( S, 1H),
[0764] 9,67 (pl.S, 1H).
[0765] MS (GAB) m/z: 151 (bp), 482[M + H]+.
[0766] 1 kompozicijos pavyzdys
[0767]
[0768] Aukščiau minėti komponentai sumaišomi jprastu būdu ir po to tabletuojami, pagaminant 10000 cukrumi padengtų tablečių; kiekvienoje
[0769]
[0770] Aukščiau minėti komponentai sumaišomi jprastu būdu ir po to fasuojami j želatinos kapsules, pagaminant 10000 kapsulių; kiekvienoje kapsulėje yra 10 mg veikliojo ingrediento.
[0771]
[0772] Aukščiau minėti komponentai sumaišomi ir po to fasuojami j Nr.3 minkštos želatinos kapsules, pagaminant 10000 minkštų kapsulių;
[0773]
[0774] Aukščiau minėti komponentai sumaišomi įprastu budu ir gaunamas tepalas, turintis 1 g veikliosios medžiagos.
[0775]
[0776] Aukščiau minėti komponentai sumaišomi išlydžius įprastu būdu ir supilami į žvakučių formas, po to atšaldoma, kad sukietėtų, ir gaunama 1000 žvakučių po 1 g; kiekvienoje žvakutėje yra 10 mg veikliojo ingrediento,
[0777]
[0778] Ši kompozicija pagaminama ištirpinant junginį distiliuotame vandenyje tada, kai to reikia.
[0779] Dėl šių junginių neigiamo chronotropinio poveikio jie yra efektyvūs vaistai širdies nepakankamumui gydyti.
[0780] Poveikis į širdies plakimų skaičių per minutę
[0781] Papjaunami Hartley jūrų kiaulyčių patinėliai. Greitai išimamos jų širdys ir nuo širdies skilvelių atskiriami dešinieji prieširdžiai. Šie prieširdžiai suspenduojami organų vonelėje su Krebs-Henseleit tirpalu, aeruotu 95 % 02/ 5 % C02 31 °C temperatūroje. Panaudotas diastolinis slėgis buvo 1 g, o atsiradęs slėgis matuojamas izometriškai, panaudojant priverstinio poslinkio perdaviklj. Preparatai buvo išlaikomi iki pusiausvyros susidarymo plovimo tirpale, vis keičiant tirpalą.
[0782] Pasiekus pusiausvyrą, į preparatus buvo kumuliatyviai dedamas izoproterenolis, norint nustatyti maksimalų atsaką. Po to prieširdis plaunamas iki pusiausvyros susidarymo, keičiant tirpalą. Po to j preparatą kumuliatyviai dedamas kiekvienas junginys (10, 30, 100 ir 300 įiM).
[0783] Duomenys išreiškiami procentais nuo maksimalaus atsako, kuri sukelia ankstesnysis išlaikymas izoproterenolyje.
[0784] Šie junginiai priklausančiu nuo koncentracijos būdu sukelia neigiamą chronotropini poveikį, ką rodo toliau duodama lentelė.
[0785]
[0786] Išradimo junginiu poveikis
1. Chromano dariniai, kurių formulė (I):
2. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra chromano žiedo 7-je arba 8-je padėtyje, Z yra chromano žiedo 6-je padėtyje, o -X-Y-Z- derinys yra -C(0)-NH-, -C(0)-NMe-, - C(0)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SOa-NH- arba -NH-C(0)-NH-.3, Chromano dariniai arba jų druskos pagal 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose ir R3, ir R4 reiškia C,.6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitai yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė).4. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R5 reiškia hidroksilo grupę arba sudaro jungti su R6.5. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C2.6-alkenilo grupę, C2.6-alkinilo grupę, C3.Q-cikloalkilo grupę {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2.6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Ci.6-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia haiogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci.4-alkilo grupę arba Ci.4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2),R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba C,.6-alkilkarboniloksigrupė}, arbaR7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, ir jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci.4-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arbaR7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę, imidazolilo grupę, 1,2,3-triazolilo grupę, 1,2,4-triazolilo grupę arba 1,2,3,4-tetrazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip ir aukščiau apibūdintas R10).6. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, Ci.6-alkilo grupę, C2.6-alkenilo grupę, C2.6-alkinilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę {šiose alkilo, alkenilo, alkinilo ir cikloalkilo grupėse nėrapakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2.6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, Ci.6-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, Ci.4-alkilo grupę arba Ci-4-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2),R7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba Ci.6-alkilkarboniloksigrupė}, arbaR7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, ir jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, Ci.4-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arbaR7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę, imidazolilo grupę, 1,2,3-triazolilo grupę, 1,2,4-triazolilo grupę arba 1,2,3,4-tetrazolilo grupę, kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R15 (R10 turi tokias pačias reikšmes kaip apibūdinta aukščiau).7. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-e-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę, formamido -grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci-6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-C,.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-Ci.6-alkil)aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilkarbonilo grupę, C1.6-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkiloksikarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę.8. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci.6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę, formamido grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci-6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-e-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-Ci-6-alkil)aminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci.6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkiloksikarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci_6-alkilkarbonilaminogrupę.9. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R1 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę (šioje alkilo grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, Ci-6-alkoksigrupė arba hidroksilo grupė), Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), C3-6-cikloalkilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, karboksigrupę hidroksilo grupę, formamido grupę, cianamido grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, Ci.6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę, aril-C^e-alkilkarbonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, CT-6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, aril-Ci-e-alkilaminokarbonilo grupę, di(aril-C1.6-alkil)aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilkarbonilo grupę, arilkarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, ariloksikarbonilo grupę, aril-Ci-6-alkiloksikarboniIo grupę, C1-6-alkilkarbonilaminogrupę, arilkarbonilaminogrupę arba aril-Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę.10. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę, Ci.6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci-6-alkilaminogrupę, di-Ci-6-alkiiaminogrupę, Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę, C^-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci.6-alkilsuifonilo grupę arba karboksigrupę.11. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci.6-alkilo grupę, Ci-6-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci-6-alkilaminogrupę, di-Ci.6-alkilaminogrupę, Ci-e-alkilkarbonilaminogrupę, Ci-6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci-6-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.12. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R9 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą, Ci-e-alkilo grupę, Ci.s-alkoksigrupę (šioje alkoksigrupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas), hidroksilo grupę, nitrogrupę, cianogrupę, formilo grupę, aminogrupę, Ci.6-alkilaminogrupę, di-C1.6-alkilaminogrupę, Ci-6-alkilkarbonilaminogrupę, Ci-6-alkilsulfonilaminogrupę, aminokarbonilo grupę, Ci.6-alkilaminokarbonilo_ grupę, di-Ci.6-alkilaminokarbonilo grupę, Ci-6-alkilkarbonilo grupę, Ci.6-alkoksikarbonilo grupę, aminosulfonilo grupę, Ci-e-alkilsulfonilo grupę arba karboksigrupę.13. Chromano dariniai arba'jų druskos pagal 10 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.14. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 11 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.15. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 12 punktą, besiskiriantys tuo, kad ir R3, ir R4 reiškia metilo grupę.16. Chromano dariniai arba jų druskos pagal 15 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R7 ir R8, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą, C,.6-alkilo grupę, C3-6-cikloalkilo grupę {šiose alkilo ir cikloalkilo grupėse nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra halogeno atomas, karboksigrupė, C2-6-alkoksikarbonilo grupė, hidroksilo grupė, C,.6-alkoksigrupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2 (R2 reiškia halogeno atomą, hidroksilo grupę, CM-alkilo grupę arba Cm-alkoksigrupę)), formilo grupė, cianogrupė arba nitrogrupė}, fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2) arbaR7 ir R8 kartu sudaro 1,4-butileną arba 1,5-pentileną {šioje butileno ir pentileno grupėje nėra pakaitų arba kaip pakaitas yra Ci.4-alkilo grupė, fenilo grupė (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2), halogeno atomas, hidroksilo grupė, Ci.4-alkoksigrupė arba Ci.6-alkilkarboniloksigrupė}, arbaR7 ir R8 kartu sudaro (CH2)iX1(CH2)p (kurioje ir I, ir p reiškia 1, 2 arba 3, ir jų suma yra 3, 4 arba 5, o X1 reiškia deguonies atomą, sieros atomą, NR14 (R14 reiškia vandenilio atomą, C^-alkilo grupę arba fenilo grupę (šioje fenilo grupėje nėra pakaitų arba yra pakaitas R2))), arbaR7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolilo grupę, pirazolilo grupę arba imidazolilo grupę,- kuriose nėra pakaitų arba yra pakaitas R1° (R15 turi tokias pačias reikšmes kaip jau apibūdintas R10),W reiškia