NAUJI JUNGINIAI IR KOMPOZICIJOS, SKIRTI GYDYTI LIGAS, SUSIJUSIAS SU TRIPTAZĖS AKTYVUMU

LT4587B

NAUJI JUNGINIAI IR KOMPOZICIJOS, SKIRTI GYDYTI LIGAS, SUSIJUSIAS SU TRIPTAZĖS AKTYVUMU

NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH TRYPTASE ACTIVITY

Referatas

[LT] Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie yra triptazės inhibitoriai; taip pat pateikiamos šių junginių farmaciškai priimtinos druskos ir jų N-oksidai, šių junginių panaudojimas kaip terapiniųagentų, bei šių junginių gavimo būdai.

[EN] The present invention relates to novel compounds which are tryptase inhibitors; the pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof; their uses as therapeutic agents and the methods of their making.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas liečia naujus junginius ir kompozicijas, skirtus gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu, skiriant naujus triptazės inhibitorius.

[0002] Manoma, kad triptazė kaip vyraujanti proteazė, išskiriama iš žmogaus kamieninių ląstelių, yra neuropeptidų procesingo ir audinio uždegimo priežastimi.

[0003] Po anafilaksijos (padidėjusios jautrumo būsenos) triptazės koncentracijos kraujotakoje padidėja keletai valandų (Schvvartz et al. (1987), N. Engi. J. Med., 316:1622-1626), po specifinio antigeninio stimuliavimo atopiniams subjektams padidėja nosyje ir plaučiuose drėkinimo skysčio tekėjimas (Castells et al. (1988),

[0004] J. Allerg. Clin. Immunol., 141:563-568), ir po endobronchialinio alerginio stimuliavimo padidėja atopinių astmatikų plaučiuose drėkinimo skysčio tekėjimas. Rūkoriai dažnai turi įspūdingą bronchoalveolinio drėkinimo skysčio triptazės lygio padidėjimą, ko suradimas sutvirtina hipotezę, kad proteinazės atpalaidavimas iš aktyvuotų kamieninių ląstelių galėtų suteikti pagalbą rūkorių emfizemos sukeltai plaučių destrukcijai (Celenteron etai. (1988), Chest, 94;119-123). Priedo parodyta, kad triptazė yra potencialus fibroblastų mitogenas, siūlant, kad ji yra plaučių fibrozės ir intersticinės plaučių ligos priežastimi (Ross et al. (1991), J. Clin. Invest. 88:493-499).

[0005] Astma yra pripažįstama kaip uždegiminis sutrikimas (Hood et al. (1984), kn. Benjamin-Cummings, leid. Immunology, 2 leid.) ir dažniausiai yra charakterizuojamas kaip progresuojantis trachėjos ir bronchų padidinto jautrumo vystymasis dėl abiejų - tiek imunospecifinių alergenų, tiek ir dėl bendrų cheminių

[0006] tiek ir chroniškoje stadijoje. Tikėtina, kad astmatinių bronchiolių audinių padidintas jautrumas yra chroniško uždegimo reakcijos rezultatas, kuris erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelio išklostymą ir palaiko patologinį apatinių audinių sukietėjimą. Pacientų tik su švelnia astma bronchų biopsijos turi kvėpavimo takų sienelių uždegiminių požymių,

[0007] Alerginiai atsakai į įkvėptus alergenus gali inicijuoti uždegimų seką. Pavyzdžiui, alergenas gali aktyvuoti kamienines ląsteles ir bazofilus, kurie yra epitelyje ir apatinėse lygiųjų audinių ląstelėse, surišdamas IgE, esančius ant ląstelės paviršiaus. Aktyvuotos kamienines ląstelės atpalaiduoja eilę uždegiminio atsako iš anksto suformuotų arba pirminių cheminių mediatorių (pvz., histaminą) ir generuoja eilę kitų antrinio uždegimo mediatorių (pvz., superoksidą, lipido darinių mediatorių ir kt.) in situ. Priedo, eilė didelių molekulių (pvz., proteoglikanai, triptazė, chimazė ir kt.) kamieninių ląstelių atpalaiduojamos degranuliacijos metu,

[0008] Šių iš anksto sudarytų mediatorių atpalaidavimas iš kamieninių ląstelių yra priežastimi ankstyvo bronchiolių susitraukimo astmos reakcijoje j ore esančius alergenus. Astmos reakcijos anstyvosios fazės pikas yra apie penkiolika minučių

[0009] po alergeno demaskavimo ir yra iš esmės atstatoma po vienos arba dviejų valandų sekimo. Nuo dvidešimt penkių iki trisdešimt procentų pacientų patiria tolesnį respiratorinės funkcijos blogėjimą, kuri yra maksimali nuo šešių iki dvylikos valandų po demaskavimo. Šią vėlyvąją reakcijos fazę parodo žymus skaičius uždegiminių ląstelių padaugėjimas (pvz., eozinofilų, neutrofilų, limfocitų ir kt.), infiltruojamų bronchiolių audinio. Infiltruojamos ląstelės yra pritvirtintos prie vietų, atpalaiduotų kamieninių ląstelių, gautų iš chemotaktinių agentų ir po to aktyvuojamų vėlyvosios reakcijos fazės metu. Tikėtina, kad vėlyvasis astmos atsakas yra uždegimo antrinė reakcija, dalinai tarpininkauta išskiriamų granulocitų aktyvumo.

[0010] Triptazė yra įtraukta į vazodilatatorių ir bronchus atpalaiduojančių neuropeptidų degradaciją (Caughey et al. (1988), J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137; Franconi et. al. (1988), J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; ir Tam etai. (1990),/Am. J. Respir. Cell Mot. Biol. 3:27-32) ir bronchų jautrumo histaminui moduliaciją (Sekizavva et al. (1989), J. din. Invest. 83:175-179). Šie atradimai parodo, kad triptazė gali padidinti bronchų susitraukimą sergant astma, sugriaudama bronchus plečiančius peptidus. Triptazė skaldo fibrinogeno a-grandines ir didelės molekulinės masės kininogeną, kas parodo, kad triptazė su heparinu vaidina tą patį vaidmenj kaip vietiniai antikoaguliantai. Triptazė per MMP-3 aktyvuoja prostromeliziną (pro-MMP-3) ir prokolagenazę, kuri siūlo, kad triptazė yra audinių uždegimo priežastimi ir permodeliuoja ir sujungia destrukciją reumatiniame artrite. Toliau, triptazės inhibitoriaus įvedimas apsaugo nuo vėluojančios ir oro trasos padidinto atsako fazės alerginio sutrikimo metu (Clark et ai (1995), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:2076-2083) ir slopina tiesioginį odos atsaką į intrakutaninę alergeno injekciją alerginio sutrikimo metu (Molinari et ai

[0011] (1995), Amer. Physiol. Soc. 79(6):1966-1970). Abu aukščiau aprašyti atradimai aiškiai nurodo, kad triptazės inhibitorių panaudojimas kaip terapinių agentų astmos ir kitų sutrikimų gydyme surišti su kvėpavimo takų uždegimu.

[0012] IŠRADIMO ESMĖ

[0013]

[0014] X⁵ yra (C₃-_i4)cikloalkilenas, hetero(C₃.₁₄)cikloalkilenas, (C6.u)arilenas arba hetero(C5-u)arilenas; X⁴ ir X⁶ nepriklausomai yra (C₀-₂)alkilenas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)_N(_R3_)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-, -_N(_R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃>alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X¹ ir X⁹ nėra kovalentinė jungtis; X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -OC(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-, -N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;

[0015] X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i^alkilenas, hetro(Ci- 8)alkilenas, -X^10-X¹'-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra (C 0- 4)alkilenas arba hetero( C3-4)alkilenas ir X11 yra (C₃.₈)cikloalkilenas arba hetero( C3- e)cikloalkilenas;

[0016] _X12 yra (C₄.₆)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃.₆)cikloalkilenas, hetero(C 5- 6)arilenas, hetero( C3- 6)cikloa!kilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra ( _Cnu)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,

[0017] R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_sjalkilo, (C₃-₁₄)cikloalkilo, (C_s._i4)arilo, -

[0018] ( C6- i4)aril(C1-4)alkilo, (Ci- 8)alkanoilo, (C_i.₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-u)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, "(Ci-8)alkiItio, ( C3-14)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ariltio, ir

[0019] -_NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C₁-₈)alkilo, (C_i._s)alkanoilo, ( C3-i4)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo ir

[0020] X¹³ yra (C_0-6)alkilenas, hetero(C₂.₆)alkilenasp heterookso(C₃-₆)alkilenas, okso( C2- 6)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X1⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0, 1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:

[0021] X²⁰ yra (C^alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X_22-X23-X2^4-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹°, _X2² yra (C n22)alkilenas ir _X24 yra (C n24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C 4- 6)alkilenas arba oksa(C₄.₆)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,

[0022] X²¹ yra ( Co- 6)alkilenas, hetero( C2. 6)alkilenas, heterookso( C3- 6)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X2⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C^alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, ( C6- i4)aril(Ci.4)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C 1. 8)alkiloksi, ( _C6_-u)ariloksi, (C3-u)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_s)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ariltio, ir

[0023] -NR⁶_R⁷, kur R⁶ ir _R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp _R¹, _X2, _X⁴, _X⁶, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, _X5, _X⁷ ir X⁹; ir

[0024] farmaciškai priimtinas druskas, N-oksidus, provaistų darinius ir jų apsaugotus darinius.

[0025] Antras šios paraiškos aspektas susijęs su I formulės junginiais

[0026]

[0027] X^4-X^5-X⁶ kartu yra (C 2- i2)alkilenas arba hetero(C₃-_i2)alkilenas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -_N(R³)C(0)0-, -N(R³)C(0)N(R³)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R³nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃._e)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X¹ ir X⁹ nėra kovalentinė jungtis; X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -OC(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-, -N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra tos kaip nurodytas aukščiau;

[0028] X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetro(C_i-₈)aIkilenas, -X^10-X^11-arba X^11-X^10-, kur X¹⁰ yra (C 0- 4)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X11 yra (C₃.₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃.₈)cikloalkilenas;

[0029] X¹² yra (C₄-e)alkilenas, hetero(C4.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄-₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃.₆)cikloalkilenas, hetero(C 5. 6)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_nts)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1,2,3 arba

[0030] 4,

[0031] R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-

[0032] ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1-metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4₎5_J6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-,tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_a)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C 6. i4)aril(Ci.4)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C_i.₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-₁₄)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃-_i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ariltio, ir - _NR⁶_R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C6-u)arilo ir

[0033] _X13 yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂.₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl

[0034] _X15, _X1⁷ yra (C_ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C_ni₉)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:

[0035] X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄-₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X_22-X2^3-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X2² yra (^Cn₂₂)alkilenas ir X²⁴ yra (Cn₂₄)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,

[0036] X²¹ yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X2⁵ yra (C_n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C^alkilenas), kur n25 ir n27 suma yra 0, 1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C₆-_i4)aril(C_i. ₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C_i.₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i_ ₄)alkiloksi, (Ci.₈)alkiltio, (C₃.₁₄)cikloalkiltio, (C_6-i4)ariltio, ir -NR⁶R⁷, kur R⁶ ir _R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R1, X², _X⁴, _X6, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X³, _X⁵, _X⁷ ir X⁹; ir

[0037] farmaciškai priimtinomis druskomis, N-oksidais, provaistų dariniais ir jų apsaugotais dariniais.

[0038] Trečias šio išradimo aspektas yra farmacinės kompozicijos, kurios turi I formulės junginio, arba farmaciškai tinkamos jo druskos, N-oksido arba jų provaisto darinio mišinyje su vienu arba daugiau tinkamų užpildų.

[0039] Ketvirtas šio išradimo aspektas yra šio išradimo junginių panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti gyvūnų ligas, kai triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.

[0040] Penktas išradimo aspektas yra I formulės junginių, farmaciškai priimtinų druskų, N-oksidų, provaistų ir jų apsaugotų darinių gavimo būdas, kuris toliau seka skyriuje "Detalus išradimo aprašymas".

[0041] Jeigu kitaip nenurodyta, tai šiame išradime ir apibrėžtyje naudojami terminai turi žemiau nurodytas reikšmes;

[0042] "Alkanoilas" reiškia radikalą -C(0)R, kuriame R yra toks kaip nurodyta žemiau, turintis bendrą nurodytų anglies atomų skaičių (pvz., (Ci-₈)alkanoilas apima formilo, acetilo, propionilo, butirilo, izobutirilo, krotonoilo, izokrotonoilo, ir kt. radikalus).

[0043] "Alkilas", esantis alkile, arilalkile, ariloksi, ariltio, reiškia linijinį arba šakotą, sotų arba neprisotintą angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C_i.₈)alkilas apima metilą, etilą, propilą, izopropilą, butilą, antr-butilą, izobutilą, čreč-butilą, vinilą, alilą, 1-propenilą, izopropenilą, 1-butenilą, 2-butenilą, 3-butenilą, 2-metilalilą, etinilą, 1-propinilą, 2-propinilą, ir kt.).

[0044] "Alkilenas" reiškia linijinį, sotų arba neprisotintą dvivalentį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Co-₆)alkilenas apima metileną (-CH₂-), etileną (-(CH₂)₂-), vinileną (-CH = CH-), etinileną (-C s C-), 2-propileną (-CH = CH-CH₂-), 1-propileną (-CH₂-CH = CH-), tetrametileną (-(CH₂)₄-)> pentametileną (-(CH₂)₅-) ir heksametileną (-(CH₂)₆-) ir kt. Terminas (C_o)alkilenas reiškia kovalentinę jungtį.

[0045] "Alkiloksi" reiškia -OR radikalą, kuriame R yra alkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C_i.₈)alkiloksi-radikalas apima metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi ir kt. radikalus).

[0046] "Alkiltio" reiškia -SR radikalą, kuriame R yra aukščiau nurodytas alkilas, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Ci-₈)alkiltio-radikalas apima metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio ir kt. radikalus).

[0047] "Gyvūnas" apima žmones, žinduolius (pvz., šunis, kates, triušius, galvijus, arklius, avis, ožkas, kiaules, elnius) ir nežinduolius (pvz. paukščius, ir kt.).

[0048] "Arilas" kaip arile, arilalkile, ariloksi arba ariltio reiškia aromatinį monociklinį arba policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame anglies atomas su laisvu valentingumu yra aromatinio žiedo narys, ir bet

[0049] kurj jų karbociklinį ketono arba tioketono darinį (pvz., (C₆-_i4)arilas apima fenilą, naftilą, antracenilą, fenantrenilą, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-5-ilą, 1-okso-1,2-dihidronaft-6-ilą, 1-tio-1,2-dihidronaft-7-ilą, irkt).

[0050] "Arilenas" reiškia aromatinį monociklinį arba policiklinį angliavandenilio dvivalentį radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriuose anglies atomai su laisvais valentingumais yra aromatinio žiedo nariai, ir bet kurį jų karbociklinį ketono arba tioketono darinį (pvz., (C6-H)arilenas apima 1,4-fenileną, 1,3-fenileną, 1,4-naftileną, 2,6-naftileną, 1,4-antracenileną, 2,6-antracenileną, 1,6-fenantrenileną, 1,2,3,4-tetrahidro-5,8-naftileną, 1-okso-1,2-dihidro-5,7-naftileną, 1-tio-1,2-dihidro-5,8-naftileną, ir kt.).

[0051] "Ariloksi" reiškia -OR radikalą, kuriame R yra arilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C₆-_i4)ariloksi-radikalas apima fenoksi, naftiloksi, antraceniloksi ir kt. radikalus).

[0052] "Ariltio" reiškia -SR radikalą, kuriame R yra arilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C₆-_i4)ariltio-radikalas apima feniltio, naftiltio, antraceniltio ir kt. radikalus).

[0053] "Cikloalkilas", kaip cikloalkile arba cikloalkiloksi, reiškia sotų arba neprisotintą monociklinį arba policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriuose anglies atomas su laisvu valentingumu yra nearomatinio žiedo narys, ir bet kokį jų karbociklinio ketono arba tioketono darinį

[0054] (pvz., (C₃-_i4)cikloalkiias apima ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, cikloheksenilą, 2,5-cikloheksadienilą, biciklo[2.2.2]oktilą, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 - ilą, oksocikloheksilą, dioksocikloheksilą, tiocikloheksilą ir kt.).

[0055] "Cikloalkilenas" reiškia sotų arba neprisotintą, monociklinį arba policiklinį dvivaletį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame anglies atomas su laisvu valentingumu yra nearomatinio žiedo narys, ir bet kokį jų karbociklinio ketono arba tioketono darinį (pvz., (C₃-₆)cikloalkilenas apima 1,2-ciklopropileną, 1,2-ciklobutileną, 1,3-ciklobutileną, 1,2-ciklopentileną, 1,3-ciklopentileną, 1,4-ciklopentileną, 1,4-cikloheksileną, cikloheksen-1,2-ileną, 2,5-cikloheksadien-1,4-ileną,1,4-biciklo[2.2.]oktileną, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-naftileną,

[0056] 5-okso-1,3-cikloheksileną, 2,5-diokso-1,4-cikloheksileną, 5-tio-1,4-cikloheksileną ir kt.).

[0057] "Cikloalkiloksi" reiškia -OR radikalą, kuriame R yra cikloalkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C₃-_i4)cikloalkiloksi-radikalas apima ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ir kt radikalus).

[0058] "Cikloalkiltio" reiškia -SR radikalą, kuriame R yra cikloalkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C3-i4)cikloalkilti'o-radikalas apima ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio ir kt. radikalus).

[0059] "Deblokavimas" reiškia bet kokios esančios blokuojančiosios grupės pašalinimą, įvykdžius atrankinę reakciją.

[0060] "Liga" specifiškai apima bet kokią gyvūno arba jo dalies nesveiką būseną arba bet kokią nesveiką būseną, kurią gali sukelti taikymas tokio medicininio arba veterinarinio gydymo šiems gyvūnams, t. y., šios terapijos "pašalinį efektą".

[0061] "Heteroalkilenas" reiškia alkileną, kaip nurodyta aukščiau, kuriame nurodytuose nuo 1 iki 5 anglies atomo yra pakeista heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., azaalkilenas, oksaalkilenas, ir tiaalkilenas, atitinkamai), su sąlyga, kad čia esantys deguonies, azoto arba sieros atomai nesudaro jungties su kitais heteroatomais. Pavyzdžiui, hetero(C₃-_i2) alkilenas reiškia, kad apima aza(C₃)alkileną, kuris apima 3-azatrimetileną (-NHCH2CH2-), 2-azatrimetileną

[0062] (-CH2NH CH2-), ir kt.; a)-aza(C₂.₅)alkilenas, kuris apima 2-azaetileną (-NHCH₂-), 3-azatrimetileną, 4-azatetrametileną (-NH CH₂.CH₂.CH₂-) ir 5-azapentametileną (NH CH2CH2CH2CH2-); oksa(C₃)alkilenas, kuris apima 3-oksatrimetileną

[0063] (-OCH2'CH2-), 2-oksatrimetileną (-CH_2'0_'CH₂-) ir kt.; oksa(C₅)alkilenas, toks kaip 3-oksapentametilenas (-CH₂CH₂OCH₂CH₂-) ir kt.; tia(C₃)alkilenas, kuris apima 3-tiatrimetileną (-S_'CH_2'CH₂-), 2-tiatrimetileną (-CH_2"S_'CH₂-) ir kt.; co-tia(C₂-₄)alkilenas, kuris apima 2-tiaetileną (-S_'CH₂-), 3-tiatrimetileną ir 4-tiatetrametileną

[0064] (-S_'CH_2'CH_2'CH₂-); diaza(C₆)alkilenas, kuris apima 2,5-diazaheksametileną

[0065] (-CH_2'NH_'CH_2'CH₂NH_'CH₂-); azaoksa(C₆)alkilenas, kuris apima 2-oksa-5-azaheksametileną (-CH_2'0_'CH_2'CH_2'NH_'CH₂-); ir panašūs.

[0066] "Heteroarilenas" reiškia arileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nurodytuose nuo 1 iki 5 anglies atomų yra pakeisti heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., hetero(C₅-₆)arilenas apima furileną, tienileną, pirolileną, imidazolileną, piridileną, ir kt).

[0067] "Heterocikloalkilenas" reiškia cikloalkileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nuo 1 iki 5 nurodyto anglies atomo pakeisti heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., hetero(C₃._i4)cikloalkilenas apima 2,4-pirolidinileną, 2,4-pirolinileną, 2,4-imidazolinileną, 3,5-pirazolinileną, 1,4-piperidileną, 1,4-piperazinileną, 2,5-chinuklidinileną, 2,5-morfoliniieną, 1,3-izoindolinileną ir kt).

[0068] "Heterooksoalkilenas" reiškia alkileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nurodytas vienas iš anglies atomų yra pakeistas heteroatomu, parinktu iš N, O arba S, o anglies atomas, prijungtas prie heteroatomo - karbonilo grupe (C = O), pvz., azaoksoalkilenas, oksaoksoalkilenas ir tiaoksoalkilenas, atitinkamai, su sąlyga, kad čia esantys deguonies, azoto ir sieros atomai nesudro jungties su kitais heteroatomais. Pavyzdžiui, hetero(C₄.₆)alkilenas reiškia, kad apima azaokso(C₃)alkileną, kuris apima 2-aza-3-oksotrimetileną (-C(0)_'NH_'CH₂-), 3-aza-2-oksotrimetileną (-NH_'C(0)_'CH₂-), ir kt.; oksaokso(C₃)alkilenas, kuris apima 2-oksa-3-oksotrimetileną (-C(0)_'0_'CH₂-), 3-oksa-2-oksotrimetileną (-0_'C(0)-CH₂-) ir kt.; tiaokso(C₃)alkilenas, kuris apima 2-tia-3-oksotrimetileną (-C_"(0)_'S_'CH₂-), 3-tia-2-oksotrimetileną (-S_'C(0)_'CH₂-) ir kt.

[0069] "Pasišalinanti grupė" turi reikšmę, įprastai susietą su sintetine organine chemija, t. y., atomas arba grupė, kuri pakeičiama alkilinimo sąlygomis ir apimanti halogeną, hidroksilą, alkilsulfoniloksi (pvz., meziloksi, etansulfoniloksi ir kt. grupes), arilsulfoniloksi (pvz., benzensulfoniloksi ir toziloksi, tieniloksi), dihalogenfosfinoiloksi, tetrahalogenfosfaoksi grupes, ir panašias.

[0070] "Parinkta(as) arba "pasirinktinai" reiškia, kad vėliau aprašytas įvykis arba sąlygos gali arba negali įvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kai įvykis arba sąlygos įvyksta, ir atvejus, kai neįvyksta. Pavyzdžiui, frazė "pasirinktinai pakeista

[0071] vienu arba daugiau radikalų" reiškia, kad nurodyta grupė gali arba negali būti pakeista dėl išradimo apimtyje susidariusių pokyčių.

[0072] "Farmaciškai priimtinas N-oksidas" reiškia junginį, kuriame azotas yra oksiduotoje būsenoje (pvz., O <- N),, kuri farmaciškai yra priimtina, kaip apibrėžta aukščiau, ir kuri turi norimą farmakologinį aktyvumą. I formulės junginių N-oksidai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino toje srityje patyrę specialistai.

[0073] "Oksoalkilenas" reiškia alkileną, kaip nurodyta aukščiau, kuriame vienas iš nurodyto skaičiaus anglies atomų yra pakeistas karbonilo grupe (C = O), pvz., okso(C₃)alkilenas apima 3-oksotrimetileną (-C(0)_'CH_2'CH₂-) ir kt.

[0074] Ligos "patologija" reiškia esminę būseną, atsiradusią ir besivystančią dėl ligos, o taip pat struktūrinius ir funkcinius pasikeitimus, kilusius iš ligos.

[0075] "Farmaciškai priimtinas" reiškia tą, kuris yra naudingas farmacinių kompozicijų gamyboje, kad jis yra iš esmės saugus, netoksiškas, nei biologiškai nei kitaip nėra nepageidautinas ir gali būti vartojamas tiek veterinarinėms, tiek ir žmonių reikmėms.

[0076] "Farmaciškai priimtinos druskos" reiškia druskas, kurios yra farmaciškai priimtinos, kaip apibrėžta aukščiau, ir kurios turi norimas farmakologines savybes. Tokios druskos apima rūgščių prijungimo druskas, susidarančias su nerganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio bromidas, vandenilio chloridas, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, sieros rūgštis ir panašios; arba su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, benzensulforūgštis, benzoinė rūgštis, kamforsulforūgštis, p-chlorbenzensulforūgštis, cinamono rgštis, citrinų rūgštis, ciklopentanpropiono rūgštis, 1,2-etandisulforūgštis, etansulforūgštis, fumaro rūgštis, gliukoheptono rūgštis, gliukono rūgštis, gliutamo rūgštis, glikolio rūgštis, heksano rūgštis, heptano rūgštis, o-(4-hidroksibenzoil)benzoinė rūgštis, 2-hidroksietansulforūgštis, hidroksinaftoinė rūgštis, pieno rūgštis, laurilsulforūgštis, maleino rūgštis, obuolių rūgštis, malono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulforūgštis, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboksirūgštis, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksirūgštis), mukono rūgštis, 2-naftalensulforūgštis, oksalo rūgštis, 3-fenilpropiono rūgštis, propiono rūgštis, piruvo rūgštis, salicilo rūgštis,

[0077] stearino rūgštis, gintaro rūgštis, vyno rūgštis, ketvirtinė butilacto rūgštis, p-toluensulforūgštis, trimetilacto rūgštis ir panašios.

[0078] Farmaciškai priimtinos druskos taip pat apima ir bazių prijungimo druskas, kurios gali susidaryti, kai duotos rūgšties protonas gali reaguoti su neorganine arba organine baze. Priimtinos neorganinės bazės apima aliuminio hidroksidą, kalcio hidroksidą, kalio hidroksidą, natrio karbonatą ir natrio hidroksidą. Priimtinos organinės bazės apima dietanolaminą, etanolaminą, N-metilgliukaminą, trietanolaminą, trometaminą, ir panašias.

[0079] "Fenilenas" reiškia dvivalenti aromatini radikalą -C6H4- ir apima 1,4-fenileną, 1,3-fenileną ir panašius.

[0080] "Farmaciškai priimtini provaisto dariniai" reiškia I formulės junginių darinius, kurie yra farmaciškai priimtini, kaip apibrėžta aukščiau, ir kurie paverčiami in vivo į I formulės junginių atitinkamas nederivatizuotas formas. Tokie provaistai apima I formulės junginius, kurie turi N-acetilintą piperidilo (pvz., N(P)C₅H₉-), N-acilintą azaalkileno (pvz., -N(P)CH2CH2-), N-acilintą amino (pvz., -NH₂(P)), N-acilintą amidino (pvz., -C(NP)_'NHP, -C(NH)_'NHP arba -C(NP)_'NH₂), N-acilintą guanidino (pvz., -NHC(NP)NHP, -NH C(NH) NHP arba -NHC(NP)NH2) grupes, kuriose P yra grupė, parinkta iš -C(0)R¹°, kurioje R¹⁰ gali būti (Ci-_i0)alkiloksi grupė arba eis-2-(CMo)alkanoiloksifenilvinilo grupė, 3-(Ci-_io)alkanoiloksibutirilas, R^11-X^28-, kurioje R¹¹ yra karbonilas ir X²⁸ yra (C_i.io)alkilenas arba -C(0)_'0CH(R¹²)_'0_'C(0)R¹³, kurioje _R12 yra vandenilis, (CMo)alkilas arba (C₃-i0)cikloalkilas ir R¹³ yra (Ci.io)alkilas.

[0081] "Blokuojančioji grupė" turi reikšmes, įprastai surištas su sintetine organine chemija, t.y., grupė, kuri pasirinktinai blokuoja daugiafunkciniame junginyje vieną reaktyviąją vietą tam, kad galėtų įvykti pasirinkta cheminė reakcija neblokuotoje reaktyviojoje vietoje, ir kuri gali būti nuimta, kai bus įvykdyta atrankinė reakcija.

[0082] "Blokuojantysis agentas" reiškia agentą, kuris reaguos su daugiafunkciniu junginiu ir kuris sukurs blokuojančiąją grupę reaktyviojoe vietoje.

[0083] "Užblokuoti dariniai" nurodytam junginiui arba grupei reiškia junginio arba grupės darinį, kuriuose reakyvioji vieta arba vietos yra užblokuotos blokuojančiosios grupės. I formulės junginių užblokuoti dariniai patys yra aktyvūs

[0084] kaip triptazės inhibitoriai ir yra naudojami gaminti kitus I formulės junginius. Tinkamos blokuojančiosios grupės reaktyviajam azoto atomui apima tret-butoksikarbonilą, benziloksikarbonilą, ir bet kurią kitą tinkamą aminą blokuojančią grupę (pvz., žiūr. T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, John VViley & Sons, Inc. 1981).

[0085] Ligos "simptomatologija" reiškia bet kurj kentėjimo fenomeną arba nukrypimą nuo normos stuktūroje, funkcijoje arba jutimuose, kurj patiria pacientas ir ligos nustatymą, jų produkciją ir indikacijas, kuriais jie aprūpina.

[0086] "Terapiškai efektyvus kiekis" reiškia tą kiekį, kuris skiriamas gyvūnui ligos gydymui, ir kuris yra pakankamas, kad paveiktų šią ligą.

[0087] Ligos "gydymas" arba "gydyti" apima gyvūno apsaugą nuo susirgimo, kuris turi polinkį į susirgimą, bet dar neturi tos ligos simptomų, ligos sustabdymą

[0088] (pvz., jos vystymosi sustabdymą) arba ligos palengvinimą (pvz., iššaukiant ligos regresiją).

[0089] Terminas "q. s" reiškia kiekybinį pridėjimą, pakankamą, kad būtų pasiekta nustatyta funkcija, pvz., pripilti tirpalo iki norimo tūrio (pvz., iki 100 %).

[0090] I formulės junginiai, tarpiniai junginiai ir pradinės medžiagos, naudojamos jų gamyboje yra vadinamos pagal IUPAC nomenklatūros taisykles, kuriose charakeringos grupės turi augantį prioritetą pavadinimuose pagal grupių vyresnybę, kaip antai: rūgštys, esteriai, amidai, amidinai. Toliau, šioje paraiškoje, kai aprašyme nurodoma į dvivalentinį radikalą, priešdėlių skaičius nurodo jo prisijungimo vietą. Dažniausiai, kai nurodoma į formulės dvivalentį radikalą, tai būdas pagal kurį formulė yra pateikiama, nurodo prisijungimo vietą. Pavyzdžiui, I formulės junginys, kuriame R¹ yra 4-amidinbenzilas, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra - NHC(O)-, X² yra 1,4-piperazinilenas, X⁷ yra -C(O)-, X⁸ yra 4,1 -piperidilenas ir R² yra R^2-X²¹, kuriame R⁹ yra piperid-4-ilas ir X²¹ yra 3-azatrimetilenas, yra iliustruojamas šia formule:

[0091]

o junginys turi tokį pavadinimą: eis-1,5-ciklooktilen-4(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1-piperidinkarboksilatas, kai X³ ir X⁷kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis, X⁵ yra c_/s-1,5-ciklooktilenas ir P yra vandenilis; 3-{4-[2-(1-{c/s-5-[4-(4-amidino-benzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniloksi]ciklooktiloksikarbonil}piperid-4-ilkarbo-nilamino)etilamino]piperid-1-ilkarbonil}propiono rūgštis, kai X3 ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis, X⁵ yra eis-1,5-ciklooktilenas ir P yra 3-karboksipropionilas; 4-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniljbenzilo 4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1-piperadinkarboksilatas, kai _X³ yra -C(O)-, X⁷ yra -C(0)0-, kai X⁴ yra kovalentinė jungtis, X⁶ yra metilenas, X⁵yra fenilenas ir P yra vandenilis; 1,4-tetrametilen-4-amidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas, kai X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0- ir X^4-X^5-X⁶ yra 1,4-tetrametilenas (t. y., -CH_2'CH_2'CH_2'CH₂-); ir yV-4-amidinobenzil-4-{5-[4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)piperid-1-ilkarbonil]vale-ril}-1-piperazinkarboksamidas, kai X³ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir X^4-X^5-X⁶ yra 1,4-tetrametilenas (t. y.,

[0092] Kadangi plaučiausias išradimo apibūdinimas yra pateiktas skyriuje "Išradimo esmė", bet tam tikri I formulės junginiai yra ypač pageidautini. Pavyzdžiui, I formulės pageidautini junginiai yra tie, kuriuose X⁵ yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis, _X⁴_-X⁵_-X⁶ drauge yra (C₄-₈)alkilenas arba _X⁵ yra 1,4-fenilenas ir X⁴ ir X⁶ yra (Co-i)alkilenas; X¹ ir _X⁹nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -N(CH₃)C(0)-arba -S(0₂)NH-, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis; X³ ir X⁷nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(0)0-; X² ir X⁸ nepriklausomai yra -X^10-X^11-, kuriame X¹⁰ yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X¹¹ yra 4,1-piperidilenas arba 1,₄-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriame R⁴ yra amidinas, guanidinas arba metilaminas, _X1² yra X^14-X^15-X^16-, kuriame _X15 yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X¹⁴ yra (Cni4)a^lkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2, R⁵ yra piperid-4-ilas ir X¹³ yra (C₂.₃)alkilenas; R²yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kuriame R⁸ yra aminas, amidinas, guanidinas, metilaminas arba 1-iminoetilas, X²⁰ yra -X²_2-X23-X2^4-, kuriame X²³ yra trans-1,4-cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1 -piridilenas, 1,4-piperidilenas, X²² yra (C_n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C_n24)alkilenas, kuriame n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R⁹yra benzimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1 -metilpiperid-4-ilas, piperid-4-ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrabidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas ir X²¹ yra (Ci-₆)alkilenas, co-aza(C₂-₅)alkilenas, 3-oksotrimetilenas, co-tia(C₂-₄)alkilenas, 3-okso-2-azatrimetilenas, 3-aza-2-oksotrimetilenas arba -X²_5-X26-X27-, kuriame X26 yra 1,4-fenilenas, X²⁵ yra (C_n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C_n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0 arba 1; jų farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.

[0093] Labiau pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X⁵ yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X⁴ ir _X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis arba _X⁴-_X5-X⁶ drauge yra (C₄.₈)alkiienas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-,

[0094] -C(0)NH-, arba -S(0₂)NH-, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹abu nėra kovalentinė jungtis; X³ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(0)0-; X² ir X⁸ nepriklausomai yra -X^10-X^11-, kuriame X¹⁰ yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X¹¹ yra 4,1-piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kuriame R⁴ yra amidinas arba guanidinas ir X¹²yra X^14-X^15-X^16-, kuriame X¹⁵ yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X¹⁴ yra (Cnujalkilenas ir X¹⁶ yra (C_nis)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2; _R² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kuriame R⁸ yra aminas arba metilaminas, X²⁰ yra -X^22-_X23-X2^4-, kuriame X²³ yra trans- 1,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, X²² yra

[0095] (C_n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C_n24)alkilenas, kuriame n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R⁹yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, piperid-4-ilas arba pirid-4-ilas ir X²¹ yra (C_i.₅)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.

[0096] Ypatingai pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X⁵ yra c_/s-1,5-ciklooktilenas ir X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra -C(O)- arba -NHC(O)-; X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)₀-; _X² ir X⁸ nepriklausomai yra -X10-X11-, kuriame X¹⁰ yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R¹yra R^4-X^12-, kuriame R⁴ yra amidinas arba guanidinas ir X¹² yra X^14-X^15-X^16-, kuriame X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, _X14 yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; ir R²yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kuriame R⁸ yra aminas, X²⁰ yra -_X22-X^23-X^24-, kuriame X²³yra frans-1,4-cikloheksilenas, X²² yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas, R9 yra piperid-4-ilas ir X²¹ yra etilenas arba trimetilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, A/-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.

[0097] Ypatingai pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X^4-X^5-X⁶ kartu yra (C₄-₈)alkilenas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra -C(O)- arba -NHC(O)-; X³ ir X⁷nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(0)0-; X² ir X⁸ kiekvienas yra -X10-X11-, kuriame X¹⁰yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kuriame R⁴yra amidinas arba guanidinas ir X¹² yra X^14-X^15-X^16-, kuriame X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, _X1⁴ yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; ir R² yra R^8-X^20-, kuriame R⁸ yra amidinas ir guanidinas ir X²⁰ yra -_X22-X^23-X^24-, kuriame _X2₃yra 1,4-fenilenas, X₂₂ yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.

[0098] 4-guanidinobenzilo 4{7-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas; 4-guanidinobenzilo 4{8-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]oktanoil}-1-piperazinkarboksamidas; 4-guanidinobenzilo 4{9-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidas; 4-amidinobenzilo 4{7-[4(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}- 1-pipera2inkarboksamidas;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas;1,5-pentametileno di-[4-(4-guanidinbenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas]; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas; c/s-1,5-ciklooktileno fraA?s-4-(4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas;1,4-tetrametileno di-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas]; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;4-guanidinobenzilo 4{6-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidas; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas;4-guanidinobenzilo 4{5-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamidas;3-oksa-1,5-pentametileno di-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazin-1 - ilkarbonilas]; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinfenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.

[0099] Šio išradimo junginiai yra triptazės inhibitoriai. Kaip tokie, I formulės junginiai yra panaudojami gydyti ligas, ypatingai imunomedijuotas uždegimines ligas, kurių metu triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos. Pavyzdžiui, imunomedijuoti uždegiminiai susirgimai, kuriuose triptazės aktyvumas prisideda prie jų patologijos ir/arba simptomatologijos apima astmą, alerginį rinitą, reumatinį spondilitą, osteoartritą, podagrinį artritą, reumatinį artritą, bendrą artrito būseną, urtikariją, angioedemą, egzeminį dermatitą, anafilaksiją, padidintos proliferacijos odos ligą, peptinę opą, žarnų uždegimą, akių ir pavasarinį konjunktivitą, odos uždegiminę būseną ir panašias.

[0100] Tinkami in vitro tyrimai, skirti išmatuoti triptazės aktyvumą ir jos inhibavimą junginiais, yra žinomi (pvz., žiūr. Sturzebecher et al. (1992), Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 373:1025-1030). Dažniausiai, tyrimų metu išmatuojama triptazės indukuota peptido bazės substrato hidrolizė. Detaliau triptazės aktyvumo matavimo in vitro tyrimas yra pateiktas 33 pavyzdyje, gale.

[0101] Tinkamas in vivo uždegimo modelis yra žinomas tiems, kurie yra patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, yra žinomas in vivo astmos modelis (pvz., žiūr. Larsen

[0102] (1991), Experimental Models of Reversible Airway Obstruction. kn. VVest et al., leid. The Lung: Scientific Foundations, Raven Press, New York). Detaliau apie astmos in vitro tyrimo modelį žiūr 2 pavyzdyje, gale. Toliau, yra žinomi: odos uždegiminės būsenos in vivo modelis (Walsh et al.(1995), Br. J. Pharmacol., 114:1343:1350; ir Armstrong et al. (1995), Prostaglandins, 49:205-224), artrito būsenos (Peacock et al. (1995), Cell Immunol., 160:178-184; ir Houri et al. (1995), Curr. Opin. Rheumatol., 7:201-205) ir skrandžio-žarnyno ligų (Anthony etai. (1995), Int. J. Exp. Pathol., 76: 215-224; ir Carter et al. (1995), Dig. Dis. Sci., 40:192-197). Detaliau in vivo tyrimai astmatinio atsako matavimui pateikti 34 pavyzdyje, gale.

[0103] Benrai, I formulės junginiai bus skiriami terapiškai efektyviais kiekiais bet kuriuo įprastu ir tinkamu būdu, žinomu specialistams, arba vieni, arba kartu su kitu terapiniu agentu. Terapiškai efektyvus kiekis gali kisti labai plačiai, priklausomai nuo ligos sunkumo, nuo subjekto amžiaus ir santykinės ligos būsenos, nuo naudojamo junginio efektyvumo ir kitų faktorių. Pavyzdžiui, I formulės junginio terapiškai efektyvus kiekis astmos gydymui gali kisti nuo 0,1

[0104] mikrogramo/kilogramui kūno svorio (jag/kg) per dieną iki 1 miligramo/kilogramui ₅ kūno svorio (mg/kg) per dieną, dažniausiai nuo 1 _Į.tg/kg/dienai iki 0,1 mg/kg/dienai ribose. Taip, 80 kg sveriančiam astmatikui terapiškai efektyvus kiekis gali kisti nuo 10 _j.ig/dienai iki 10 mg/dienai, dažniausiai nuo 0,1 mg/dienai iki 10 mg/dienai ribose.

[0105] Terapiniai agentai, kurie gali būti naudingi skyrimui derinant su I formulės junginiais astmos gydymui, apima (3-adrenerginius agonistus (pvz., albuterolį,

[0106] terbutaliną, formoterolį, fenoterolį, prenaliną ir panašius), metilksantinus (pvz., kofeiną, teofiliną, aminofiliną, teobrominą ir panašius), kromoglikatus (pvz., kromoliną, nedokromilą ir panašius) ir kortikosteroidus (pvz., beklometazomą,

[0107] triamsinoloną, flurizolidą, deksametazoną ir panašius). Bendrai, asmuo, patyręs j šioje srityje, veikiantis pagal savo žinias, galės įsitikinti I formulės junginių

[0108] I formulės junginiai gali būti pateikiami kaip farmacinės kompozicijos vienu iš šių būdų: per burną, sisteminiu (pvz., per odą, per nosį, žvakutėmis) arba

[0109] parenteraliniu būdu (pvz., švirkščiant į raumenis, veną arba į poodį). Kompozicijos ) gali turėti tabletės, piliulės, kapsulės formą, būti pusiau kietos, miltelių pavidalu,

[0110] sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos, tirpalo, suspensijos, eliksyro, aerozolio arba bet kurios kitos prieinamos vaisto formos, ir bendrai, apima I formulės junginius derinyje su bent vienu farmaciškai priimtinu užpildu. Priimtini užpildai yra

[0111] netoksiški, padeda vaisto pateikimui ir neveikia į aktyvaus ingrediento terapinį efektą. Tokie užpildai gali būti kieti, skysti, pusiau kieti, arba aerozolių

[0112] kompozicijose - dujiniai užpildai, kurie iš esmės prieinami patyrusiems šioje srityje.

[0113] Kieti farmaciniai užpildai apima krakmolą, celiuliozę, talką, gliukozę, laktozę, sacharozę, želatiną, salyklą, ryžius, miltus, kreidą, silikagelį, magnio i stearatą, natrio stearatą, glicerolio monostearatą, natrio chloridą, lieso pieno miltelius ir panašius. Skysti ir pusiau skysti užpildai gali būti parinkti iš vandens, etanolio, glicerolio, propileno glikolio, ir įvairių aliejų, apimant benziną, gyvulinės, augalinės ir sintetinės kilmės (pvz., žemės riešutų aliejus, sojos pupelių aliejus, mineralinis aliejus, sezamo aliejus ir kt.). Pirmenybė teikiama skystiems nešikliams, ypatingai injekciniams tirpalams, įskaitant vandenį, fiziologinį druskos tirpalą, vandeninę dekstrozę ir glikolius.

[0114] Suspaustos dujos gali būti naudojamos disperguoti aktyvųjį ingredientą į aerozolio formą. Šiems tikslams tinkamos inertinės dujos yra azotas, anglies dioksidas, azoto oksidas ir kt. Kiti tinkami farmaciniai nešikliai ir vaisto formos yra aprašyti A. R. Alfonso, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-tas leid. Easton, Pa: Mack Publishing Company.

[0115] I formulės junginio kiekis kompozicijoje gali kisti labai plačiose ribose, priklausomai nuo vaisto formos tipo, dozuoto vieneto dydžio, užpildo rūšies ir kitų faktorių, žinomų farmacijos mokslo specialistui. Bendrai, I formulės junginio kompozicija, skirta astmos gydymui aktyvaus ingrediento apima nuo 0,01 masės % iki 10 masės % , geriau, kai nuo 0,3 masės % iki 1 masės % su liekana, kurią sudaro užpildas arba užpildai. Pageidautina farmacinė kompozicija pateikiama viengubos dozės vieneto formoje nuolatiniam gydymui, arba viengubos dozės vieneto formoje vartojimui pagal reikalą, kai reikia atpalaiduoti specifinių poreikių simptomus. Farmacnės kompozicijos atstovas, turintis I formulės junginį, yra aprašytas 35 pavyzdyje.

[0116] Šio išradimo junginiai yra sudaryti iš penkių skirtingų subvienetų (t. y, R^1-, -X^2-, -X^4-X^5-X^6-, -X^8- ir R^2-), kurie yra sujungti per karbonilo, formiloksi, amido, sulfonamido, karbamato ir karbamido jungtis (t.y., -C(O)-, - C ( 0 ) 0 -, - 00 ( 0 )-, -C(0)N(_R3_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0₂)N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-, -N(R³)C(0)N(R³)- arba -OC(O)O). Būdai gauti šias jungiančias grupes yra žinomi, o tinkami reagentai yra prieinami gatavi (pvz., žiūr. March, Advanced Organic Chemistry, 4-tas leid. (VViley 1992): Larock, Comprehensive Organic

[0117] Transformations (VCH 1989); ir Furniss et ai, Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5-tas leid.(Longman 1989).

[0118] Subvienetai, apimantys I formulės junginius, gali būti pateikti individualiai arba didesniais subvienetų deriniais. Sekančios reakcijų schemos pateikia I ₅ formulės junginių gavimo būdus. Aišku, kad I formulės junginiai gali būti gauti ir kitais analogiškais būdais.

[0119] I formulės junginiai, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -N(R³)C(0)- arba kurioje X⁸ yra (Ci-a)alkilenas ir X^s

[0120] yra -C(0)_N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)_N(_R³)-, gali būti gauti reaguojant 1 D formulės junginiui:

[0121]

[0122] arba jo blokuotajam dariniui su R^Y^C^O)!. formulės junginiu arba su jo ₅ blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y⁹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y⁸ yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C_i.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, _X⁴, _X⁵, _X⁶ ir X⁷ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje

[0123] Y⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -NHC(O)- arba kurioje R⁸) yra (C_i.₀)alkilenas ir X⁹ yra -NHC(0)N(R³)-, gali būti gauti reaguojant atitinkamam 1 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui, ir po to jeigu reikia - deblokuojama (kitos detalės -žiūr. 8 pavyzdį, gale).

[0124] Analogišku atveju, I formulės junginiai, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -N(R³)C(0)- arba kurioje X²i yra (Ci.₈) alkilenas ir _X¹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant 2 formulės junginiui:

[0125]

arba jo blokuotam dariniui su R^1-Y^1-C(0)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C,.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R³, X₃, _X4, _X⁵, _X⁶, _X⁷, X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -NHC(O)- arba kurioje X²yra (C_i.₈)alkilenas ir X¹ yra -NHC(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant atitinkamam 2 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui su R^1-NC(0) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to jeigu reikia - deblokuojama (kitos detalės -žiūr, 14(b) pavyzdį, gale). I formulės junginiai, kurioje R¹ lygus R²; _X² ir/arba X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -N(R³)C(0)-; ir X⁹ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -N(R³)C(0)- ir/arba kurioje X² ir/arba _X⁸ yra (C^alkilenas; X¹ yra -C(0)N(_R³)-, -0C(0)_N(R³)- arba -N(R3)C(0)N(R³)-; ir _X⁹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant 3 formulės junginiui:

[0126] arba jo blokuotam dariniui su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų R^1-Y^1-C(0)L formulės junginio arba jo blokuoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė,

[0127] Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² ir Y⁸ nepriklausomai yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(Ci-₈)alkilas, ir kiekvienas R¹, R³, X³, X₄, _X5, X⁶ ir X⁷ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje R¹ yra lygus R²; X² ir/arba X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹ yra -NHC(O)- ir/arba X⁹ yra -NHC(O)-ir/arba kurioje _X² ir/arba X⁸yra (C^alkilenas ir _X¹ yra -NHC(0)N(_R³)- ir/arba _X⁹ yra -NHC(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant atitinkamam 3 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų R^1-NC(0) formulės izocianato arba jo blokuoto darinio, ir po to jeigu reikia - deblokuojama (kitos detalės - žiūr. 10 pavyzdj, gale). I formulės junginiai, kurioje X¹ yra -N(_R³)_C(0)-, -N(R³)C(0)0-, arba -N(R³)C(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant R^1-N(R³)H formulės aminui arba jo blokuotam dariniui su 4 formulės junginiu:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, o kiekvienas R₁, _R2, _R3, _X2, X³, _X⁴, X⁵, _X⁶, X⁷, _X⁸ ir X⁹ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" (detaliau žiūr. 20 pavyzdį, gale).

[0128] I formulės junginiai, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X³ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -C(0)N(R³)- arba kurioje X² yra (Ci-_s)alkilenas ir _X³yra -_N(_R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)_N(_R³)- gali būti gauti reaguojant _R¹_-X^1-Y¹ formulės junginiui arba jo blokuotam dariniui su 5 formulės junginiu:

[0129]

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas arba HN(R³)-(C₁.₈)alkilas, atitinkamai, o kiekvienas R¹, _R2, _R³, _X¹, _X², _X³, _X4, _X⁵, _X⁶, _X⁷, _X⁸ ir _X⁹ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" (detaliau žiūr. 31 pavyzdį, gale).

[0130] I formulės junginiai, kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas arba 4,1 -piperidilenas ir X³ ir X⁷ nepriklausomai yra C(O)-, -C(0)0- arba -C(0)N(R³)-arba kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra (Ci-_e)alkilenas arba hetero(C_i-₈)alkilenas, o X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -N(R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)N(R³)- gali būti gauti reaguojant dviems arba daugiau molinių ekvivalentų R^-Y1 formulės junginio arba jo blokuoto darinio su 6 formulės junginiu:

[0131] arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ ir Y⁷nepriklausomai yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas, HN(R3)-(Ci- 8)alkilas arba hetero(Ci- 8)alkilas, atitinkamai, o kiekvienas R1, X1, X⁴, X⁵ir X⁵ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" (detaliau žiūr. 32 pavyzdį, gale).

[0132] Acilinimo reakcijos, aprašytos aukščiau, gal būti vykdomos reaguojant kartu aktyvuotam esteriui (pvz., rūgšties chlorido dariniui) ir atitinkamam nukleofilui, dalyvaujant tinkamai organinei bazei (pvz., A/,/V-diizopropiletilaminui (DIEA), A/-metilmorfo!inui, ir kt. pageidautiniems DIEA) tinkamame tirpilklyje (pvz., A/,/\Z-dimetilformamide (DMF), tetrahidrofurane (THF), dichlormetane ir kt.) nuo 20 iki 30 °C, dažniausiai 23 °C, nuo kelių minučių iki 24 valandų. Alternatyviai, acilinimas gali būti įgyvendintas reaguojant drauge atitinkamai karboksirūgščiai ir nukleofilui, dalyvaujant tinkamam kopuliuojančiam reagentui (pvz., 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidui, ir kt.) tinkamame tirpiklyje (pvz., DMF) nuo 20 iki 30 °C, dažniausiai 23 °C, nuo kelių valandų iki kelių dienų. Reakcijos,

[0133] aprašytos aukščiau gauti I formulės junginius ir sąlygos, įgyvendinančios reakcijas yra aiškiai iliustratyvios ir bet kuris patyręs šioje srityje specialistas

[0134] atpažins, kad ir kitos reakcijos sąlygos gali būti pritaikytos, ir gali būti panaudotos kitos pradinės medžiagos, kad būtų gauti šio išradimo junginiai.

[0135] Deblokavimas gali būti įgyvendintas bet kuriomis priemonėmis, kurios pašalina blokuojančiąją grupę ir duoda pageidautinos išeigos norimą produktą. Technikos, taikomos blokuojančių grupių sukūrime detaliai aprašytos T. W.

[0136] Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, Inc.1981.

[0137] Bendrai, pradinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti ir tarpiniai produktai, naudojami I formulės junginiams gauti yra prekyboje prieinami arba juos lengvai gali gauti asmenys, patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, tarpinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti, yra įprastai gaunamos pagal acilinimo reakcijas, aprašytas aukščiau. Reikalinga tinkama blokavimo chemija, kuri naudojama tiesiogiai reakcijoje norimai reaktyviai vietai, kai yra daug reaktyvių vietų pradinėse medžiagose.

[0138] Įprastos pradinės medžiagos, kurios naudojamos I formulės junginiams

[0139]

[0140] kurioje kiekvienas X⁴, X⁵ ir X⁶ yra tokie, kaip nurodyta skyriuje "Išradimo esmė". Pavyzdžiui, 6 formulės junginiai, kurioje L yra chloras, gali būti gauti reaguojant atitinkamam dioliui (pvz., c/s-1,5-ciklooktandioliui, trans- 1, 4-cikloheksilendimetanoliui, 1,4-fenilendimetanoliui ir kt.) su trifosgenu (detaliau žiūr. 15 pavyzdį, gale).

[0141] Tarpinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti, kurioje toks tarpinis junginys turi amidino grupę, gali būti gautas veikiant atitinkamą nitrilą vandenilio chloridu, o po to - amoniaku.

[0142] I formulės junginiai, kurioje R⁴ yra guanidinas, gali būti gauti reaguojant atitinkamam I formulės junginiui, kurioje R⁴ yra aminogrupė su cianamidu. Reakcija vyksta paveikiant aminą vandenilio chloridu, o po to reaguojant išvalytam produktui su cianamido pertekliumi maždaug 65 °C temperatūroje apie 2 valandas (detaliau žiūr. 15 pavyzdi, gale).

[0143] I formulės junginiai gali būti paruošti kaip farmaciškai priimtinos rūgščių prijungimo druskos reaguojant I formulės junginiams laisvos bazės formoje su farmaciškai priimtina neorganine arba organine rūgštimi. Arba, farmaciškai priimtinos I formulės junginių bazių prijungimo druskos gali būti gautos reaguojant I formulės junginiams laisvos rūgšties formoje su farmaciškai priimtinomis neorganinėmis arba organinėmis bazėmis. Neorganinės ir organinės rūgštys ir bazės, tinkamos I formulės junginių farmaciškai priimtinų druskų gamybai yra pateiktos paraiškos dalyje, kurioje nurodoma terminologija. Arba, I formulės junginių druskų formos gali būti gautos naudojant pradinių medžiagų arba tarpinių junginių druskas,

[0144] I formulės junginių laisvų rūgščių arba laisvų bazių formos gali būti gautos iš atitinkamų bazių prijungimo druskų arba rūgščių prijungimo druskų formų. Pavyzdžiui, I formulės junginiai rūgščių prijungimo druskų formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas bazes paveikiant tinkama baze (pvz., amonio hidroksido tirpalu, natrio hidroksidu ir kt.). I formulės junginiai bazių prijungimo druskų formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas rūgštis paveikiant tinkama rūgštimi (pvz., vandenilio chlorido ir pan.).

[0145] I formulės junginių N-oksidai gali būti gauti pagal būdus, kuriuos žino asmenys, patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, N-oksidus galima gauti paveikiant I formulės junginio neoksiduotą formą oksiduojančiu agentu (pvz., trifluorperoksiacto rūgštimi, peroksimaleino rūgštimi, peroksibenzoine rūgštimi, peroksiacto rūgštimi, mefa-chloroksiperacto rūgštimi ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., halogenintame angliavandenilyje, tokiame kaip metileno chloridas) apie 0 °C temperatūroje. Arba, I formulės junginių ^-oksidai gali būti gauti iš atitinkamų /V-oksidus turinčių pradinių medžiagų.

[0146] Neoksiduotos formos I formulės junginiai gali būti gauti iš I formulės junginių A/-oksidų paveikiant juos redukuojančiu agentu (pvz., siera, sieros dioksidu, trifenilfosfinu, ličio borhidridu, natrio borhidridu, fosforo trichloridu, tribromidu ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., acetonitrile, etanolyje, vandeniniame dioksane ir kt.) nuo 0 iki 80 °C temperatūroje.

[0147] I formulės junginių provaistų dariniai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai (pvz., detaliau žiūr. Saulnier et ai (1994), Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters, 4:1985). Pavyzdžiui, atitinkamas provaistas gali būti gaunamas reaguojant nederivatizuotam I formulės junginiui su tinkamu karbamilinimo agentu (pvz., 1,1-aciloksialkilkarbonchloridatu, para-nitrofenilo karbonatu, ir kt.).

[0148] I formulės junginių blokuotieji dariniai gali būti pagaminti būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai. Detaliau blokavimo grupių ir deblokavimo grupių taikymo technika gali būti rasta T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John VViley & Sons, Inc. 1981.

[0149] Sumoje, šio išradimo aspektu yra I formulės junginių gavimo būdas, kuris apima:

[0150]

[0151] arba jo blokuoto darinio reakciją su R^V^-C^L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y⁹ yra jungtis, -O- arba - N(R³)-, Y⁸ yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C_i.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², _R³, _X¹, _X², _X³, _X⁴, X⁵, X⁶ ir X⁷ yra kaip nurodytas skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje Y⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -C(O)-, -OC(O)-

[0152] arba -N(R³)C(0)- arba kurioje R⁸ yra (Ci-₈)alkilenas ir X⁹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; (b) 1 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su R^2-NC(0) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -NHC(O)- arba kurioje X⁸ yra (Ci-_a)alkilenas ir X⁹ yra -NHC(0)N(R³)-;

[0153]

arba jo blokuoto darinio reakciją su R^1-Y^1-C(0)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(Ci-₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R³, X₃, _X4, _X⁵, _X⁶, _X⁷, X⁸ ir X⁹ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -C(O)-, -OC(O)-arba -N(R³)C(0)- arba kurioje X² yra (Ci-a)alkilenas ir X¹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; (d) 2 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su R^1-NC(0) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -NHC(O)- arba kurioje X² yra (C_i.₈)alkilenas ir X¹ yra -NHC(0)N(R³)-;

[0154]

arba jo blokuoto darinio reakciją su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų R^1-Y^1-C(0)L formulės junginio arba jo blokuoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² ir Y⁸ nepriklausomai yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(Ci-₈)alkilas ir kiekvienas R¹, R³, X₃, _X4, _X5, X⁶, ir X⁷ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje R¹ lygus _R²_; _X² ir/arba X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹ yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R³)C(0)-; ir X⁹ yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R³)_C(0)- ir/arba kurioje _X2 ir/arba X⁸ yra -(C_i.₈)alkilenas; X¹ yra -C(0)N(R³)-,-0C(0)N(R³)- arba -N(R³)_C(0)N(R³)-; ir X⁹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; (f) 3 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų R^1-NC(0) formulės izocianato, arba jo blokuoto darinio, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje kurioje R¹ lygus R²; X² ir/arba X⁸yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹yra -NHC(O)- ir/arba X⁹ yra -NHC(O)- ir/arba kurioje X² ir/arba X⁸yra (Ci. 8)alkilenas ir X¹ yra -NHC(0)N(R³)- ir/arba X⁹ yra -NHC(0)N(R³)-; (g) R^1-N(R³)H formulės amino arba jo blokuoto darinio reakciją su 4 formulės junginiu:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(_R³)-, ir kiekvienas R¹, R², R³, X², _X3, X⁴, _X⁵, _X⁶, X⁷, _X⁸ ir X⁹ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje _X¹ yra -N(R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; (h) R^1-X^1-Y² formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su 5 formulės junginiu:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C₁.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, _X⁴, _X⁵, X⁶, X⁷, X⁸ ir X⁹ yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X³ yra -C(O)-, -C(0)0- arba -C(0)_N(_R³)-_; -N(R³)C(0)-, arba kurioje X² yra (Ci-_a)alkilenas ir _X³ yra -_N(R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; (i) R^1-X^1-Y² formulės junginio arba jo blokuoto darinio 2 arba daugiau molinių ekvivalentų reakciją su 6 formulės junginiu:

[0155] arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ ir Y⁷nepriklausomai yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y2 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas, HN(R³)-(Ci-₈)alkilas arba HN(R³)-hetero(C_i.₈)alkilas ir kiekvienas _R¹, _X¹, _X⁴, X⁵, ir X⁶yra tokie, kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-

[0156] piperazinilenas arba 4,1 -piperidilenas ir X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0- arba -C(0)N(R³)- arba kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra (C_i.₈)alkilenas arba hetero(C_i-_s)alkilenas ir X³ ir X² nepriklausomai yra -N(R³)C(0)-, -_N(R³)C(0)0- arba -_N(_R³)C(0)N(R³)-, atitinkamai; (j) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio, kurioje R⁴ yra aminas reagavimą su cianamidu, gaunant I formulės junginį, kurioje R⁴ yra guanidinas; (k) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio pavertimą į farmaciškai priimtiną druską; (I) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio druskos pavertimą į nedruskos formą; (m) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio neoksiduotos formos pavertimąį farmaciškai priimtiną /V-oksidą;

[0157] (n) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio Af-oksido formos pavertimą į neoksiduotą formą;

[0158] (o) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į farmacinį provaisto darinį; ir

[0159] (p) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio provaisto darinio pavertimą į jo nederivatizuotą formą.

[0160] Bet kuriame aukščiau minėtame gavimo būde nuorodos į I formulę reiškia tokią formulę, kurioje kiekvienas _R¹, _R², _R³, X¹, _X², _X³, _X⁴, _X⁵, _X⁶, _X⁷, _X⁸ ir X⁹ yra tokie, kaip nurodyti jų plačiąja prasme skyriuje "Išradimo esmė", o taip pat suderinti su būdais, taikomais geriausiems įgyvendinimams.

[0161] tret-Butilo 4-aminobenzilkarbamato hidrochloridas

[0162] 4-Aminobenzilaminas (50,34 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) patalpinamas į apvaliadugnę 3-gurklę kolbą, sujungtą su mechanine maišykle ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. di-fref-Butilo dikarbonatas (89,9 g, 0,412 mol)

[0163] dichlormetane (200 ml) per 30 minučių sulašinama j tirpalą, susidariusi suspensija maišoma 2 valandas 0 °C temperatūroje, duodama beveik homogeninį tirpalą. Dichlormetano tirpalas palaipsniui perplaunamas vandeniniu natrio hidroksidu (1,0 M, 500 ml), o po to vandeniu (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume, duoda geltonos spalvos alyvą. Alyva užpilama etilo eteriu:metanoliu (2:1,225 ml) ir gautas tirpalas atšaldomas iki 0 °C, parūgštinamas vandenilio chloridu/dioksane (4,0 M, 115 ml, 0,412 mol) ir sujungtas su eteriu (200 ml), duoda smulkias šviesiai geltonas nuosėdas. Nuosėdos nufiltruojamos ir papildomai perplaunamos etilo eteriu (500 ml). Išdžiovinus vakuume, gaunamas fref-butilo 4-aminobenzilkarbarnato hidrochloridas (100,23 g, 0,387 mol, 94 % išeiga) kaip šviesiai geltona kieta medžiaga; ¹H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,40-10,20 (pl s, 3H), 7,40 (tr, 1H), 7,30 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).

[0164] 2 PAVYZDYS

[0165] Cianamidas (100 g, 2,4 mol) patalpinamas j 500 ml apvaliadugnę kolbą ir šildomas 60-65 °C temperatūroje iki kol medžiaga visiškai išsilydo, ir po to j cianamido skystj pridedamas 1 pavyzdyje pagamintas fref-butilo 4-aminobenzilkarbamato hidrochloridas (25,3 g, 97, 8 mmol), duoda geltoną tirpalą. Tirpalas maišomas 2 valandas 60-65 °C temperatūroje, o po to pripilama vandens (100 ml). Vandeninis mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir perplaunams etilo acetatu (1 I). Organinė fazė išekstahuojama vandeniu (2x, 100 ml), o sujungti vandeniniai sluoksniai perplaunami etilo acetatu (500 ml), atšaldomi ledinio vandens vonioje ir pašarminami vandeniniu natrio hidroksidu (10 M, 100 ml), duoda netirpią alyvą, kuri lėtai kristalizuojasi. Kristalai surenkami filtruojant, o po to perplaunami vandeniu. Išdžiovinus vakuume, gaunamas tret-butilo 4-guanidinobenzilkarbamatas (18,3 g, 69,24 mol, 70,8 % išeiga); ¹H-BMR

[0166] (300 MHz, DMSO-d_e): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).

[0167] i fref-Butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas

[0168] Trifosgenas (25 g, 84,2 mmol) patalpinamas į dichlormetaną (200 ml) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. fref-Butilo 1-piperazinkarboksi!ato (40 g,

[0169] 214,8 mmol) ir piridino (35 ml, 432,7 mmol) mišinys dichlormetane (100 ml) i sulašinamas į trifosgeno tirpalą, o po to 30 minučių paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys užgesinamas vandenine vandenilio chlorido rūgštimi (0,1 N, 200 ml), ir vandeninė fazė perplaunama dichlormetanu (50 mi). Sujungti organiniai skuoksniai džiovinami (MgS0₄) ir nufiltruojami. Sukoncentravus

[0170] vakuume, gaunamas fref-butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas (45,6 g, 71,6 mmol, 85 % išeiga) kaip geltona kieta medžiaga; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).

[0171] 4 PAVYZDYS

[0172] fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas

[0173] fref-Butilo 4-guanidinobenzilkarbamatas (41,77 g, 0,158 mol), gautas 2 pavyzdyje, kambario temperatūroje 30 minučių veikiamas trifluoracto rūgštimi (TFA) (100 ml). Susidaręs beveik bespalvis skystis sukoncentruojamas vakuume 45 °C temperatūroje, o gautos nuosėdos apdorojamos etilo eteriu (3x, 400 ml) ir

[0174] išdžiovinamos vakuume iki bespalvių putų. Liekana ištirpinama metanolyje (200 ml), o po to į tirpalą sudedamas DIEA (55 ml, 0,32 mol, kiekis, paremtas apskaičiuotam TFA pertekliui). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ir tada pridedama fref-butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilato (39,3 g, 0,158 mol), gauto 3 pavyzdyje, dichlormetane (120 ml). Pridedamas papildomas kiekis DIEA (30 ml),

[0175] o reakcijos mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, maišomas 12 valandų, sukoncentruojamas vakuume, duoda oranžinę alyvą. Alyva paveikiama vandeniu (200 ml), duoda smulkių nuosėdų. Nuosėdos perkristalinamos iš acetonitrilo ir eterio duoda fref-butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatą (62, 0 g, 0,126 mol, 80 % išeiga) kaip geltoną kietą medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10,15 (s, 1H), 9,10 (pl s, 2H), 7,6₅(s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H); Elektropurškimo LRMS: C_i3H_2oN₆0. Išskaičiuota: MH⁺:277,4; MH₂⁺²/2: 139,2; Rasta: MH⁺: 277,4; MH₂⁺²/2: 139,3.

[0176] c_/s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) c/s-1,5-Ciklooktandiolis (20,2 g, 0,14 mol) sudedamas j acetonitrilą (250 ml) ir į mišinį pridedama kalio karbonato (41,4 g, 0,3 mol), gaunant suspensiją. Ši suspensija atšaldoma iki 0 °C azoto atmosferoje ir po to per 1 valandą sulašinama fosgeno (1,9 M toluene, 220 ml, 0,42 mol). Suspensija įšildoma iki kambario temperatūros ir maišoma 12 valandų, o po to pridedama eterio (1 I). Suspensija nufiltruojama nuo netirpių druskų ir sukoncentruojama. Nuosėdos perkristalinamos iš heksano ir gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatas) kaip bespalvė kristalinė medžiaga. Toliau gryninimas gali būti atliekamas naudojant silikagelio sparčiąją chromatografiją, eliuentu vartojant heksaną:eterį

[0177] (10:1); ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5,00-4,85 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 12H).

[0178] c/s-1,5-Ciklooktileno 4-fref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatochlorformiatas c/s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) (1,91 g, 7,1 mmol), gautas 5 pavyzdyje, dichlormetane (25 ml) sulašinamas į mišinį, sudarytą iš 4-fref-butilo 1-piperazinkarboksilato (1,3 g, 7,1 mmol) ir DIEA (1,3 ml, 7,1 mmol) dichlormetane (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 minučių, o po to apdorajamas 0,1 M vandeninės vandenilio chlorido rūgštimi. Dichlormetano sluoksnis džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos silikagelio staigiąja chromatografija, vartojant eterį ir heksaną kaip eliuentus, gaunant c/s-1,5-ciklooktileno 4-čref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilato chlorformiatą (660 mg, 1,6 mmol, 22 _% išeiga); ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5,00-4,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 3,40 (s, 8H), 2,05-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).

[0179] c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-fref-butoksikarboniM-piperazinkarboksilatas

[0180] fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (383,7 mg, 1,06 mmol), gautas kaip 4 pavyzdyje, paveikiamas kambario temperatūroje trifluoracto rūgštimi (1 ml) tiksliai 10 minučių. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, gaunant bespalvę alyvą. Ši alyva užpilama vandeniu (15 ml), o vandeninio tirpalo pH supusiausvyrinamas tarp 7 ir 8 5M vandeninio natrio hidroksidu, kuris pridedamas lašais, c/s-1,5-Ciklooktileno 4- tret-butoksikarbonil-1-piperazinilkarboksilato chlorformiatas (444,7 mg, 1,06 mmol), gautas kaip 6 pavyzdyje, tetrahidrofurane (10 ml) sudedamas j vandeninį tirpalą ir pH supusiausvyrinama 1 M vandeninio natrio hidroksidu, pridedamo lašais iki kol nebepastebimas pH pasikeitimas. Mišinys sukoncentruojamas vakuume nudistiliuojant THF, o po to pridedama etilo eterio (5 ml) ir 5 M vandeninio natrio hidroksido (tam, kad pH taptų 14), gaunant baltą suspensiją. Suspensija paliekama stovėti kambario temperatūroje 15-30 minučių, o po to nuosėdos surenkamos filtruojant, plaunant vandeniu (2x, 15 ml). Džiovinimas vakuume duoda c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-fref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą (527 mg, 0,82 mmol, 77 % išeiga) kaip bespalvę kietą medžiagą; ¹H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 7,05 (d, 2H), 7,00 (tr, 1H), 6,70 (d, 2H), 5,10 (pl s, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,30 (s, 16H), 1,90-1,40 (m, 12H),1,40 (s, 9H).

[0181] c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoi!)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas

[0182] Čia yra pateikiamas I formulės junginio gavimo būdas, kurioje R¹ yra 4-guanidinobenzilas, R² yra 2-piperid-4-iletil, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X² ir _X⁸kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra eis-1,5-ciklooktilenas.

[0183] eis-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbąmoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-fref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (818, mg, 1,24 mmol), gautas kaip 7 pavyzdyje, tiksliai 10 minučių paveikiamas TFA (2 ml). Mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama bespalvė alyva. Liekana apdorojama etilo eteriu (2x, 10 ml) ir išdžiovinta vakuume, duoda bespalves putas. Liekana užpilama DMF (2 ml) ir po to pridedama DIEA (700 ml, 4,00 mmol) ir Jref-butilo 4-(2-izocianatetil)-1-1-piperidinkarboksilato (3,2 ml, 0,39 M/DMF, 1,25 mmol). Mišinys maišomas 12 valandų, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana apdorojama vandeniu (2x, 5 ml) ir po to išdžiovinama vakuume, gaunant geltoną kietą medžiagą. Ši medžiaga paveikiama su TFA (2 ml) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana perdedama į vandenį. Gryninama iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių sparčiąja chromatorgafija (HPLC), duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatą kaip amorfinę bespalvę kietą medžiagą. Plazmos desorbcijos LRMS: C₃₅H₅₅N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 712,9; Rasta: MH⁺: 713,2.

[0184] Sintetinant pagal 8 pavyzdį ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas,

[0185] eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (2 junginys); C₃₅H₅₀N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 707,9; Rasta: MH⁺: 707,7; eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperidilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (3 junginys); C₃₄H₅₃N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 698,9; Rasta: MH + : 699,7; eis-1,5-ciklooktileno 4-(trans-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (4 junginys); C₃₅H₅₅N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 712,9; Rasta: MH⁺: 713,6; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 3-piperid-4-iipropilkarbamoil-1 -piperazinkarboksilatas (5 junginys); C_seH_ssNioOe- Išskaičiuota: MH + : 727,9; Rasta: MH⁺: 727,9; 4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(4-guani-dinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (6 junginys); C₃₄H₄₈N₁₀O₅. Išskaičiuota: MH⁺: 677,8; Rasta: MH + : 677,6; 4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (7 junginys); C₃₅H_5oN₁₀0₅. Išskaičiuota: MH⁺: 691,9; Rasta: MH + : 691,5; 4-[4-(4-piperid-4-ilbutilkarbamoil) piperazin-1 -ilkarbonil] benzilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (8 junginys); C₃₆H₅₂N₁₀O₅. Išskaičiuota: MH⁺: 705,9; Rasta: MH + : 705,9; 4-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (9 junginys); C₃₄H₄₈N₁₀O₅. Išskaičiuota: MH⁺: 677,8; Rasta: MH + : 677,7; 4-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksiiatas (10 junginys); C₃₅H₅₀N₁₀O₅. Išskaičiuota: MH + : 691,9; Rasta: MH⁺: 691,3; 4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonilmetil]benzilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (11 junginys); C₃₅H_5oN₁₀0₅. Išskaičiuota: MH+: 691,9; Rasta: MH⁺: 692,1;4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1 -ilkarbonilmetilj benzilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (12 junginys); C₃₆H₅₂N₁₀O₅. Išskaičiuota: MH⁺: 705,9; Rasta: MH⁺: 705,6; c/'s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (13 junginys); C₃₇H₅₄N₁₀O_S. Išskaičiuota: MH⁺: 735,9; Rasta: MH⁺: 735,7; c_/'s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (14 junginys); C₃₅H₅₅N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 698,9; Rasta: MH⁺: 698,2; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (15 junginys); C₃₆H₅₇N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 712,9; Rasta: MH + : 712,3;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1 -ilbutilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (16 junginys); C_ssHsaNnOs. Išskaičiuota: MH⁺: 724,9; Rasta: MH⁺: 724,5; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-imidazolin-2-ilaminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (17 junginys); C₃₅H₅₆N₁₂O₆. Išskaičiuota: MH + : 741,9; Rasta: MH⁺: 741,7; c_/s-1,5-ciklooktileno 2-(frans-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (18 junginys); CssHssN^Oe- Išskaičiuota: MH⁺: 713,9; Rasta: MH⁺: 714,1; c_/s-1,5-ciklooktileno 2-(1 -fref-butiriloksimetoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilatas (19 junginys); C₄₂H₆₆N₁₀O_i0. Išskaičiuota: MH⁺: 872,1; Rasta: MH+: 871,8; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[2-(1-metilpiperid-4-il)etilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (20 junginys); C₃₆H₅₈N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH₂²⁺/2: 364,0; Rasta: MH₂²⁺/2: 364,3; c/s-1,5-ciklooktiieno 4-(4-guanidinobeziikarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazolin-2-ilaminopropiikarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (21 junginys); C₃₄H₅₄N₁₂0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 727,9; Rasta: MH⁺: 728,0; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksiiato 4-[1-(1-iminoetil)piperid-4-ilmetilkarbamoi!]-1-piperazinkarboksilatas (22 junginys); C₃₆H₅₇N₁₁O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 740,9; Rasta: MH⁺: 740,5; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezoilaminometil)-1-piperidinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoii)-1-piperazinkarboksilatas (23 junginys); C_seH_s/NgO_e. Išskaičiuota: MhT: 712,9; Rasta: MH+: 711,6; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenziikarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 2-(1-metoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (24 junginys); C₃₇H₅7N₉O₈. Išskaičiuota: MH + : 756,9; Rasta: MH⁺: 756,7; ir

[0186] 3-{4-[2-(4-{cis-5-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil-oksi]ciklooktiloksikarbonil}piperazin-1-ilkarbonilamino)etil]piperid-1-ilkarbonil}propiono rūgštis (25 junginys); C₃₉H₆₀N₉O₉. Išskaičiuota: MH⁺: 799,0; Rasta: MH⁺: 798,6.

[0187] Sintetinant kaip 8 pavyzdyje ir pakeičiant izocianatą aktyvuotu esteriu, gauti šie I formulės junginiai: c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-imidazol-4-ilacetil-1-piperazinkarboksilatas (26 junginys); C32 H46 Nio06. Išskaičiuota: MH⁺: 667,8; Rasta: MH⁺: 667,7; c/'s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoii)-1-piperazinkarboksilato 4-(E-3-imidazol-4-ilakriloil)-1-piperazinkarboksilatas (27 junginys); C₃₃H₄₆N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 679,9; Rasta: MH⁺: 679,8; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-ilpropionii)-1-piperazinkarboksilatas (28 junginys); C₃₃H₄₈N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 681,8; Rasta: MH⁺: 681,7; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(5-imidazol-4-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilatas (29 junginys); C₃₅H₅₂N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 709,9; Rasta: MH⁺: 709,5; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (30 junginys); C36H54N io06. Išskaičiuota: MH⁺: 723,9; Rasta: MH⁺: 723,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilmetilfenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas (31 junginys); C39H52N io06. Išskaičiuota: MH + : 757,9; Rasta: MH⁺: 757,2; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1-piperazinkarboksilatas (32 junginys); C_3aH_5oN,_oO_s. Išskaičiuota: MH⁺: 743,9; Rasta: MH⁺: 743,7; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1-piperazinkarboksilatas (33 junginys); C₃₈H₅₀N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 743,9; Rasta: MH + : 743,6; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(7-imidazol-1-ilheptanoil)-1-piperazinkarboksilatas (34 junginys); C37H56N io06. Išskaičiuota: MH + : 737,9; Rasta: MH + : 737,6; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenziikarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[6-(2-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1-piperazinkarboksilatas (35 junginys); C₃₇H₅₆N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 737,9; Rasta: MH + : 737,3; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilfenoksiacetil)-1-piperazinkarboksilatas (36 junginys); C₃₈H₅₀N₁₀O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 759,9; Rasta: MH⁺: 759,3; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[6-(4-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1-piperazinkarboksilatoir c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-[6-(5-metilimidazol-1 -il)heksanoil]-1 -piperazinkarboksilato mišinys (37 junginys); C₃₇H₅₆N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 737,9; Rasta: MH⁺: 738,2; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (38 junginys); C₃₆H₅₇N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 712,9; Rasta: MH⁺: 712,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (39 junginys); C₃₆H₅₆N₈0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 697,9; Rasta: MH⁺: 697,5; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iietil)(metil)karbamoil-1-piperazinkarboksilatas (40 junginys); C₃₆H₅₈N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 727,9; Rasta: MH⁺: 727,6; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletil) (metil)karbamoil-l -piperazinkarboksilatas (41 junginys); C₃₆H₅₇N₉0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 712,9; Rasta: MH⁺: 712,7; c/'s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatas (42 junginys); C₃₅H₅₅N₉O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 714,9; Rasta: MH⁺: 714,5; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilfenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (43 junginys); C3 bH5 oN1006. Išskaičiuota: MH + : 743,9; Rasta: MH⁺: 743,6; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (44 junginys); C₃₆H₅₃N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 708,9; Rasta: MH⁺: 708,8; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-pirid-4-iltiopropionil)-1-piperazinkarboksilatas (45 junginys); C₃₅H₄₉N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 724,9; Rasta: MB⁺: 724,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-pirid-4-iltioacetil-1 -piperazinkarboksilatas (46 junginys); C₃₄H₄₇N₉O₆. Išskaičiuota: MH + : 710,9; Rasta: MH⁺: 710,8; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-pirid-4-iltiopropionil)-1 -piperazinkarboksilatas (47 junginys); C₃₅H₄₈N₈O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 709,9; Rasta: MH⁺: 709,3; eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (48 junginys); C₃₆H₅₄N_1o0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 723,9; Rasta: MH⁺: 723,5;eis-1,5-ciklooktileno 4-(benzoimidazol-6-ilkarbonil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (49 junginys); C₃₅H₄₇N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 703,8; Rasta: MH⁺: 703,4;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzi!karbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (50 junginys); C₃₆H₅₃N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 708,9; Rasta: MH⁺: 708,6;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (51 junginys); C₃₇H₅₄N₈O₆. Išskaičiuota: MH + : 707,9; Rasta: MH⁺: 707,5;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (52 junginys); C₃₅H₅₂N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 708,9; Rasta: MH⁺: 708,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-pirid-4-ilkarbamoilacetil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); C₃₅H₄₇N₉O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 706,8; Rasta: MH⁺: 706,3;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-pirid-4-ilpropionil)-1-piperazinkarboksilatas (54 junginys); C₃₅H₅₀N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 707,9; Rasta: MH⁺: 707,3;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[pirid-4-il-(tret-butoksikarbonil)amino]propionil-1 -piperazinkarboksilatas (55 junginys); C₄₀H₅₈N₁₀O₈. Išskaičiuota: MH₂²⁺/2: 404,5; Rasta: MH₂²"72: 404,2; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperazin-4-ilkarbonilpropionil)-1-piperazinkarboksilatas (56 junginys); C₃₅H₅₄N₁₀O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 727,9; Rasta: MH⁺: 727,5;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilkarbonilaminoacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (57 junginys); C₃₅H₅₄N,₀O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 727,9; Rasta: MH⁺: 727,5; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(5-imidazol-4-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilatas (58 junginys); C_asHsaNioOs. Išskaičiuota: MH⁺: 708,9; Rasta: MH + : 709,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperazin-4-ilkarbonilpropionii)-1-piperazinkarboksilatas (59 junginys); C₃₆H₅₄Na0₇. Išskaičiuota: MH⁺: 711,9; Rasta: MH+: 711,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilkarbonilaminoacetil)-1-piperazinkarboksilatas (60 junginys); C₃₆H₅₄N₈O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 711,9; Rasta: MH⁺: 711,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-[3-(2-aminopirimidin-5-il) propionil]-1 - piperazinkarboksi-lato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (61 junginys); C34H49N1t06. Išskaičiuota: MH⁺: 708,8; Rasta: MH⁺: 708,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-[6-(2-aminopirid-3-il)propionil]-1-piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (62 junginys); C35H5 oN1006. Išskaičiuota: MH⁺: 707,8; Rasta: MH⁺: 707,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[4-(4-pirid-4-iltio)butiril]-1-piperazinkarboksilatas (63 junginys); C₃₆H₅₁N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 738,9; Rasta: MH + : 738,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-[3-(2-amino-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)propionil]-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilatas (64 junginys); C₃₄H₄₈N₁₀O₈. Išskaičiuota: MH⁺: 725,8; Rasta: MH⁺: 725,2; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-pirperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (65 junginys); C₃₆H₅₆N₈0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 697,9; Rasta: MH⁺: 697,4; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperidinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (66 junginys); C₃₇H₅₇N₇O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 696,9; Rasta: MH⁺: 696,4; c/s-1,5-ciklooktileno 4-(1-amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperidinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (67 junginys); C₃₅H₅₇N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 700,9; Rasta: MH⁺: 700,5; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidin-4-piperidilacetil)-1 -piperazinkarboksilato ₄-(4-piperid-1 -ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (68 junginys); C₃₅H_6oN₈O_s. Išskaičiuota: MH⁺: 689,9; Rasta: MH⁺: 689,4; c/'s-1,5-ciklooktileno 4-(1-amidin-4-piperidilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1 -piperazinkarboksilatas (69 junginys); C₃₅H₅₇N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 700,9; Rasta: MH⁺: 700,4;

[0188] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (70 junginys); C₃₆H₅₃N₉O₆. Išskaičiuota: Mh^T: 708,9; Rasta: MH⁺: 708,4;

[0189] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (71 junginys); C₃₇H₅₄N₈O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 707,9; Rasta: MH⁺: 707,4;

[0190] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (72 junginys); C₃₆H₅₂N₈O₆. Išskaičiuota: MH + : 693,9; Rasta: MH⁺: 693,4;

[0191] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (73 junginys); C₃₆H₅₅N₇O₆. Išskaičiuota: MH + : 682,9; Rasta: MH⁺: 682,4;

[0192] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (74 junginys); C₃₆H₅₂N₈O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 693,9; Rasta: MH + : 693,4; ir

[0193] eis-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-[4-(2-(1-čref-butilkarboniloksimetoksikarbonil)piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (75 junginys); C₄₂H₆₅N₉O_K). Išskaičiuota: MH⁺: 857,0; Rasta: MH⁺: 856,6.

[0194] eis-1,5-Ciklooktileno di(4-fref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas)

[0195] c/'s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) (3,69 g, 13,7 mmol), gautas kaip 5 pavyzdyje, ir DIEA (7,2 ml, 41 mmol) sudėti į DMF (25 ml) ir pridėta fref-butilo 1-piperazinkarboksilato (5,1 g, 27,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų, po to sukoncentruojamas vakuume ir gaunamos pusiau-kietos nuosėdos. Jos paskirstomos tarp dichlormetano (50 ml) ir vandens (50 ml), dichlormetano sluoksnis perplaunamas 0,1 N vandenine vandenilio chlorido rūgštimi (2x, 25 ml), išdžiovinamas (MgS0₄) ir nufiltruojamas. Nugarinus vakuume, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno di(4-čref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas) kaip amorfinė kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 4,80 (m, 2H), 3,40 (pl s, 16H), 2,00-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).

[0196] c/s-1,5-Ciklooktileno di[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas]

[0197] Toliau pateikiamas I formulės junginių, kurioje R¹ ir R² kiekvienas yra 2-piperid-4-iletilas, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O), X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra c/'s-ciklooktilenas, gavimo būdas.

[0198] eis-1,5-Ciklooktileno di(4-fre?-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas)

[0199] (47,9 mg, 0,088 mmol), gautas kaip 9 pavyzdyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių, duoda bespalvę alyvą. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana ištrinama su etilo eteriu (2x, 5 ml) ir pakartotinai džiovinama vakuume, duoda amorfinę kietą medžiagą. Kietos nuosėdos paveikiamos DMF (5 ml) ir DIEA (100 ml, 0,5 mmol), o po to j tirpalą pridedama fref-butilo 4-(2-izocianatetil)-1-piperidinkarboksilato (460 ml, 0,39 M/DMF, 0,18 mmol). Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištrinama vandenyje (2x, 5 ml) ir išdžiovinama vakuume, duoda geltonas nuosėdas. Nuosėdos paveikiamos TFA (2 ml) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta j vandenį. Gryninama iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, o po to liofilizuojama, gaunant c_/s-1,5-ciklooktileno di[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-

[0200] piperazinkarboksilatą] kaip bespalvę amorfinę kietą medžiagą; Elektropurškimo LRMS: C₃₄H_6oN₈0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 677,9; Rasta: 677,6.

[0201] Sintetinant kaip 10 pavyzdyje ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas, buvo gautas c/s-1,5-ciklooktileno di[4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (77 junginys); C_aaH_ssN_sOe- Išskaičiuota: MH⁺: 721,9; Rasta: 721,7.

[0202] Sintetinant kaip 10 pavyzdyje ir pakeičiant izocianatą į aktyvuotąjį esterį, gauti sekantys I formulės junginiai: c/s-1,5-ciklooktileno di[4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas] (78 junginys); C₃₆H₆₂N₆0₆. Išskaičiuota: MH⁺: 675,9; Rasta: 675,6; ir

[0203] para-dimetilenfenileno di [4- (4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas]

[0204] fref-Butilo 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas

[0205] čref-Butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas (188 mg, 0,76 mmol), gautas kaip 3 pavyzdyje, sudedamas j dichlormetaną (10 ml) ir pridedama DIEA (150 ml), 0,86 mmol). 1-(3-Aminopropil)imidazolas (100 ml, 0,84 mmol) sušvirkščiamas švirkštu, ir mišinys maišomas 12 valandų. Į mišinį pridedama dichlormetano (10 ml), o organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (1x, 10 ml), džiovinamas (MgS0₄) ir filtruojamas. Sukoncentravus, gaunamas fref-butilo 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (230 mg, 0,68 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė alyva; 'H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 7,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,60 (tr, 1H), 3,95 (tr, 2H), 3,30 (s, 8H), 3,00 (kv, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

[0206] fref-Butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas

[0207] 4-Aminobenzilaminas (5,56 g, 45,6 mmol) sudedamas į vandenį (45 ml) ir j gautą tirpalą pridedama citrinų rūgšties (9,63 g, 50 mmol). j tirpalą sulašiamas di-fref-butilo dikarbonato (9,94 g, 45,5 mmol) tirpalas dioksane (20 ml) ir mišinys kambario temperatūroje maišomas 48 valandas, gaunant geltoną suspensiją. Suspensija perfiltruojama ir vandeninis tirpalas pašarminamas pertekliumi kieto natrio karbonato, o po to ekstrahuojamas etilo acetatu (3x, 35 ml). Sujungti ekstraktai perplaunami sočiu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinami (MgS0₄), perfiltruojami ir sukoncentruojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą. Kieta medžiaga sudedama į metanolį (30 ml), tirpalas parūgštinamas vandenilio chloridu dioksane (4 M, 8,4 ml, 33,6 mmol), o po to įpilama etilo eterio (100 ml), ir gaunama suspensija. Susidariusi medžiaga nufiltruojama. Išdžiovinus vakuume, gaunamas fref-butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas (7,2 g, 27,8 mmol, 61 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiagai ^H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,43 (s, 1H), 8,20 (pl s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

[0208] fref-Butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas (3,39 g, 13,1 mmol), gautas kaip 12 pavyzdyje, sudedamas į dichlormetaną (120 ml) 0 °C temperatūroje, o po to pridedama piridino (4,3 ml, 53 mmol) ir trifosgeno (1,3 g, 4,4 mmol). Per 30 minučių mišiniui leidžiama įšilti iki kambario temperatūros, o po to pridedama vandeninės vandenilio chlorido rūgšties (0,5 N, 100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS0₄) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus, gaunamas fref-butilo 4-izocianatometil-1 -benzenkarbamatas (2,7 g, 11 mmol, 84 % išeiga) kaip geltona kieta medžiaga; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (pl s, 1 H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).

[0209] eis-1,5-Ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas

[0210] Toliau pateikiamas I formulės junginių, kurioje R¹ yra 4-aminobenzilas, R²yra 3-imidazol-1-ilpropilas, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra c/s-ciklooktilenas, gavimo būdas. (a) fref-Butilo 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (225 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 11 pavyzdyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana užpilama dichlormetanu (10 ml), ir į tirpalą pridedamas DIEA perteklius (1,0 ml). j gautą tirpalą pridedamas eis-1,5-ciklooktileno chlorformiato 4-fref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas (279 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 6 pavyzdyje, dichlormetane (5 ml) ir mišinys maišomas 1 valandą. Pridedama dichlormetano (10 ml), o organinis sluoksnis perplaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (1x, 10 ml), džiovinamas (MgS0₄) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus, gaunamas nevalytas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato tret-butoksikarbonil-1-benzenkarbamato aduktas kaip bespalvės putos. (b) Aduktas, gautas (a) dalyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių ir po to mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta į DMF (10 ml) ir pridedami DIEA (1,5 ml) perteklius, bei fref-butilo 4-izocianatometil-1-benzenkarbamatas (165 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 13 pavyzdyje. Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama j vandenį (15 ml), o vandeninis tirpalas išekstrahuojamas etilo acetatu (1x, 15 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1,0 M vandeninio natrio hidroksido tirpalu, o po to išekstrahuojamas dichlormetanu. Dichlormetano tirpalas išdžiovinamas (MgS0₄) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus vakuume, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas kaip bespalvės putos; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,45 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (s, 1 H). 6,90 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,85-4,70 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 4,00 (tr, 2H), 3,50-3,30 (m, 18H), 2,00 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 12H).

[0211] Sintetinant kaip 14 pavyzdyje ir pakeičiant atitinkamas pradines medžiagas, gauti šie I formulės junginiai: eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-pirid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (81 junginys);

[0212] eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperid-4-ilpropil)-1 -piperazinkarboksilatas (82 junginys); ir

[0213] cis-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutil)-1-piperazinkarboksilatas (83 junginys).

[0214] c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas

[0215] Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R¹ yra 4-guanidinobenzilas, R² yra 3-imidazo!-1-ilpropilas, _X¹ ir _X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X² ir _X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra c/s-cikiooktilenas, gavimo būdas. c_/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas, gautas 14 pavyzdyje, sudėtas į metanolį, j kuriuos pridedama etilo eterio ir perteklius vandenilio chlorido (4 M/dioksane). Mišinys sukoncentruojamas ir išdžiovinamas vakuume. Pridedamas cianamido perteklius (1,0 g) ir mišinys šildomas 2 valandas 65 °C temperatūroje, gaunant geltoną tirpalą. Mišinys paliekamas atšalti iki kamabario temperatūros ir po to ištrinamas su etilo acetatu (3x, 10 ml). Netirpios nuosėdos sudedamos į vandenį. Gryninant iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas kaip bespalvė amorfinė medžiaga; Elektropurškimo LRMS: C₃₄H₅₁N₁₁O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 710,9; Rasta: MH⁺: 710,6.

[0216] Sintetinant kaip 15 pavyzdyje ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai: eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(2-pirid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (85 junginys); C₃₅H₅₀N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 707,9; Rasta: MH⁺: 707,6;

[0217] eis-1,5-ciklooktileno 3-piperid-4-ilpropil-1 -piperidinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (86 junginys); ir

[0218] eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilbutil)-1 -piperidinkarboksilatas (87 junginys); C₃₇H₆₀N₈O₅. Išskaičiuota: MH⁺: 697,9; Rasta: MH⁺: 697,7.

[0219] c_/s-1,5-Ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilato chlorformiatas

[0220] Benzilo 1-piperazinkarboksilatas (1,0 g, 4,53 mmol, 1,0 ekv.) ir DIEA (0,88 ml, 4,98 mmol, 1,1 ekv.) sulašinami 0 °C temperatūroje j c/s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatą) (1,2 g, 4,53 mmol, 1,0 ekv.), gautą kaip 5 pavyzdyje, dichlormetane (25 ml). Reakcijos mišinys maišomas 22 valandas, o po to paliekamas įšilti iki kambario temperatūros. Mišinys padalinamas tarp dichlormetano, 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties ir sotaus vandeninio natrio chlorido tirpalo. Vandeninis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos sparčiąja kolonėlių chromatografija, eliuojant su 20 % ir 30 % etilo acetatu/heksane, gaunant c/s-1,5-ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato chlorformiatą (0,81 g, 1,81 mmol, 40% išeiga) kaip geltoną alyvą; IR: 2939 (s), 2863 (m), 1770 (s), 1732 (s), 16₉₆ (s); ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 1,50-2,05 (m, 12H). 17 PAVYZDYS 1 -[c/s-5-(4-Benziloksikarbonilpiperazin-1 - ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkarboksirūgštis

[0221] Heksahidroizonikotino rūgštis (75 mg, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) ir DIEA (0,23 ml, 1,33 mmol, 2,5 ekv.) sudedami 0 °C temperatūroje į c_/s-1,5-ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato chlorformiatą (0,24 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.), gautą kaip 16 pavyzdyje, dichlormetane (10 ml), gaunant baltą suspensiją. Suspensija maišyta 18 valandų, o po to paliekama įšilti iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano ir 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties. Sukoncentravus orgapinj sluoksnį, gaunama nevalyta 1 -[c/s-5-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1 -ilkarboniloksi)ciklooktil-oksikarbonil]-4-piperidinkarboksirūgštis (0,36 g) kaip bespalvė alyva; ^-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 16H).

[0222] c_/s-1,5-Ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilato 4-[2-(1 - tref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilatas

[0223] 1-Hidroksibenzotriazolo hidratas (80 mg, 58,3 mmol, 1,1 ekv.), fref-butilo 4-(2-aminoetil)-1-piperidinkarboksilatas (0,14 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) ir 4-metilmorfolinas (0,15 ml, 1,33 mmol, 2,5 ekv.) sudedami į nevalytą 1-[c_/'s-5-(4-benziioksikarbonilpiperazin-1 -ilkarboniloksl)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkar-boksirūgštį (0,36 g, 0,53 mol, 1,0 ekv.), gautą kaip 17 pavyzdyje, dimetilformamide (5 ml). Į reakcijos mišinį 0 °C temperatūroje sudedamas 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (0,13 g, 0,66 mmol, 1,25

[0224] ekv.). Tirpalas O °C temperatūroje maišomas 1,5 valandos ir 3 dienas 23 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano ir 0,0₅ N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties, sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, vandens (dvi porcijos) ir sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovinamas (Na₂S0₄) ir sukoncentrauojamas. Nuosėdos gryninamos sparčiąja kolonėlių chromatografija, eliuojant su 3 % metanoliu/dichlormetane, gaunant c/'s-1,5-ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato 4-[ 2-( tret-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilatą (0,15 g, 0,2 mmol, 37 % išeiga per dvi stadijas) kaip geltoną alyvą.; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI_s): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,45 (m, 10H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); Elektropurškimo LRMS: C₄₀H₆₂N₅O₉. Išskaičiuota: MH⁺: 756,97; Rasta: MH⁺: 757,0.

[0225] c/s-1,5-Ciklooktileno 1-piperazinkarboksilato 4-[2-(1-tref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilatas

[0226] Etanolis (3 ml) azoto atmosferoje užpilamas ant c/s-1,5-ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato 4-[2-(fref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilato (0,15 g, 0,20 mmol, 1,0 ekv.), gauto kaip 18 pavyzdyje, ir 5 % paladžio ant anglies (75 mg, 0,50 masės ekv.). Mišinys maišomas leidžiant vandenilį (1 atm) 17 valandų 23 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys vėl patalpinamas į azoto atmosferą ir perfiltruojamas. Sukoncentravus gaunamas c_/s-1,5-ciklooktileno 1-piperazinkarboksilato 4-[2-(fref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilatas (110 mg, 0,18 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė alyva; 1H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5,5 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,95 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); Elektropurškimo LRMS: C₃₂H₅₆N₅O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 622,83; Rasta: MH + : 622,7.

[0227] eis-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletitkarbamoil)-1 -piperidinkarboksilatas

[0228] Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R¹ yra 4-guanidinobenzilas, _R² yra 2-piperid-1 -iletilas, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O), _X² yra 1,4-piperazinilenas, _X⁸ yra 4,1 -piperidilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir _X⁶kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra c/s-ciklooktilenas, gavimo būdas.

[0229] Trifosgenas (30 mg, 0,10 mmol, 0,58 ekv.)ir piridinas (30 ml, 0,39 mmol, 2,1 ekv.) supilami 0 °C temperatūroje į c/s-1,5-ciklooktileno 1-piperazinkarboksilato 4-[2-(fref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilatą (0,11 g, 0,18 mmol, 1,0 ekv.), gautą 19 pavyzdyje, dichlormetane (2 ml). reakcijos mišinys maišomas 3 valandas 0 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano, 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties, ir sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovinamas (Na₂S0₄) ir sukoncentrauojamas, gaunant rudas aliejingas nuosėdas. 4-Guanidinbenzilamino dihidrochloridas (43 mg, 0,20 mmol, 1,1 ekv.) ir DIEA (0,16 ml, 0,90 mmol, 5,0 ekv.) dimetilformamide (2ml) sudedami į nuosėdas, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 18,5 valandos 23 °C temperatūroje, o po to sukoncentruojama. Nuosėdos sudedamos į 50 % TFA/dichlormetane (4 ml) ir mišinys maišomas 45 minutes 23 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, o liekana apdorojama eteriu ir išdžiovinama vakuume. Nuosėdos gryninamos preparatyvine atvirkšių fazių HPLC ir liofilizuojamos, duoda c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperidinkarboksilatas kaip bespalvę amorfinę medžiagą; Elektropurškimo LRMS: C₃₆H_5aN₉0₆. Išskaičiuota: MH + : 712,91; Rasta: MH⁺: 712,8.

[0230] Sintetinant kaip 20 pavyzdyje ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie I formulės junginiai: eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-i!propilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (89 junginys); C 34H5 oN i006. Išskaičiuota: MH + : 695,9; Rasta: Mb^T: 695,4; eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-imidazol-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (90 junginys); C₃₃H₄₈N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 681,3; Rasta: MH⁺: 680,9; eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (91 junginys); C₃₄H₅₀N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 695,9; Rasta: MH⁺: 694,9; c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-4-ilbutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (92 junginys); Css^^Os. Išskaičiuota: MH⁺: 709,9; Rasta: MH⁺: 709,4; ir c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guąnidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (93 junginys); C35H5 iN10O6. Išskaičiuota: MH + : 709,9; Rasta: MH⁺: 710,4.

[0231] 3-Piperid-4-ilpropiono rūgšties hidrochloridas

[0232] 4-Piridinakrilo rūgšties hidrochloridas (12,0 g, 64,6 mmol) ir 1,37 g platinos oksido suspenduojami acto rūgštyje (80 ml) ir hidrogeninama 12 valandų nuo 345 iki 414 kPa slėgyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir perfiltruojamas per celitą. Kietos nuosėdos perplaunamos vandeniu (200 ml), o sujungti filtratai ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą. Ši medžiaga suspenduojama mažame kiekyje metanolio ir gautas mišinys praskiedžiamas etilo eteriu (200 ml). Iškritusi medžiaga nufiltruojama ir perplaunama dietilo eteriu ir heksanu. Išdžiovinus ore, gaunamas 3-piperid-4-ilpropiono rūgšties hidrochloridas (11,3 g, 58,1 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga; 1H-

[0233] BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,75 (pl s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,25 (pl kv, 2H).

[0234] 22 PAVYZDYS

[0235] 3-(fref-Butoksikarbonil-4-il)propiono rūgštis

[0236] 3-Piperid-4-ilpropiono rūgštis (5,07 g, 26,2 mmol), gauta kaip 21 pavyzdyje, ištirpinama 2N vandeniniame NaOH (40 ml, 80 mmol). THF (40 ml), o po to di( tret-butil)dikarbonatas (6,21 g, 28,4 mmol) sudedami, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 22 valandas, praskiedžiama vandeniu ir sukoncentruojama vakuume. Liekana perplaunama dietilo eteriu (2x, 100 ml) ir vandeninė fazė parūgštinama iki pH 2-3 su 0,1 N vandeniniu KHS0₄ ir ekstrahuojama etilo acetatu (3x, 200 ml). Sujungtos organinės fazės perplaunamos sūrymu ir išdžiovinamos (Na₂S0₄). Sukoncentravus vakuume, gaunama 3-[4-(1-fref-butoksikarbonil)-4-piperidiljpropiono rūgštis (6,21 g, 24,1 mmol, 92 % išeiga) kaip bespalvė alyva, kuri bestovėdama išsikristalina; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 4,10 (pl d, 2H), 2,65 (pl t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20-0,95 (m, 2H).

[0237] fref-Butilo 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas

[0238] tret-Butilo 1-piperazinkarboksilatas (2,01 g, 10,8 mmol) ir DIEA (2,0 ml, 1,48 g, 11,5 mmol) 50-tyje ml ledu atšaldytame dichlormetane paveikiamas benzilo chlorforrniatu (2,0 ml, 2,39 g, 14,0 mmol). Mišinys maišomas 42 valandas ir po to padalinamas tarp etilo acetato ir 0,5 N KHS0₄. Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu, o sujungti organiniai sluoksniai perplaunami vandeniu ir sūrymu, išdžiovinami (MgS0₄) ir sukoncentruojami. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 1:3), duoda fref-butilo 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą (3,33 g, 10,4 mmol, 96 % išeiga) kaip bespalvę kietą medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (pl s, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,55-3,25 (m, 8H), 1,45 (s, 9H).

[0239] freM3utilo 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (1,01 g, 3,16 mmol), gautas kaip 23 pavyzdyje, suspenduojamas 4-se ml etilo acetato. Suspensija atšaldoma ledinio vandens vonioje ir j ją pridedama 4 N vandenilio chlorido (12 ml 1,4-dioksane). Gautas tirpalas ledo vonioje maišomas 30 minučių, o po to 30 minučių kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas dietilo eteriu (75 ml) ir iškrenta nuosėdos. Nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos dietilo eteriu. Išdžiovinus vakuume, gaunamas benzilo 1-piperazinkarboksilato hidrochloridas (740 mg, 2,78 mmol, 88 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga; ¹H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,25 (pl s, 2H), 7,33 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,58 (pl s, 4H), 3,04 (t, 4H).

[0240] fref-Butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1 -ilkarbonilamino)etil]-1 -

[0241] piperidinkarboksilatas

[0242] 3-[4-(1-fref-Butoksikarbonil)-4-piperidil]propiono rūgštis (2,16 g, 8,4 mmol), gauta kaip 22 pavyzdyje, sausame benzene (28 ml) paveikiama trietilaminu (1,35 ml, 951 mg, 9,40 mmol) ir difenilfosforilazidu (2,05 ml, 2,62 g, 9,53 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui įšildomas iki užvirimo ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir po to sulašinamas į suspensiją, sudarytą iš benzilo 1-piperazinkarboksilato hidrochlorido (2,44 g, 9,19 mmol), gauto kaip 24 pavyzdyje, ir trietilamino (1,40 ml, 1,02 g, 10,0 mmol) sausame dichlormetane (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 43 valandas ir praskiedžiamas etilo acetatu ir 0,5 N KHS0₄. Organinis sluoksnis perplautas vandeniu, vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, išdžiovinamas (Na₂S0₄) ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 4:1; po to grynas eilo acetatas), duoda fref-butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1-

[0243] ilkarbonilamino)eti!j-1 -piperidinkarboksilatą (3,84 g, 8,1 mmol, 96 % išeiga) kaip baltą kietą medžiagą; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (pl t, 1 H), 4,05 (pl s, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,25 (kv, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,45 (s, 11 H), 1,20-1,00 (m, 2H).

[0244] eis-1,5-Ciklooktileno 4-[2-(4-fref-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilato chlorformiatas

[0245] freč-Butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarbonilamino)etil]-1-piperidinkarboksilatas (2,03 g, 4,28 mmol), gautas kaip 25 pavyzdyje, ir 10 % paladžio ant anglies (570 mg) suspenduoti etanolyje (19 ml) hidrgeninami per naktį atmosferos slėgyje. Reakcijos mišinys perfiltruojamas, o katalizatorius perplaunamas etanoliu. Filtratas ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume, gauta liekana ištirpinama dichlormetane (30 ml) ir paveikiamą DIEA (500 ml). gautas tirpalas sulašinamas j c/'s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatą) (4,15 g, 15,4 mmol), gautą 5 pavyzdyje, ledo šaltumo dichlormetane (75 ml). Reakcijos mišinys maišomas per naktį ir praskiedžiamas vandeniniu KHS0₄ ir dichlormetanu. Vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu, o sujungti organiniai sluoksniai perplaunami sūrymu, išdžiovinami (Na2S04) ir sukoncentruojami. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 3:1; po to grynas eilo acetatas), duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-[2-(4-fref-butoksikarbonilpiperidin-4-iI)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilato chlorformiatą

[0246] (1,02 g, 1,8 mmol, 42 % išeiga) kaip šviesiai geltoną alyvą; ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 5,00-4,90 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,35 (pl t, 1H), 4,05 (pl d, 2H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,25 (kv, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05-1,55 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,00 (m, 2H).

[0247] 2-(4-Cianofenil)etanolis (5,00g, 34,0 mmol) ištirpinamas acetone (140 ml) ir atšaldomas iki 10-15 °C. Palaikant vidinę temperatūrą žemiau 30 °C, sulašinamas tirpalas, sudarytas iš CrC>3 vandeninėje H₂S0₄, kol oranžinė spalva išlieka, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 45 minutes ir nufiltruojama. Kieta dalis perplaunama acetonu (150 ml), o sujungti filtratai ir nuoplovos 30 minučių maišomi su 2-propanoliu (20 ml). Mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama j etilo acetatą, o tirpalas perplaunamas su 0,5 N vandeniniu KHSO₄, vanduo ir sūrymas sukoncentruojami. Liekana ištirpinama dichlormetane.o tirpalas paveikiamas natrio hidroksidu (1,56 g) vandenyje (100 ml). Vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu ir parūgštinama koncentruota druskos rūgštimi iki pH 1-2, gaunant nuosėdas.

[0248] Nuosėdos perplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos ore. Išdžiovinus vakuume, gaunama 4-cianofenilacto rūgštis (3,36 g, 20,7 mmol, 61 % išeiga) kaip balti milteliai; 1H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,63 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,72 (s, 2H).

[0249] Mišinys, susidedantis iš 4-cianofenilacetilacto rūgšties (890 mg, 5,52 mmol), gautos 27 pavyzdyje, etileno dichlorido (1,16 g, 6,07 mmol) ir 1-hidroksibenzotriazolo hidrato (820 mg, 6,07 mmol) suspenduojamas tetrahidrofurane (18 ml), o po to pridedami 1-piperazinkarboksilatas (1,04g, 5,60 mmol) ir DIEA, ir susidaro homogeninis tirpalas. Šis tirpalas sukoncentruojamas vakuume, o liekana paveikiama 0,2 N KHSO₄. Mišinys perfiltruojamas, o gauta kieta medžiaga perplaunama vandeniu. Išdžiovinus vakuume, gaunasi freč-butilo 4-(4-cianofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas (1,68 g, 5,1 mmol, 92 % išeiga) kaip kieta medžiaga. ¹H-BMR (300 MHz, CDCI₃): 7,70 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).

[0250] fref-Butilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas

[0251] fref-Butilo 4-(4-cianofenilaceti!)-1-piperazinkarboksilatas (1,68 g, 5,1 mmol), gauto kaip 28 pavyzdyje, sausame etanolyje (10 ml) paveikiamas hidroksilamino hidrochloridu (461 mg, 6,63 mmol) ir trietilaminu (924 ml, 671 mg, 6,63 mmol). Mišinys virinamas su gįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos, atšaldomas iki kambario temperatūros, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etanolyje, perfiltruojama ir filtratas, šaldomas per naktį, duoda kristalini produktą. Kristalai nufiltruojami ir perplaunami šaltu etanoliu. Išdžiovinus ore, gaunasi tret-butilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas (1,62 g, 4,5 mmol, 88 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,60 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,40 (pl s, 4H), 3,25 (pl s, 4H), 1,40 (s, 9H).

[0252] 30 PAVYZDYS

[0253] 4-Piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas)

[0254] fref-Butilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas (635 mg, 1,81 mmol), gautas kaip 29 pavyzdyje, ir 10 % paladžio ant anglies (200 mg) suspenduojami acto rūgštyje (12 ml), ir į gautą suspensiją per naktį barbatuojamas vandenilis. Reakcijos mišinys perfiltruojamas, o katalizatorius perplaunamas acto rūgštimi. Sujungti filtratai ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume ir liekana ištirpinama TFA. Tirpalas laikomas 1 valandą, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana nugarinama nuo dichlormetano ir metanolio mišinio ir po to suspenduojama dietilo etryje. Iškritę dalelės nufiltruojamos. Išdžiovinus, gaunamas 4-piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas) (1,04 g, 1,81 mmol, 100 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,30 (d, 4H), 9,15 (pl s, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (pl d, 4H), 4,20-3,90 (m, 4H).

[0255] eis-1,5-Ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-pipera₂inkarboksilatas

[0256] Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R¹ yra 4-amidinobenzilas, R²yra 2-piperid-1 -iletilas, X¹ yra -C(O)- ir X⁹yra -NHC(O)-, X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X⁵ yra c/'s-ciklooktilenas, gavimo būdas.

[0257] 4-Piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas) (80 mg, 0,17 mmol), gautas kaip 30 pavyzdyje, ištirpinamas DMF (1,0 ml), o gautas tirpalas paveikiamas DIEA (150 ml). Pridedamas cis-1,5-ciklooktileno 4-[2-(4-tret-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilato chlorformiatas (100 mg), gautas kaip 26 pavyzdyje, DMF-e (1,0 ml) ir mišinys maišomas per naktį, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama dichlormetane ir TFA (1:1) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištrinama su dietilo eteriu, gaunant į putas panašias liekanas. Išgryninus liekaną atvirkščių fazių preparatyvine HPLC ir grynas frakcijas liofilizavus, gaunamas c_/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas kaip bespalvė kieta medžiaga; Elektropurškimo LRMS: C₃₅H₅₄N₈O₈. Išskaičiuota: MH + : 683,9; MH₂⁺²/2: 342,5; Rasta: MH + : 683,8. MH₂⁺²/2: 342,3.

[0258] Sintetinant kaip 31 pavyzdyje ir pakečiant skirtngas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai: c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinopiperid-4-ilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (95 junginys); C₃₄H₅₉N₉O₀. Išskaičiuota: MH⁺: 690,9; Rasta: MH⁺: 690,6; eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (96 junginys); C_aeHseNaOs. Išskaičiuota: MH⁺: 697,9; Rasta: MH + : 697,7;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (97 junginys); C₃₅H₅₅N₉O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 698,9; Rasta: MH⁺: 698,7;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilsuIfonilaminometil)-1 -piperidinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (98 junginys); C₃₅H₅₆N₈O₇. Išskaičiuota: MH⁺: 733,9; Rasta: MH + : 733,4;eis-1,5-ciklooktileno 4-[2-(1 -amidinopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 - piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (99 junginys); C₃₅H₆₂N₁₀O₆. Išskaičiuota: MH + : 719,9; Rasta: MH⁺: 719,5;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilkarbamoilmetil)-1 -piperidinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (100 junginys); C₃₆H₅₆N₈O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 697,9; Rasta: MH⁺: 695,6;eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-N-metoksikarbonilamidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (101 junginys); C₃₇H₅₇N₉O₈. Išskaičiuota: MH⁺: 756,9; Rasta: MH + : 756,4; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 3-piperid-4-ilpropil)-1 -piperidinkaroksilatas (102 junginys); C₃₆H₅₈N₈0₅. Išskaičiuota: MH⁺: 683,9; Rasta: MH + : 683,3.

[0259] 32 PAVYZDYS

[0260] 1,5-Pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas]

[0261] Pateikiamas I formulės junginio, kurioje R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(0)0-, X^4-X^6-X⁵ drauge yra 1,5-pentametilenas, gavimo būdas.

[0262] _fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (306 mg, 0,62 mmol) paveikiamas švaria trifiuoracto rūgštimi (1 ml) kambario temperatūroje 10 minučių, gaunant bespalvį homogeninį tirpalą. Skystis sukoncentruojamas, ir alyvos pavidalo nuosėdos ištrinamos su eteriu (3x, 10 ml), o po to išdžiovinamos vakuume iki bespalvių putų. Deblokuota piperazino druska sudedama į DMF (2,5 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (0,5 ml, 3,1 mmol) ir 1,5-n-pentileno di(chlorformiato) (70 mg, 0,31 mmol), ir gautas mišinys maišomas vieną valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, gauta liekana ištrinama su dietilo eteriu (3x, 10 ml), po to išdžiovinama vakuume. Nevalytas produktas sudedamas į vandenį (5 ml) ir gryninamas preparatyvine atvirkščių fazių HPLC ir liofilizuojamas, gaunant 1,5-pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatą] kaip bespalvę amorfinę medžiagą.; Elektropurškimo LRMS: CaabUsN^Og. Išskaičiuota: MH⁺: 709,8; Rasta: MH⁺: 709,3.

[0263] Sintetinant kaip 32 pavyzdyje ir pakečiant skirtngas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai: 1,4-tetrametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas] (104 junginys); C₃₂H_4SN₁₂O₆. Išskaičiuota: MH⁺: 695,8; Rasta: MH⁺: 695,8;

[0264] 4-guanidinobenzilo 4-{5-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamidas (105 junginys); C₃₂H₄₆N₁₂0₄. Išskaičiuota: MH⁺: 663,8; Rasta: MH⁺: 663,4;

[0265] 4-guanidinobenzilo 4-{6-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidas (106 junginys); C₃₃H₄₈N₁₂0₄. Išskaičiuota: MH + : 677,8; Rasta: MH + : 677,4;

[0266] 4-guanidinobenzilo 4-{7-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas (107 junginys); C₃₄H_5oN₁₂0₄. Išskaičiuota: MH⁺: 691,9; Rasta: MH + : 691,5;

[0267] 4-guanidinobenzilo 4-{8-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]oktanoil}-1-piperazinkarboksamidas (108 junginys); C₃₇H₅₇N₉O₈. Išskaičiuota: MH"1": 756,9; Rasta: MH⁺: 756,4;

[0268] ■. 4-guanidinobenzilo 4-{9-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidas (109 junginys); C₃₆H₅₄N₁₂0₄. Išskaičiuota: MH⁺: 719,9; Rasta: MH⁺: 719,5;

[0269] 4-amidinobenzilo 4-{7-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1 - ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas (110 junginys); C₃₄H₄₈N₁₀O₄. Išskaičiuota: MH + : 661,8; Rasta: MH⁺: 661,3;

[0270] 1.5-pentametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1-ilkarbonilas] (111 junginys); C₃₃H₄₆N₁₀O₄. Išskaičiuota: MH⁺: 647,8; Rasta: MH⁺: 647,3;

[0271] 1.6-heksametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1-ilkarbonilas] (112 junginys); C34H48N io04. Išskaičiuota: MH⁺: 661,8; Rasta: MH⁺: 661;

[0272] 1.7-heptametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1 -ilkarbonilas] (113 junginys); C35 H5 oNio04. Išskaičiuota: MH⁺: 675,9; Rasta: MH+: 675,4; ir

[0273] 3-oksa-1,5-pentametileno di [4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1 - ilkarbonilas] (114 junginys); C₃₂H44N₁₀O7. Išskaičiuota: MH⁺: 681,8; Rasta: MH⁺: 681,4.

[0274] Žmogaus triptazės (15 fag/ml) ir tiriamo junginio (įvairių koncentracijų) mišinys Tris buferyje (turinčio: NaCI, 100 mM; Tris, 50 mM; 2-[N-morfolino]etano-sulforūgšties, 2,5 mM, CaCI₂, 0,5 mM; DMSO, 10 %, glicerolio, 5 %, polioksietilensorbitanomonolaureato (Tween-20), 0,05 %; heparino, 25 ng/ml; ir pH 8,2) inkubuojamas 1 valandą kambario temperatūroje ir po to pridedama Tosyl-Gly-pro-Lys-para-nitroanilido tiek, kad galutinė bandinio mišinio koncentracija būtų 0,5 mM. Po to 5 minutes vykdoma substrato spektrofotometrinė (prie 405 nm) hidrolizė. Tariamos inhibavimo konstantos (K_j)

[0275] išskaičiuojamos iš fermentinės reakcijos kreivių, naudojant standartinius matematinius modelius.

[0276] Žmogaus triptazė gali būti išgauta iš žmogaus plaučių ir odos audinio pavyzdžių (pvz, žiūr. Smith et a/. (1984), J. Biol/ Chem. 59:11046-11051 r ir Braganza et al. (1991), Biochem. 30:4997-5007) ir žmogaus kamieninių ląstelių linijų arba gaunama prekyboje (pvz., ICN Biomedicals, Irvine California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia). Kiaulės žarnų gleivinės heparinas ir Tosyl-Gly-pro-Lys-para-nitroanilidas gali būti gauti iš Sigma Chemical kompanijos.

[0277] Dirbant kaip aprašyta šioje paraiškoje arba metodais, kuriuos žino patyrę šios srities specialistai, šie I formulės junginiai buvo susintetinti ir ištirtas jų triptazę inhibuojkantis aktyvumas: 1 junginys, K, = 0,003 p.M; 2 junginys, Kj = 0,8 (iM; 3 junginys, K, = 0,07 pM; 4 junginys, K, = 0,001 (iM; 5 junginys, Kj = 0,2 (iM; 6 junginys, Kj = 1 (iM; 7 junginys, Kj = 0,3 ?M; 8 junginys, K, = 4 jiM; 9 junginys, K, = 0,4 (a.M; 10 junginys, K, = 1 įiM; 11 junginys, K, = 0,09 (iM; 12 junginys, K, = 0,2 jiM; 13 junginys, K, = 0,02 (iM; 14 junginys, K, = 0,004 (iM; 15 junginys, K, = 0,5 |iM; 16 junginys, Ki = 0,9 jiM; 17 junginys, K_į = 1 jiM; 18 junginys, K, = 0,08 jo.M; 19 junginys, K, = 1,2 jiM; 20 junginys, K_į = 3,4 įiM; 21 junginys, K, = 0,5 (iM; 22 junginys, K_į = 0,2 (iM; 23 junginys, K, = 4 _[iM; 24 junginys, K, = 0,3 (iM; 25 junginys, K, = 0,002 jiM; 26 junginys, K, = 19 jiM; 27 junginys, K, = 2 jiM; 28 junginys, K, = 4 _^M; 29 junginys, K, = 1 jiM; 30 junginys, K, = 0,031 (iM; 31 junginys, K, --1 (iM; 32 junginys, Kj = 2 įiM; 33 junginys, Kj = 1 jiM; 34 junginys, K, = 3 (iM; 35 junginys, K, = 0,8 (iM; 36 junginys, Kį = 0,6 jiM; 37 junginys, K, = 0,07 jiM; 38 junginys, K, = 0,004 _[iM; 39 junginys, Kj = 0,004 (iM; 40 junginys, Kj = 4 (iM; 41 junginys, K_į = 0,7 jiM; 42 junginys, Kį = 0,02 į.iM; 43 junginys, Kj = 0,4 (iM; 44 junginys, K, = 0,02 (iM; 45 junginys, Kį = 0,08 (iM; 46 junginys, Kj = 1 (iM; 47 junginys, K_į = 0,3 (iM; 48 junginys, Kj = 0,09 įiM; 49 junginys, K, = 2 (iM; 50 junginys, Kj = 0,08 jiM; 51 junginys, Kj = 1 (iM; 52 junginys, Kj = 0,04 (iM; 53 junginys, Kį — 6 jiM; 54 junginys, Kj = 0,1 (iM; 55 junginys, K, = 2 jiM; 56 junginys, K, = 10 (iM; 57 junginys, Kj = 2 (.iM; 58 junginys, K, = 0,1 jiM; 59 junginys, K, = 0,5 įiM; 60 junginys, K, = 5 (iM; 61 junginys, K, = 41 _^M; 62 junginys, K, = 0,2 pM; 63 junginys, K, = 2 jaM; 64 junginys, K_į = 1 jj.M; 65 junginys, K_į = 0,001 (iM; 66 junginys, K, = 0,02 jiM; 67 junginys, K_i = 3 _į.iM; 68 junginys, K, = 0,04 (iM; 69 junginys, K_į = 0,5 jiM; 70 junginys, K_į = 0,05 įiM; 71 junginys, K, = 0,8 (iM; 72 junginys, K_i = 0,1 jiM; 73 junginys, Kį = 0,002 (iM; 74 junginys, K_į = 0,04 (iM; 75 junginys, K_į = 0,01 (iM; 76 junginys, K_į = 0,1 _ĮiM; 77 junginys, K_į = 6 (iM; 78 junginys, K, = 0,1 įiM; 79 junginys, K, = 1 ĮiM; 84 junginys, K, = 0,06 _ĮiM; 85 junginys, K, = 0,9 (iM; 86 junginys, K, = 0,08 įj.M; 87 junginys, K, = 0,05 (iM; 88 junginys, K, = 0,1 ĮiM; 89 junginys, K, = 0,1 (iM; 90 junginys, K, = 1 jaM; 91 junginys, K, = 0,1 (iM; 92 junginys, K, = 0,1 (iM; 93 junginys, K, = 0,02 (iM; 94 junginys, K, = 0,007 (iM; 95 junginys, Kj = 0,02 jiM; 96 junginys, K, = 0,02 jiM; 97 junginys, K, = 0,0009 (iM; 98 junginys, K, = 0,03 (iM; 99 junginys, K, = 0,05 (iM; 100 junginys, Kj = 0,009 (iM; 101 junginys, K, = 0,04 (iM; 102 junginys, K, = 0,08 (iM; 103 junginys, K_į = 0,001 jiM; 104 junginys, K_į = 0,003 (iM; 105 junginys, K_į = 0,04 _^M; 106 junginys, Kį = 0,004 (iM; 107 junginys, K, = 0,0001 (iM; 108 junginys, K_f = 0,0005 jiM; 109 junginys, K, = 0,0007 (iM; 110 junginys, K, = 0,0008 (iM; 111 junginys, K, = 0,3 (iM; 112 junginys, K, = 0,09 nM; 113 junginys, K, = 0,005 (iM; ir 114 junginys, K, = 0,058 (iM.

[0278] Alerginė avis, charakterizuojama kaip dviguba imunokomponentinė ląstelė

[0279] (t. y. rodanti ankstyvą ir vėlyvą bronchostenozės fazes), stimuliuojama antigenu (pvz., Ascaris suum). Aviai įvedamas tiriamasis junginys arba inhaliavimo įtaisu aerozolis 0,5 valandos prieš, ir 4 ir 24 valandos po stimuliavimo antigenu. Specifinis plaučių pasipriešinimas (SR_L) stebimas per stemplėje įtaisytą kateterį tuojau pat prieš pirmąjį tiriamąjį junginį arba gydomąjį įrenginį ir po to kas 0,5 valandos ir 1 valandą.

[0280] Priedo, kvėpavimo takų atsakas yra stebimas 1 ir 2 dienas prieš stimuliavimą antigenu ir tuojau pat po to, kai įvedamas tiriamas junginys arba įrenginys, ir 24 valandos po stimuliavimo antigenu. Pagal šio išradimo tikslus, kvėpavimo takų atsakas yra nustatomas kaip karbacholio kumuliacinė dozė, kuri reikalinga padidinti SR_Liki 400 % (PC_40o). PC4oo reikšmės gaunamos skiriant nuo 0 iki 30 kvėpavimo dozių 1 % karbacholio (10 mg/1ml PBS) aerozolio inhaliacijos būdu, kad SRL pakiltų iki 400 %.

[0281] Avis, gydyta įtaisu, rodo ankstyvą bronchostenozės fazę nuo 0 iki 4 valandų po stimuliavimo antigenu ir vėlyvąją bronchostenozės fazę nuo 4 iki daugiau nei 8 valandų po stimuliavimo antigenu. Priedo, įtaisu gydyta avis rodo padidintą atsaką karbacholiui (t. y., stebimas PC₄₀₀6O % sumažėjimas).

[0282] Avis, gydyta triptazės inhibitoriais, nerodo vėlyvos bronchostenozės fazės (t. y., nuo 4 iki 8 valandų po stimuliavimo antigenu, SR_L pasilieka baziniuose lygiuose). Toliau, avis gydyta triptazės inhibitoriais, nerodo padidinto atsako į karbacholį.

[0283] Būdingos farmacinės kompozicijos, turinčios I formulės junginį

[0284]

[0285]

[0286]

Apibrėžtis

1. Junginys, turintis I formulę:

kurioje:X⁵ yra (C₃._i4)cikloalkilenas, hetero(C₃._i4)cikloalkilenas, (C₆-_i4)arilenas arba hetero(C₅-_i4)arilenas;X⁴ ir X6 nepriklausomai yra (C₀-₂)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R3_)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X¹ ir X⁹ nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetero(C_i-₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra (C₀-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X¹¹ yra (C₃-₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,_X1² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas,okso(C₄-₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃.₆)cikloalkilenas, hetero(C₅-₆)arilenas, hetero(C₃.₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazoM-ilo, 4-metilimidazol-l-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_a)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, ( C6- i4)aril(Ci.4)alkilo, (C^alkanoilo, (C_i.₈)alkiloksi, (C₆-_u)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃-_i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ariltio, ir-NR⁶R⁷, kur _R6 ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_s)alkilo, (Ci-s)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C 6- i4)arilo ir X¹³ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X¹⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20-arba R^9-X^21-, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X²⁰ yra (C₄.₆)alkilenas, hetero(C4-₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas, okso(C₄-₆)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, _X2² yra (C n22)alkilenas ir _X24 yra (C n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra -aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C₄.₆)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ ir_X2¹ yra ( Co- 6)alkilenas, hetero(C 2. 6)alkilenas, heterookso(C 3- 6)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_a)alkilo, (C₃._i4)cikloalkilo, (C₆.₁4)arilo, (C₆-_i4)aril(C_i.₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-_s)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-₈)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ari!tio, ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹;ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

X⁵ yra (C₃._i4)cikloalkilenas, hetero(C₃._i4)cikloalkilenas, (C₆-_i4)arilenas arba hetero(C₅-_i4)arilenas;X⁴ ir X6 nepriklausomai yra (C₀-₂)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R3_)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X¹ ir X⁹ nėra kovalentinė jungtis;-C(0)_N(_R3_)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X¹ ir X⁹ nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetero(C_i-₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra (C₀-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X¹¹ yra (C₃-₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,_X1² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas,okso(C₄-₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃.₆)cikloalkilenas, hetero(C₅-₆)arilenas, hetero(C₃.₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazoM-ilo, 4-metilimidazol-l-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_a)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, ( C6- i4)aril(Ci.4)alkilo, (C^alkanoilo, (C_i.₈)alkiloksi, (C₆-_u)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃-_i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ariltio, ir-NR⁶R⁷, kur _R6 ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_s)alkilo, (Ci-s)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C 6- i4)arilo ir X¹³ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X¹⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20-arba R^9-X^21-, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X²⁰ yra (C₄.₆)alkilenas, hetero(C4-₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas, okso(C₄-₆)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, _X2² yra (C n22)alkilenas ir _X24 yra (C n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra -aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C₄.₆)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ ir_X2¹ yra ( Co- 6)alkilenas, hetero(C 2. 6)alkilenas, heterookso(C 3- 6)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-_a)alkilo, (C₃._i4)cikloalkilo, (C₆.₁4)arilo, (C₆-_i4)aril(C_i.₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-_s)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-₈)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (C₆-_i4)ari!tio, ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹;-NR⁶R⁷, kur _R6 ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_s)alkilo, (Ci-s)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C 6- i4)arilo ir X¹³ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X¹⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20-arba R^9-X^21-, kur:-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹;ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX⁵ yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis arba X⁵ yra 1,4-fenilenas ir _X4 ir X⁶ yra (Co-_i)alkilenas;XI ir X⁹ yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-,-N(CH₃)C(0)- arba -S(0)₂NH-;X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(0)0-;X² ir X⁸ yra nepriklausomai -X^10-X¹¹, kur:X¹⁰yra kovalentinė jungtis arba metilenas irXII yra 4,1-^piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;R1 yra R4-X12-arba R5-X13-, kur:R⁴ yra amidinas, guanidinas arba metilaminas,X¹² yra X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_n16)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2,R⁵ yra piperid-4-ilas irX¹³yra (C₂-₃)alkilenas; irR² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kur:R⁸ yra aminas, metilaminas arba 1-iminoetilas,X²⁰ yra-X_22-X^23-X^24-, kur X²³ yra trans- 1,4-cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1-piridilenas, 1,4-piperidilenas, X²² yra (C_n22)alkilenas ir _X2₄ yra (C_n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R⁹ yra benzoimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1-metilpiperid-4-i!as, piperid-4-ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas irX²¹ yra (^C_i.₆)alkilenas, co-aza(C₂-₅)alkilenas, 2-aza-3-oksotrimetiIenas, 3-aza-2-oksotrimetilenas, 3-oksotrimetilenas, o>tia(C₂-₄)alkilenas arba -X²_5-X26-X27-, kur X2⁶ yra 1,4-fenilenas, X²⁵ yra (C_n25)alkiienas ir X²⁷ yra (C_n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra O arba 1; irjo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

XI ir X⁹ yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-,-N(CH₃)C(0)- arba -S(0)₂NH-;-N(CH₃)C(0)- arba -S(0)₂NH-;X¹⁰yra kovalentinė jungtis arba metilenas irXII yra 4,1-^piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;XII yra 4,1-^piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;R1 yra R4-X12-arba R5-X13-, kur:R⁸ yra aminas, metilaminas arba 1-iminoetilas,X²⁰ yra-X_22-X^23-X^24-, kur X²³ yra trans- 1,4-cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1-piridilenas, 1,4-piperidilenas, X²² yra (C_n22)alkilenas ir _X2₄ yra (C_n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R⁹ yra benzoimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1-metilpiperid-4-i!as, piperid-4-ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas irX²¹ yra (^C_i.₆)alkilenas, co-aza(C₂-₅)alkilenas, 2-aza-3-oksotrimetiIenas, 3-aza-2-oksotrimetilenas, 3-oksotrimetilenas, o>tia(C₂-₄)alkilenas arba -X²_5-X26-X27-, kur X2⁶ yra 1,4-fenilenas, X²⁵ yra (C_n25)alkiienas ir X²⁷ yra (C_n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra O arba 1; irjo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX⁵ yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X⁴ ir X⁶ kiekvienas yra kovalentinė jungtis; X¹ir X⁹ yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, arba-S(0)₂NH-; X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)- arba -C(0)0-; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴yra amidinas arba guanidinas; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kur R⁸ yra aminas, arba metilaminas, X²³ yra fra/is-1,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, R⁹ yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1-piperid-4-ilas arba pirid-4-ilas ir X²¹ yra (C_i.₅)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-S(0)₂NH-; X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)- arba -C(0)0-; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴yra amidinas arba guanidinas; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kur R⁸ yra aminas, arba metilaminas, X²³ yra fra/is-1,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, R⁹ yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1-piperid-4-ilas arba pirid-4-ilas ir X²¹ yra (C_i.₅)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir _X9 yra nepriklausomai -C(O)- arba -NHC(O)-; X³ ir _X⁷ kiekvienas yra-C(0)0-; _X² ir X⁸ kiekvienas yra -X^tb-X^11-, kur X¹⁰ yra kovalentinė jungtis ir X¹¹ yra 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴ yra amidinas arba guanidinas; ir X12 yra X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, _X14 yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kur _R⁸ yra aminas, X²⁰ yra -X²_2-X23-X24-, kur X23 yra trans- 1,4-cikloheksilenas, X²² yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas, R⁹ yra piperid-4-ilas ir X²¹ yra etilenas arba trimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(0)0-; _X² ir X⁸ kiekvienas yra -X^tb-X^11-, kur X¹⁰ yra kovalentinė jungtis ir X¹¹ yra 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴ yra amidinas arba guanidinas; ir X12 yra X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, _X14 yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X^21-, kur _R⁸ yra aminas, X²⁰ yra -X²_2-X23-X24-, kur X23 yra trans- 1,4-cikloheksilenas, X²² yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas, R⁹ yra piperid-4-ilas ir X²¹ yra etilenas arba trimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹kiekvienas yra -NHC(O)-, R¹ yra 4-amidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 - piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

6. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ yra-NHC(O)-, X⁹ yra -C(O)-, R¹ yra 4-amidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-NHC(O)-, X⁹ yra -C(O)-, R¹ yra 4-amidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

7. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹kiekvienas yra -NHC(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra trans-4-aminocikloheksilmetilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno trans-4-(4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, ^-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹kiekvienas yra -C(O)-, R¹ yra 4-amidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil}-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

9. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹kiekvienas yra -NHC(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, A/-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

10. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ yra-NHC(O)-, X⁹ yra -C(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-NHC(O)-, X⁹ yra -C(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

11. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ yra-C(O)-, X⁹ yra -NHC(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, W-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(O)-, X⁹ yra -NHC(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, W-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

12. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹kiekvienas yra -C(O)-, R¹ yra 4-guanidinobenzilas ir R² yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

13. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ yra-C(O)-, X⁹ yra -NHC(O)-, R¹ yra ₄-amidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(O)-, X⁹ yra -NHC(O)-, R¹ yra ₄-amidinobenzilas ir R² yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš terapiškai efektyvaus I formulės junginio kiekio derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.

15. Junginys, turintis I formulę:

kurioje:X⁵ yra (C₃-_i4)cik[oa!ki[enas, heteroj.i4)cikloalkilenas, (C₆-i4)arilenas arba hetero(C₅-_i4)arilenas;X⁴ ir X⁶ nepriklausomai yra (C₀-₂)alkilenas;X¹ ir X³ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C1.3)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas;X⁷ ir X⁹ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (Ci-_a)alkilenas, hetero(C₁.₈)alkilenas, -X10-X11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra (Co-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X¹¹ yra (C₃-₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,_X12 yra (C₄-₅)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas, okso(C₄-₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹³ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅.₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-l-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C 6- i4)aril(Ci.4)alkilo, (C_i.₀)alkanoilo, (Ci-_a)alkiloksi, (C 6- i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (C_M)alkiloksi, (C^alkiltio, ( C3- 14)cikloalkiltio, ( C6-i4)ariltio ir -NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C 3- i4)cikloalkilo arba (C 6- i4)arilo irX¹³ yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso( C2- 6)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X1⁷ yra (Cm7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X OC \ yra (C 4- 6)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C 4- 6)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso( C3- 6)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra ( Cn25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, (C S- i4)aril(C1.4)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C₁.₈)alki!oksi, (C_B-_i4)ariloksi, (C₃-₁₄)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃.₁₄)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R¹, X², X₄, _X6, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; arba jo farmaciškai priimtina druska, A/-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.

X⁵ yra (C₃-_i4)cik[oa!ki[enas, heteroj.i4)cikloalkilenas, (C₆-i4)arilenas arba hetero(C₅-_i4)arilenas;X⁴ ir X⁶ nepriklausomai yra (C₀-₂)alkilenas;X¹ ir X³ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C1.3)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas;-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C1.3)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas;X⁷ ir X⁹ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodyta aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (Ci-_a)alkilenas, hetero(C₁.₈)alkilenas, -X10-X11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra (Co-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X¹¹ yra (C₃-₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,_X12 yra (C₄-₅)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas, okso(C₄-₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹³ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅.₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-l-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C 6- i4)aril(Ci.4)alkilo, (C_i.₀)alkanoilo, (Ci-_a)alkiloksi, (C 6- i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (C_M)alkiloksi, (C^alkiltio, ( C3- 14)cikloalkiltio, ( C6-i4)ariltio ir -NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C 3- i4)cikloalkilo arba (C 6- i4)arilo irX¹³ yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso( C2- 6)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X1⁷ yra (Cm7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X OC \ yra (C 4- 6)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C 4- 6)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso( C3- 6)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra ( Cn25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, (C S- i4)aril(C1.4)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C₁.₈)alki!oksi, (C_B-_i4)ariloksi, (C₃-₁₄)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃.₁₄)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R¹, X², X₄, _X6, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; arba jo farmaciškai priimtina druska, A/-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X OC \ yra (C 4- 6)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C 4- 6)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso( C3- 6)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra ( Cn25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, (C S- i4)aril(C1.4)alkilo, (C_i.₈)alkanoilo, (C₁.₈)alki!oksi, (C_B-_i4)ariloksi, (C₃-₁₄)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, (C₃.₁₄)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R¹, X², X₄, _X6, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; arba jo farmaciškai priimtina druska, A/-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R¹, X², X₄, _X6, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; arba jo farmaciškai priimtina druska, A/-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.

16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą, parenkamą iš astmos, alerginio rinito, reumatinio spondilito, osteoartrito, podagrinio artrito, reumatinio artrito, bendros artrito būsenos, urtikarijos, angioedemos, egzeminio dermatito, anafilaksijos, padidintos proliferacijos odos ligos, peptinės opos, žarnų uždegimo, akių ir pavasarinio konjunktivito ir odos uždegiminės būsenos.

17. Junginys pagal 15 ir 16 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - astmą.

18. Junginys pagal 15 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti farmaciškai aerozolizuotame nešiklyje, tinkančiam inhaliacijai.

19. Junginys pagal 15-18 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti derinyje su p-adrenerginio agonisto, metilksantino, kromoglikato arba kortikosteroido terapiškai efektyviu kiekiu.

20. Junginys pagal 15-19 punktus, besiskiriantis tuo, kad p-adrenerginis agonistas parenkamas iš albuterolio, terbuterolio, formoterolio ir prenalino, metilksantinas parenkamas iš kofeino, teofilino, aminofilino ir teobromino, kromoglikatas parenkamas iš kromolino ir nedokromilo, o kortikosteroidas parenkamas iš beklametazomo, triamsinolono, flurizolido ir deksametazono.

21. Junginys pagal 15 ir 16 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - reumatinį artritą arba konjunktivitą.

22. Junginys pagal 15, 16 ir 21 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginį vartoja farmaciškai priimtiname nešiklyje, tinkančiam vietiniam vartojimui.

23. Junginys, turintis I formulę:

kurioje:X^4-X^5-X⁶ kartu yra ( C2- i2)alkilenas arba hetero( C3-i2)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba ( C3-s)cikloaIkiIas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetero(C_i-_s)alkilenas, -X10-X11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra ( Co- 4)alkilenas arba hetero(C₃-₄)alkilenas ir X¹¹ yra ( C3- 8)cikloalkilenas arba hetero( C3-s)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X¹² yra (C₄.₆)alkilenas, hetero(C₄-₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero( C5.6)arilenas, hetero( C3- 6)cikloalkilenas arba fenilenas, X₁₄ yra (C ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C₁.₈)alkilo, (C₃._i4)cikloalkilo, (C₆-i₄)arilo, (C6- i4)aril(Ci-4)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-₈)alkiltio, (C3-u)cikloalkiltio, (C₆._i4)ariltio, ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir _R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_e)alkilo, (Ci-_a)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (Co-6)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X₁₅, _X1⁷ yra (C_ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C_ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0, 1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra toks, kaip nurodytas dėl R⁴,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C 4- 6)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (Cn22)alkilenas ir X²⁴ yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R⁵ irX²¹yra (Co-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃-₆)alkilenas,okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (Cn₂₅)alkilenas ir X²⁷ yra (Cn₂₇)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-i₄)arilo, (C₆-_i4)aril(C_I.₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C₁.₈)alkiltio, (C 3- i4)cikloalkiltio, (C6- i4)ariltio ir-_NR6R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir X⁹; irjo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

X^4-X^5-X⁶ kartu yra ( C2- i2)alkilenas arba hetero( C3-i2)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba ( C3-s)cikloaIkiIas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba ( C3-s)cikloaIkiIas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetero(C_i-_s)alkilenas, -X10-X11-arba X11-X10-, kur X¹⁰ yra ( Co- 4)alkilenas arba hetero(C₃-₄)alkilenas ir X¹¹ yra ( C3- 8)cikloalkilenas arba hetero( C3-s)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuoseR⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X¹² yra (C₄.₆)alkilenas, hetero(C₄-₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero( C5.6)arilenas, hetero( C3- 6)cikloalkilenas arba fenilenas, X₁₄ yra (C ni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C₁.₈)alkilo, (C₃._i4)cikloalkilo, (C₆-i₄)arilo, (C6- i4)aril(Ci-4)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-₈)alkiltio, (C3-u)cikloalkiltio, (C₆._i4)ariltio, ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir _R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_e)alkilo, (Ci-_a)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (Co-6)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^17-X^18-X^19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X₁₅, _X1⁷ yra (C_ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C_ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0, 1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra toks, kaip nurodytas dėl R⁴,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C 4- 6)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (Cn22)alkilenas ir X²⁴ yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R⁵ irX²¹yra (Co-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃-₆)alkilenas,okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (Cn₂₅)alkilenas ir X²⁷ yra (Cn₂₇)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-i₄)arilo, (C₆-_i4)aril(C_I.₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C₁.₈)alkiltio, (C 3- i4)cikloalkiltio, (C6- i4)ariltio ir-_NR6R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir X⁹; ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir _R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-_e)alkilo, (Ci-_a)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irR⁸ yra toks, kaip nurodytas dėl R⁴,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C 4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C 4- 6)alkilenas arba -X_22-X23-X^24-, kur X²³ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl X¹⁵, X²² yra (Cn22)alkilenas ir X²⁴ yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R⁵ irX²¹yra (Co-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃-₆)alkilenas,okso(C 2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (Cn₂₅)alkilenas ir X²⁷ yra (Cn₂₇)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-i₄)arilo, (C₆-_i4)aril(C_I.₄)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (C₁.₈)alkiltio, (C 3- i4)cikloalkiltio, (C6- i4)ariltio ir-_NR6R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir X⁹; ir-_NR6R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X⁸ ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir X⁹; irjo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

24. Junginys pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra (C 2- io)cikloalkilenas arba hetero( C3- io)alkilenas;X¹ ir X⁹ yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-,-N(CH₃)C(0)- arba -S(0)₂NH-;X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(0)0-;X² ir _X8 yra nepriklausomai -X10-X11, kur X¹⁰ yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X¹¹ yra 4,1-piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kur:R⁴ yra amidinas, guanidinas arba metilaminas,X¹² yra X^14-X^15-X^16-, kur X¹³ yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X¹⁴ yra( _Cnu)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1 arba 2, R⁵ yra piperid-4-ilas irX13yra ( C2- 3)alkilenas; ir_R² yra R^8-X20- arba R^9-X^21-, kur:R⁸ yra aminas, amidinas, guanidinas, metilaminas arba 1-iminoetilas,X²⁰ yra - X22-X23-X24-, kuriuose X²³ yra transA ,4-cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1 -piridilenas, 1,4-piperidilenas, X²² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra ( Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 1 arba 2,R⁹ yra benzoimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2-las, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1 -metilpiperid-4-ilas, piperid-4-las, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas ir_X2¹ yra (Ci-6)alkilenas, co-aza( C2- 5)alkilenas, 2-aza-3-oksotrimetilenas, 3-aza-2-oksotrimetilenas, 3-oksotrimetilenas, co-tia(C2.4)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kuriuose X²⁶ yra 1,4-fenilenas, X²⁵ yra (C_n25)alkilenas ir X²⁷ yra (Cn₂7)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0 arba 1; irjo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-N(CH₃)C(0)- arba -S(0)₂NH-;R⁴ yra amidinas, guanidinas arba metilaminas,X¹² yra X^14-X^15-X^16-, kur X¹³ yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X¹⁴ yra( _Cnu)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1 arba 2, R⁵ yra piperid-4-ilas irX13yra ( C2- 3)alkilenas; ir_R² yra R^8-X20- arba R^9-X^21-, kur:

25. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame _X4-X5-X6 kartu yra (C₄-₈)alkilenas arba hetero(C₄-_io)alkilenas; X¹ ir X⁹ yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH- arba -S(0)₂NH-; X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(0)0-; R¹ yra R^4-X^12- kur R⁴ yra amidinas arba guanidinas; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur R⁸ yra aminas, amidinas, guanidinas arba metilaminas, X²³ yra frans-1,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, R⁹ yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, piperid-4-ilas arba piperid-4-ilas ir X²¹ yra (Ci-₅)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

26. Junginys pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X¹ ir X⁹yra nepriklausomai -C(O)- arba -NHC(O)-; X³ ir X⁷ yra nepriklausomai -C(O)- arba-C(0)0-; _X² ir X⁸ kiekvienas yra -X10-X11, kuriuose X¹⁰yra kovalentinė jungtis ir X¹¹yra 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴ yra amidinas arba guanidinas ir X¹²yra X^14-X^15-X^16-, kuriuose X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, X¹⁴ yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; R² yra R^8-X^20-, kur R⁸ yra amidinas arba guanidinas ir X²⁰ yra -X2²_-X^23-X^24-, kuriuose X²³ yra 1,4-fenilenas, X²² yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(0)0-; _X² ir X⁸ kiekvienas yra -X10-X11, kuriuose X¹⁰yra kovalentinė jungtis ir X¹¹yra 1,4-piperazinilenas; R¹ yra R^4-X^12-, kur R⁴ yra amidinas arba guanidinas ir X¹²yra X^14-X^15-X^16-, kuriuose X¹⁵ yra 1,4-fenilenas, X¹⁴ yra kovalentinė jungtis ir X¹⁶ yra metilenas; R² yra R^8-X^20-, kur R⁸ yra amidinas arba guanidinas ir X²⁰ yra -X2²_-X^23-X^24-, kuriuose X²³ yra 1,4-fenilenas, X²² yra kovalentinė jungtis ir X²⁴ yra metilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra heksametilenas; _X¹ ir _X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4-guanidinobenzilo 4-{7-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}-1 -piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

28. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X⁵-X⁶ kartu yra heptametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4-guanidinobenzilo 4-{8-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]oktanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos,A/-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

29. Junginys'pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra oktametilenas; _X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, _X³ ir X⁷ kiekvienas yra-C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4-guanidinobenzilo 4-{9-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4-guanidinobenzilo 4-{9-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

30. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra heksametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-amidinobenzilas, vadinamas 4-amidinobenzilo 4-{7-[4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

31. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-_X⁶ kartu yra pentametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir _X⁷ kiekvienas yra -C(0)0- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 1,5-pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

32. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra tetrametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra-C(0)0- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 1,5-tetrametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

-C(0)0- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 1,5-tetrametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

33. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-_X⁶ kartu yra pentametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -NHC(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4-guanidinobenzilo 4-{6-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

34. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X^4-X^5-X⁶ kartu yra 3-oksatetrametilenas; X¹ ir X⁹ kiekvienas yra -C(O)-, X³ ir X⁷ kiekvienas yra -C(O)- ir R¹ ir R² kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 3-oksa-1,5-pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazin-1-ilkarbonilu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, A/-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.

35. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš terapiškai efektyvaus junginio pagal 23 punktą kiekio derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.

36. Junginys, turintis I formulę:

kurioje:X^4-X^5-X⁶ kartu yra (C₂-i₂)alkilenas arba hetero(C₃-_i2)a'kilenas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, _-N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (Ci-₈)alkilenas, hetero(C_i-₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X^11-X^10-, kur X¹⁰ yra (Co-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X1₁ yra (C₃. _e)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuose:R⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X¹² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅-₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_nt4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C₆-i₄)aril(C_i-₄)alkilo, (Ci-_S)alkanoilo, (C^alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_s)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (Cs-_i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero( C2- 6)alkilenas, heterookso(C 3- 6)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X1⁷ yra (C_ni7)alkilenas ir _X¹9 yra (C n1g)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra toks, kaip nurodytas dėl R⁴,X²⁰ yra (C^alkilenas, hetero( C4- 6)alkilenas, heterookso(C 4- 6)alkilenas, okso(C 4- 6)alkilenas arba -X^22-X^23-X^24-, kur X²³ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl _X15, _X2² yra ( Cn22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁹ yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C₂-₆)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra ( Cn2s)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, ( C3-14) cikloalkilo, (C 6- i4)arilo, (C 6- i4)aril(Ci- 4)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (Ci- s)alkiloksi, ( C6- i4)ariloksi, ( C3-i4)cikloalkiloksi, (C_t.₄)alkiloksi, (C_i.₈)alkiltio, ( C3- i4)cikloalkiltio, ( C6- i4)ariltio, ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir _X⁹_; ir jo farmaciškai priimtina druska, /V-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.

X^4-X^5-X⁶ kartu yra (C₂-i₂)alkilenas arba hetero(C₃-_i2)a'kilenas; X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, _-N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (Ci-₈)alkilenas, hetero(C_i-₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X^11-X^10-, kur X¹⁰ yra (Co-₄)alkilenas arba hetero(C₃.₄)alkilenas ir X1₁ yra (C₃. _e)cikloalkilenas arba hetero(C₃-₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuose:R⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X¹² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅-₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_nt4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C₆-i₄)aril(C_i-₄)alkilo, (Ci-_S)alkanoilo, (C^alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_s)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (Cs-_i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo ir-C(0)_N(_R³_)-, _-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, _-N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (C_i.₃)alkilas arba (C₃-₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;-N(R³)C(0)-, -S(0)_2N(_R3_)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;R⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X¹² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄.₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X^14-X^15-X^16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅-₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilenas arba fenilenas, X¹⁴ yra (C_nt4)alkilenas ir X¹⁶ yra (C_ni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, (C₆-i₄)aril(C_i-₄)alkilo, (Ci-_S)alkanoilo, (C^alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C₃-_i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_s)alkiltio, (C₃._i4)cikloalkiltio, (Cs-_i4)ariltio ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo ir-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci-₈)alkanoilo, (C₃-_i4)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (C 0- 6)alkilenas, hetero( C2- 6)alkilenas, heterookso(C 3- 6)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X1⁷ yra (C_ni7)alkilenas ir _X¹9 yra (C n1g)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:-NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X3, X⁵, X⁷ ir _X⁹_; ir jo farmaciškai priimtina druska, /V-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.

37. Junginys pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą, parenkamą iš astmos, alerginio rinito, reumatinio spondilito, osteoartrito, podagrinio artrito, reumatinio artrito, bendros artrito būsenos, urtikarijos, angioedemos, egzeminio dermatito, anafilaksijos, padidintos proliferacijos odos ligos, peptinės opos, žarnų uždegimo, akių ir pavasarinio konjunktivito ir odos uždegiminės būsenos.

38. Junginys pagal 36 ir 37 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - astmą.

39. Junginys pagal 36 ir 38 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti farmaciškai aerozolizuotame nešiklyje, tinkančiam inhaliacijai.

40. Junginys pagal 36 - 39 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti derinyje su p-adrenerginio agonisto, metilksantino, kromoglikato arba kortikosteroido terapiškai efektyviu kiekiu.

41. Junginys pagal 36 - 40 punktus, besiskiriantis tuo, kad p-adrenergins agonistas parenkamas iš albuterolio, terbuterolio, formoterolio ir prenalino, metilksantinas parenkamas iš kofeino, teofilino, aminofilino ir teobromino, kromoglikatas parenkamas iš kromolino ir nedokromilo, o kortikosteroidas parenkamas iš beklametazomo, triamsinolono, flurizolido ir deksametazono.

42. Junginys pagal 36 ir 37 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - reumatinį artritą arba konjunktivitą.

43. Junginys pagal 36, 37 ir 42 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginį vartoja farmaciškai priimtiname nešiklyje, tinkančiam vietiniam vartojimui.

44. Junginio pagal I formulę:

kurioje:X⁵ yra (C₃-_i4)cikloalkilenas, hetero(C3-u)cikloalkilenas, (C6-u)arilenas arba hetero(C5-i4)arilenas ir X⁴ ir X⁶ yra nepriklausomai (C₀-₂)alkilenas arba X^4-X^5-X⁶kartu yra (C₂-_i2)alkilenas arba hetero(C₃-_i2)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetro(C_i.₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X^11-X^10-, kuriuose X¹⁰yra (C₀-₄)alkilenas arba hetero(C₃-₄)alkilenas ir X11 yra (C₃.₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃.₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuose:R⁴ yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės, X¹² yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C₄-₆)alkilenas, heterookso(C₄.₆)alkilenas,okso(C₄-₆)alkilenas arba _-X1_4-X15-X16-, kur X¹⁵ yra (C₃-₆)cikloalkilenas, hetero(C₅.₆)arilenas, hetero(C₃-₆)cikloalkilęnas arba fenilenas,X¹⁴ yra (Cni4)alkilenas ir X¹⁶ yra (Cm6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R⁵ yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-'2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid-3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C₁.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloalkilo, (C₆-_i4)arilo, ( Cs- i4)aril( Ci-4)alkilo, (C^alkanoilo, (Ci- a)alkiloksi, (C 6. i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (Ci-₄)alkiloksi, (Ci- a)alkiltio, ( _C3_-M)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-_NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci- 8)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X₁₅, _X1⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C4-₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X2^2-X^23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X2² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C₄-₆)alkilenas ir n22 nėra 1,2,3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (Co- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloaIkilo, (C 6- i4)arilo, (C 6- i4)aril(C1.4)alkilol (C_i.₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_e)alkiltio, ( C3-i4)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; irjo farmaciškai priimtinų druskų, /V-oksidų, provaistų darinių ir užblokuotų darinių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:(a) 1 formulės junginio

arba jo blokuoto darinio reakciją su R^Y^CfO)!- formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y⁹ yra jungtis, -O- arba-N(R³)-, Y⁸ yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C_i.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, _X⁴, _X⁵, _X⁶ ir X⁷ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -C(O)-, -OC(O)-arba -N(R³)C(0)-, arba kurioje _X⁸ yra (Ci.₈)alkilenas ir X⁹ yra -C(0)N(R³)-,-0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-;(b) 1 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^2-NC(0) formulę, arba jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -NHC(O)- arba kurioje X⁸ yra (Ci-₈)alkilenas ir X⁹ yra-NHC(0)N(R³)-;(c) 2 formulės junginio:

arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu R^1-Y^1-C(0)L formulę arba su jo apsaugotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O-arba -N(R³)-, Y² yra, piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci- 8)alkilas, atitinkamai, o kiekvienas R1, R₂, _R3, X₃, _X4, _X5, X⁶, _X⁷, _X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -C(O)-,-OC(O)- arba -_N(_R³)C(0)-, arba kurioje X²yra (Ci-₈)alkilenas ir _X¹ yra -C(0)N(R³)-,-0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-;(d) 2 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^1-NC(0) formulę, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -NHC(O)-, arba kurioje X² yra (Ci-₈)alkilenas ir X¹ yra-NHC(0)N(R³)-;(e) 3 formulės junginio:

arba jo blokuoto darinio reakciją su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R^1-Y^1-C(0)L formulę arba su jo apsaugoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² ir Y⁸ yra nepriklausomai piperazin-1-ilas, piperid-1 -ilas arba HN(R³)-(C₁.₈)alkilas ir kiekvienas R¹, R³, X₃, _X4, _X⁵, _X⁶ ir _X⁷ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje R¹ lygus _R²_; _X² ir/arba X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹ yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R³)C(0)-; ir X⁹ yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R³)C(0)- ir/arba kurioje'X² ir/arba _X⁸ yra (Ci. a)alkilenas; X¹ yra -C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-; ir _X⁹ yra - C(0)N(R³)-, -0C(0)N(R³)- arba -N(R3)C(0)N(R3)-;(f) 3 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų izocianato, turinčio R^1-NC(0) formulę arba su jo apsaugoto darinio, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje R¹ lygus R²; _X² ir/arba X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X¹yra -NHC(O)- ir/arba X⁹ yra -NHC(O)- ir/arba kurioje X² ir/arba X⁸ yra (Ci. 8)alkilenas ir X¹ yra -NHC(0)N(R³)- ir/arba X⁹ yra -NHC(0)N(R³);(g) amino, turinčio R^1-N(R³)H formulę, arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu 4 formulę:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y¹ yra jungtis,-O- arba -N (R3)- ir kiekvienas R¹, R², R³, X², X³, _X⁴, X⁵, _X⁶, _X⁷, X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X¹ yra -N(_R³)_C(0), -N(R³)C(0)0- arba -N(_R³)_C(0)N(R³)-;(h) junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu 5 formulę:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ yra jungtis,-O- arba -N(R³)- Y² yra, atitinkamai, piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas arba HN(R³)-(Ci. _e)alkilas, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, X⁴, _X⁵, _X⁶, X⁷, X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X³ yra -C(O)-, - 0C(0)0- arba -C(0)_N(_R³)- arba kurioje _X² yra (Ci-_a)alkilenas ir X³ yra N(R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)N(_R³)-_;(i) 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę, arba jo blokuoto junginio reakciją su junginiu, turinčiu 6 formulę:

X⁵ yra (C₃-_i4)cikloalkilenas, hetero(C3-u)cikloalkilenas, (C6-u)arilenas arba hetero(C5-i4)arilenas ir X⁴ ir X⁶ yra nepriklausomai (C₀-₂)alkilenas arba X^4-X^5-X⁶kartu yra (C₂-_i2)alkilenas arba hetero(C₃-_i2)alkilenas;X¹ ir X⁹ nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-,-C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;-C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, -N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose kiekvienas R³ nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-₃)alkilas arba (C₃.₈)cikloalkilas, su sąlyga, kad X¹ ir X⁹ abu nėra kovalentinė jungtis;X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)N(R³)-,-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;-N(R³)C(0)-, -S(0)₂N(R³)-, -N(R³)S(0)₂-, -0C(0)N(R³)-, N(R³)C(0)0-,-N(R³)C(0)N(R³)- arba -0C(0)0-, kuriuose R³ yra kaip nurodytas aukščiau;X² ir X⁸ nepriklausomai yra (C_i.₈)alkilenas, hetro(C_i.₈)alkilenas, -X^10-X^11-arba X^11-X^10-, kuriuose X¹⁰yra (C₀-₄)alkilenas arba hetero(C₃-₄)alkilenas ir X11 yra (C₃.₈)cikloalkilenas arba hetero(C₃.₈)cikloalkilenas;R¹ yra R^4-X^12- arba R^5-X^13-, kuriuose:-_NR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (C_i.₈)alkilo, (Ci- 8)alkanoilo, (C₃.₁₄)cikloalkilo arba (C₆-_i4)arilo irX¹³ yra (C₀-₆)alkilenas, hetero(C₂-₆)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas, okso(C 2- 6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X¹⁸ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X₁₅, _X1⁷ yra (C ni7)alkilenas ir X¹⁹ yra (C ni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R² yra R^8-X^20- arba R^9-X²¹, kur:R⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C4-₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X2^2-X^23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X2² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C₄-₆)alkilenas ir n22 nėra 1,2,3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (Co- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloaIkilo, (C 6- i4)arilo, (C 6- i4)aril(C1.4)alkilol (C_i.₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_e)alkiltio, ( C3-i4)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio irR⁸ yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X²⁰ yra (C₄-₆)alkilenas, hetero(C4-₆)alkilenas, heterookso(C₄-₆)alkilenas, okso(C₄.₆)alkilenas arba -X2^2-X^23-X^24-, kur X²³ yra kaip nurodyta aukščiau dėl _X15, _X2² yra (C n22)alkilenas ir X²⁴ yra (C n24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R⁸ yra aminogrupė, tai X²⁰ nėra (C₄.₆)alkilenas arba oksa(C₄-₆)alkilenas ir n22 nėra 1,2,3 arba 4,_R⁹ yra kaip nurodyta aukščiau dėl R⁵ irX²¹ yra (Co- 6)alkilenas, hetero(C 2- 6)alkilenas, heterookso(C₃.₆)alkilenas,okso( C2- 6)alkilenas arba -X^25-X^26-X^27-, kur X²⁶ yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X¹⁵, X²⁵ yra (C n25)alkilenas ir X²⁷ yra (C n27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C_i.₈)alkilo, (C₃-_i4)cikloaIkilo, (C 6- i4)arilo, (C 6- i4)aril(C1.4)alkilol (C_i.₈)alkanoilo, (Ci-₈)alkiloksi, (C₆-_i4)ariloksi, (C 3- i4)cikloalkiloksi, (C_i.₄)alkiloksi, (Ci-_e)alkiltio, ( C3-i4)cikloalkiltio, (C 6- i4)ariltio ir-_NR6R⁷, kur _R⁶ ir R⁷ yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R¹, X², X⁴, X₆, _X8 ir R² ir kitų heteroatomų, esančių tarp _X³, X⁵, X⁷ ir X⁹; irjo farmaciškai priimtinų druskų, /V-oksidų, provaistų darinių ir užblokuotų darinių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:(a) 1 formulės junginio(a) 1 formulės junginio-N(R³)-, Y⁸ yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R³)-(C_i.₈)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, _X⁴, _X⁵, _X⁶ ir X⁷ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -C(O)-, -OC(O)-arba -N(R³)C(0)-, arba kurioje _X⁸ yra (Ci.₈)alkilenas ir X⁹ yra -C(0)N(R³)-,-0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-;(b) 1 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^2-NC(0) formulę, arba jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -NHC(O)- arba kurioje X⁸ yra (Ci-₈)alkilenas ir X⁹ yra(b) 1 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^2-NC(0) formulę, arba jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X⁸ yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X⁹ yra -NHC(O)- arba kurioje X⁸ yra (Ci-₈)alkilenas ir X⁹ yra-NHC(0)N(R³)-;(c) 2 formulės junginio:

-OC(O)- arba -_N(_R³)C(0)-, arba kurioje X²yra (Ci-₈)alkilenas ir _X¹ yra -C(0)N(R³)-,-0C(0)N(R³)- arba -N(R³)C(0)N(R³)-;(d) 2 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^1-NC(0) formulę, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -NHC(O)-, arba kurioje X² yra (Ci-₈)alkilenas ir X¹ yra(d) 2 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R^1-NC(0) formulę, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X¹ yra -NHC(O)-, arba kurioje X² yra (Ci-₈)alkilenas ir X¹ yra-NHC(0)N(R³)-;(e) 3 formulės junginio:

(e) 3 formulės junginio:

-O- arba -N (R3)- ir kiekvienas R¹, R², R³, X², X³, _X⁴, X⁵, _X⁶, _X⁷, X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X¹ yra -N(_R³)_C(0), -N(R³)C(0)0- arba -N(_R³)_C(0)N(R³)-;(h) junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu 5 formulę:

(h) junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu 5 formulę:

-O- arba -N(R³)- Y² yra, atitinkamai, piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas arba HN(R³)-(Ci. _e)alkilas, ir kiekvienas R¹, R², R₃, _X1, _X2, X³, X⁴, _X⁵, _X⁶, X⁷, X⁸ ir X⁹ yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X³ yra -C(O)-, - 0C(0)0- arba -C(0)_N(_R³)- arba kurioje _X² yra (Ci-_a)alkilenas ir X³ yra N(R³)C(0)-, -N(R³)C(0)0- arba -N(R³)C(0)N(_R³)-_;(i) 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę, arba jo blokuoto junginio reakciją su junginiu, turinčiu 6 formulę:

arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y³ ir Y⁷ yra nepriklausomai jungtis, -O- arba -N(R³)-, Y² yra piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas arba HN(R³)-(C₁.₈)alkilas arba HN(R³)-hetero(C_i.₈)alkilas ir kiekvienas R1, X¹, _X⁴, _X5 ir X⁶yra kaip nurodyti skyriuje "Išradimo esmė" ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas arba 4,1-piperidilenas ir X³ ir X⁷ nepriklausomai yra -C(O)-, -0C(0)0- arba -C(0)N(R³)-, arba kurioje X² ir X⁸ kiekvienas yra (C_i.₈)alkilenas arba hetero(C_i_₈)alkilenas ir X³ ir _X² nepriklausomai yra -N(R³)C(0)-, -N(_R³)_C(0)0- arba -N(R³)_C(0)N(_R³)-, atitinkamai;(j) pasirinktinai junginio, turinčio I formulę, kurioje R⁴ yra aminas reakciją su cianamidu, gaunant I formulės junginį, kurioje R⁴ yra guanidinas;(k) tolimesnį pasirinktinai I formulės jungino pavertimą j jo farmaciškai priimtiną druską;(I) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio druskos pavertimą į jo nedruskos formą;(m) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio neoksiduotos formos paverimą į jo farmaciškai priimtiną /V-oksidą;(n) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio A/-oksido formos pavertimą į jo neoksiduotą formą;(o) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į jo farmacinę provaisto formą; ir(p) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio provaisto formos pavertimą} į jo nederivatizuotą formą.(i) 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R^1-X^1-Y² formulę, arba jo blokuoto junginio reakciją su junginiu, turinčiu 6 formulę:(j) pasirinktinai junginio, turinčio I formulę, kurioje R⁴ yra aminas reakciją su cianamidu, gaunant I formulės junginį, kurioje R⁴ yra guanidinas;(k) tolimesnį pasirinktinai I formulės jungino pavertimą j jo farmaciškai priimtiną druską;(I) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio druskos pavertimą į jo nedruskos formą;(m) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio neoksiduotos formos paverimą į jo farmaciškai priimtiną /V-oksidą;(n) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio A/-oksido formos pavertimą į jo neoksiduotą formą;(o) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į jo farmacinę provaisto formą; ir(p) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio provaisto formos pavertimą} į jo nederivatizuotą formą.(I) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio druskos pavertimą į jo nedruskos formą;(m) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio neoksiduotos formos paverimą į jo farmaciškai priimtiną /V-oksidą;(n) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio A/-oksido formos pavertimą į jo neoksiduotą formą;(o) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į jo farmacinę provaisto formą; ir(p) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio provaisto formos pavertimą} į jo nederivatizuotą formą.

LT4587B