[LT] Aprašoma stabili kristalinė 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido forma. Ši kristalinė struktūra, pavadinta Forma B, pasižymi didesniu stabilumu, geresnėmis laikymo ir priežiūros savybėmis ir apibūdinama savo lydymosi temperatūra, rentgeno spindulių ir kitomis fizikinėmis charakteristikomis.
[EN] A stable crystaline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamide is described. This crystal structure, designated Form B, is more stable, has favorable handling properties and is characterised by its melting point, x-ray and other physical characterizations.
[0001] Išradimas susijęs su priešuždegiminiais farmaciniais agentais, konkrečiai apima kristalinį 4 - [5 - meti 1 - 3 - feni1izoksazol-4-il]benzensulfonamidą, jo kristalinės formos gavimo būdus, farmacines kompozicijas ir susirgimų, susijusių su ciklooksigenaze-2 (COK-2), įskaitant uždegimą, gydymo priemones.
[0002] Prostaglandinai atlieka svarbų vaidmenį uždegiminiame procese, todėl jų, ypač PGG2, PGH2 ir PGE2, produkavimo slopinimas yra bendras priešuždegimininių vaistų tikslas. Tačiau įprasti nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ( NSAIDs) , kurie aktyviai mažina prostaglandinų indukuotą skausmą ir patinimą, susijusį su uždegiminiu procesu, taip pat yra aktyvūs, veikdami ir kitus prostaglandinais reguliuojamus procesus, nesusijusius su uždegiminiu procesu. Tokiu būdu, vartojant labiausiai paplitusius NSAIDs didelėmis dozėmis, galima sukelti sunkius pašalinius efektus, įskaitant gyvybei pavojingas opas, o tai riboja jų terapines galimybes. NSAIDs alternatyva yra kortikosteroidai, tačiau jų vartojimas, ypač užsitęsus gydymui, sukelia dar rimtesnius pašalinius efektus. Aukščiau buvo pastebėta, kad NSAIDai stabdo prostaglandinų gaminimąsi slopinant fermentus, įskaitant fermentą ciklooksigenazę (COX), žmogaus arachidono rūgšties/prostaglandino kanaluose. Pastarųjų metų indukcinio fermento, susijusio su uždegimu (pavadinto "ciklooksigenaze-2 (COK-2)" arba "prostaglandino G/ H sintaze II"), atradimas pateikia gyvybingą slopinimo taikinį, kuris efektyviau mažina uždegimą ir sukelia mažiau pašalinių efektų (ir mažiau drastiškų), susijusių su ciklooksigenazės-1 (COK-1) slopinimu.
[0003] JAV patente 5633272 (Talley ir kt.) ir tarptautinėje paraiškoje WO96/25405 aprašyta modifikuotų izoksazolų grupė. Junginiai pateikiami kaip galintys būti naudingi uždegimų ir su uždegimais susijusių susirgimų gydymui. Parodoma, jog 4 - [5-metil-3-fenilizoksazol-4 - il]benzensulfonamidas yra potencialiai selektyvesnis COX-2 inhibitorius, negu COX-l.
[0004] Visuose farmaciniuose junginiuose ir kompozicijose cheminis ir fizikinis vaistinio junginio stabilumas yra svarbus komerciniam vaistinės medžiagos likimui. Šis stabilumas apima atsparumą aplinkos sąlygoms, ypač drėgmei ir laikymo (sandėliavimo) sąlygoms. Padidintas stabilumas yra būtinas, numatant komercinio produkto įvairias galimas sandėliavimo aplinkybes. Stabiliam vaistui nereikalingos ypatingos laikymo sąlygos bei dažnas inventoriaus pakeitimas. Vaistinis junginys taip pat turi būti stabilus gamybos proceso metu, kur dažnai reikalingas vaisto smulkinimas norint gauti vaistinę medžiagą su vienodo dydžio dalelėmis ir vientisu paviršiaus plotu. Nestabilias medžiagas dažnai ištinka polimorfiniai pokyčiai. Todėl bet kokia vaistinės substancijos modifikacja, kuri padidina jos stabilumą, suteikia reikšmingą privalumą, lyginant su mažiau stabiliomis substancijomis.
[0005] Šiuo metu yra nustatyta, jog 4 -[5-metil-3 - fenilizoksazol-4 - il]benzensulfonamidas gali būti gaunamas skirtingose kristalinėse formose. Ankstesnė medžiaga (Forma"A") po mechaninio malimo (smulkinimo) tampa nestabili, be to ji yra termiškai nestabili. Nustatyta, kad neseniai atrasta kristalinė forma (Forma "B") yra stabilesnė ir pasižymi pagerintomis fizikinėmis savybėmis.
[0006] 1 Fig. parodytas 4-[5-metil-3 - fenilizoksazol-4 - il]benzensulfonamido Formos A diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos (DSC) vaizdas. 2 Fig. parodytas 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4 - il]benzensulfonamido Formos B diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos (DSC) vaizdas.3a Fig. parodytas 4 - [B-metil-3 - fenilizoksazol-4 - il]benzensulfonamido Formos B infraraudonasis spektras. 3b Fig. parodytas 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol - 4-il]benzensulfonamido Formos A infraraudonasis spektras. 4 Fig. parodytas 4-[5-meti 1 - 3 - fenilizoksazol - 4 - il]benzensulfonamido Formos A rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas. 5 Fig. parodytas 4 - [5 - meti 1 - 3 - fenilizoksazol - 4 - il]benzensulfonamido Formos B rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas.
[0007] Išradime nustatyta, jog 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol - 4-il]benzensulfonamidas gali būti gaunamas kristalinėje formoje, žymimoje "Forma B". Forma B gali būti apibūdinama žemiau aprašytais metodais.
[0008] Lydymosi temperatūros buvo nustatomos Thomas Hoover arba Mettler FP900 Thermosystem lydymosi temperatūrų aparatais. Lydymosi intervalai buvo nustatomi diferencinės skleidžiamosios kalorimetrijos TA Diferencinio Skleidžiamojo Kalorimetro Prietaiso (Modelis 2100-kontrolierius. Modelis 912-dvigubas kalorimetras) , pagalba. Pavyzdys (1-2 mg) patalpinamas į neužlydytą aliuminio kaušelį ir kaitinamas 10°C/min. greičiu.
[0009] Forma A pradeda lydytis 160,2°C temperatūroje ir dėl kristalų persigrupavimo pasižymi egzoterma 170,9°C temperatūroje (žr. 1 Fig.). Forma B pradeda lydytis 170,9°C temperatūroje' (pikas 172,5°C). Formos B DSC pavyzdys parodytas 2 Fig.
[0010] Infraraudonasis spektras gaunamas naudojantis Nicolet DRIFT (performuoja išsklaidytą atspindžio infraraudonąjį pluoštą) Magna System 550 spektrofotometru. Naudojama Spektra-Tech Collector sistema ir 3 mm pavyzdžio indelis. Pavyzdžiai (2%) analizuojami kalio bromide ir skleidžiami nuo 400 iki 4000 cm'1. Formos B inf raraudonosios absorbcijos spektro pavyzdys parodytas 3a Fig., o Formos A - 3b Fig. Y-ašis atitinka pakoreguotą atspindį Kubella-Munk vienetais.
[0011] Infraraudonasis Formos B spektras pasižymi 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 ir 534 cm'1 absorbcijomis, kurios skiriasi nuo Formos A spektro. Infraraudonasis Formos A spektras dalinai charakterizuojamas absorbcija prie apytiksliai 723 cm'1, kuri skiriasi nuo stebimos Formos B spektre . Formos B kristalai paprastai rodo iš esmės tokį infraraudonąjį spektrą, koks parodytas 3a Fig.
[0012] Analizė atliekama Siemens D5000 miltelių difraktometru. Pirminiai duomenys išmatuojami 20-čiai taškų, pradedant nuo 2 iki 50, su 0,020 intervalais ir 2 sek. intervalų periodais.
[0013] 1 lentelėje pateikiami Formos B 20-ties taškų pagrindinių pikų svarbiausi parametrai ir intensyvumai. Formos A rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas parodytas 4 Fig. Formos B rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas parodytas 5 Fig. Ryškūs skirtumai tarp Formos A ir Formos B yra akivaizdūs prie 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 ir 23,861.
[0014] Forma B gali būti gaunama perkristalinant 4 -[5-metil-3 - fenilizoksazol-4-iljbenzensulfonamidą iš atitinkamo tirpiklio. Norint gauti Formą B, 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol - 4 - il]ben'zensulfonamidas ištirpinamas tirpiklyje ir šaldomas, kol susidaro kristalai. Gerai, kai junginys dedamas į tirpiklį, kurio temperatūra siekia bent 25°C. Geriau, kai tirpiklio temperatūra yra tarp 30°C ir tirpiklio virimo temperatūros. Dar geriau, kai tirpiklio temperatūra yra 65-7B°C.
[0015] Alternatyviai, galima pilti karštą tirpiklį ant junginio ir mišinį šaldyti tol, kol susiformuoja kristalai. Optimalu, kai tirpiklio temperatūra yra bent 25°C. Geriau, kai tirpiklio temperatūra yra 50-80°C. Dar optimaliau, kai tirpiklio temperatūra yra 65-75°C.
[0016] Pageidautina, kad junginys būtų sumaišomas su 3 kartus didesniu už junginio masę tirpiklio kiekiu. Dar geriau, kai tirpiklio ir junginio santykis yra nuo 7 iki 10 kartų.
[0017] Nusodinant Formą B, tirpalas turi būti atšaldomas lėtai. Gerai, kai tirpalas atšaldomas mažesniu negu O^^C/min. greičiu. Dar geriau, kai tirpalas atšaldomas 0,3°C/min. arba dar lėtesniu greičiu.
[0018] Tinkamas tirpiklis arba tirpiklių mišinys yra toks, kuris aukštesnėje temperatūroje ištirpina junginį ir bet kokias priemaišas, bet šaldant išsodina tik Formą B. Tinkamu tirpikliu gali būti alkoholis, metil - £.re£-butileteris, metiletilketonas ir tirpiklių mišinys, susidedantis iš tirpiklių, atrinktų iš alkoholio, metil - ti-et-butileterio, acetonitrilo, vandens, acetono, tetrahidrofurano ir metiletilketono. Pirmenybė atiduodama alkoholiui arba alkoholio vandeniniam tirpalui. Geresnis variantas, kai tirpiklis atrenkamas iš metanolio, metanolio vandeninio tirpalo, etanolio, etanolio vandeninio tirpalo, izopropilo alkoholio ir izopropilo alkoholio vandeninio tirpalo. Ypač tinkami yra: metanolio vandeninis tirpalas, metanolis, etanolis 3A, etanolio vandeninis tirpalas ir izopropanolio/metanolio mišinys'.
[0019] Alternatyviai, junginys ištirpinamas viename tirpiklyje ir pridedama bendro tirpiklio, kuris padeda išsikristalizuotis reikalingai formai.
[0020] Taip susiformavę Formos B kristalai nuo tirpiklio yra atskiriami, pvz., filtruojant arba centrifuguojant. Kristalai yra džiovinami, pageidautina, 30-100°C temperatūroje. Bet geriausia, kai kristalai yra džiovinami vakuume.
[0021] Alternatyviai, Forma B gali būti gaunama kaitinant Formą A temperatūroje, tinkamoje pastarąją konvertuoti į Formą B. Optimali Formos A kaitinimo temperatūra yra 50-140°C intervale.
[0022] Sekantys pavyzdžiai pateikia Formos B gavimo būdų aprašymus. Šie detalizuoti aprašymai yra išradimo aprašymo dalis ir ji iliustruoja. Jie iliustruoja išradimo tikslus ir neriboja išradimo apimties. Jeigu nenurodyta kitaip, visos dalys išreikštos masės dalimis, 0 temperatūros nurodytos Celsijaus skalės laipsniais.
[0023] 4- [5-Metil-3 - fenilizoksazol- 4 -iljbenzensulfonamidas yra gaunamas žemiau aprašomu būdu, kur etanolis 3A yra etanolio mišinys su vandeniu (5% vandens), denatūruotas metanoliu:
[0024] 5 1 kolboje su mechaniniu maišytuvu, grįžtamuoju šaldytuvu ir termometru natrio acetato trihidratas (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) sudedamas į dezoksibenzoiną (200 g, 1,02 mol) ir ištirpinama etanolio (3A, 0,8 1) ir vandens (0,24 1) mišinyje. Maišant tirpalas pašildomas iki 70±1°C. Į atskirą 500 ml. kolbą su hidroks i lamino hidrochloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) maišant pripilama vandens (0,1 1). Hidroksilamino hidrochlorido tirpalas supilamas į dezoksibenzoino tirpalą, reakcijos mišinį išlaikant 70°C temperatūroje. Mišinys pakaitinamas iki virimo (apytiksliai 84°C) ir šioje temperatūroje išlaikomas 40 min. Mišinys 2 vai. laikotarpyje atvėsinamas iki 40°C ir į jį pripilama vandens (10,5 1). Maišant dar vieną valandą reakcijos mišinys atvėsinamas iki 20°C. Susidaro gryno oksimo kristalai, kurie nufiltruojami (Biuchnerio piltuvas, Vatmano filtro popierius Nr. 1), naudojant vakuumą, po to perplaunami 50 ml 3A etanolio ir 100 ml vandens mišiniu bei 1 1 vandens.
[0025] KieLa medžiaga 2 vai. džiovinama vakuume ir 12 vai. 55°C temperatūroje po vakuuminiu gaubtu, gaunant gryną dezoksibenzoinoksimą (213,2 g, 99%).
[0026] 2 stadija. 5- hidroksi- 5- metil - 3, 4- difenilizoksazolino gavimas
[0027] Azoto atmosferoje bevandeniame THF (565 ml) ištirpinamas dezoksibenzoinoksimas (1 stadija). Tirpalas atšaldomas iki -20°C. Tirpalas apdorojamas ličio diizopropilamidu (2 M, 800 ml, 1,60 mol), leidžiant reakcijos temperatūrai pakilti iki 10-15°C. Reakcijos mišinys atšaldomas iki -10-(-20) °C ir į tirpalą pridedama bevandenio etilacetato (218 ml), leidžiant reakcijos temperatūrai maksimaliai pakilti iki 25UC ir ši temperatūra išlaikoma 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C. Atskirai pripilama vandens 4 reakcijos stabdymo kolbą ir atšaldoma iki 0-5°C. Iš anksto atšaldytas reakcijos mišinys perkeliamas į reakcijos stabdymo kolbą, palaikant atvėsinto mišinio temperatūrą žemiau 25°C. Stabdant reakciją mišinys atšaldomas iki 0-5°C. Į mišinį pridedama druskos rūgšties (12 M), išlaikant pridėjimo metu temperatūrą žemiau 25°C (tai pasiekiama kontroliuojant pridėjimo greitį), ir maišoma, kol ištirpsta kietos dalelės (~5 min.). Maišomo mišinio pH turi būti lygus 3-4. Atskiriami sluoksniai, ir organinis sluoksnis nupilamas. Maišant ant organinio sluoksnio supilamas heptanas. Organinis sluoksnis distiliuojamas, kol rezervuaro temperatūra pasiekia 90-91°C. Tirpalas atšaldomas iki 5°C ir filtruojamas. Kieta medžiaga perplaunama dviem 300 ml etilacetato-heptano (20/80) porcijomis, atšaldytomis iki 5°C. Kietas produktas džiovinamas ant piltuvo keletą valandų, po to, naudojant vakuumą su azoto dujų srove, džiovinamas kambario temperatūroje visą savaitgalį, gaunant izoksazoliaą
[0028] (108,75 g, 57,7%). 3 stadija. 4 - f ( 5- metil - 3 - Eenil) - 4 - izoksazol 1 benzensul - fonamido gavimas 3 1 apvaliadugnėje kolboje, turinčioje šildomą apvalkalą, mechaninį maišytuvą, vandens šaldytuvą, J-KEM temperatūros reguliatorių ir termoporą, ištirpinamas dichlormetane (568 ml) 5 -hidroksi- 5-metil- 3, 4 - difenilizoksazolinas (142 g, 0,56 mol) (2 stadija), susidarant suspensijai. Suspensija maišoma ir atšaldoma iki <10°C. Į suspensiją sudedama chlorsulforūgštis (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol), kontroliuojant jos pridėjimo greitį, idant palaikyti kolbos temperatūrą žemiau 20°C.. Mišinys 5 vai. kaitinamas su grįžtamuoju šaldytuvu (apytikriai 40°C) , po to atšaldomas iki 0-5°C. Atšaldytas reakcijos tirpalas, aktyviai maišant ir palaikant rezervuaro temperatūrą žemiau 10°C, lėtai perpilamas į 3 1 3-kaklę apvaliadugnę kolbą (mechaninis maišytuvas ir termoporą), kurioje yra 1000 ml iš anksto iki 0-5°C atšaldyto vandens.
[0029] Mišinys papildomai maišomas 5 min. Sluoksniai atskiriami. Kitoje 3 1 kolboje (mechaninis maišytuvas, išorinė ledo/druskos vonia, termoporą) atšaldomas 28% amonio hidroksidas (700 ml) iki 0-5°C. Į maišomą amonio hidroksido tirpalą, palaikant temperatūrą žemiau 10°C, perpilamas dichlormetano tirpalas. Mišinys 60 min. maišomas kambario temperatūroje. Gauta suspensija filtruojama ir kieta medžiaga perplaunama vandeniu (200 ml) bei džiovinama, gaunant 4 - [ (5-metil-3 - fenil)- 4-izoksazolil]benzensulfo-namidą baltos kietos medžiagos pavidale (94,3 g, 53,S%).
[0030] 4 stadija. 4 - f( 5- metil- 3 - fenil)- 4- izoksazolillbenzen-sulfonamido rekristalizaciia
[0031] 4- [(5-metil-3 - fenil)- 4-izoksazolil]benzensulfonamidas (iš 3 stadijos) ištirpinamas 300 ml verdančio metiletilketono (2-butanono) ir praskiedžiamas 300 ml 10% izopropilo alkoholio vandeninio tirpalo (270 ml bevandenio izopropilo alkoholio ir 30 ml vandens). Medžiaga
[0032] atšaldoma iki kambario temperatūros, tada susiformuoja kristalai. Kristalai nufiltruojami ir džiovinami vakuuminėje džiovykloje ( 10 mm Hg, 100°C), gaunant gryną Formą B (112,95 g, 6%) : lydymosi tem. p. 172-173°C.
[0033] 3 g 4-[ 5- Metil - 3 - f enil izoksazol - 4 - il ] benzensulf onamido ( 1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 9 ml 80% etanolio 3 A / 20 % vandens ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės. Kolba atvėsinama tekančio vandens vonioje ir išlaikoma joje 1 vai., kad susidarytų nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama etanoliu 3 A. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje ( 50- 60°C, 20 mm Hg) . Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma B.
[0034] 10 g 4 - [ 5- Metil - 3 - f enilizoksazol - 4 - il] benzensulf onamido ( 1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 100 ml etanolio 3 A ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės ( apytikriai 70°C). Kolba per 1, 5 vai. atšaldoma iki 20- 25°C ir išlaikoma 30 min., kad susidarytų nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama ( Vatmano filtro popierius Nr. 1) ir praplaunama vandeniu. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje ( 90°C, 50- 100 mm Hg) . Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma B.
[0035] 9, 8 g 4 - [ 5- Metil - 3 - f enilizoksazol - 4 - il Jbenzensulfoamido ( 1 pavyzdys, 3 stadija), 73, 5 ml metanolio ir 24, 5 ml vandens sumaišoma ir kaitinama iki 65- 70°C. Tirpalas išlaikomas apie 10 min. ir filtruojamas karštas, kad būtų pašalinta bet kokia smulki medžiaga. Tirpalas lėtai atvėsinamas iki 50°C ( apytiksliai 0, 3°C/ min.) ir 1 vai. išlaikomas 50°C temperatūroje ( kristalizacija prasideda išlaikymo metu). Vėliau tirpalas atšaldomas iki 5°C ( apytiksliai 0, 3°C/ min.) ir 1 vai. išlaikomas šioje temperatūroje. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas 10 ml atšaldyto metanolio/vandens (75/25). Produktas 4 vai. džiovinamas 95-100°C temperatūroje, gaunant 8,55 g Formos B.
[0036] 120 ml metanolio/izopropanolio (80/20) sumaišoma su 25 g 4- [5-metil - 3 - fenilizoksazol- 4 - il]benzensulfoamido (1 pavyzdys, 3 stadija) ir pakaitinama iki ~68°C. Tirpalas išlaikomas 15 min. ir karštas filtruojamas per stiklinį filtravimo piltuvą, kad būtų pašalintos bet kokios smulkios dalelės. Tirpalas per 3,3 vai. lėtai atšaldomas iki 5°C (apytiksliai 0,3°C/min.) ir 2 vai. išlaikomas šioje temperatūroje. Produktas nufiltruojamas ir praplaunamas 10 ml atšaldyto metanolio/izopropanolio (80/20). Produktas 3 vai. džiovinamas 95-100°C temperatūroje, gaunant 11 g Formos B.
[0037] 10 g 4 - [5-metil - 3 - fenilizoksazol - 4 - il] benzensulfoamido (1 pavyzdys, 3 stadija) sumaišoma su 20 ml vandens: metanolio (25:75) mišinio ir šildoma, kol ištirpsta kietos dalelės. Kolba su tirpalu patalpinama 4 ledą ir mišinys staigiai atšaldomas iki <10°C, šaldymo metu nevykstant kristalizacijai. Keletas kristalų susiformuoja ant kolbos dugno ir netrukus staigiai prasideda kristalizacija. Palaukiama 10 min. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama 75% metanolio vandeniniu tirpalu. Medžiaga džiovinama vakuuminėje džiovykloje su azoto dujų prapūtimu (50-60°C, 20 mm Hg). Susidariusi medžiaga identifikuojama kaip Forma A.
[0038] Šis išradimas taip pat apima su ciklooksigenaze-2 susijusio susirgimo, pvz., uždegimo, gydymo arba profilaktikos būdą. Būdą sudaro asmens, sergančio uždegimu arba linkusio susirgti uždegimu, gydymas
[0039] terapiškai efektyviu 4 - [5-metil-3 - feni1izoksazol-4 - il]benzensulfonamido Formos B kiekiu.
[0040] 4- [5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido Forma B gali būti naudojama, neapsiribojant žmogaus uždegiminių procesų ir kitų su ciklooksigenoze-2 susijusių sutrikimų gydymu, (neapribojant vien tik minėtais sutrikimais) pvz., kaip analgetikas, gydant skausmą ir galvos skausmus, arba kaip antipiretikas, gydant karštinę. Pavyzdžiui, Forma B gali būti naudojama artrito gydymui, apimant, bet neapsiribojant, reumatoidinį artritą, spondiloartropatijas, podagrinį artritą, osteoartritą, sisteminę raudonąją vilkligę ir jaunatvinį artritą. Forma B gali būti vartojama gydant astmą, bronchitą, menstruacinius spazmus, priešlaikinį gimdymą, sausgyslės uždegimą, tepalinio maišelio uždegimą, kepenų ligas, įskaitant hepatitą, odos susirgimus, pvz., psoriazę, egzemą, nudegimus ir dermatitus, bei pooperacinius uždegimus, įskaitant ir kilusius po akių chirurgijos, pvz., kataraktos chirurgijos, bei lūžio chirurgijos uždegimus. Forma B taip pat gali būti naudojama virškinamojo trakto sutrikimų, pvz., uždegiminės žarnų ligos, Krono ligos, gastrito, dirglių žarnų sindromo bei išopėjusio kolito, gydymui. Formą B galima naudoti vėžio, pvz., gaubiamosios - tiesiosios žarnų vėžio, pieno liaukų, plaučių, prostatos, šlapimo pūslės, gimdos kaklelio ir odos vėžio profilaktikai bei gydymui.
[0041] Forma B gali būti naudojama glaukomos, angiogenezės ir retinopatijos gydymui. Formą B galima vartoti gydant uždegimą, esant tokiems susirgimams, kaip vaskuliariniai susirgimai, įskaitant aterosklerozę, migreniniai galvos skausmai, mazginis periarteritas, tiroiditas, aplastinė anemija, Hodžkino liga, sklerodemija, reumatinė karštinė, I tipo diabetai, nervų-raumenų jungties liga, įskaitant sunkiąją miasteniją, baltosios smegenų medžiagos susirgimas, įskaitant išsėtinę sklerozę, sarkadozė, nefrotinis sindromas, Behceto sindromas, polimiozitas, dantenų uždegimas, inkstų uždegimas, padidintas jautrumas, patinimas po sužalojimo, miokardinė išemija bei pan. Formą B taip pat galima vartoti gydant akių ligas, pvz., retinitą, konjunktyvitą, retinopatiją, uveitą, akių šviesos fobiją bei ūmų akies audinio pažeidimą (traumą). Formą B galima vartoti gydant plaučių uždegimą, pvz., uždegimą, susijusį su virusinėmis infekcijomis, bei cistinę fibrozę. Formą B galima naudoti gydant kai kuriuos centrinės nervų sistemos sutrikimus, pvz., kortikalinę silpnaprotystę, įskaitant Alcheimerio ligą, bei centrinės nervų sistemos pakenkimus, atsiradusius dėl apopleksijos, išemijos, priepuolių ir traumų. Formą B galima vartoti kaip priešuždegiminius agentus, pvz., gydant artritą, ji turi papildomą privalumą - žymiai sumažėja kenksmingų pašalinių efektų. Forma B taip pat gali būti vartojama alerginio rinito, apsunkinto kvėpavimo sindromo, endotoksinų šoko sindromo, osteoporozės gydymui bei kaulų rezorbcijos slopinimui. Forma B taip pat gali būti naudinga gydant skausmą, bet neapsiriboja pooperaciniu skausmu, dantų skausmu, raumenų skausmu bei vėžio sukeltu skausmu. Formą B galima vartoti širdies-kraujagyslių susirgimo, pvz., aterosklerozės, kepenų ligos ir silpnaprotystės, pvz., Alcheimerio ligos, profilaktikai.
[0042] Ši forma naudinga gydant ne tik žmones, bet taip pat yra tinkama ir naminių ir ekzotiškų gyvūnų ir gyvulių, įskaitant žinduolius, graužikus ir pan., veterinariniam gydymui. Labiausiai tinka arkliams, šunims bei katėms.
[0043] Forma B taip pat gali būti naudojama kombinuotose terapijose, dalinai arba pilnai, vietoje kitų įprastų priešuždegiminių preparatų, pvz., kartu su steroidais, NSAIDs, 5 -lipoksgenazės inhibitoriais, LTB4 receptoriaus antagonistais ir LTA4 hidrolazės inhibitoriais.
[0044] Tinkami LTA4 hidrolazės inhibitoriai apima RP-64966, (S, S• 3-amino-4- (4-benziloksifenil)-2-hidroksisviesto rūgšties benzilo esterį (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cikloheksilmetil) - 3- (hidroksikarbamoil) propionil) -L-alaniną (Searle), 7 -(4 -(4-ureidobenzil)fenil)heptanoinę rūgštį (Rhone-Poulenc Rorer) ir 3-(3-(lE,3E-tetradekadieni1)- 2-oksiranil)benzoinės rūgšties ličio druską (Searle).
[0045] Be kitų, tinkami LTB4 receptoriaus antagonistai apima ebseleną, linazolastą, ontazolastą, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy produktą CGS-25019C, Leo Denmark produktą ETH-615, Merck produktą MAFP, Terumo produktą TMK-688, Tanabe produktą T-07B7, Lilly produktus LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 ir LY-255283, LY-293111, 264086 ir 292728, OMO produktus ONO-LB 457, ONO-4057 ir ONO-LB-448, Shionogi produktą S-2474, kalcitrolą, Lilly produktus, Searle produktus SC-53228, SC-41930, SC-50605 ir SC-51146, Warner Lambert produktą BPC 15, SmithKline Beecham produktą SB-209247 ir SK&F produktą SKF-104493. Optimalu, kai LTB4 I" GCG^t-CjT iaU5 aritayOniotal a taTGiijCčuiii i S lr-,1 t- ^K-^. 1 ^ ^"U 1 T> r -v- T) -v, ' - -u- , 1 AAC P-lk-N JVUX^XLiL»IV, CJL/OC1CIIU/ JL»wj CI ĮJUJ A J. \ J \ J OCl^j produkto CGS-25019C, Leo Denmark produkto ETH-615, Lilly produkto LY-293111, ONO produkto ONO-4057 ir Terumo produkto TMK-688*
[0046] Be kitų, tinkami 5-LO inhibitoriai apima, Abbott produktus A-76745, 78773 ir ABT 761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopiroksą, flobufeną, linasolastą, lonapoleną, masoprokolą, ontasolastą, tenidapą, zileutoną, pranlukastą, tepoksaliną, rilopiroksą, flezelastino hidrochloridą, enazadremo fosfatą ir bunaprolastą.
[0047] Ši forma taip pat gali būti naudojama kombinuotose terapijose su opiatais bei kitais analgetikais, įskaitant narkotinius analgetikus, Mu receptoriaus antagonistus, Kappa receptoriaus antagonistus, nenarkotinius (t. y., neiššaukiančius priklausomumo) analgetikus, monoaminų apykaitos inhibitorius, adenoziną reguliuojančius agentus, kannabinoido darinius, P Substancijos antagonistus, neurokinino-1 receptoriaus antagonistus ir natrio kanalo blokatorius. Labiau tinkami turėtų būti
[0048] deriniai su junginiais, atrinktais iš morfino, meperidino, kodeino, pentazocino, buprenorfino, butorfanolo, dezocino, meptazinolo, hidrokodono, oksikodono, metadono, Tramadolo [ (+)enantiomero], DuP 747, Dynorfino A, Enadolino, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeno (paracetamolio), propoksifeno, nalbufino, E-4018, filenadolo, mirfentanilo, amitriptylino, DuP 631, Tramadolo [(-)enantiomero], GP-531, akadezino, AKI -1, AKI - 2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadolo racemato, Dynorfino A, E-2078, AXC 3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 ir CP-99,994. Šis išradimas aprašo farmacinę kompoziciją, turinčią terapiškai efektyvų 4 -[5-metil-3 - fenilizoksazol - 4 - il]benzensulfonamido kristalinės Formos B kiekį, asocijuotą su bent vienu farmacijoje priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
[0049] Taip pat išradime pateikiama grupė farmacinių kompozicijų, savo sudėtyje turinčių kristalinę formą B, asocijuotą su vienu arba keletu netoksinių farmacijoje priimtinų nešiklių ir/arba tirpiklių ir/arba adjuvantu (bendrai čia toliau vadinamų medžiagomis - "nešikliais")/ ir, jei pageidaujama, kitus aktyvius ingredientus. Forma B pagal išradimą gali būti skiriama bet kokiu tinkamu būdu, optimalu, kad farmacinės kompozicijos būtų adaptuotos tokiam būdui ir dozė būtų efektyvi paskirtam gydymui. Aktyvi Forma B ir kompozicijos gali būti skiriamos, pvz., peroraliniu intravaskuliariniu būdu, į pilvaplėvės ertmės vidų, po oda, į raumenis arba būti vietinio pobūdžio.
[0050] Farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, gali būti, pvz., tabletės, kapsulės, suspensijos arba skysčio pavidale. Pageidautina, kad farmacinė kompozicija būtų pateikiama dozės, turinčios atitinkamą aktyvaus ingrediento kiekį., formoje. Tokių dozinių vienetų pavyzdžiai yra tabletės arba kapsulės. Aktyvus ingredientas taip pat gali būti skiriamas kaip kompozicija injekcijų pavidalu, kur, pvz., atitinkamu nešikliu gali būti naudojamas fiziologinis Lirpalas, dekstrozė arba vanduo.
[0051] Terapiškai aktyvaus junginio kiekio paskyrimas bei dozavimo režimas, gydant susirgimą išradimo junginiu ir/arba kompozicijomis, priklauso nuo daugybės faktorių, įskaitant pacientų amžių, svorį, lytį ir medicininį stovį, susirgimo sunkumą, vartojimo būdą ir dažnumą bei naudojamą individualų junginį, todėl gali kisti labai plačiose ribose. Farmacinės kompozicijos gali turėti nuo 0,1 iki 2000 mg aktyvių ingredientų, optimalu - nuo 0,5 iki 500 mg, optimaliausia - nuo 1 iki 100 mg. Gali būti skiriama 0,01-100 mg/kg kūno svorio, optimaliau - 0,5-20 mg/kg kūno svorio, optimaliausia - 0,1-10 mg/kg kūno svorio dienos dozė. Dienos dozė gali būti dalijama į 1-4 dalis.
[0052] Psoriazės ir kitų odos susirgimų atveju gali būti optimalu Formos B preparatą taikyti kaip vietinį agentą, veikiant plotą 2-4 kartus per dieną.
[0053] Akių arba išorinių audinių , pvz., burnos bei odos uždegimų atveju, formuluotes geriau naudoti vietinio tepalo arba kremo, arba žvakių, turinčių, pvz., nuo 0,075 iki 30% m/m, optimalu - nuo 0,2 iki 20% m/m, optimaliausia - nuo 0,4 iki 15% m/m bendro aktyvių ingredientų kiekio, pavidale. Kada formuluotė yra tepalo pavidale, aktyvūs ingredientai gali būti įvesti parafino pagrindu arba lengvai su vandeniu besimaišančio tepalo pagrindu. Alternatyviai, kreme aktyvūs ingredientai gali būti formuluojami vandeninio aliejinio kremo ("aliejus vandenyje") pagrindu. Jei pageidaujama, į kremo vandeninę fazę gali įeiti, pvz., mažiausiai 30% m/m polihidrinio alkoholio, pvz., propandiolio, butan-1,3-diolio, manito, sorbito, glicerino, polietilenglikolio bei jų mišinio. Kompozicija vietiniam taikymui savo sudėtyje gali turėti junginį, kuris pagerintų aktyvaus ingrediento absorbciją arba įsiskverbimą per odą arba kitas veikiamas zonas. Tokių gerinančių prasiskverbimą per odą medžiagų pavyzdžiai apima dimelilsulfoksidą ir su juo susijusius analogus.
[0054] Forma B taip pat gali būti įvedama transderminės priemonės pagalba. Optimalu, kai vietinis įvedimas atliekamas naudojant pleistrą talpos su akyta membrana tipo arba su įvairiomis kietomis matricomis. Bet kuriuo atveju aktyvus agentas nepertraukiamai teikiamas iš talpos arba mikrokapsulių per membraną ant aktyvų agentą praleidžiančio adhezyvo, kuris kontaktuoja su recipiento oda arba gleivine. Jei aktyvus agentas absorbuoj amas per odą, recipientas gauna tam tikrą ir kontroliuojamą aktyvaus agento srautą. Mikrokapsulių atveju kapsules dengiantis agentas gali veikti taip pat, kaip ir membrana.
[0055] Išradimo emulsijų aliejinė fazė gali būti sudaryta iš žinomų ingredientų įprastu būdu. Nors fazę gali sudaryti tiktai emulsiklis, ji savo sudėtyje gali turėti bent vieno emulsiklio ir riebalų arba aliejaus, arba kartu riebalų ir aliejaus mišinį. Optimalu, kai hidrofilinis emulsiklis yra įterptas kartu su lipofiliniu emulsikliu, kuris veikia stabilizuojančiai. Taip pat pageidautina, jog fazė turėtų ir aliejų, ir riebalus. Emulsiklis(ai) su stabilizatoriumi(iais) arba be jo(jų) kartu sudaro taip vadinamąjį emulsuojantį vašką, o vaškas kartu su aliejumi ir riebalais sudaro taip vadinamąjį emulsuojančio tepalo pagrindą, kui'is sudaro kremo sudėčių aliejinę dispersinę fazę. Šio išradimo kompo z i c i j orr.s tinkami emulsikliai .ir emulsijos stabilizatoriai, be kitų, apima Tween 60, Span 80, cetostearilo alkoholį, miristilo alkoholį, glicerilmonostearatą bei natrio lauri1sulfatą.
[0056] Atitinkamų aliejų arba riebalų, skirtų kompozicijoms, pasirinkimas remiasi pageidaujamų kosmetinių savybių išgavimu, kadangi aktyvaus junginio tirpumas daugelyje aliejų, kurie gali būti naudojami farmacinių emulsijų kompozicijose, yra labai žemas. Pageidautina, jog kremas būtų neriebus, nepaliekantis dėmių ir išplaunamas produktas, turintis atitinkamą konsistenciją, kad neištekėtų iš tūbelės arba kitų talpų. Gali būti naudojami nešakotų arba šakotų grandinių mono- arba dibaziniai alkilo esteriai, pvz., di-izoadipatas, izocetilo stearatas, kokoso riebalų rūgščių propandioliodiesteris, izopropilo miristatas, decilo oleatas, izopropilo palmitatas, butilo stearatas, 2-etilheksilo palmitatas arba šakotų grandinių esterių mišinys. Jie gali būti naudojami po vieną arba derinyje, priklausomai nuo norimų savybių. Alternatyviai, gali būti naudojami aukštą lydymosi temperatūrą turintys lipidai, pvz., baltas minkštasis parafinas ir/arba skystasis parafinas arba kitos mineralinės alyvos.
[0057] Tinkančios vietiniam taikymui akims kompozicijos apima taip pat akių lašus, kurių aktyvūs ingredientai yra ištirpinti arba suspenduoti atitinkamame nešiklyje, ypač vandeniniame tirpiklyje, skirtame aktyviems ingredientams. Priešuždegiminiai aktyvūs ingredientai tokiose kompozicijose optimaliai sudaro 0,5-20%, geriau - 0,5-10%, geriausiai - 1,5% m/m.
[0058] Terapiniams tikslams Forma B paprastai derinama su vienu arba keliais adjuvantais, tinkamais nurodytam skyrimo būdui. Jei skiriama peroraliniu būdu, junginys gali būti sumaišomas su laktoze, sacharoze, krakmolo milteliais, alkano rūgščių celiuliozės esteriais, celiuliozės alkilo esteriais, talku, stearino rūgštimi, magnio stearatu, magnio oksidu, fosforo ir sieros rūgščių natrio ir kalcio druskomis, želatina, akacijos derva, natrio alginatu, polivinilpirolidonu ir/arba polivinilalkoholiu ir po to tabletuojamas arba įkapsuliuojamas, ruošiant įprastam skyrimui. Tokios kapsulės arba tabletės gali turėti kontroliuojamai atlaisvinamą sudėtį, tai gali būti numatyta disperguojant aktyvų junginį hidroksipropilmetilceliuliozėje. Kompozicijos, skirtos parenteraliniam vartojimui, gali būti vandeninių arba nevandeninių izotoninių sterilių injekcinių tirpalų arba suspensijų formoje. Šie tirpalai ir suspensijos gali būti gaminami iš sterilių miltelių arba granulių, turinčių vieną arba keletą nešiklių arba tirpiklių, kurie paminėti kaip tinkantys peroraliniam vartojimui. Kristalinė Forma B gali būti ištirpinta vandenyje, polietilenglikolyje, propandiole, etanole, kukurūzų aliejuje, medvilnės sėklų aliejuje, žemės riešutų aliejuje, sezamo aliejuje, benzilo alkoholyje, natrio chloride ir/arba įvairiuose buferiuose. Kiti adjuvantai ir vartojimo būdai farmacijoje yra gerai ir plačiai žinomi.
[0059] Visos paminėtos nuorodos yra šio aprašymo neatskiriama dalis.
[0060] Nors šis išradimas aprašytas su konkrečiais variantais, šių variantų detalizavimas išradimo neapriboja.
1. 4-[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido forma, besiskirianti tuo, kad jos lydymosi temperatūra yra 170-174°C.
2. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos infraraudonasis spektras turi šiuos pikus: 1170, 925, 844 ir 729 cm'1.i
3. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos infraraudonasis spektras neturi ryškaus piko, atitinkančio 723 cm'1.
4. Forma pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos miltelių rentgeno spindulių difrakcijos vaizdas iš esmės yra toks, kaip parodyta 5 Fig.
5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje turi 4 - [5-metil-3 - fenilizoksazol-4-il] - benzensulfonamido kristalinės Formos B terapiškai efektyvų kiekį derinyje su bent vienu farmacijoje priimtinu nešikliu, adjuvantu arba skiedikliu.
6. 4- [5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il] -benzensulfonamido kristalinės Formos B panaudojimas medikamento, skirto susijusių su ciklooksigenaze-2 asmenų sutrikimų gydymui ir profilaktikai, gamybai.
7. Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas uždegimų gydymui.
8. Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas artrito gydymui.
9. Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas skausmo gydymui.
10. Panaudojimas pagal 6 punktą, skirtas karštinės gydymui.
11. Formos pagal 1 punktą kristalų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamido perkristalinimas, naudojant tirpiklių sistemą alkoholio pagrindu.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklių sistemą sudaro vienas arba keletas tirpiklių, atrinktų iš metanolio, izoprapanolio, metanolio vandeninio tirpalo ir etanolio vandeninio tirpalo.
13. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad kristalai yra perkristalinami iš izopropanolio ir metanolio mišinio.