LT4646B

BENZOKSAZINONŲ ASIMETRINĖ SINTEZĖ

ASYMMETRIC SYNTHESIS OF BENZOXAZONES

Referatas

[LT] Išradimas pateikia (S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ono, kurio formulė yra (VI-i), ir kuris yra žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, naują asimetrinės sintezės būdą.

[EN] The present invention provides novel methods for the asymmetric synthesis of (S)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one of formula (VI-i) which is useful as a human immunodeficiency virus (HIV) reversetranscriptase inhibitor.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas pateikia (S)-6-chlor-4-cikIopropiletinil-4-trifluormetil-1.4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-ono, kuris yra žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, naujus asimetrinės sintezės būdus.

[0002] Atvirkštinė transkripcija yra įprasta retrovirusų replikacijos savybė. Virusų replikacijai reikia viruso koduojamos atvirkštinės transkriptazės, kad DNR sekų kopijos būtų generuojamos viruso genomo RNR atvirkštinės transkripcijos būdu.

[0003] Todėl atvirkštinė transkriptazė yra klinikiniu požiūriu reikšmingas objektas retrovirusinių infekcijų chemoterapijoje, kadangi viruso koduojamos atvirkštinės transkriptazės inhibicija nutrauktų viruso replikaciją.

[0004] Veikiant žmogaus imunodeficito virusą (ŽIV), kuris yra retrovirusas, sukeliantis palaipsni žmogaus imuninės sistemos sunaikinimą, ko pasėkoje pasireiškia AIDS, tam tikras skaičius junginių yra efektyvūs. Žinoma, kad gydant per ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibavimą, efektyvūs yra tiek inhibitoriai nukleozidų pagrindu, tokie kaip azidotimidinas, tiek ne nukleozidų pagrindu. Nustatyta, kad benzoksazinonai veikia kaip ne nukleozidiniai ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai. (S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-onas, kurio formulė (VI-i):

[0005] prieš ŽIV atvirkštinės transkriptazės stabilumą. Dėl (S)-6-chIor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-ono, kaip ŽIV atvirkštinės trankriptazės inhibitoriaus svarbos, egzistuoja poreikis sukurti ekonomišką ir efektyvų jo sintezės būdą.

[0006] Thompson et ai., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, aprašo enantiomerinių benzoksazinonų asimetrinę sintezę, prisijungiant labai enantioselektyviam acetilidui, po to ciklizuojant su kondensuojančiu agentu, kad susidarytų benzoksazinonas, kaip parodyta žemiau.

[0007] Pradinis p-metoksibenzilanilinas sintetinamas benzilinant anilino azotą p-metoksibenzilchloridu. Be to, visame procese susidaro didelis kiekis sunkiųjų metalų atliekų dėl cerio amonio nitrato panaudojimo oksidinimui debenzilinimo stadijoje.

[0008] Europos patento paraiškoje 582 455 Al aprašyta benzoksazinonų sintezė trijų stadijų procese.

[0009] Pagrindinė metodika numato: (1) para-chloranilino pivalamido metalinimą n-butilličiu su po to einančia nukleofiline pakaitų reakcija su esteriu, susidarant ketonui, (2) tretinio karbinolio sintezę Grinjaro prisijungimo prie ketono reakcijoje, ir (3) neblokuoto amino ciklizaciją su karbinoliu, pridedant dideli kondensuojančio agento perteklių, kad susidarytų benzoksazinonas. Būdas reikalauja tolesnio optinių izomerų gryninimo, naudojant optiškai aktyvu tirpinimo agentą, toki kaip (-) -kampano rūgštis.

[0010] Young et al., tarptautinėje PCT paraiškoje WO 95203S9 Al aprašo benzoksazinonus, tinkamus ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibavimui. ŽIV profilaktikai arba gydymui bei AIDS gydymui. Paraiška WO 9520389 Al aprašo sintezės metodus, kurie yra tapatūs aprašytiems EP 582 455. kuris paminėtas aukščiau. Be to, Young et ai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, aptariant benzoksazinono (VI) klinikinius privalumus, aktyvumą in vitro ir farmakokinetini aktyvumą kaip ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus . gydant ŽIV, pateikia sutrumpintą benzoksazinono (VI) sintezę, analogiška aukščiau paminėtai EP 582 455 Al, kurioje tretinis karbinolis sintetinamas pridedant ciklopropiletinilličio reagentą prieš ciklizuojant neblokuotą aminą su karbinoliu, pridėjus kondensuojančio agento.

[0011] Thompson et ai, PCT tarptautinėje paraiškoje WO 9622955 Al aprašo geresnę cikopropilacetileno, reikalingo gaminant (S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-oną, sintezę. Paraiškoje WO 9622955 Al aprašyta sintezės būdų, aprašytų aukščiau pateiktose publikacijose, derinys, kuris lieka neefektyviu visos sintezės mastu, kurioje išradimas pateikia žymių pagerinimų.

[0012] Aukščiau pateikti benzoksazinonų sintezės būdai naudoja toksiškus, sunkiai mani puliuojamus reagentus, santykinai brangias medžiagas ir neefektyvią chromatografinio gryninimo stadiją, arba visa (_^S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-ono sintezė duoda mažas išeigas. Tokiu būdu, būtų naudinga surasti naujus benzoksazinonų sintezės dideliais kiekiais būdus, kurie išvengtų ankstesnių trūkumų ir duotų dideles norimų benzoksazinonų išeigas.

[0013] Todėl šis išradimas pateikia naują benzilinimo metodiką, naudojant rūgštim katalizuojamus benzilo alkoholius vietoje atitinkamų benzilchloridų analogų, kurie būtų brangesni ir nestabilūs. Procedūros optimizavimas leidžia turėti nenutrūkstamą procesą, kadangi produkto nereikia išskirti.

[0014] Šis išradimas aprašo (IR, 2S)-pirolidinilnorefedrino gavimą tokio grynumo pavidale, kad jis gali būti naudojamas kaip nenutrūkstamo proceso reagentas ličio ciklopropilacetilido chiraliniame prisijungime. Sis išradimas aprašo ciklopropilacetileno gavimą tokio grynumo pavidale, kad jis taip pat gali būti naudojamas kaip nenutrūkstamo proceso reagentas ciklopropilacetilido anijono, pavyzdžiui ličio ciklopropilacetilido, chiraliniame prisijungime.

[0015] Šis išradimas pateikia geresnį benzoksazinonų asimetrinės sintezės būdą. Šio išradimo būdas nenaudoja labai toksiško cerio amonio nitrato, tokiu būdu eliminuodamas cerio jonus iš nuotekų. Šis išradimas pateikia efektyvų ne chromatografinio gryninimo būdą, duodantį enantiomeriškai gryną produktą. Be to, šis išradimas aprašo tarpinius junginius stabilių kietų medžiagų pavidale, kuriuos galima išgryninti kristalinant. Nė viename iš aukščiau cituotų šaltinių

[0016] benzoksazinonų, veikiančių kaip ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, sintezės būdai, analogiški šio išradimo būdams, neaprašyti.

[0017] Šis išradimas susijęs su benzoksazinonų, inhibuojančių ŽIV atvirkštine transkriptazę, naujais sintezės būdais. Išradime pateikta nauja pirminių aminų benzilinimo metodika, naudojant rūgštimi katalizuojamus benzilo alkoholius. Šio išradimo būdas leidžia gauti dideles išeigas, ji galima įgyvendinti su kilograminėmis apimtimis, jis duoda stabilius tarpinius junginius. Be to, išradime pateiktas ne chromatografinis atskyrimo būdas, kad pagerėtų bendra išeiga.

[0018] Čia pateikiamas šio išradimo gavimo būdas junginio, turinčio (VI) formulę

[0019]

[0020] A yra -CF₃, -C₂F₅ arba -C₃F₇;

[0021] kai minėtas būdas susideda iš vienos ar daugiau toliau paminėtų stadijų:

[0022]

[0023] R⁴, R³, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ ir R⁹ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Q_6 alkilo, Cu alkoksilo ir C₁.₆ alkiltio,

[0024] R¹² yra H, C₁.₆ alkilas, C₁-₆ alkoksilas arba C₁.₆ alkiltio;

[0025] n yra 0, 1, 2 arba 3;

[0026] dalyvaujant metansulfonrūgščiai, p-toluensulfonrūgščiai arba kitam tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, kad susidarytų junginys, kurio formulė (II):

[0027]

[0028] Pagal pirmą šio išradimo įgyvendinimą, šis išradimas pateikia naują gavimo būdą junginiams, kurių formulė (VI):

[0029] A yra -CF₃, -C₂F₅ arba C₃F₇; kai minėtas būdas susideda iš: (1) junginio, kurio formulė (I):

[0030] R¹ yra H, C_\._s alkilas arba Q.6 alkilkarbonilas,

[0031] R⁴, R⁵, R^4a, R^3a, R⁶, R⁸ ir R⁹ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Ci-₆ alkilo, Ci-₆ alkoksilo ir Q.6 alkiltio;

[0032] R¹² yra H, C_i_₆ alkilas, C₁-₆ alkoksilas arba Ci-₆ alkiltio;

[0033] n yra 0, 1, 2 arba 3;

[0034] dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, kad susidarytų junginys, kurio formulė (II):

[0035]

[0036] ir

[0037] (5) (V) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančiu agentu, susidarant (VI) formulės junginiui.

[0038] Išradimo Įgyvendinime, kuriam teikiama pirmenybė, junginio, kurio formulė

[0039] gavimo būdas susideda iš: (1) junginio,kurio formulė (I), reakcijos su (VII) formulės junginiu, kurioje:

[0040] R⁴, R³, R^4a, R^3a ir R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Q.6 alkilo, Ci-₆ alkoksilo ir Q.6 alkiltio;

[0041] R¹² yra H, Ci-₆ alkilas, Q.6 alkoksilas arba C_i_₆ alkiltio;

[0042] dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, kad susidarytų (II) formulės junginys;

[0043] (2) (a) lR,2S-pirolidinilnorefedrino reakcijos su n-heksilličiu ir ciklopropilacetilenu, susidarant lR,2S-pirolidinilnorefedrino ir ličio ciklopropilacetilido mišiniui, ir

[0044] (b) (2) (a) stadijos reakcijos mišinio reakcijos su (II) formulės junginiu, susidarant (III) formulės junginiui; (3) junginio, kurio formulė (III), reakcijos su tinkamu oksiduojančiu agentu, susidarant (IV) formulės junginiui; (4) (IV) formulės junginio reakcijos su tinkamu žiedą atidarančiu agentu, dalyvaujant tinkamam surišančiam agentui, susidarant (V) formulės junginiui; ir (5) (V) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančiu agentu, susidarant (VI) formulės junginiui.

[0045] Išradimo įgyvendinime, kuriam labiau teikiama pirmenybė, junginių, kurių formulė yra (Vl-i):

[0046] (Vl-i)

[0047] gavimo būdas susideda iš:

[0048] (1) junginio, kurio formulė (I) , kurioje X yra C1 ir A yra trifluormetilas, reakcijos su p-metoksibenzilo alkoholiu, dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, susidarant junginiui, kurio formulė (Il-i):

[0049] Išradimo įgyvendinime, kuriam taip pat labiau teikiama pirmenybė, (VI) formulės junginių gavimo būdas pasižymi tuo, kad: tinkamas rūgštinis katalizatorius yra parinktas iš grupės agentų: HC1,metansulfonrūgšties, benzensulfonrūgšties, fosfato rūgšties, sulfato rūgšties, triifluoracto rūgšties, trichloracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties,

[0050] tinkamas oksiduojantis agentas yra parinktas iš grupės agentų: MnŪ₂, 2,3-dichlor-5,6-diciano-l,4-benzochinono, p-tetrachlorbenzochinono, o-tetrachlorbenzo-chinono ir jodozilbenzeno diacetato,

[0051] tinkamas žiedą atidarantis agentasyra parinktas iš grupės agentų: natrio Cm alkoksido, ličio Cm alkoksido, kalio Cm alkoksido, NaOH, LiOH, KOH ir Ca(OH)₂,

[0052] tinkamas surišantis agentas yra NaBH₄, NaHSO_s, hidroksilaminas, tozilhidrazidas arba H_iC_b, ir

[0053] Išradimo įgyvendinime, kuriam dar labiau teikiama pirmenybė, junginių, kurių formulė yra (VI) gavimo būde stadijų (2)(a) ir (b) junginiai pagaminami atskirai ir sumaišomi suliejant tirpalus.

[0054] Pagal antrą šio išradimo Įgyvendinimą, šis išradimas pateikia junginių, kurių formulė (II):

[0055] A yra -CF₃, -C₂F₅ arba C₃F₇;

[0056]

[0057] R⁴, R³, R^4a, R_"\ R⁶, R³ ir R⁹ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Q-6 alkilo, Ci-₆ alkoksilo ir Q.6 alkiltio;

[0058] R12 yra H, C_i.₆ alkilas, C_i,₆ alkoksilas arba C_\._s alkiltio;

[0059] n yra 0,1, 2 arba 3;

[0060]

[0061] dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui ir susidarant (II) formulės junginiui.

[0062] Įgyvendinime, kuriam teikiama pirmenybė, (VII) formulės junginys

[0063] yra

[0064]

[0065] Įgyvendinime, kuriam dar labiau teikiama pirmenybė, tinkamas rūgštinis katalizatorius yra parinktas iš grupės: HC1, metansulfonrūgšties, benzensulfonrūgšties, fosfato rūgšties, sulfato rūgšties, trifluoracto rūgšties, trichloracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties.

[0066] Pagal trečią išradimo įgyvendinimą, šis išradimas pateikia junginių, kurių formulė (IV):

[0067] A yra -CF₃, -C;Fs arba -C₃H₇, P" yra

[0068]

[0069] R⁴, R³, R^4a, R³³, R⁶, R^s ir R⁹ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Ci-₆ alkilo, Ci-₆ alkoksilo ir C_j.₆ alkiltio;

[0070] R^i: yra H, C-₆ alkilas, Q.₆ alkoksilas arba Q^ alkiltio;

[0071] n vra 0. 1, 2 arba 3;

[0072] ✓ 7

[0073]

[0074] reakcijos nevandeniniame tirpiklyje su tinkamu oksiduojančiu agentu, susidarant (IV) formulės junginiui.

[0075] Įgyvendinime, kuriam teikiama pirmenybė, (III) formulės junginys yra

[0076]

[0077] Įgyvendinime, kuriam labiau teikiama pirmenybė, tinkamas oksiduojantis agentas yra parinktas iš grupės agentų: MnC>2, 2,3-dichlor-5,6-diciano-l,4-benzochinono, p-tetrachlorbenzochinono, o-tetrachlorbenzochinono ir jodozilbenzeno diacetato.

[0078] Pagal ketvirtą įgyvendinimą, šis išradimas pateikia junginių, kurių formulė

[0079] ( V) :

[0080]

[0081] A yra -CF₃, -C₂F₅ arba -C₃F₇,

[0082] gavimo būdą, susidedantį iš:

[0083] junginio, kurio formulė (IV):

[0084] _R³ yra H, -CH₃, -CH₂CH₃ arba fenilas, pakeistas 0-3 R¹²,

[0085] R⁴, R³, R4\ R^5a, R⁶, R⁸ ir R⁹ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Ci-₆ alkilo, Q_6 alkoksilo ir Q.6 alkiltio;

[0086] R¹² yra H, Q.6 alkilas, C_i_₆ alkoksilas arba Q_₆ alkiltio;

[0087] n yra 0, 1, 2 arba 3;

[0088] reakcijos su tinkamu žiedą atidarančiu agentu, dalyvaujant tinkamam surišančiam agentui ir susidarant (V) formulės junginiui.

[0089] Įgyvendinime, kuriam teikiama pirmenybė, (IV) formulės junginys yra

[0090]

[0091] Įgyvendinime, kuriam labiau teikiama pirmenybė, tinkamas žiedą atidarantis agentas yra parinktas iš grupės agentų: natrio Cm alkoksido, ličio Cm alkoksido,

[0092] kalio CM alkoksido, NaOH, LiOH, KOH ir Ca(OH)₂,

[0093] tinkamas surišantis agentas yra parinktas iš grupės: NaBH-i, NaHSO_j, hidroksilaminas, tozilhidrazidas arba H?C >2.

[0094] Pagal penktą įgyvendinimą, šis išradimas pateikia junginio kurio formulė

[0095]

[0096] A yra -CF3, -C₂F₅ arba - C₃F₇, gavimo būdą, susidedantį iš: (1) junginio, kurio formulė (I):

[0097] R2 yra -CH₃, -CH₂CH₃ arba fenilas, pakeistas 0-3 R¹², _R³ yra -CH₃, -CH₂CH₃ arba fenilas, pakeistas 0-3 R¹²,

[0098] R⁴, R⁵, R^4a, R³³, R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, C₁-₆ alkilo, C₁-₆ alkoksilo ir C₁.₆ alkiltio; ir

[0099] R¹² yra H, C₁.₆ alkilas, Q.6 alkoksilas arba C₁-₆ alkiltio;

[0100] dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, kad susidarytų junginys, kurio formulė (II):

[0101]

[0102] ir

[0103] (4) (V) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančių agentu,susidarant (VI) formulės junginiui: Pagal septintą Įgyvendinimą, šis išradimas pateikia naują jungini, kurio formulė (IV-i):

[0104] Šio išradimo gavimo būdai yra naudojami gauti (S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-oną, kuris veikia kaip žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, ir junginius, kurie yra (S)-6-chlor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-ono sintezės tarpiniai junginiai. Tokie ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai naudojami ŽIV inhibavimui bei ŽIV infekcijų gydymui.

[0105] ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai naudojami ŽIV inhibavimui pavyzdžiuose ex vivo, kuriuose ŽIV yra arba numatomas kontaktas su ŽIV. Tokiu būdu, tokie ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai gali būti naudojami ŽIV inhibavimui organizmo skysčių (pavyzdžiui, kūno skysčio arba sėklos) pavyzdyje, kuriame ŽIV yra arba įtariama, jog tame pavyzdyje yra ŽIV, arba tas pavyzdys kontaktuos su ŽIV. Tokie ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai taip pat naudojami kaip standartiniai arba palyginimo junginiai tyrimuose arba metodikose, nustatant agento sugebėjimą inhibuoti viruso replikaciją ir/arba ŽIV atvirkštinę transkriptazę, pavyzdžiui, farmacinėse tyrimo programose. Tokiu būdu, šie ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai gali būti naudojami kaip kontroliniai arba palyginimo junginiai tokiose analizėse bei kaip kokybės standartai.

[0106] Čia pareikštų sintezės metodų reakcijos vykdomos tinkamuose tirpikliuose, kuriuos organinės sintezės specialistas gali lengvai parinkti; toks tinkamas tirpiklis paparastai būna bet koks tirpiklis, nereaguojantis su pradinėmis medžiagomis (reagentais), su tarpiniais junginiais arba su reakcijos produktais temparatūroje, kurioje reakcija vyksta, t.y., temperatūroje, kuri gali svyruoti nuo tirpiklio užšalimo temparatūros iki tirpiklio virimo temperatūros. Reakcija gali būti vykdoma viename tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje. Priklausomai nuo konkrečios reakcijos stadijos, jai gali būti parinktas konkretus tinkamas tirpiklis.

[0107] Tinkami halogeninti tirpikliai apima chlorbenzeną, fluorbenzeną arba dichlormetaną.

[0108] Tinkami eteriniai tirpikliai apima: tetrahidrofuraną, dietileterį, etilenglikolio dimetileterį, etilenglikolio dietileterį, dietilenglikolio dimetileterį, dietilenglikolio dietileterį, trietilenglikolio dimetileterį arba t-butilmetileterį.

[0109] Tinkami protoniniai tirpikliai apima, pavyzdžiui, bet jais neapsiriboja: vandenį, metanolį, etanolį, 2-nitroetanolį, 2-fluoretanolį, 2, 2, 2-trifluoretanolį, etilenglikolį, 1-propanolį, 2-propanolį, 2-metoksietanolį, 1-butanolį, 2-butanolį, i-butilo alkoholį, t-butilo alkoholį, 2-etoksietanolį, dietilenglikolį, 1-, 2- arba 3-pentanolį, neo-pentilo alkoholį, t-pentilo alkoholį, dietilenglikolio monometileterį, dietilenglikolio monoetileteri, cikloheksanolį, benzilo alkoholi, fenoli arba glicerolį.

[0110] Tinkami aprotoniniai tirpikliai apima, pavyzdžiui, bet jais neapsiriboja: tetrahidrofuraną (THF), dimetilformamidą (DMF), dimetilacetamidą (DMAC), l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (lH)-pirimidinoną (DMPU), 1, 3-dimetil-2-imidazolidinoną (DMI), N-metilpirolidinoną (NMP), formamidą, N-metilacetamidą. N-metilformamidą, acetonitrilą, dimetilsulfoksidą, propionitrilą, etilformiatą, metilacetatą, heksachloracetoną, acetoną, etilmetilketoną, etilo acetatą, sulfolaną, N,N-dimetilpropionamidą, tetrametilkarbamidą, nitrometaną, nitrobenzeną arba heksametilfosforamidą.

[0111] Tinkami baziniai tirpikliai apima: 2-, 3- arba 4- pikoliną, pirolą. pirolidiną, morfoliną, piridiną arba piperidiną.

[0112] Tinkami angliavandenilių tirpikliai apima: benzeną, cikloheksaną. pentaną, heksaną, tolueną, cikloheptaną, metilcikloheksaną, heptaną, etilbenzeną, m-, o-arba p-ksileną, oktaną, indaną, nonaną arba naftaleną.

[0113] Čia vartojamas terminas "aminą blokuojanti grupė" arba "N-blokuojanti" reiškia bet kurią organinėje sintezėje žinomą grupę, naudojamą amino grupės blokavimui. Tokios aminą blokuojančios grupės apima išvardintas Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York

[0114] (1991), kuris čia cituojamas. Aminą blokuojančios grupės apima, bet jais neapsiriboja, alkilus, tokius kaip benzilas, a-metilbenzilas, difenilmetilas (benzhidrilas), dimetoksibenzhidrilas, trifenilmetilas (tritilas), 9-fluorenilas, fenilfluorenilas, dihidroantracenilas, monometoksitritilas, p-metoksibenzilas, 3,4-dimetoksibenzilas, 2,4-dimetoksibenzilas, 3,4,5-trimetoksibenzilas.Čia vartojamas terminas "chirališkumą indukuojantis agentas" arba "chiralinės indukcijos agentas" reiškia nereaktyvų chiralinį agentą, kuris selektyviai indukuoja chiralinio centro enantiomere sukūrimą , nechiraliniam substratui jungiantis prie prochiralinio centro. Chirališkumą indukuojantys agentai apima, bet jais neapsiriboja, lR,2S-N-pakeistus efedrinus, tokius kaip 1R,2S-N-metilnefedrinas, lR,2S-N-pirolidinilnorefedrinas. "Chiralinės indukcijos agentas" reiškia nereaktyvų chiralinį agentą, kuris selektyviai indukuoja chiralinio centro enantiomere sukūrimą, nechiraliniam substratui jungiantis prie prochiralinio centro. Chirališkumą indukuojantys agentai apima, bet jais neapsiriboja, 1R,2S-N-pakeistus efedrinus, tokius kaip lR,2S-N-metilefedrinas, 1R.2S-N-pirolidinilnorefedrinas, lR,2S-N-piperidinilnorefedrinas ir 1R,2S-N-morfolinilnorefedrinas.Čia vartojamas terminas "rūgštinis katalizatorius" reiškia bet koki rūgštini agentą, kuris katalizuoja alkilo tipo aminą blokuojančios grupės alkoholio darinio, tokio kaip benzilo alkoholis, benzhidrolis arba tritilo alkoholis, prisijungimą prie nebazinio amino laisvos bazės formos, tokios kaip (I) junginys. Rūgštinių katalizatorių pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, HC1, HBr, metansulfonrūgšti, benzensulfonrūgštį, toluensulfonrūgštį, sulfato rūgšti, trifluoracto rūgšti, trichloracto rūgšti, fosfato rūgštį ir polifosfato rūgštį.Čia vartojamas terminas "oksiduojantis agentas" reiškia bet kokį agentą, kuris oksiduoja bezilu blokuotą aminą iki imino, tokiu būdu įgalindamas intramolekulinės ciklizacijos būdu iš (III) formulę turinčio junginio susidaryti (IV) junginiui. Oksiduojančių agentų pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, mangano dioksidą, KMn0₄, FoSOj , KHSO₅ , DDQ, p-choranilą, o-chloranilą ir jodozilbenzeno diacetatą.Čia vartojamas terminas "deblokuojantis agentas" reiškia bet kurį rūgštini agentą, kuris gali efektyviai pašalinti alkilo tipo aminą blokuojančią grupę, tokią kaip benzilas, benzhidrilas arba tritilas, susidarant amino laisvos bazės formai, tokiai kaip (IV) junginys. Deblokuojančių agentų pavyzdžaiai apima, bet jais neapsiriboja, HC1, HBr, metansulfonrūgšti, trichloracto rūgštį, trifluoracto rūgštį, fosfato rūgštį ir p-toluensulfonrūgštį.Čia vartojams terminas "žiedą atidarantis agentas" reiškia bet kokį agentą, kuris gali veikti (V) formulės junginio susidarymą pašalinant arba debenzilinant P" nuo (IV) formulės hemiaminalio. Tokie žiedą atidarantys agentai yra stiprios bazės, kurių pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, metalų hidroksidus ir metalų alkoksidus: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂ , NaOCH₃ , NaOC₂H₅ , NaOC₃H_s , NaOC4H10 , KOCH₃, KOC₂H₅ ir KOC₄H₁₀.Čia vartojamas terminas "surišantis agentas" reiškia bet koki agentą, kuris gali įtakoti šalutinio produkto, pašalinant arba debenzilinant P" nuo (IV) formulės hemiaminalio, virtimą į medžiagą, kuri nereaguos su siekiamu gauti produktu - junginiu (V), kur, priklausomai nuo P" struktūros, šalutinis produktas yra aromatinis aldehidas arba ketonas. Surišantys agentai, naudojami šios srities specialistų, yra standartiniai redukuojantys agentai, darinius sudarantys agentai arba oksiduojantys agentai; visi jie naudojami, kad tirpale selektyviai reguotų su vienais junginiais ir nereaguotų su kitais. Surišančių agentų, kurie redukuoja aromatini aldehidą arba ketoną iki alkoholio, pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, natrio borhidridą, ličio borhidridą, kalio borhidridą, natrio bisulfitą ir natrio trimetoksiborhidridą; natrio borhidridui teikiama pirmenybė. Surišančių agentų, kurie su aromatiniais aaldehidais ar ketonais sudaro oksimų arba hidrazonų darinius, pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, hidraziną, dimetilhidraziną, hidroksilaminą ir tozilhidrazidą. Surišančių agentų, kurie oksiduoja aromatinj aldehidą iki aromatinės karboksirūgšties, pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, vandenilio peroksidą, t-butilhidroperoksidą, K įSO^ ir KHSO5 •Čia vartojamas terminas "ciklizuojantis agentas" reiškia bet kurį agentą, kuris įtakoja benzoksazinono susidarymą iš aminokarbinolio junginio, turinčio (V) formulę. Ciklizuojančių agentų pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, fosgeną, i,l-karbonildiimidazolą, metilchlorformiatą ir dimetilkarbonatą.Čia vartojamas terminas "litinimo agentas" arba "alkillitis" reiškia organinį ličio reagentą, kuris gali kiekybiškai paversti alkiną į alkinillitį. Litinimo agentų pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, n-heksilliti, n-oktilliti, n-butillitį, t-butillitį, antr-butillitį, izobutillitį, ličio diizopropilamidą, fenillitį ir trifenilmetillitį.

[0115] Čia vartojamas "alkilas" apima tiek šakotos, tiek tiesios grandinės sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nuo vieno iki dvylikos anglies atomų.

[0116] Čia vartojamas "alkoksilas" apima nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; čia vartojamas "alkiltio" apima nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per sieros tiltelj.

[0117] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šis išradimas apima visas chiralines, diastereomerines ir racemines formas. Suprantama, kad kai kurie šio išradimo junginiai turi asimetriškai pakeistą anglies atomą ir gali būti išskirti optiškai aktyvioje arba raceminėje formoje. Šioje srityje gerai žinomi būdai, kaip gauti optiškai aktyvias formas, tokie kaip išskirstant raceminę formą arba sintezės keliu iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Jei nenurodyta ypatinga stereomerinė arba izomero forma, turima mintyje visos chiralines, diastereomerines, racemines ir geometrinių izomerų formos.

[0118] Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tada, jei jie duoda stabilius junginius. Stabiliu junginiu arba stabilia struktūra suprantamas junginys, kuris yra pakankami stabilus išskiriant ji iš reakcijos mišinio ir išgryninat iki naudingo grynumo.

[0119] Čia vartojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas ar daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti pasirinkta nurodyta grupe, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas nepakinta ir kad pakeitimas duoda stabilų junginį.

[0120] Šis išradimas sukurtas realizuoti gramų mastu, vieno kilogramo mastu, kilogramų mastu arba pramoniniu mastu. Kalbant apie gramų mastą, turima mintyje tokia apimtis, kai mažiausiai vienos pradinės medžiagos imama 10 gramų arba daugiau, teikiama pirmenybė mažiausiai 50 gramų ar daugiau, dar labiau teikiama pirmenybė mažiausiai 100 gramų ar daugiau. Kalbant apie kilogramų mastą, turima mintyje apimtis, kai mažiausiai vienos pradinės medžiagos imama daugiau nei vienas kilogramas. Kalbant apie pramoninį mastą, turima mintyje apimtis, kuri skiriasi nuo laboratorinės ir kuri gali pateikti pakankamai produkto tiek klinikiniams tyrimams, tiek vartotojams.

[0121] Šio išradimo metodai gali būti geriau suprasti iš 1 schemos, kuri pateikta kaip pavyzdys, neapribojantis išradimo apimties. 1 schemoje detalizuojami bendri

[0122] sintezės būdai (I) formulės junginių asimetrinės sintezės per (VI), kur X yra C1 ir A yra trifluormetilas, atveju.

[0123] Suprantama, kad organinės sintezės specialistas gali, naudodamasis čia aprašytomis metodikomis, pagaminti (I) formulės junginių homologus per (VI), kur X yra C1 arba F, ir A yra trifluormetilas, pentafluoretilas arba heptafluorpropilas, (I) formulės junginių sintezėje tinkamai parinkdamas p-chloranilino arba p-fluoranilino derinį su CF_sCChEt, CF_sCF_iCO_iEt arba CF₃CF₂CF₂C0₂Et.

[0124] Šio išradimo tikslas yra pateikti geresnį benzoksazinonų, kurie yra ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, asimetrinės sintezės būdą.

[0125] Ši stadija vyksta (I) formulės junginiui reaguojant, prieš tai pavertus jį laisva baze, tinkamame tirpiklyje ir tinkamoje temperatūroje su benzilo alkoholiu, benzilo eteriu, benzhidrilo alkoholiu arba benzhidrilo eteriu, dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui ir susidarant (II) formulės junginiu. Pagal bendrus nurodymus, (I) junginys vandeniniame/organiniame tirpiklyje maždaug kambario temperatūroje gali būti neutralizuotas baze iki pH maždaug "7, toliau reaguoja su maždaug 1 moliniu ekvivalentu benzilo alkoholio, benzilo eterio, benzhidrilo alkoholio arba benzhidrilo eterio, be to dar kontaktuojant su maždaug 0,1-5,0 molinių % tinkamo rūgštinio katalizatoriaus, ir kaitinamas iki temperatūros, pakankamos, kad susidarytų (II) junginys. (II) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio kietos stabilios medžiagos pavidale pagal standartines apdorojimo metodikas. Standartinio apdorojimo pavyzdys parodytas 3 pavyzdyje. (II) junginys gali būti pasirinktinai panaudojamas (III) formulės junginių sintezei.

[0126] P yra benzilo arba benzhidrilo grupė iš atitinkamai, (VII) arba (VIII) formulės junginių, geriausia, ji yra p-metoksibenzilas, 3,4-dimetoksibenzilas, 2,4-dimetoksibenzilas arba 4,4'-dimetoksibenzhidrilas. Dar geriau, jei P yra p-metoksibenzilas. (1) stadijos rūgštinis katalizatorius, kuriam teikiama pirmenybė, apima HC1, metansulfonrūgštį, sulfato rūgštį, trifluoracto rūgštį, trichloracto rūgštį ir p-toluensulfonrūgštį. Labiau teikiama pirmenybė metansulfonrūgščiai ir p-toluensulfonrūgščiai. (1) stadijos tirpikliai ir jų mišiniai, kuriems teikiama pirmenybė, yra toluenas, dioksanas, etilo acetatas, cikloheksanas, dimetoksietanas, metilcikloheksanas, 2-propanolis ir acto rūgštis. Labiau teikiama pirmenybė toluenui. (1) stadijos temperatūros intervalas, kuriam teikiama pirmenybė, yra nuo maždaug kambario temperatūros iki maždaug 120 °C, kai P yra p-metoksibenzilas, labiau teikiama pirmenybė temperatūros intervalui nuo maždaug 60 iki maždaug 90 °C.

[0127] Suprantama, kad šios srities specialistas gali nustatyti geriausią 1 stadijos reakcijos trukmės lauką priklausomai nuo temperatūros, rūgštinio katalizatoriaus ir grupės P. paprastai reakcijos laikas yra nuo 0,5 iki 12 valandų.

[0128] Si chirališkumo indukavimo stadija susideda iš (II) formulės junginio achiralinio ketono karbonilo alkilinimo, dalyvaujant chirališkumą indukuojančiam agentui, kurio formulė (IX), tinkamame tirpiklyje su, geriausia, bent maždaug dviem ekvivalentais ciklopropiletinilličio, kai minėtas ciklopropiletinillitis generuojamas in situ ciklopropiletinilpakaito prisijungimui prie (II) junginio, supilant ciklopropilacetileną su tinkamu alkilličiu, tinkamą laiko tarpą, temperatūroje, pakankamoje, kad susidarytų (III) formulės junginys. Maždaug dviejų ekvivalentų ciklopropiletinilličio generavimas in situ gali būti vykdomas reaguojant maždaug dviem ekvivalentams ciklopropilacetileno su maždaug keturiais ekvivalentais tinkamo alkilličio tinkamame tirpiklyje, žemesnėje nei 0 °C temperatūroje maždaug 1-3 valandas. Pagal bendrus nurodymus, pridedama maždaug du ekvivalentai chirališkumą indukuojančio agento, kurio formulė (IX), maždaug du ekvivalentai tinkamo alkilličio ir maždaug du ekvivalentai ciklopropilacetileno, nepriklausomų tirpalų pavidale, ir laikoma, kol pakankamai susidaro ciklopropiletinilličio, po to pridedamas vienas ekvivalentas (II) formulės junginio tinkamame tirpiklyje ir laikoma žemesnėje nei -30 °C temperatūroje 1-3

[0129] vai., kad susidarytų (III) junginys. (III) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio kietame pavidale pagal standartines apdorojimo metodikas. Standartinio apdorojimo pavyzdys pateiktas 4 pavyzdyje.

[0130] Pageidautina, bet nebūtina, kad reagentai šioje stadijoje būtų pridedami tirpalų pavidale, tai yra, kad būtų pagaminti jų atskiri tirpalai, prieš juos sumaišant. Reagentai, kuriais lengva manipuliuoti kietame pavidale, tokiame pavidale ir gali būti dedami Į reakcijos mišinį, pavyzdžiui, (II) formulės junginiai arba chirališkumą indukuojantys agentai. (2) stadijoje teikiama pirmenybė chirališkumą indukuojančiam agentui lR,2S-pirolidinilnorefedrinui.(^stadijoje alkilličio agentai, kuriems teikiama pirmenybė, apima n-butillitį, antr-butilliti, t-butilliti, izobutilliti, n-heksillitį ir oktilliti. Labiau teikiama pirmenybė n-heksilličiui. (2) stadijos tirpikliai ir jų mišiniai, kuriems teikiama pirmenybė, yra tetrahidrofuranas, heksanas, cikloheksanas, metilcikloheksanas ir toluenas. (2) stadijos trukmė, geriausia, yra maždaug dvi valandos ciklopropiletinilličio susidarymui ir maždaug 1-2 valandos (II) junginio prisijungimui prie lR,2S-pirolidinilnorefedrino/cikIopropiletinilličio. (2) stadijos temperatūrų intervalas, kuriam teikiama pirmenybė, yra nuo maždaug -50 iki maždaug 0 °C ciklopropiletinilličio susidarymui, ir nuo maždaug - 60 iki maždaug -40 °C (II) junginio prisijungimui prie 1R,2S-pirolidinilnorefedrino/ciklopropiletinilličio.

[0131] Ši stadija susideda iš karbinolio - (III) formulės junginio reakcijos tinkamame tirpiklyje, geriausia, su bent vienu ekvivalentu tinkamo oksiduojančio agento pakankamoje temperatūroje ir pakankamą laiko tarpą, kad susidarytų (IV) formulės junginys. Pagal bendrus nurodymus, (III) junginys tinkamame nevandeniniame tirpiklyje gali reaguoti su maždaug vienu moliniu ekvivalentu tinkamo oksiduojančio agento, kaitinant maždaug 1-6 valandas temperatūroje, pakankamoje, kad susidarytų (IV) junginys. (IV) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio kietos medžiagos pavidale, užpylus tinkamo nevandeninio tirpiklio, o po to apdorojant pagal standartinę metodiką. Standartinės metodikos pavyzdys pateiktas 5 pavyzdyje. Be to, (IV) junginys neišskirtas gali būti naudojamas 4 stadijoje, kaip parodyta 6b pavyzdyje.

[0132] Oksiduojantys (3) stadijos agentai, kuriems teikiama pirmenybė, apima p-tetrachlorbenzochinoną ir 2,3-dichlor-5,6-diciano-l,4-benzochinoną.

[0133] Tirpikliai ir jų mišiniai, kuriems teikiama pirmenybė (3) stadijoje, yra toluenas, heptanas, etilo acetatas, metil-t-butileteris, tetrahidrofuranas, dichlormetanas ir cikloheksanas. Reakcijose, kur naudojamas 2.3-dichlor-5,6-diciano-l,4-benzochinonas, tinka etanolis ir metanolis. (3) stadijos reakcijos trukmė priklauso nuo tirpiklio ir temperatūros. Kai (3) stadijos tirpiklis yra heptanas/etilo acetatas, geriausia, jei oksiduojančio agento prisijungimas trunka maždaug 4-6 valandas.

[0134] (III) junginio, priklauso nuo tirpiklio. Kai (3) stadijos tirpiklis yra heptanas/etilo acetatas, teikiama pirmenybė temperatūrų intervalui pradžioje maždaug nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

[0135] su tinkama stipria baze, susidarant (V) formulės junginiui. Kadangi hemiaminalio debenzilinimo produktas yra, priklausomai nuo P" struktūros, aromatinis aldehidas arba ketonas, jis turi būti surištas arba paverstas į darinį tinkamu surišančiu agentu, susidarant medžiagai, kuri nereaguoja su (V) junginiu.

[0136] Pašalinių aromatinių aldehidų ar ketonų surišimo būdai gali būti trys. Pirma, hemiaminaliui (IV) sureagavus su stipria baze ir susidarius (V) formulės junginiui bei pašaliniam aromatiniam aldehidui ar ketonui, pašalinis produktas gali būti suredukuotas tinkamu redukuojančiu agentu iki atitinkamo alkoholio; įgalinant išskirti aminą (V) neutralizuojant reakcijos mišinį ir po to jį nufiltruojant. Antra, pašalinis produktas gali būti surištas reagentu, kuris žymiai geriau reaguoja

[0137] su pašaliniu produktu, negu su laisvu aminu (V), pavyzdžiui, pašalinio produkto reakcijoje su hidroksilaminu, susidarant atitinkamam oksimui, arba, geriau, pašalinio produkto reakcijoje su tozilhidrazidu, susidarant atitinkamam tozilhidrazidui, kuriose aminas (V) gali būti išskirtas kruopščiai nustačius pH, kad

[0138] amino (V) produktas išsikristalintų arba iškristų į nuosėdas. Trečia, šalutinis produktas, jei jis yra aromatinis aldehidas, gali būti surištas reagentu, kuris oksiduoja aldehidą iki atitinkamos rūgšties, bet nereaguoja su (V) amino grupe arba acetileno fragmentu; toks surišantis agentas yra vandenilio peroksidas šarminėje aplinkoje.

[0139] Pagal bendrus nurodymus, (IV) junginys vandeniniame/organiniame tirpiklyje reaguoja su tinkama stipria baze, geriausia, natrio hidroksidu arba kalio hidroksidu, tinkamoje temperatūroje pakankamą laiko tarpą, susidarant (V) formulės junginiui, po to prisijungiant tinkamam surišančiam agentui, geriausia natrio borhidridui, temperatūroje, pakankamoje, kad (V) junginys susidarytų su kiekybine išeiga , tuo pat metu paverčiant pašalinį aldehidą arba ketoną atitinkamu alkoholiu. (V) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio kietos stabilios medžiagos pavidale, užpilant surišančio agento, po to nustatant tirpalo pH ir apdorojant standartiniais būdais. Standartinio apdorojimo pavyzdys pateiktas 6 pavyzdyje. (V) junginys gali būti pasirinktinai panaudotas (VI) formulės junginių sintezei.

[0140] Stiprios bazės, kurioms teikiama pirmenybė (4) stadijoje, paima natrio, kalio, ličio arba kalcio hidroksidus, taip pat metalų alkoksidus. Labiausiai teikiama pirmenybė natrio arba kalio hidroksidui.

[0141] Teikiama pirmenybė surišantiems agentams, kurie redukuoja pašalini aldehidą/ketoną iki alkoholio, bet nereaguoja nei su (V) junginio amino grupe, nei su acetileno fragmentu. Iš surišančių agentų, kurie kartu yra redukuojančios medžiagos, teikiama pirmenybė natrio borhidridui. (4) stadijos tirpikliai, kuriems teikiama pirmenybė, yra alkoholio ir vandens mišiniai. Labiausiai teikiama pirmenybė metanoliui ir vandeniui.

[0142] Temperatūrų intervalas bazės prisijungimui prie (IV) junginio (4) stadijoje, kuriam teikiama pirmenybė, yra maždaug 0-100 °C; labiau teikiama pirmenybė maždaug 30-60 °C temperatūrų intervalui, po to prisijungiant surišančiam agentui.

[0143] Si stadija susideda iš chiralinio (V) formulės junginio ciklizacijos, reaguojant su ciklizuojančiu agentu tinkamame tirpiklyje, temperatūroje, pakankamoje, kad susidarytų (VI) formulės junginys. Pagal bendrus nurodymus, maždaug vienas ekvivalentas (V) junginio supilamas su maždaug dviem ekvivalentais ciklizuojančio agento ir maišomas maždaug 20-25 °C temperatūroje,

[0144] kol reakcija įvyksta kiekybiškai. (IV) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio stabilios kietos medžiagos pavidale pagal standartinę apdorojimo metodiką. Standartinio apdorojimo pavyzdys pateiktas 7 pavyzdyje.

[0145] ir tetrahidrofuranas. Labiausiai teikiama pirmenybė heptanų/tetrahidrofurano mišiniui.

[0146] Geriausia temperatūra ciklizuojančio agento prisijungimui (5) stadijoje yra žemesnė arba maždaug 0 °C.

[0147] Kaip suprantama organinės sintezės specialistams, protingai parinkus reagentus, išradime pareikštais būdais nesunkiai gaunami (II), (III), (IV), (V) ir (VI) formules turintys junginiai.

[0148] Sis išradimas toliau aiškinamas, nurodant į 2 schemą, kurioje R2 = H, pavyzdyje su (VII) formulės junginiu.

[0149] Šio išradimo metodai, pateikti kaip pavyzdys, bet juo neapribojant, gali būti geriau suprasti, nurodant j 3 schemą, kurioje nei R², nei R³ nėra H, pavyzdyje su (VIII) formulės junginiu. Ši schema detalizuoja tolimesn į bendrų (VI) formulės junginio sintezės būdų tolimesnį įgyvendinimą, naudojant rūgšties atžvilgiu labai

[0150] nestabilią aminą blokuojančią grupę. Be to, kad gaunamos aukštos enantiomero išeigos chirališkumo indukavimo stadijoje, įmanoma išskirti (V) jungini, nenaudojant chromatografijos vienoje stadijoje, greitai ir švelniose sąlygose kambario temperatūroje.

[0151] Si stadija apima (I) formulės junginio, paversto laisva baze, reakciją tinkamame tirpiklyje tinkamoje temperatūroje su (VII) arba (VIII) junginiu, kur nei R², nei R³ nėra H, dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, ir susidarant (II) formulės junginiui. Pagal bendrus nurodymus, (I) junginys vandeniniame/organiniame tirpiklyje maždaug kambario temperatūroje gali būti neutralizuojamas baze iki pH maždaug 7, pridedama maždaug 1 molinis ekvivalentas (VII) arba (VIII) junginio, kuriuose nei R², nei R³ nėra H, geriausia, tritilo alkoholio, papildomai pridedama maždaug 0,1-5,0 molinių % tinkamo rūgštinio katalizatoriaus, ir kaitinama temperatūroje, pakankamoje, kad susidarytų (II) junginys. (II) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio kietos stabilios medžiagos pavidale pagal standartines apdorojimo metodikas. Standartinio apdorojimo pavyzdys pateiktas 11 pavyzdyje. (II) junginys pasirinktinai gali būti naudojamas (III) formulės junginio sintezei.

[0152] Geriausia, jei (VII) ar (VIII) junginys, kuriame nei R², nei R³ nėra H, yra tritilo alkoholis arba metoksigrupe pakeistas tritilo alkoholis.

[0153] Rūgštiniai katalizatoriai, kuriems (6) stadijoje teikiama pirmenybė, apima HC1, metansulfonrūgštį, sulfato rūgšti, trifluoracto rūgštį ir p-toluensulfonrūgšti. Labiau teikiama pirmenybė metansulfonrūgščiai ir p-toluensulfonrūgščiai.

[0154] Tirpikliai ir jų mišiniai, kuriems (6) stadijoje teikiama pirmenybė, yra toluenas, dioksanas, cikloheksanas, acetonitrilas, etilo acetatas, dimetoksietanas, 2-propanolis ir acto rūgštis.

[0155] Teikiama pirmenybė reakcijos temperatūrai maždaug nuo kambario temperatūros iki 120 °C. Kai (VIII) junginys yra tritilo alkoholis, labiau teikiama pirmenybė temperatūrų intervalui nuo maždaug 60 iki 90 °C.

[0156] Suprantama, kad šios srities specialistas gali nustatyti geriausią reakcijos trukmę, priklausomai nuo temperatūros, rūgštinio katalizatoriaus ir P grupės. Paprastai reakcijos trukmė yra 0,5-12 valandų. 7 sta dija: chirališkumo indukavimo stadija 3 schemoje yra analogiška chirališkumo indukavimo stadijai 1 schemoje; (III) formulės junginio, kuriame P yra tritilo grupė, sintezės pavyzdys pateiktas 12 pavyzdyje.

[0157] Ši stadija apima (III) formulės junginio, kuriame aminą blokuojanti grupė

[0158] yra labai labili rūgšties atžvilgiu, reakciją tinkamame tirpiklyje su maždaug 0,1-2,0 ekvivalentais tinkamos rūgšties, pakankamai švelniose temperatūrose susidarant (V) formulės junginiui. Detritilinimo pašalinis produktas yra aromatinis alkoholis,

[0159] po to jo nereikia surišti, kaip 1 schemos (4) stadijoje. (V) junginys gali būti išskirtas iš reakcijos mišinio stabilios kietos medžiagos pavidale, sureguliavus tirpalo pH ir apdorojant pagal standartines metodikas. Standartinio apdorojimo pavyzdys pateiktas 13 pavyzdyje. (V) junginys toliau pasirinktinai gali būti naudojamas (VI) formulės junginio sintezei.

[0160] Priimtinos (8) stadijoje aminą blokuojančios grupės yra tritilo, p-metoksitritilo, 4,4'-dimetoksitritilo, taip pat netritilinės grupės, tokios kaip 2,4-dimetoksibenzilo, ir 4,4'-dimetoksibenzhidrilo. Labiau teikiama pirmenybė tritilo grupei.

[0161] Stiprios rūgštys, kurioms (8) stadijoje teikiama pirmenybė, apima HC1, HBr, metansulfonrūgštį, trifluoracto rūgštį ir p-toluensulfonrūgštj. Labiau teikiama pirmenybė HC1 arba trifluoracto rūgščiai.

[0162] Tirpikliai, kuriems (8) stadijoje teikiama pirmenybė, yra žemesniųjų alkilų alkoholiai, jie turi būti bevandeniai, tokie kaip metanolis, etanolis ir propanolis. Labiausiai teikiama pirmenybė metanoliui.

[0163] Geriausia, jei rūgšties prisijungimo prie (III) junginio (8) stadijoje temperatūra yra maždaug 0-50 °C, dar geriau maždaug 0-30 °C.

[0164] Ciklopropilacetileno (X), kuris dalyvauja (III) formulės junginio susidaryme, sintezė parodyta 4 schemoje.

[0165] Ciklopropilacetileno (X) gavimas pagal 4 schemą parodytas 15 pavyzdyje. Ši ciklopropilacetileno sintezė užtikrina chlorpentino virtimą maždaug 100 %, ir didesnę negu maždaug 90 % ciklopropilacetileno išeigą, tokiu būdu, galima (X) produktą naudoti tirpalo pavidale, sintetinant (III) formulės junginį.

[0166] Toliau einantys pavyzdžiai pateikiami kaip šio išradimo iliustracija. Šie pavyzdžiai paaiškina išradimą, bet neapriboja išradimo apimties.

[0167] 1 pavyzdys

[0168] N-( 4- chIorfenil)- 2, 2- dimetilpropanamido sintezė. 4-Chloranilinas (52,7 kg, 413 mol) ištirpinamas t-butilmetileterio (180 kg) 30 % vandeninio natrio hidroksido (61,6 kg, 463 mol) ir vandens (24,2 kg) mišinyje, po to atšaldoma iki 15 °C. Į susidariusią košelę per 1 vai. pridedama trimetilacetilchlorido (52,2 kg. 448 mol), palaikant ne aukštesnę kaip 40 °C temperatūrą. Pamaišius 30 min. 30 °C temperatūroje, mišinys atšaldomas iki -10 °C ir laikomas 2 vai. Produktas atskiriamas filtruojant, praplaunamas 90/10 vandens/metanolio tirpalu (175 kg), išdžiovinamas vakuume ir gauna 85 kg (išeiga 97 %) nurodyto junginio kietos kristalinės medžiagos pavidale. Lyd. temp. 152-153 °C; 'H BMR (300 MHz, CDC1₃) 6 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); ¹³C BMR (75 MHz, CDC1₃) d 176,7, 136,6,129,1,128,9,121,4, 39,6, 27,6.

[0169] N-( 4- fluorfenil)- 2, 2- dimetilpropanamido sintezė. Organinės sintezės specialistui bus aišku, kad 4-chloraniliną pakeitus 4-fluoranilinu, lengvai gausime nurodytą jungini.

[0170] 2 pavyzdys

[0171] 174 mol) tirpalą sausame t-butilmetilo eteryje (271,5 kg) supilamas N-(4-chlorfenil)-2,2-dimetilpropanamidas (36,7 kg, 173 mol) ir atšaldoma iki -20 °C. Į atšaldytą pusiau skystą mišinį pridedama 2,7 N n-butilličio heksane (101,9 kg, 393 mol), palaikant žemesnę nei 5 °C temperatūrą. Palaikius 2 vai. 0-5 °C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki -15 °C, ir po to leidžiama greitai sureaguoti su etiltrifluoracetatu (34,5 kg, 243 mol). Po 30 min., susidaręs tirpalas išpilamas Į

[0172] 3N HC1 (196 1, 589 mol), palaikant žemesnę nei 25 °C temperatūrą. Atskyrus vandeninę fazę, organinis tirpiklis sukoncentruojamas nudistiliuojant maždaug 200 1 tirpiklio. Pridedama acto rūgšties, ir 100 mm vakuume nudistiliuojama 325 kg tirpiklio. Atšaldžius tirpalą iki 30 °C, pridedama 12 N HC1 (43,4 kg, 434 mol) ir mišinys kaitinamas 65-70 °C temperatūroje 4 vai. Susidaręs pusiau kietas mišinys atšaldomas iki 5 °C , produktas atskiriamas filtruojant, praplaunamas etilo acetatu (50,5 kg) ir, išdžiovinus vakuume, gauna 42,1 kg (87 %) pavadinime nurodyto junginio baltos kristalinės medžiagos pavidale. Lyd. temp. 159-162 °C (skyla); ^*H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 1, 65- 1, 5 (sudėtingas, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (pl.s., 3H); ¹⁹F BMR (282 MHz, DMSO-d6) 8 -69,5.

[0173] Organinės sintezės specialistui bus aišku, kad, norint susintetinti atitinkamus homologus, CF₃CF₂C0₂Et arba CF₃CF₂CF₂CO_?Et galima lengvai pakeisti etiltrifluoracetatu.

[0174] 3- a pavyzdys

[0175] 4- Chlor- 2- trifluoracetilaniIino sintezė. 4-Chlor-2-trifluoracetilanilino hidrochloridas (17,1 g, 62 mmol) maišomas tolueno (100 ml) ir vandens (50 ml) mišinyje. Mišinys neutralizuojamas sočiu NaHC0₃ tirpalu iki pH 7. Organinė fazė sukoncentruojama vakuume ir liekana perkristalinama iš heptano; gauna 12,5 g (91 %) pavadinime nurodyto junginio geltonų adatų pavidale. Lyd. temp. 98-99 °C; ^*H BMR (300 MHz, CDC1₃) 8 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d. J = 9 Hz, 1H), 6,44 (pl.s., 2_{H); 13}C BMR (75 MHz CDC1₃) 5 180,0, 151,6, 136,9. 130,1, 120,9, 119,0,116,8, 111,4; ¹⁹F BMR (282 MHz, CDCh) 5 -70,3.

[0176] 3 pavyzdys

[0177] N-(( 4'- metoksi) benziI)- 4- chlor- 2- trifluoracetiIanilino sintezė. Junginys ( II-i). Į 4-chlor-2-trifluoracetilanilino hidrochlorido pusiau skystą mišinį toluene (140 kg) ir vandenyje (50 1) pridedama 30 % NaOH (18 kg), kad pH būtų 7,0. Atskyrus vandeninę fazę, pridedama 4-metoksibenzilo alkoholio (20 kg, 144 mol) ir TsOH (1,0 kg, 5,3 mol). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, ir nudistiliuojama 30 1 aceotropinio vandens/tolueno mišinio. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, ir praplaunamas sočiu valgomosios druskos tirpalu (80 kg). Organinis tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki 35-40 1 tūrio, po to praskiedžiamas THF (52 kg). HPLC duomenimis tolueno/THF tirpale yra 43 % pavadinime nurodyto junginio. Pagal šiuos duomenis išeiga yra 47,7 kg (96 %). Tirpiklį nugarinus vakuume ir perkristalinus iš heptano, gautas analitinis pavyzdys. Lyd. temp. 82-84 °C; ^*H BMR (300 MHz, CDC13) 5 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); ¹³C BMR (75 MHz, CDC1₃) 6 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3, 46,6.

[0178] 4 pavyzdys

[0179] (S)- 5- chlor-a-( ciklopropiletinil)- 2- [( 4- metoksifenil) metil] - amino]-a-( trifluormetil) benzenmetanolio sintezė. Junginys ( III- i). Į (IR, 2S)-pirolidinilnorefedrino (80 kg, 60,7 mol) tirpalą toluene sudedama trifenilmetanas (100 g). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki maždaug pusės pradinio tūrio. Pridedama sauso THF, ir tirpalas atšaldomas -50 °C temperatūros termostate. Kai temperatūra nukrenta iki -20 °C, pridedama n-heksilličio (33 masės % heksane, 33,4 kg, 119,5 mol), palaikant temperatūrą žemiau 0 °C. Į susidariusį raudoną tirpalą supilamas ciklopropilacetileno tirpalas (30 masės % THF/heksane/toluene; turintis apie 4 kg , 65 mol ciklopropilacetileno), palaikant reakcijos mišinio temperatūrą žemiau -20 °C. Susidaręs tirpalas laikomas -45 + -50 °C temperatūroje 1 vai. į šaltą tirpalą supilamas N-((4'-metoksi)benzil)-4-chlor-2-trifluoracetilanilinas (43 masės % THF/toluene, turintis apie 10 kg, 28,8 mol N-((4'-metoksi)benzil)-4-chlor-2-trifluoracetilanilino), palaikant reakcijos temperatūrą žemiau —0 °C. Palaikius reakcijos mišinį 1 vai nuo -43 iki +/- 3 °C temperatūroje, jis išpilamas į 140 kg 1N HC1, atšaldytą iki 0 °C. Organinis sluoksnis atskiriamas ir du kartus po 25 kg 1N HC1, du kartus 40 kg vandens, po to sukoncentruojamas vakuume iki maždaug 29 1 tūrio. Pridedama tolueno (47 kg), ir tirpalas sukoncentruojamas iki 28-30 1 tūrio. "Užpilama 23 kg heptano, mišinys atšaldomas ir laikomas -5 °C temperatūroje 4 vai. Produktas nufiltruojamas, praplaunamas du kartus po 10 kg heptano, išdžiovinamas vakuume; gauna 10 kg (85 %) pavadinime nurodyto junginio balkšvos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. 163-165 °C; [a]²⁵D +8,15° (c 1,006, MeOH); ^XH BMR (300 MHz, CDC13) 5 7,55 (pl.s., 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (pl.s., 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); ¹³C BMR (75 MHz, CDC1₃) 5 158,9, 145;5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 15, 2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; ¹⁹F BMR (282 MHz, CDC1₃) 8 -80,19.

[0180] 5 pavyzdys

[0181] (S)- 6- chIor- 4-( cik] opropiletinil) l, 4- dihidro- 4-( trifluormetil)- 2-( 4'-metoksifenil)- 3, l- benzoksazino sintezė. Junginys ( IV- I). Į heptano (295,5 kg) ir etilacetato (32,5 kg) mišinį pridedama p-chloranilo (57 kg, 232 mol) ir (S)-5-chlor-a-ciklopropiletinil-2-[(4-metoksifenil)metil]-amino]-a-(trifluormetil)-benzenmeta-nolio (89 kg. 217 mol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5,5 vai, energingai maišant, po to praskiedžiamas etilacetatu (64,1 kg) ir atšaldomas iki 30 °C. Tetrachlorhidrochinonas atskiriamas filtruojant, praplaunamas heptano (104,7 kg) ir etilacetato (31 kg) mišiniu. Filtratas dalinai sukoncentruojamas, nudistiliuojant 260 1 tirpiklio, po to praskiedžiamas heptanu (177 kg) ir atšaldomas iki -10/-15 °C. Susidaręs pusiau skystas mišinys filtruojamas ir produktas praplaunamas heptanu (41 kg), džiovinamas ant filtro, kol lieka mažiau nei 20 % heptano. (IV) išeiga, apskaičiuota pagal HPLC duomenis, yra 71 kg (80 %). Analitinis pavyzdys gautas ištrinant mėginį su 1N NaOH, po to perkristalinant iš heksano/etilacetato. Lyd. temp. 130-131,7 °C; ^!H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); ¹³C BMR (75 MHz, DMSO-d₆) 8 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; ¹⁹F BMR (282 MHz, CDC1₃) 5 - 157,5.

[0182] Junginio ( V- i) sintezė: (S)- 5- chlor-a-( ciklopropiletinil)- 2- amino-a-( trifluormetil) benzenmetanolis. Nevalytas (S)-5-chlor-4-(ciklopropiletinil)-l,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2-(4'-metoksifenil)-3,l-benzoksazinas (71 kg, skaičiuojant sausam svoriui) supilamas į metanolio (301 kg), 30 % NaOH (121 kg) ir vandens (61 1) mišinį. Reakcijos mišinys kaitinamas iki 60 °C, kol tirpalas tampa skaidrus, po to atšaldomas iki 30 °C. Į metanolinį tirpalą per 20 min. sudedama natrio borhidrido (3,2 kg, 84,2 mol) tirpalas 0,2 N NaOH (29 1), palaikant ne aukštesnę

[0183] kaip 35 °C temperatūrą. Po 30 min. borhidrido perteklius suskaidomas acetonu (5,8 kg), tirpalas praskiedžiamas vandeniu (175 1), po to neutralizuojamas acto rūgštimi iki pH 8-9. Susidaręs pusiau skystas mišinys atšaldomas iki maždaug 0 °C, nufiltruojamas, produktas praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas vakuume 40

[0184] °C temperatūroje. Nevalytas produktas sumaišomas su tolueno (133 kg) ir heptano (106 kg) mišiniu, pradžioje 25 °C temperatūroje, po to šaldant žemiau -10 °C. Produktas nufiltruojamas, praplaunamas heptanu (41 kg), išdžiovinamas vakuume

[0185] 40 °C temperatūroje; gauna 44,5 kg (88 %) balkšvų-blyškiai gelsvų kristalų. Analitinis pavyzdys perkristalinamas iš t-butilmetileterio/heptano. Lyd. temp. 141-

[0186] 143 °C; [a]²⁵D -28,3° (c 0,106, MeOH); ^*H BMR (300 MHz, CDG1₃) 5 7,54 (d, J = 2

[0187] Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (pl.s., 1H), 4,40

[0188] (pl.s., 1H), 1,44-135 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H) : ¹³C BMR (75 Hz, DMSO-d₆) 5 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; ₁₉F BMR (282 MHz CDC13) 6 -80,5.

[0189] Junginio (V-i) gavimas iš junginio ( IlI- i), pirmesnėje sintezės stadijoje neišskiriant (IV- i) junginio: (S)- 5- chIor-a-( ciklopropiletiniI)- 2- amino-a-( trifluormetil) benzenmetanolis. Į DDQ (9,42 g), 41,5 mmol) mišinį su t-butilmetileteriu (33 ml) 10 °C temperatūroje pridedamas (S)-5-chlor-a-(ciklopropiletinil)-2-[(4-metoksifenil)metil]-amino]-a-(trifluormetil)-benzenmeta-

[0190] nolio (16,38 g, 40 mmol). Po 5 min. susidaręs pusiau skystas mišinys nufiltruojamas 30 °C temperatūroje, gauta kieta medžiaga praplaunama 5 ml t-butilmetileteriu. Filtratas praplaunamas 5 % vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, po to dalinai sukoncentruojamas , nudistiliuojant 70 ml tirpiklio. Pridedama metanolio (25 ml)

[0191] ir 6N NaOH (4 ml), po to nudistiliuojama 20 ml tirpiklio. Į mišinį pridedama 4N NaOH (26 ml) ir trumpai pakaitinama iki 58 °C, po to atšaldoma iki 30 °C. Pridedama natrio borhidrido (0,60 g, 15,9 mmol) tirpalas 0,5 N NaOH (6 ml). Po 15 min. pridedama 45 ml vandens, po to 1 ml acetono. Po 0,5 vai. pridedama acto rūgšties (12 ml, 210 mmol), kad pH būtų 7,5. Susidaręs pusiau skystas mišinys atšaldomas iki maždaug 0 °C ir nufiltruojamas. Medžiaga toliau gryninama perkristalinant iš t-butilmetileterio/heksano; gauna 9,95 g (86 %) kietos baltos medžiagos. Fizikinės charakteristikos tokios pat kaip ir produkto, gauto dviejų stadijų procese (iš p-chloranilo/NaBH-t, žiūr. 6 pavyzdį). 7 pavyzdys

[0192] ( S)- 6- chlor- 4-( ciklopropiIetiniI)- l, 4- dihidro- 4-( trilfuormetil)- 2H- 3, l-benzoksazin- 2- ono sintezė. Junginys ( Vl- i). (S)-5-chlor-a-(ciklopropiletinil)-2-amino-a-(trifluormetil)benzenmetanolis (15,7 kg, 54,3 mol) ištirpinamas heptano (32 kg) ir THF (52 kg) mišinyje temperatūroje, žemesnėje nei -10 °C. Į tirpalą 1 vai. leidžiamas fosgenas (-8,0 kg, 80 mol), palaikant temperatūrą žemiau 0 °C. Susidaręs pusiau skystas mišinys pašildomas ir laikomas 20-25 °C temperatūroje 1 vai. Pridedama metanolio (6,5 kg, 203 mol) ir tirpalas maišomas apie 30 min. Pridedama heptano (97 kg), po to sumažintame slėgyje nudistiliuojama -140 1 tirpiklio. Pridedama97 kg heptano ir 22 kg THF, tirpalas praplaunamas 5 % vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (15 1), po to vandeniu (15 1). Tirpalas pašildomas iki 50 °C, nufiltruojamas į švarų reaktorių, kur pridedama 40 kg heptano. Tirpalas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje , praskiedžiamas heptanu (22 kg) ir atšaldomas žemiau -10 °C. Produktas nufiltruojamas, praplaunamas heptanu (37 kg), džiovinamas vakuume 90-100 °C temperatūroje; gauna 16,0 kg (95 %) balkšvos su rausvu atspalviu kietos medžiagos. HPLC: 99,8 ploto%: lyd. temp. 139-141 °C; [apD - 94,1° (c 0,300 MeOH); ^*H BMR (400 MHz, DMSO-d₆) S 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 ( d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); ¹³C BMR (100 MHz, DMSO-d₆) 5 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; ₁₉F BMR (282 MHz, DMSO-d₆) 5 -81,1.

[0193] 8 pavyzdys

[0194] N-((3',4'-dimetoksi)benzil)-4-chlor-2-trifluoracetilanilinas. Į 2-propanolį

[0195] (40 ml) pridedama 4-chlor-2-trifluoracetilanilino (4,96 g, 40 mmol) ir 3,4-dimetoksibenzilo alkoholio (7,39 g, 44 mmol). Pridedama TsOH (76 mg, 0,4 mmol)

[0196] ir mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 3,5 vai. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki Vi pradinio tūrio, praskiedžiamas vandeniu (10 ml) ir maišomas kambario temperatūroje. Susidaręs pusiau skystas mišinys nufiltruojamas, produktas išdžiovinamas vakuume 30 °C temperatūroje; gauna 10,16 g (68 %) pavadinime nurodyto junginio geltonų miltelių pavidale. Analitinis pavyzdys gautas perkristalinus iš acetonitrilo. Lyd. temp. 82-84 °C; ^*H BMR (CDCb) 8 9,05 (pl.s., 1H), 7,75 (pl.t., J = 2 Hz. 1H), 7,35 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 3H), 6,75

[0197] (d, J = 8 Hz 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); ¹³C BMR (CDCb) 5 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4,110,3, 56,1, 56,0,47,0; ¹⁹F BMR (CDC1₃) 5 -69,61.

[0198] 9 pavyzdys

[0199] ( S)- 5- chlor-a-( cik] opropiletinil)- 2-[( 3, 4- dimetoksifenil) metH]- amino]-a-( trifluormetil) benzenmetanolis. 17,2 masės % (IR, 2S)-pirolidinilnorefedrino (254

[0200] g, 213 mmol) tirpalas sukoncentruojamas, nudistiliuojant atmosferos slėgyje 160 ml tirpiklio. Pridedama trifenilmetano (0,2 g. 0,8 mmol), ir tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. Pridedama THF (130 ml), ir tirpalas atšaldomas iki -20

[0201] °C. Palaikant temperatūrą žemiau 0 °C, sudedamas n-heksillitis (2,0 M tirpalas heksane, 203 ml, 0,406 mol). Sudėjus 108 ml, mišinys įgauna raudoną spalvą. Dedamas 16 masės % ciklopropilacetileno (103 g, 0,25 mol) tirpalas, kol reakcijos mišinys išblunka. Tirpalas maišomas -5/0 °C temperatūroje 20 min., po to atšaldomas iki -45 °C, tada sudedamas n-(3' ,4'-dimetoksi)benzil-4-chlor-2-trifluoracetilanilinas (29,7 g, 81,8 mmol), ištirpintas 50 ml THF. Palaikius 1 vai. 45

[0202] °C temperatūroje, mišinys išpilamas j 2 N HC1 (400 ml). Organinis sluoksnis du

[0203] kartus praplaunamas 2 N HC1 (100 ml), po to sukoncentruojamas vakuume. Pridedama 150 ml tolueno ir mišinys sukoncentruojamas iki 80 ml tūrio. Pridedama 100 ml heptano, pridėjus 43 ml tolueno, tirpiklių santykis heptanas:toluenas, stebint dujų chromatografijos pagalba, padaromas 60:40. Iškristalinus, produktas nufiltruojamas ir perkristalinamas iš tolueno:heptano (3:1); gauna 23,1 g (64 %) pavadinime nurodyto junginio blyškiai geltonos kietos medžiagos pavidale. Lyd. temp. 128-129,5 °C; [a]2:iD + 11,00° (c 0,300, MeOH); ^!H BMR (300 MHz, CDCI₃) 5 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m, 4H); ¹³C BMR (75 MHz, DMSO-d_s) 5 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹F BMR (282 MHz CDC1₃) 5 -80,0.

[0204] 10 pavyzdys

[0205] ( S)- 6- chlor- 4-( ciklopropiletinil)- l, 4- dihidro- 4-( trifluormetil)- 2-( 3' , 4'- dimetoksifenil)- 3, l- benzoksazinas. Į (S)-5-chlor-a-(ciklopropiletinil)-2-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-amino]-a-(trifluormetil)benzenmetanolio (2,68 g, 6,1 mmol) tirpalą 10 ml metanolio 40 °C temperatūroje pridedama DQQ (1,40 g, 6,1 mmol). Susidaręs pusiau skystas mišinys 30 min. šaldomas ledo vonioje, po to nufiltruojamas. Produktas praplaunamas 5 ml šalto metanolio, išdžiovinamas vakuume; gauna 2,36 g (88 %) pavadinime nurodyto junginio. Lyd. temp. 172-175 °C, lH BMR (300 MHz, CDC1₃) 5 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (sudėtingas, 4H); ¹³C BMR (75 MHz, CDC1₃) S 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0,121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; ¹⁹FJBMR (282 MHz, CDC1₃) 5 -79,2.

[0206] 11 pavyzdys

[0207] N- trifeniImetiI- 4- chIor- trifluoracetilanilinas. Metodas A. 4-Chlor-2-trifluoracetilanilinas (22,4 g, 100 mmol), tritilo chloridas (30,0 g, 107 mmol), trietilaminas (11,6 g, 115 mmol) ir DMAP (0,5 g, 4 mmol) ištirpinami DMF (50 ml) ir laikomi 60 °C temperatūroje 14 vai. Susidaręs pusiau skystas mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas 20 ml vandens ir nufiltruojamas; gauna 35,9 g (77 %) pavadinime nurodyto junginio. Analitinis pavyzdys gautas perkristalinus iš acetonitrilo. Lyd. temp. 165-167 °C, ?H BMR (CDCI₃) 5 10,4 (pl.s., 1H), 7,71 (pl.t., J = 2 Hz, 1H), 7,3 (pl.s., 15 H), 6,9 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,27

[0208] (d, J = 8 Hz, 1H); ¹³C BMR (75 MHz, CDCI₃) 5 180,5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3,119,1, 115,2,112,3, 111,3, 71,9; ¹⁹F BMR (282 MHz, CDCI₃) 6 -69,5.

[0209] N- trifenilmetiM- chlor- trifluoracetilanilinas. Metodas B. 4-Chlor-2-trifluoracetilanilino hidrochloridas (84,4 g, 304 mmol), cikloheksanas (350 ml) MTBE (95 ml) ir vanduo (100 ml) maišomi kambario temperatūroje. Susidaręs pusiau skystas mišinys neutralizuojamas 30 ml 10 N NaOH. Į organinę fazę pridedama tritilo alkoholio (91,0 g, 350 mmol) ir TsOH (0,36 g, 1,9 mmol). Mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu, nudistiliuojama 300 ml tirpiklio. Pridedama 350

[0210] ml acetonitrilo ir 0,5 ml diizopropiletilamino, ir dar nudistiliuojama 220 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas ledo vonioje, nufiltruojama ir gauna 126,5 g (89 %) produkto, kurio spektrinės ir fizikinės charakteristikos yra tokios pat, kaip ir produkto, pagaminto metodu A.

[0211] 12 pavyzdys

[0212] (S)- 5- chlor-a-( ciklopropiIetiniI)- 2- trifeniImetil]- amino]- a-( trifluormetil)-benzenmetanolio sintezė. Į ciklopropilacetileno (3,15 g, 48 mmol) ir (IR, 2S)-pirolidinilnorefedrino (10,9 g, 53 mmol) tirpalą 50 ml THF pridedama 2N n-heksilličio (46 ml, 92 mmol), temperatūrą palaikant žemiau 0 °C. Į anijoninį tirpalą

[0213] pridedama N-trifenil-metil-4-chlor-2-trifluoracetilanilino (9,32 g, 20 mmol), ištirpinto 20 ml THF, ir laikoma 1 vai. -45/-50 °C temperatūroje, po to užpilama 1 N citrinų rūgštimi (92 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, išdžiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas iki alyvos. Iškristalinus iš heptano/tolueno gauna 6,34 g (60 %) pavadinime nurodyto junginio. Lyd. temp. 180-182 °C; [a]²⁵D +7,77° (c 1,004, CH₃CN); ^!H BMR (300 MHz, CDCI₃) 5 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4-7,1 (sudėtingas, 16 H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,17 (pl.s., 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); ¹³C BMR (75 MHz, CDCI₃) 5 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; ¹⁹F BMR (282 MHz, CDCI₃) S -79,9.

[0214] 13 pavyzdys

[0215] ( S)- 5- chIor-a-( ciklopropiIetinil)- 2- amino]-a-( trifluormetil)- benzenme-tanolio sintezė. Vienos stadijos debenzilinimas. 5-chlor-a-(ciklopropiletinil)-2-(trifenilmetil)-amino-a-(trifluormetil)-benzenmetanolio (5,32 g, 10 mmol) tirpalas metanolyje (25 ml) reaguoja kambario temperatūroje su 12 N HC1 (0,5 ml). Po 15 min. pridedama 2 ml 2 N NaOH ir 20 ml vandens. Vandeninis metanolinis tirpalas ekstrahuojamas cikloheksanu (22 ml), po to heksanu (20 ml), po to dalinai sukoncentruojamas vakuume ir neutralizuojamas acto rūgštimi iki pH 7. Produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas; gauna 2,65 g (92 %); lyd. temp. 140-143 °C. Spektrinės charakteristikos tokios pat kaip ir medžiagos, gautos 6 pavyzdyje.

[0216] ( IR, 2S)- piroIidinilnorefedrino sintezė. Į n-butanolio (227 kg), vandens (144 kg) ir kalio karbonato (144 kg, 1043 mol) mišinį pridedama (IR, 2S)-norefedrino (68,6 kg, 454 mol). Mišinys kaitinamas iki 90 °C ir per 2 vai. sudedamas 1,4-dibrombutanas (113,4 kg, 525 mol). Reakcijos mišinys virinamas su

[0217] grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to atšaldomas iki 40 °C. Pridedama 181 kg vandens ir 30 °C temperatūroje fazės atskiriamos. Į organinę fazę pridedama 12 N HC1 (54,3

[0218] kg, 543 mol). Tirpalas kaitinamas sugrįžtamu šaldytuvu, ir 200-300 mm slėgyje nudistiliuojama 150 ml distiliato. Pridedama 39,5 kg tolueno 70 °C temperatūroje, susidaręs pusiau skystas mišinys atšaldomas iki 0-5 °C , kad išsikristalintų. Produktas atskiriamas, du kartus praplaunamas po 39 kg tolueno, išdžiovinamas azoto atmosferoje ir gauna 83,6 kg pavadinime nurodyto junginio hidrochlorido druskos pavidale. Hidrochlorido druska supilama į tolueno (392 kg) ir vandens (42

[0219] kg) mišinį, ir veikiama 30 % NaOH (maždaug 55 kg, 414 mol) iki pH, didesnio nei 12.. Pašalinus vandeninę fazę, organinis tirpalas dalinai sukoncentruojamas nudistiliavus 140 1 tirpiklio; gauna 20 masės % pavadinime nurodyto junginio tirpalą toluene. Apskaičiuota išeiga yra 50 kg (75 %). Analitinis pavyzdys gautas sukoncentravus tolueno tirpalą vakuume, po to perkristalinus pavadinime nurodytą junginį iš heptano. Lyd. temp. 46-48 °C.

[0220]

[0221] 5-Chlor-l-pentino (23,0 kg, 224 mol) ir sauso THF (150 kg mišinys

[0222] atšaldomas iki -20 °C. Į mišinį dedamas n-heksillitis heksane (2,3 ekv., 158 kg 30 masės %) tokiu greičiu, kad temperatūra nepakiltų virš 5 °C (apie 2 vai.). Dedant antrą pusę n-heksilličio porcijos, temperatūra turi būti virš -5 °C, kad nesikauptų

[0223] organinis ličio junginys ir neprasidėtų audringa egzoterminė reakcija. Reakcijos mišinys laikomas 2 vai. -5/0 °C temperatūroje, kol dujų chromatografijos metodu nustatoma, jog reakcija įvyko bent 99 %. Tada pridedama tolueno (35-40 kg), reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume iki 1/3 pradinio tūrio. Mišinys kaitinamas iki maždaug 40 °C, kad būtų tinkamas distiliacijos greitis. Po to mišinys atšaldomas iki 15/-20 °C ir pridedama amonio chlorido (11-12 kg) tirpalas 50-60 lvandens tokiu greičiu, kad temperatūra nepakiltų virš 10 °C. Atskyrus vandenini sluoksnį (apie 70 kg), reakcijos mišinys leidžiamas per kolonėlę su maždaug 15 kg molekulinių 3A c sietų, kol vandens kiekis, nustatytas Karlo Fišerio metodu, pasidaro apie 300 milijoninių dalių ar mažesnis. Išdžiovintas organinis tirpalas distiliuojamas per rektifikacinę kolonėlę, pakrautą plienine viela, atmosferos slėgyje, atskiriant ciklopropilacetileną jo tirpalo THF/toluene/heksane pavidale. Apskaičiuota išeiga yra 14,0 kg.

[0224] Nors šis išradimas aprašytas nurodant konkrečius įgyvendinimo būdus, šių įgyvendinimų detalės neriboja išradimo. Nenukrypstant nuo išradimo idėjos ir apimties, gali būti atlikti įvairūs ekvivalentai, pakeitimai ir modifikacijos, ir suprantama, kad visa tai yra šio išradimo dalis. Šis išradimas gali būti įgvvendintas kitokiomis konkrečiomis formomis, nenukrypstant nuo jo idėjos ir esminių požymių, ir, atitinkamai, nustatant išradimo apimtį, turėtų būti nukreipiama į pridedamą apibrėžtį.

Apibrėžtis

1. Junginių, kurių formulė yra (VI):

(3) junginio, kurio formulė (III), reakcijos su tinkamu oksiduojančiu agentu, susidarant (IV) formulės junginiui:

(4) (IV) formulės junginio reakcijos su tinkamu žiedą atidarančiu agentu, dalyvaujant tinkamam surišančiam agentui, susidarant (V) formulės junginiui:

(5) (V) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančiu agentu, susidarant (VI) formulės junginiui.

2. Būdas pagal 1 punktą (VI) formulės, kurioje X yra Cl, ir A yra -CF₃ , junginiui gauti, besiskiriantis tuo, kad susideda iš:(1) junginio,kurio formulė (I), reakcijos su (VII) formulės junginiu, kurioje:R¹ yra H, C₁-₆ alkilas arba C₁-₆ alkilkarbonilas,R² yra H,_R³ yra H, -CH₃, -CH₂CH₃ arba fenilas, pakeistas 0-3 R¹², R⁴, R⁵, R^4a, R^5a ir R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra parinkti iš H, Q.6 alkilo, C₁-₆ alkoksilo ir Q.6 alkiltio; R¹² yra H, Q.g alkilas, Ci-g alkoksilas arba C_į._e alkiltio;dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, kad susidarytų (II) formulės junginys;(2) (a) lR,2S-pirolidinilnorefedrino reakcijos su n-heksilličiu ir ciklopropilacetilenu, susidarant lR,2S-pirolidinilnorefedrino ir ličio ciklopropilacetilido mišiniui, ir(b) (2) (a) stadijos reakcijos mišinio reakcijos su (II) formulės junginiu, susidarant (III) formulės junginiui;(3) junginio, kurio formulė (III), reakcijos su tinkamu oksiduojančiu agentu, susidarant (IV) formulės junginiui;(4) (IV) formulės junginio reakcijos su tinkamu žiedą atidarančiu agentu, dalyvaujant tinkamam surišančiam agentui, susidarant (V) formulės junginiui; ir(5) (V) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančiu agentu, susidarant (VI) formulės junginiui.

(1) junginio, kurio formulė (I) , kurioje X yra C1 ir A yra trifluormetilas, reakcijos su tritilo alkoholiu, dalyvaujant tinkamam rūgštiniam katalizatoriui, susidarant junginiui, kurio formulė (Ii-ii):

(2) (a) lR,2S-pirolidinilnorefedrino reakcijos su n-heksilličiu ir ciklopropilacetilenu, susidarant lR,2S-pirolidinilnorefedrino ir ličio ciklopropilacetilido mišiniui, ir(b) (2) (a) stadijos reakcijos mišinio reakcijos su (Ii-ii) formulės junginiu,

(3) junginio, kurio formulė (IlI-ii), reakcijos su tinkamu deblokuojančiu agentu, susidarant (V-i) formulės junginiui:

(4) (V-i) formulės junginio reakcijos su tinkamu ciklizuojančiu agentu, dalyvaujant tinkamam surišančiam agentui, susidarant (Vl-i) formulės junginiui.

35. Junginio, kurio formulė (VI), gavimo būdas pagal 32 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad:tinkamas rūgštinis katalizatorius yra parinktas iš grupės: HC1, metansulfonrūgšties, sulfato rūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties,tinkamas deblokuojantis agentas yra parinktas iš grupės: HCĮ HBr, metansulfonrūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties, irtinkamas ciklizuojantis agentas yra fosgenas.

36. Junginio, kurio formulė (VI-i), gavimo būdas pagal 33 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad:tinkamas rūgštinis katalizatorius yra parinktas iš grupės: HC1, metansulfonrūgšties, sulfato rūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties,tinkamas deblokuojantis agentas yra parinktas iš grupės: HC1, HBr, metansulfonrūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties, irtinkamas ciklizuojantis agentas yra fosgenas.

37. Junginio, kurio formulė (VI-i), gavimo būdas pagal 34 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad:tinkamas rūgštinis katalizatorius yra parinktas iš grupės: HC1, metansulfonrūgšties, sulfato rūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties,tinkamas deblokuojantis agentas yra parinktas iš grupės: HC1, HBr, metansulfonrūgšties, trifluoracto rūgšties ir p-toluensulfonrūgšties, irtinkamas ciklizuojantis agentas yra fosgenas.

38. Junginio, kurio formulė (VI), gavimo būdas pagal 32 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad stadijų (2)(a) ir (b) junginiai pagaminami atskirai ir sumaišomi tirpalų pavidale.

39. Junginio, kurio formulė (VI-i), gavimo būdas pagal 33 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad stadijų (2)(a) ir (b) junginiai pagaminami atskirai ir sumaišomi tirpalų pavidale.

40. Junginio, kurio formulė (VI-i), gavimo būdas pagal 34 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad stadijų (2)(a) ir (b) junginiai pagaminami atskirai ir sumaišomi tirpalų pavidale.

41. Junginys, kurio formulė (IV-i):

Brėžiniai