LT4673B

AZOTO HETEROAROMATINIAI JUNGINIAI KAIP FAKTORIAUS XA INHIBITORIAI

NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR XA INHIBITORS

Referatas

[LT] Šioje paraiškoje aprašomi (I) formulės,@kurioje J yra N arba NH, o D gali būti C(=NH)NH2, azoto heteroaromatiniai junginiai ir jų dariniai, bei jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kurie gali būti naudojami kaip faktoriaus Xa inhibitoriai.

[EN] The present application describes nitrogen containing heteroaromatics and derivatives thereof of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt or prodrug forms thereof, wherein J is N or NH and D may be C(=NH)NH2 , which are useful as inhibitors of factor Xa.

Aprašymas

[0001] inhibitoriai, su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias jeina šie junginiai, ir su jų, kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimu tromboembolinių sutrikimų

[0002] IŠRADIMO KILMĖ

[0003]

[0004] kurioje R¹ reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo tiltelis, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame patente aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.

[0005] US patente No. 5,463,071 Himmelsbach et al. aprašo ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra 5-nariai heterociklai, turintys formulę:

[0006] kurioje heterociklas gali būti aromatinis, o prie žiedo sistemos yra prijungtos A-B-C- ir F-D-E- grupės. A-B-C- gali būti labai įvairūs pakaitai, įskaitant prie

[0007] aromatinio žiedo prijungtą bazinę grupę. Tačiau pasirodo, kad F-D-E- grupė

[0008] gali būti rūgštinė liekana, kuri skiriasi nuo šio išradimo grupės. Be to, šių

[0009] Baker et al, US patente No. 5,317,103 aptaria 5-HT, agonistus, kurie yra 5-nariai heteroaromatiniai junginiai su indolo pakaitais, turintys formulę:

[0010] kurioje R¹ gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, įskaitant amino- ir amidino grupes. Tačiau Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedo su pakaitais sistema, panaši j šio išradimo heteroaromatiniuose junginiuose esančią sistemą.

[0011] Baker et al. WO 94/02477 aptaria 5-HT_i agonistus, kurie yra imidazolai, triazolai arbatetrazolai, turintys formulę:

[0012] kurioje R¹ reiškia azotą turinčio žiedo sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, Įskaitant amino- ir amidino grupes. Tačiau Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedo su pakaitais sistema, panaši j šio išradimo heteroaromatiniuose junginiuose esančią sistemą.

[0013] Tidwell et al, J. Med. Chem. 1978, 21( 7), 613-623 aprašo diarilamidino darinių seriją, įskaitant 3,5-bis(4-amidinofenil)pirolą. Ši junginių serija buvo išbandyta prieš trombiną, tripsiną ir kasos kalikreiną. Šių tipų junginiai neįeina j šį išradimą.

[0014] Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis vaidmuo yra trombino generavimas vykdant limituotą protrombino proteolizę, užima centrinę padėtį, surišant vidinį ir išorinį aktyvavimo mechanizmus galutinėje bendroje kraujo koaguliacijos kaskadoje. Trombino - galutinės serino proteazės pagaminančios fibrino krešulį šioje kaskadoje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (faktorius Xa, faktorius V, Ca²⁺ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra apskaičiuota, kad viena faktoriaus Xa molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor lxa- factor VIII Complex: Probable role of the complex in the ampiification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), faktoriaus Xa inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inhibavimas, jei norima nutraukti kraujo koaguliacijos sistemos veiklą.

[0015] Todėl trombolitinių sutrikimų gydymui kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai faktoriaus Xa inhibitoriai. Taigi pageidautina atrasti naujus faktoriaus Xa inhibitorius.

[0016] Taigi, vienas iš šio išradimo tikslų yra pateikti naujus azoto aromatinius heterociklus, kurie yra tinkami kaip faktoriaus Xa inhibitoriai arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistų formas.

[0017] Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, i kurias Įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir bent vieno iš šio išradimo junginių, jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos terapiškai efektyvus kiekis.

[0018] Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti tromboembolinių sutrikimų gydymo būdą, kurj sudaro bent vieno iš šio išradimo junginių, jo farmaciškai tinkamos druskos arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimas tokio gydymo reikalingam subjektui.

[0019] Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš toliau duodamo smulkaus išradimo aprašymo, išradėjai pasiekė atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):

[0020]

[0021] jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriose A, B, D, E, G, J, M, _R1^a, _R^lb, s ir m/z yra duoti žemiau, yra veiksmingi faktoriaus Xa inhibitoriai.

[0022] [1] Taigi, pirmajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus junginius, kurių formulė I:

[0023]

[0024] (CH₂)_rNR³C(0)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(0)p(CH₂)_r, (CH₂)rS0₂NR³(CH₂)_r,

[0025] (CH₂)_rNR³S0₂(CH₂)_r ir (CH₂)_rNR³S0₂NR³(CH₂)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂0 arba NCH₂S jungties su žiedu M arba grupe A;

[0026] R^1a ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš -(CH2)r-R1, NCH2R1", OCH2 R1", SCH2 R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0(CH₂)₂(CH₂)tR¹ ir S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai,

[0027] pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0028] R¹ yra pasirinktas iš H, Ci-₃-alkilo, halogeno, (CF₂)rCF₃, OR²,_NR²_R2a, _C(0)R^2c,

[0029] 0C(0)R², (CF₂)rC02R^2c, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)_rOR², NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NHR^2b, NR²C(0)₂R^2a, 0C(0)NR^2b, C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂R^2b, C₃-₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir ₅-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2

[0030] pakaitai _R⁴_;

[0031] R¹" yra pasirinktas iš H, C(0)_R2b, C(0)NR²R^2a, S(0)R^2b, S(0)₂R^2b ir

[0032] S0₂NR²R^2a;

[0033] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

[0034] O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0035] R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃l C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N,

[0036] O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0037] _R2^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci-₆-alkilo,

[0038] benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0039] grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0040] R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, C_i.₄-alkoksigrupės, C^-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 R^4b ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0041] kitu atveju R² ir R^2a kartu sujungti sudaro 5- arba 6-narį sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0042] R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0043] R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₄-alkilo ir fenilo;

[0044] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2

[0045] pakaitai R⁴_;

[0046] X-Y, NR²R^2a, C(=NR²)NR²R^2a, NR²C(=NR²)NR²R^2a, C 3- io-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R^4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a; X yra pasirinktas iš C_r4-alkileno, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)_r, -C(0)-,-C(=NR)-, -CR²(NR¹"R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(0)CR2R2\ -CR²R^2aC(0)-, -S(0)p-, -S(0)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)p-, -S(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂-, -NR²S(0)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂NR^2-, -C(0)NR^2-, -NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-, -CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)0-, -0C(0)NR^2-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, -NR²_CR2C^2a-, -CR²C^2aNR^2-, -O-, -CR²C^2aO- ir -OCR²C^2a-_; Y yra pasirinktas iš: (CH₂)_rNR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,

[0047] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4a;

[0048] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH₂)_rOR², halogeno, C_i.₄-alkilo,

[0049] CN, N0₂l (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2a, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(₌NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂N^R2R^2a, NR²S0₂-Ci-₄-a!kil_as, NR²S0₂R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH2R1OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1, 0(CH2)2(CH2)tRr ir S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹,

[0050] kitu atveju vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0051] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0052] R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH₂)_rO_R², halogeno, Ci.₄-alkilo,

[0053] CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NR²)NR²R^2a, NHC(₌NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a,

[0054] NR²S0₂N^R2R^2a, NR²S0₂-Ci-₄-alkilas, NR²_S02R⁵, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃; kitu atveju vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0055] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0056] R^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, (CH₂)_rOR3, halogeno, Ci.₄-alkilo,

[0057] CN, N0₂, (CH₂)rNR³R^3a, (CH₂)rC(0)R³, NR³C(0)R^3a, C(0)NR³R^3a, NR³C(0)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3a, S0₂NR³R^3a, NR³S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-Ci-₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas,

[0058] S(0)pCF₃, S(0)p-C_i.₄-alkilas, S(0)p-fenilas ir (CF₂)_rCF₃;

[0059] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_^-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0060] R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH₂)_rOR², halogeno, Cr4-alkilo,

[0061] CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂, NHC( = NH)NH2, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂NR²R²³ ir NR²S0₂-C₁.₄-alkilas;

[0062] R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, C₁.₆-alkilo, C_i.₅-alkilkarbonilo,

[0063] Ci.₆-alkoksigrupės, C_r4-alkoksikarbonilo, (CH₂)_n-fenilas, Ce-io-ariloksigrupės, C_6io-ariloksikarbonilo, C_6io-arilmetilkarbonilo, C_i_₄-alkilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo, C₆-io-arilkarboni!oksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo, C,.₆-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo irfenil-Ci.₄-alkoksikarbonilo;

[0064] R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₆-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo;

[0065] »— 1 - TV t \ J l_

[0066] kitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro 5-6-narj sotų žiedą, kuriame yra 0-1 papildomų heteroatomų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir

[0067] S;

[0068] R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C,.₆-alkilo ir (CH₂)_n-fenilo;

[0069] n bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;

[0070] m bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;

[0071] p bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;

[0072] r bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;

[0073] t bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš 0 ir 1;

[0074] [2] Tinkamiausiame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus junginius, kurių formulės la-lh:

[0075] kuriose D-E- ir -Z-A-B grupės yra prijungtos prie kaimyninių žiedo atomų;

[0076] Z yra pasirinktas iš CH₂0, OCH₂l CH₂NH, NHCH₂, C(O), CH₂C(0), C(0)CH₂,

[0077] NHC(O), C(0)NH, CH₂S(0)₂, S(0)₂(CH₂), S0₂NH ir NHS0₂, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, NCH₂N arba NCH₂0 jungčių su žiedo N arba grupe A;

[0078] A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų,

[0079] fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazoiilo, izoksazoliio, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazoiilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazoliio, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo, benzizotiazolilo ir izoindazolilo; B yra pasirinktas iš: Y, X-Y, NR²R₂a, _C(=NR²)NR²R^2a ir N_R²C(=NR²)NR²_R2a_; X yra pasirinktas iš Cr4-alkileno, -C(0)-,-C(=NR)-, -CR²(NR²R^2a)-, -C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)-, -C(0)NR^2-, -NR²C(0)-, -C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-, -CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, -NR2CR2R2a-, -CR²R^2aNR^2-, -O-, -CR²R^2aO- ir -OCR2R2a-; Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N arba O-N jungties;kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a: ciklopropilo, ciklopentilo, cikloheksilo, fenilo, piperidinilo,piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazoiilo, izoksazoliio, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3-oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5-oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoksazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzizoksazolilo,

[0080] benzizotiazolilo ir izoindazolilo;

[0081]

[0082] [3] Tinkamesniame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus junginius, kurių formulės lla-llf:

[0083] Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(0), C(0)CH₂, NHC(O), C(0)NH, C(0)N(CH₃),

[0084] CH₂S(0)₂, S(0)₂(CH₂)p S0₂NH ir NHS0₂, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N arba NCH₂N jungčių su žiedu M arba grupe A.

[0085] [4] Dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

[0086] D yra pasirinktas iš NH₂, C(0)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂l CH₂NHCH₃,

[0087] CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės

[0088] [5] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chior-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluor-3-aminofenilo, 4-fiuor-3-amidinofenilo, 4-fiuor-3-aminometilfeniio, 4-fluor-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,

[0089] 6-(metilaminometil)pirid-2-i!o, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo ir 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo.

[0090] [6] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose:

[0091] B yra pasirinktas iš X-Y, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo ir

[0092] imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

[0093] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH₂)_rOR², halogeno, C_i.₄-alkilo,

[0094] (CH₂)_rNR²R^2a ir (CF₂)rCF3;

[0095] R^4a yra pasirinktas iš C^-alkilo, CF₃, S(0)pR^5, S0₂NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

[0096] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₃-alkilo, fenilo ir benzilo; X yra CH2 arba C(O); ir

[0097] [7] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

[0098] B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirolidinokarboniio, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF₃)-tetra2ol-2-il)fenilo, 4-morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1 -imidazoliio, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3-triazolilo.

[0099] [8] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

[0100] D yra pasirinktas iš NH₂, C(0)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃,

[0101] CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės

[0102] R yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F;

[0103] Z yra C(0)CH₂ ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A; A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir

[0104] B yra pasirinktas iš X-Y, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo ir

[0105] imidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;

[0106] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH₂)_rOR², halogeno, Ci.₄-alkilo,

[0107] (CH₂)rNR²R^2a ir (CF₂)rCF3;

[0108] R^4a yra pasirinktas iš Ci.₄-alkilo, CF₃, S(0)pR^5, S0₂NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

[0109] RD bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃l C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo: X yra CH2 arba C (O); ir

[0110] [9] Dar kitame dar labiau tinkamame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometil)feniIo, 4-fluor-3-aminofenilo, 4-fiuor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo,

[0111] 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1 -aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;

[0112] A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfeniio, 2-aminofenilo ir 2-metoksifenilo; ir

[0113] B yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirolidinokarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF₃)-tetrazol-2-il)feniio, 4-morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3-triazolilo.

[0114] [10] Kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lla formulės junginj.

[0115] [11] Dar kitame dar labiau tinkamame Įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lib formulės junginj.

[0116] [12] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują llc formulės junginį.

[0117] [13] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lld formulės junginį/_'

[0118] [14] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują lle formulės junginį.

[0119] [15] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują llf formulės junginį.

[0120] [16] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: D yra pasirinktas iš C(=N_R⁸)_NR⁷_R8, C(0)NR⁷R⁸, NR⁷_R⁸ ir CH₂NR⁷R⁸, susąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; E yra fenilas turintis pakaitą R arba piridilas turintis pakaitą R; R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OR³, CH₃, CH₂CH₃, OCF₃ ir CF₃; Z yra pasirinktas iš C(O), CH₂C(0), C(0)CH₂, NHC(O) ir C(0)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su žiedu M arba grupe A; R^la ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš -(CH2)r-R1', NCH2R1", OCH2 R1", SCH2 R1", N(CH2)2(CH2)tR1', 0(CH₂)₂(CH₂)_tR¹ ir S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹', arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai,

[0121] pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0122] R¹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₃-alkilo, halogeno, (CF₂)_rCF₃,

[0123] OR²,NR²R^2a, C(0)R^2c, (CF₂)rC02R^2c, S(0)_PR^2b, NR²(CH₂)rOR²,

[0124] NR²C(0)R^2b, NR²C(0)₂R^2b, C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a irNR²S0₂R^2b;

[0125] A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų,

[0126] fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo,

[0127] tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo;

[0128] B yra pasirinktas iš: Y, X-Y, NR_2R2a, _C(=NR²)NR²R^2a ir N_R²C(=NR²)NR2_R2a_;

[0129] X yra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)(CH₂)r, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(N_R²_R^2a)-

[0130] Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N arba O-N jungties;

[0131] kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių

[0132] fenilo, piperidinilo, piperaziriilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolllo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,

[0133] 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo ir 1,3,4-triazolilo;

[0134] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.₄-alkilo, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2a, C(0)NR²R^2a, CH( = NH)NH2,

[0135] NHC(=NH)NH₂, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C_i.₄-alkilas, NR²_S0₂R⁵, S(0)pR⁵ ir

[0136] (CF₂)rCF3;

[0137] R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, C_i.4-alkilo,

[0138] (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, CH( = NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C₁.₄-aikilas, NR²_S0₂R⁵, S(0)pR5

[0139] (CF₂)_rCF₃ ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

[0140] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0141] R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OH, OR², Cl, F, CH₃, CN, N0_2l (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, CH(₌NH)NH₂,

[0142] NHC(=NH)NH₂ ir S0₂NR²R^2a_;

[0143] R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, C_i.₆-alkilo, Ci.₆-alkilkarbonilo,

[0144] C₁.₆-alkoksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbonilo, benzilo,

[0145] C₆-io-ariloksigrupės, C₆-io-ariloksikarbonilo, C₆io-arilmetilkarbonilo, Ci. ₄- alkilkarboniloksi-C_i.₄-alkoksikarbonilo, C₆-io-arilkarboniloksi-C_i.₄-alkoksikarbonilo, Ci-₆-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenil-C_i.₄-alkoksikarbonilo;

[0146] [17] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;

[0147] R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OCH₃, CH₃, OCF₃ ir CF₃;

[0148] Z yra pasirinktas iš C(0)CH₂ ir C(0)NH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N

[0149] jungties su grupe A;

[0150] R^1a yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, CF₃, OCH₃, NR²R^2a, S(0)pR^2b,

[0151] CH_2S(0)pR^2b, CH₂NR²S(0)p_R^2b, C(0)R^2c, CH₂C(0)R^2c, C(0)NR²R^2air

[0152] S0₂NR²R^2a;

[0153] _R1^b yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, CF₃, OCH₃, NR²_R2a, _S(0)pR^2b,

[0154] CH_2S(0)pR^2b, CH_2NR²S(0)p_R^2b, C(0)R^2c, CH₂C(0)R^2c, C(0)NR²R^2a ir

[0155] S0₂NR²R^2a;

[0156] A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų,

[0157] fenilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, tiofenilo, pirolilo, oksazolilo,izoksazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo; B yra pasirinktas iš: Y ir X-Y; X yra pasirinktas iš CH₂, -CR²(CR²R^2b)-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CH(NR²_R2a)-, -C(0)_NR²_-, _-NR²C(0)-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, ir -0-;

[0158] Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N arba O-N jungties;

[0159] kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių

[0160] fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo,

[0161] tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,

[0162] 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo ir 1,3,4-triazolilo;

[0163] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃,CH₃, benzilo ir fenilo;

[0164] R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0165] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0166] R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0167] kitu atveju R² ir R^2a sudaro 5- arba 6-narj sotų, dalinai nesotų arba nesotų

[0168] žiedą, kuriame yra 0-1 papildomų heteroatomų, pasirinktų iš grupės,

[0169] susidedančios iš N, O ir S;

[0170] R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

[0171] _R3^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃ ir fenilo;

[0172] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, N_R²_R^2a,

[0173] CH₂NR²R^2a, C(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a ir CF₃;

[0174] _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, NR²_R2a,

[0175] CH₂NR²R^2a, C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, S(0)pR⁵, CF₃ ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;

[0176] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0177] R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, OCH₃, Cl, F, CH₃, CN, N0₂,

[0178] NR²_R2a, _CH₂NR²R^2a ir S0₂NR²R^2a;

[0179] R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, C_i.₃-alkilo, Ci.₃-alkilkarbonilo,

[0180] Ci-₃-alkoksigrupės, Ci-4-alkoksikarbonilo, benzilo, fenoksigrupės, fenoksikarbonilo, benzilkarbonilo, C_i.₄-alkilkarboniloksi-C_i.₄-alkoksikarbonilo, fenilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo, C_i.₆-alkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenil-Ci-₄-alkoksikarbonilo; R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CH₃ ir benzilo; o

[0181] [18] Dar kitame dar labiau tinkamame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujus lla-llf formulių junginius, kuriuose: _R1^a nėra arba jis yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH_3t Cl, F, CF₃, OCH₃, NR²_R2a,

[0182] S(0)pR^2b, C(0)NR²R^2a, CH₂S(0)pR^2b, CH₂NR²S(0)pR^2b, C(0)R^2c,

[0183] CH2C(0)R2c ir S02NR2R2a;

[0184] R^lb nėra arba jis yra pasirinktas iš H, CH₃, CH₂CH₃, Cl, F, CF₃, OCH₃, NR²_R^2a,

[0185] S(0)pR^2b, C(0)NR²R^2a, CH₂S(0)pR^2b, CH₂NR²S(0)pR^2b, C(0)R^2b, CH₂C(0)R^2birS0₂NR²R^2a;

[0186] A yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių sistemų,

[0187] fenilo, piridilo ir pirimidilo;

[0188] B yra pasirinktas iš: Y ir X-Y;

[0189] X yra pasirinktas iš -C(O)- ir O;

[0190] Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro O-N jungties;

[0191] kitu atveju Y yra pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterociklinių

[0192] fenilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazolilo ir 1,2,3-triazolilo;

[0193] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0194] _R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0195] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo;

[0196] R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, OCH₃, CH₃, benzilo ir fenilo; kitu atveju R² ir R^2a sudaro žiedą, pasirinktą iš pirolidinilo, piperazinilo ir morfolino;

[0197] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH₃, NR²R^2a ir CF₃;

[0198] R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Cl, F, CH₃, S0_2NR²R₂a, _S(0)p_R⁵ ir CF₃; R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃ ir CH₃,

[0199] [19] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš: 1-(3-amidinofenil)-2-[[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ii)-aminokarbonil]-pirolo; 1 -(3-amidinofenil)-2-[[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonilj-pirolo; 1-(3-amidinofenil)-2-[[{2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-brompirolo; 1-(3-amidinofenil)-2-[[5-(2'-aminosulfonil-fen-1-il)piridin-2-il]-aminokarboniljpirolo; 1 -benzil-3-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirolo; 1-benzil-3-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirolo; 1-(3-amidinofenil)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazolo; 1-(3-amidinofenil)-4-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazolo; 1 -(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosu!fonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilamino]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-(5"-CF₃-tetrazolil)-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonilj-4-chlor-3-meti!-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-((2^:-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonilj-3-trifluormetil-pirazoIo;1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-(4'-(imidazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2"-sulfonilmetil)fenoksifenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)metilkarbonilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-tetrazolo;1-(3-amidinof9nil)-5-[(2'-aminosu!fonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)metiltio)-tetrazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfoksido]tetrazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)metilsulfonil]tetrazolo; 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljtetrazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 -il) piridin-2-il]-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)pirimidin-2-il]-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-chlor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-2-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-4'-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-chlor-2'-trifluormetil-[1,1^!]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-trifluormetiI-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-2-[[5-(2'-trifluormetilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fluor-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-chlor-2'-fluor-[1,1 "j-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)(N'-metil)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-n-butil-5-[((2'-trifluormetilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1 -(3-amidtnofenil)-5-[(2'-tnfluormetil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-4-metoksi-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormeti!-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-trifluormetilfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-4-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljimidazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[((2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(2_,-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-arninosulfGnil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]--3-trifluormetil-1,2,4-triazolo; 3-metil-1-(3-amidinofeni!)-5-(4'-(4M^-chlorfenil)tiazol-2'il)-aminokarbonil]-pirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluormetilsulfido-[1,V]-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2,-trifluormetilsulfoksido-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(2'-trifluormetilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metiI-5-[4'-(karboksimetil)fenilaminokarbonil]-pirazolo; I^S-amidinoJfenil-S-metil-S-^'^N.N-dimetilaminokarbonil)-feni!aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[4'-(N,N-dimetilaminosulfonil)-fenilaminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-tret-butilaminosulfonilfenil)amino-karboniljpirazolo;1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-aminosulfonilfenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-trifluormetilfenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidino)fenil-3-metil-5-[(4'-benzilsulfonilpiperidil)-aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofeni!)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-N-metilaminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;1-(3-amidinofeni!)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-cianofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1 -(3-amidinofenil) -5-[{2'-trif[uormetil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosu!fonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-3-chlor-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-n-butilpirazo!o;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[l ,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo; 1 -(3-amidinofenii)-5-[(2'-trifluormetil-[l, 1 ']-bifen-4-il)-aminokarboni!]-3-trifluormetil-4-metoksipirazolo; 1 -(3-amidinofenif)-5-[(2'-trifluormetil-[1; 1 ']-bifen-4-il)aminokarboni!]-3-trifluormetilpirazolo; 1 -(3-amidinofeni[)-5-[(2'-sulfonilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;1-(3-amidinofeni!)-5-[(2'-aminosulfonil-3-brom-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazolo; 1 -(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-brom-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1_,]-bifen-4-il)-metilkarboniljpirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[5-[(2'-aminosulfonilphen-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-metilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpira2oIo; 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazo!o; 1-(3-cianofenil)-5-[((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(morfoiin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(4'-(morfolin-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-(2'-naftilaminosulforii!)-3-metilpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(4-bromfenil)aminosulfoni!]-3-metilpirazolo; 1-(3-aminometjlfenil)-5-[(2'-aminosulfonii)-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazo[o; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetilpira2olo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-trifluormeti!fenil)pirid-2-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[((2'-aminosulfonil-1-il)pirimid-5-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(2'-fIuor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[3-chlor-(2'-fluor-[1,V]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazo!o; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[5-(2'-fluorfen-1-i!)pirid-2-iI]-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-tetrabutilaminosulfonilfenil]pirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[5-(2'-aminosulfonjlfenil]-[1,6]-dihidropirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fen-1-il)aminokarbonil]-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[2-(2'-piridil)etil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fenilpropil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[4-(pirid-2'-il)fen-1-ilaminokarbonil]pira2olo; 1-(3-amidinofenil)-3-meti!-5-[(4-(izopropiloksi)fenil)aminokarbonil]-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(5-(2'-trifluormetilfenil)-pirimidin-2-ii)-aminokarboniljpirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinosulfonil)fenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4-(piperidinokarbonil)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidino-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-aminokarbonil-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 "J-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-metil-3-(3-amidino)fenil-4-[(2_,-aminosulfonil-[1,i_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[4-(pirazol-4'-il)fen-1-il]aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-([5-(2_,-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsu!fonilfenil)pirimid-2-il]-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il]-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-(N-aminoamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1_I1']-bifen-4-il) -aminokarbonil] pirazolo;1-(3-(N-aminoamidino)fehil)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1_l1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(4'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2_,-tret-butilaminosulfonil-[1_l1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarboniljtetrazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[5-(2'-amin6sulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil}tetrazolo; 1 -(3-amidinofenil)-5-{[5-(2'-trifluormetilfen-1 -il)piridin-2-il]-aminokarbonii>tetrazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-brqmfen-1-il)aminokarbonil]tetrazolo; 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{i5-(2_,-triflubrmetilfen-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil}tetrazolo;5-(3-amidinofenil)-1-[(2_,-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)metil]tetrazolo; 1 -[(3-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 "]-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-[(4-amidinofenil)metil]-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-2-[(2'-aminosulfonil-[1_P1_,]-bifen-4-i!)-aminokarbonil]-imidazolo;1-(3-amidinofenil)-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]imidazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-chlor-4-metil-2-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-jl)-aminokarbonil]imidazolo;5-(3-amidinofenil)-2-metil-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljimidazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(benzimidazol-1-il)fen-1-il)-aminokarbonil]pirazoIo;1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-benzimidazol-1-il)fen-1-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)-aminokarboniI]pirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(1,2,3-triazol-2-il)fenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolo; 1 -(3-amidinofenil)-3-metil-5-[[1,1 ']-bifen-4-ilaminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-morfolinofenil)aminokarbonil)pirazol_G; 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(4'-((2-trifluormetil)tetrazol-1-il)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metiI-5-[((4'-(N,N-dimeti!amino)karbonilamino)fen-1 '-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N,N-dietilamino)fenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-[((4'-(N,N-dietilannino)fenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4_,-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-3-metil-5-((4'-(1-tetrazolil)fenil)aminokarbonil)-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperazin-1-il)fenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofeni!)-3-metil-5-[(4'-(N-tret-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)amlnokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((4'-piperazin-1-il)fenil)aminokarbonil)-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolino)-3'-chlorfenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazo!o;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfinil)pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazolo; 1-(3-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)-metiljtetrazolo;1-(3-aminokarbonilfenil)-5-{[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-metil}tetrazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-ciklopentiloksifenil)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(3-((pirid-2-il)metilamino)fenil)aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-[(4'-(N-morfolino)-3-ch!orfenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4^:-(N-pirolidinokarbonil)-3'-chlorfenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-morfolinokarbonil)-3-chlorfenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-cianofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-imidazolil)fenil)aminokarboriil]-3-trifluormetilpirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(N-metiltetrazolon-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1 -(3'-aminokarbonilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1,1 ']-bifen-4-il)metilkarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[4'-(pirolidinometil)fenil)aminokarbonil]-3-metilpirazolo;1-(3-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(2'-aminofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amino-4'-chlorfenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1_l1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amino-4'-fluorfeni[)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-amino-4'-metoksifenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^:]-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-amino-4'-chlorfenil)-5-[.(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tetrazolo;1-(3-amino-4'-chlorfenil)-5-{[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarbonil}tetrazolo;1-(3-amino-4'-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtetrazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il]aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometil-4'-metilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometiI-4_,-fluorfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-meti!-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(4'-(N-pirolidinokarbonil)fenil) aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1 -(3-etilkarboksiamidinofenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 'J-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1-(3-(1_,-imino-1_,-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1 -(3-(1 '-imino-1 '-(N-morfolino))metil)fenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1-[3-[N-((5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil)amidino]fenil]-5-((2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil)-3-metil-pirazolo; 1 -(pirid-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2,-aminosulfonil-[1,1 'J-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(6-brompiridin-2-il)-3-metil-5-[(3-fluor-2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1_l1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljtetrazolo; 1-(3-amino-4-chlorfenil)-5-[(4'-(1-pirolidinokarbonil)fenil)-aminokarboniljtetrazolo; 1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1.1 "]-bifen-4-il)-aminokarbonil]tetrazolo; 1 ~(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 "J-bifen-4-il)-aminokarbonil]tetrazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljimidazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2_,-metilsulfonilmetil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljimidazolo; 1-(3-amidinofenil)-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-imidazolo; 1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2_,-aminosulfonil-3-fluor-[1_l1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1-[3-(metilaminometil)fenil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-metoksi-3-trifluormetil-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5_r[(3-fluor-4r(N-pirolidinokarbonil)fenil)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazoIo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2_,-sulfonilmetil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1 -(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil-[1_l6-dihidro]-pirimid-2-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-5-{(5-(2_,-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-[3-(2_,-etilaminofenil)-5-[(2_,-aminosulfonil-[1.1_,]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1-[3-(1-(N-morfolino)imino)fenil)-5-[(2'-aminosulfoni!-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[2-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)-1-hidroksietil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo; 1 -(3-aminometiifenil)-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-5-[(3-fluor-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^:]-bifen-4-il)-karbonilmetil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(meti!sulfonilmetil)pirazolo;1-(3-amidino)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1.1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metilaminosulfonilmetil)pirazolo;1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-5-[(3-fluor-2'-meti!sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;1-(3-aminometil-4-metil)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo; 1 -(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonilj-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometil-4-chlor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometil-4-fluor)fenil-5-[(2'-aminosulfonil-3-f!uor-[1, 1>bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-aminometil)fenil-5-[(2'-ąminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metil-pirazolo;1-(3-aminometil)fenil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazolo;1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)-aminokarbonil]pirazolo;1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[(3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)-aminokarboniljpirazolo;1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-fluor-4-(2-metilimidazol-1-il)-fenil)aminokarbonil)pirazolo;1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1']-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1']-bifen-4-il)oksimetil)pirazolo; 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1_,]-bifen-4-il)oksimetil)-pirazolo; 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)-aminokarbonil)pirazolo; 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-((2-fluor-4-(N-morfolino)fenil)-aminokarbonil)pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetil-5-((3-trifluormetil-4-(N-morfolino)-fenil)aminokarbonil)pirazolo; 1 -(3-aminometiIfenil)-3-etii-5-[(3-fluor-2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-((3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1' ]-bifen-4-il)-aminokarbonil)pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2-fluor-4-(2-metilsulfoniliiriidazol-1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazolo; 1-[(6-(aminometil)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-[(6-(N-hidroksiamidino)pirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-tl.l'J-bifen^-iOaminokarboniljpirazolo; 1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[(2_,-aminosulfoni!-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo; 1-[6-amidinopirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo; 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)-aminokarbonil)pira2olo; 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-[4'-(3"-metil-5"-okso-3"-pirazolin-2"-il)-fenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-[3-(aminometil)feniI]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo; 1-(3-aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties etilo esterio; 1-[3-(aminometil)-fenil]-5-[3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo-3-karboksirūgšties; 1-[3-(aminometil)-fenil]-3-[amiriokarbonil]-5-[3-fluor-2!-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazo!o; 1-[3-(aminometil)-fenil].-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazdlo-4-karboksirūgšties etilo esterio; 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1'3-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolo; 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metilsulfonil)pirazolo; 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(4-(5-(metoksiaminokarbonil)imidazol-1-il)fen-1-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-pirazoIo; ir 1 -(3-aminometilfenil)-5-[(4-(5-metil-1,2,3-triazol-1 -il)fen-1 -il)-aminokarbonilj-3-trifluormetil-pirazolo;

[0200] Antrajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naujas farmacines kompozicijas, į kurias jeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir (i) formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvus kiekis.

[0201] Trečiajame įgyvendinimo variante šis išradimas pateikia naują tromboembolinių sutrikimų gydymo arba profilaktikos būdą, kuris susideda iš

[0202] (I) formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam pacientui

[0203] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvių arba raceminių formų pavidalu. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Čia aprašytuose junginiuose taip pat gali būti įvairūs olefinų, C=N dvigubų jungčių ir pan. geometriniai izomerai, ir šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių geometriniai eis- ir trans-izomerai ir jie gali būti išskirti arba kaip izomerų mišinys, arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu konkreti stereochemija arba izomerinė forma nėra nurodyta, turimos omenyje visos chiralinės, diastereomerinės, raceminės formos ir visos šios struktūros geometrinių izomerų formos.

[0204] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nėra viršytas nurodyto atomo normalus valentingumas ir kad pakeitimas duoda stabilų junginį. Jeigu pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie to atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.

[0205] Jeigu koks nors kintamasis (pvz. R⁶) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio dalyje arba formulėje, jo reikšmė bet kuriuo atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės kitu atveju. Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R⁶, tai minėtoje grupėje gali būti iki dviejų R⁶ grupių, ir R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirenkama nepriklausomai iš nurodyto R⁶ grupių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, kurios duoda stabilius junginius.

[0206] Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungti, sujungiančią du žiedo atomus, tada toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu nenurodytas pakaito atomas, per kuri prijungiama prie duotos formulės likusios junginio dalies, tai toks pakaitas gali būti prijungiamas per bet kokį pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, kurios duoda stabilius junginius.

[0207] Čia naudojamas terminas "Ci-s-alkilas" reiškia, kad Įeina ir šakotosios ir tiesiosios grandinės alifatinių angliavandenilių grupės, turinčios nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.-butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad "alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočiujų anglis-anglis jungčių, kurios grandinėje gali būti bet kurioje stabilioje padėtyje, kaip antai etenilas, propenilas ir pan.

[0208] Čia naudojami pažymėjimai "Hal" arba "halogenas" reiškai fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o "priešjonis" reiškia mažas neigiamo krūvio daleles, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą, acetatą, sulfatą ir pan.

[0209] Čia naudojamas terminas "karbociklas" arba "karbociklinė liekana" reiškia bet kokią stabilią 3-7-narę monociklinę arba biciklinę, arba 7-13-narę biciklinę arba triciklinę grupę, kuri gali būti soti, dalinai nesoti arba aromatinė. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas; [3.3.0Jbiciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas).

[0210] Čia naudojamas terminas "heterociklas" arba "heterociklinė sistema" reiškia bet kokj stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklini, arba 7-10-narį biciklini heterociklinj žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis) ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, j kurią jeina N, O ir S, ir apima bet kokią

[0211] biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Esant reikalui, azoto ir sieros heteroatomai gali būti oksidinti. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas per jo laisvai pasirinktą grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kurie duoda stabilią struktūrą. Čia aprašytuose heterocikliniuose žieduose gali būti pakaitų prie anglies arba azoto atomų, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai pažymėta, heterociklo azoto atomas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad jeigu bendras S ir O atomų skaičius heterocikle yra didesnis už 1, šie heteroatomai neturi būti greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras S ir O atomų skaičius heterocikle būtų nedidesnis už 1. Čia naudojamas terminas "aromatinė heterociklinė sistema" reiškia bet koki stabilų 5-7-narj monociklini arba biciklini, arba 7-10-narį biciklinj heterociklini aromatini žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, j kurią įeina N, O ir S. Pageidautina, kad bendras S ir O atomų skaičius aromatiniame heterocikle būtų nedidesnis už 1.

[0212] Heterociklų payzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) 1H-indazolas, 2-pirolidonilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, 2H-pirolilas, 3H-indolilas, 4-piperidonilas, 4aH-karbazolas, 4H-chinolizinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalonilas, karbazolilas, 4aH-karbazolilas, p-karbolinilas, chromanilas, chromenilas, cinolilas, dekahidrochinolinilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3-bjtetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazoliniias, imidazolilas, 1 H-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, izobenzofuranilas, izochromanilas, izoindazolilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas, izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazoiilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilpirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenarsazinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, piperidonilas, 4-piperidonilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazoliniias, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolilas, 4H-chinolizinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, karbolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,3,4-tiazolilas, tiantrenilas, tiazolilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazolilas, tienoimidazolilas, tienofenilas, triazinilas, 1,2,3-triazoliias, 1,2,4-triazolilas, 1,2,5-triazolilas, 1,3,4-triazolilas, ksantenilas. Tinkamiausiais heterociklais yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazolilas, 1H-indazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Taip pat jeina kondensuotų žiedų ir spiro junginiai, kuriuose yra, pavyzdžiui, aukščiau minėti heterociklai.

[0213] Čia naudojama frazė "farmaciškai tinkamas" reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios pagal medicinini apibūdinimą tinka naudoti kontakte su žmonių arba gyvulių audiniais, nesukeliant ypatingai didelio toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba kitokių problemų bei komplikacijų ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santyki.

[0214] Čia naudojamas terminas "farmaciškai tinkamos druskos" reiškia išradimo junginių darinius, kuriuose- pradiniai junginiai modifikuojami pagaminant jų druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminogrupės, druskos su., mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, kaip antai karboksigrupės, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan. Farmaciškai tinkamos druskos apima pradinio junginio Įprastas netoksiškas druskas arba ketvirtines amonio druskas, sudarytas, pavyzdžiui, su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios jprastos netoksiškos druskos yra druskos, gautos iš neorganinių rūgščių, kaip antai vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių

[0215] rūgščių, kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, etandisulfonrūgšties, oksalo, izetiono ir pan. rūgščių.

[0216] Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuriame yra bazinė arba rūgštinė liekana, Įprastais cheminiais būdais. Paprastai tokios druskos gali būti pagaminamos veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas atitinkamos bazės arba rūgšties stechiometriniu kiekiu vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų abiejų mišinyje; paprastai tinamiausios yra nevandeninės terpės, kaip antai eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0217] Laikoma, kad "provaistai" apima bet kokius kovalentiškai prijungtus nešiklius, kurie atpalaiduoja šio išradimo veiklųji pagrindini (I) formulės vaistą in vivo, kai toks provaistas yra duodamas žinduoliui. Šio išradimo (I) formulės junginio provaistai yra pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pagrindinio junginio. Provaistais yra šio išradimo junginiai, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupė yra prijungta prie kokios nors grupės taip, kad kai toki (I) formulės junginio provaistą gauna žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinių ir amino funkcinių grupių acetato, formiato arba benzoato dariniai ir pan. Tinkamiausi provaistai yra amidinininiai provaistai, kuriuose D yra C(=NR⁷)NH₂ arba jų tautomeras C(=N_H)_NHR⁷, o R⁷ yra pasirinktas iš OH, C_i.4-aIkoksigrupės, C₆-₁₀-ariloksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbonilo, C₆-io-ariloksikarbonilo, C₆-io-arilmetilkarbonilo, C_i.₄-a!kilkarboniloksi-C_i.₄-alkoksikarbonilo ir C₆-1₀-arilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo. Ypatingai tinkami provaistai yra tokie, kuriuose R⁷ yra OH, metoksigrupė, etoksigrupė, benziloksikarbonilas, metoksikarbonilas ir metilkarboniloksimetoksikarbonilas.

[0218] Laikoma, kad "stabilus junginys" ir "stabili struktūra" reiškia junginj, kuris yra pakankamai atsparus, kad išlaikytų išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio ir pagaminimą efektyvaus terapinio agento kompozicijos.

[0219] SINTEZĖ

[0220] Šio išradimo junginius galima pagaminti Įvairiais organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginiai gali būti susintetinti, naudojant žemiau aprašytus būdus kartu su organinėje chemijoje žinomais sintetiniais metodais, arba panaudojant specialistams žinomas jų variacijas. Tinkamiausi yra žemiau aprašyti būdai, tačiau jais neapsiribojama. Reakcijos vykdomos naudojamiems reagentams ir medžiagoms bei vykdomoms transformacijoms tinkančiame tirpiklyje. Organinės sintezės specialistams bus aišku, kad molekulėje esanti funkcinė grupė turi atitikti siūlomas transformacijas. Norint gauti pageidaujamą šio išradimo junginj, kai kada gali prireikti modifikuoti sintetinių stadijų tvarką arba pasirinkti tam tikrą vienokią arba kitokią proceso schemą. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus dalykas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra protingas blokuojančios grupės, naudojamos šiame išradime aprašytų junginių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, pasirinkimas. Autoritetinga apžvalga, kurioje aprašomos įvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and Wuts ( Protective Groups in Organic Synthests, VViley and Sons, 1991). Visi čia cituojami literatūros šaltiniai pridedami pilnoje apimtyje.

[0221] I formulės junginiai, kuriuose žiedas M yra pirolas, gali būti pagaminami pagal 1-9 schemose aprašytas metodikas. 1 schemoje parodyta kaip pagaminti pirolus, kuriuose Q-E grupė yra prijungta prie pirolo azoto, kur Q yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta j I formulės D grupę, Re yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta j I formulės Z-A-B, o R' yra funkcinė grupė, kuri gali būti paversta j I formulės R^1a. Furano oksidinimas bromu acto rūgštyje gali duoti 2,5-diacetoksidihidrofuraną, kuris gali reaguoti su aminu Q-E-NH₂, susidarant pirolui. Vilsmeier-Haack'o formilinimas fosforo oksichloridu ir DMF geriausiai gali acilinti pirolo žiedą C-2 padėtyje. Gauto aldehido oksidinimas gali duoti karboksirūgšti. Po to ši karboksirūgštis gali būti paverčiama amino dariniu, panaudojant arba susidariusio pirminio amido Hofmann'o skaldymą (Huisgen et al. Chem. Ber. 1960, 93, 65), arba gauto acilazido Curtius'o persigrupavimą ( J. Prakt Chem. 1909, 42, 477). Dariniai, kuriuose yra prie pirolo žiedo prijungtas sieros atomas, gali būti gaunami tiesiogiai sulfoninant piridino-sieros dioksido kompleksu, susidarant sulfonrūgštims, arba veikiant vario(ll) tiocianatu ( J. Het. Chem. 1988, 25, 431), o po to redukuojant tarpinj tiocianatą natrio borhidridu, susidarant merkaptanui.

[0222]

[0223] Kitas bendras pirolo sintezės metodas, kuris gali būti panaudotas šio išradimo junginiams gauti,." yra parodytas 5 schemoje. Šioje strategijoje (Cushman et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 4999) naudojami N-blokuoti a-aminoaldehidai, kuriuos lengva gauti iš a-aminorūgščių, iš pradžių pagaminant N-metoksi-N-metilamidus, o po to prijungiant Grinjaro reagentą

[0224] (gaunami ketonai), arba redukuojant hidridiniu redukcijos agentu, kaip antai ličio aliuminio hidridu arba diizobutilaliuminio hidridu. Tokie aldehidai ir ketonai gali būti veikiami kitų ketonų enoliatais, ir gaunami tarpiniai aldolinio prijungimo produktai, kurie rūgštinėmis sąlygomis ciklizuojasi susidarant

[0225] pirolams. Reaguojantys partneriai šioje strategijoje gali būti labai jvairūs ir gali būti pasirenkami taip, kad patyręs šios srities specialistas galės pasigaminti jvairius pirolus.

[0226] Kitas labai bendras pirolo sintezės būdas, tinkantis šio išradimo junginiams pagaminti, yra 6 schemoje parodyta Paal-Knor'o reakcija. Šioje reakcijoje 1,4-diketonai arba 1,4-ketoaldehidai veikiami pirminiais aminais, gaunant pirolus. Pradiniai 1,4-diketonai ir 1,4-ketoaldehidai gali būti pagaminami naudojant standartinę enoliatų chemiją arba pagal kitokias organinės sintezės specialistams žinomas metodikas. Ši reakcija yra labai plačios apimties, ir pradines medžiagas galima pasirinkti taip, kad galima būtų pagaminti jvairiausius pirolus.

[0227] 7 schemoje parodyta, kaip 1-6 schemų junginiai, kuriuose Re yra karboksiesterio grupė, gali būti paversti junginiais, turinčiais Z-A-B liekaną. Amidinio ryšio (I formulė, Z = -CONH-) atveju, kai R⁹ = karboalkoksigrupė, kaip aprašyta aukščiau, priklausomai nuo pakaito struktūros ji gali būti hidrolizuojama iki rūgšties arba bazinėmis, arba rūgštinėmis sąlygomis. Pagaminus chloranhidridą veikiant tionilo chloridu, o po to prijungus atitinkamą aminą H₂N-A-B, galima gauti junginius su amidine jungtimi. Kitu atveju, rūgšti galima sujungti su aminu H₂N-A-B esant tinkamam peptidų kopuliavimo agentui, tokiam kaip BOP-CI, HBTU arba DCC. Kitame būde esteris gali būti tiesiogiai kopuliuojamas su aliuminio reagentu, pagamintu prijungiant trimetilaliuminj prie amino H₂N-A-B.

[0228] Norint gauti I formulės junginius su eteriniu arba tioeteriniu (Z = - CH₂O-, -CH₂S-) ryšiu, rūgštis gali būti suredukuojama iki alkoholio. Tinkamiausios metodikos šiai transformacijai yra redukcija boro-THF kompleksu arba mišraus anhidrido redukcijos natrio borhidridu metodika (IBCF = izobutilchlorformiatas ir NMM = N-metilmorfolinas). I formulės junginiai su eteriniu arba tioeteriniu ryšiu gali būti nesunkiai gaunami pagal Mitsunobu metodiką su atitinkamu fenoliu, tiofenoliu arba hidroksi- arba merkaptoheterociklu HX-A-B (X = O, S) (I formulė, A = arilas arba heteroarilas). Kiti eteriai arba tioeteriai (X = O, S) gali būti pagaminami po pradinio alkoholinės grupės pavertimo tinkama atskylančia grupe, tokia kaip tozilatas. Jegu X = S, tioeteriai toliau gali būti oksiduojami gaunant sulfonus (I formulė, Z = -CH₂S0₂-).

[0229] Norint gauti I formulės junginius su amino ryšiu (Z = -CH₂NH-), alkoholis gali būti oksidinamas iki aldehido jvairiais metodais; du tinkamiausi metodai yra Svvern'o oksidacija ir oksidacija piridinio chlorchromatu (PCC). Kitu atveju, kai kuriais atvejais aldehidas gali būti pagaminamas tiesiogiai formilinant pirolo žiedą pagal Vilsmeier-Haak'o metodiką, kaip parodyta ankstesnėse schemose. Aldehido redukcinis amininimas atitinkamu aminu H₂N-A-B ir natrio cianoborhidridu tada gali duoti amino ryši turinčius junginius.

[0230] Aldehidas taip pat gali būti naudojamas I formulėms junginiams, turintiems ketoninj ryšj (Z = -COCH₂-), pagaminti. Veikiant metaloorganinėmis medžiagomis galima gauti alkoholi. Geriausia metaloorganines medžiagas (kuriose M = magnis arba cinkas) gaminti iš atitinkamo halogenido veikiant metaliniu magniu arba cinku. Tokie reagentai turėtų lengvai reaguoti su aldehidais, susidarant alkoholiams. Alkoholio oksidinimas pagal įvairiausias metodikas, tokias kaip Svvern'o oksidacija arba PCC oksidacija, gali duoti junginius, turinčius ketoninį ryšj.

[0231] Kiti I formulės junginiai, kuriuose jungianti grupė M/Z turi prie žiedo M prijungtą azoto atomą, gali būti pagaminami pagal 8 schemoje nurodytas metodikas. Aminai gali būti paverčiami sulfonamidais (I formulė, M/Z-NHS02), • veikiant atitinkamu sulfonilchloridu B-A-S0₂CI esant bazės, kaip antai trietilamino. Aminai gali būti paverčiami amidais (I formulė, Z = -NHCO-), veikiant atitinkamu chloranhidridu CI-CO-A-B esant bazės arba veikiant atitinkama karboksirūgštimi HO-CO-A-B esant tinkamam peptidų kopuliavimo agentui, kaip antai DCC, HBTU arba BOP. Aminai taip pat gali būti paverčiami junginiais, turinčiais amino ryši (I formulė, Z = -NHCH₂-), redukcinio amininimo būdu, panaudojant atitinkamą aldehidą OHC-A-B.

[0232] Kiti I formulės junginiai, kuriuose jungianti grupė Z turi prie žiedo M prijungtą sieros atomą, gali būti pagaminami pagal 9 schemoje aprašytas metodikas. Veikiant sulfonrūgštis fosforo pentachloridu, o po to veikiant atitinkamu aminu H₂N-A-B, galima gauti sulfonamidini ryšį turinčius junginius (I formulė, Z = -SO₂NH-). Tioliai gali būti alkilinami tinkamu alkilinimo reagentu esant bazės, ir gaunami tioeteriai (I formulė, Z = -SCH₂-). Šie junginiai toliau gali būti oksidinami jvairiais reagentais, ir gaunami sulfonini ryši turintys junginiai (I formulė, Z = -S0₂CH₂-).

[0233] I formulės junginiai, kuriuse žiedas M yra imidazolas, gali būti gaunami panaudojant 10-16 schemose aprašytas metodikas, N-pakeisti imidazolo dariniai gali būti pagaminami pagal bendrą metodiką, parodytą 10 schemoje, kurioje V' yra arba V, arba (CH₂)_nV pirmtakas, V yra nitrogrupė, aminogrupė, tiogrupė, hidroksilas, sulfonrūgštis, sulfonesteris, sulfonilchloridas, esteris, rūgštis arba halogenidas, n yra 0 ir 1, o PG yra arba vandenilis, arba blokuojanti grupė. Pakeitimą galima realizuoti kopuliuojant imidazolą su halogeną turinčiu fragmentu Q-E-G-Hal, esant katalizatoriui, kaip antai bazei, Cu/CuBr/bazė arba Pd/bazė, o po to paverčiant V' j (CH₂)_nV. Po to Q galima paversti į D ir galų gale V galima paversti j -Z-A-B pagal 7-9 schemose parodytas metodikas. Kitu atveju, V galima paversti j Z-A-B ir deblokuoti N, Šį produktą galima kopuliuoti pagal anksčiau nurodytą metodiką ir gauti norimą imidazolą.

[0234] Vienas būdas amidino-fenil-imidazolo dariniams pagaminti yra parodytas 11 schemoje. 4-lmidazolkarboksirūgštis gali būti veikiama tionilo chloridu, o po to kopuliuojama su H₂N-A-B esant bazės ir po to kaitinama su 3-fluorbenzonitrilu esant bazės. Amidino grupei gauti gali būti naudojama specialistams žinoma Pinner'io reakcija, naudojant standartines metodikas.

[0235] Tinkamesnis 1,2-dipakeistų ir 1,5-dipakeistų imidazolo darinių pagaminimo būdas yra parodytas 13 schemoje. Imidazolas gali būti kaitinamas su 3-fluorbenzonitrilu esant bazės. Po to kopuliuotas produktas gali būti veikiamas alkilličio baze ir skaldomas CIC0₂Me, susidarant 1,2-dipakeistam junginiui. Tolimesnis apdorojimas tirpalu, pagamintu iš H₂N-A-B ir trimetilaliuminio, gali duoti amidą, kurj toliau galima modifikuoti pagal Pinner'io reakciją ir gauti norimą produktą. 1,5-Dipakeistus junginius galima pagaminti naudojant tą pačią metodiką, išskyrus tai, kad yra blokuojamas pradinis anijonas ir gaunamas antrasis anijonas, kuris po to skaldomas kaip aprašyta aukščiau. Tolimesnes modifikacijas galima vykdyti pagal tas pačias metodikas kaip ir 1,2-dipakeistų junginių atveju.

[0236] Kitas 1,2-dipakeistų imidazolo darinių pagaminimo būdas aprašytas 14 schemoje. Veikiant N-pakeistą imidazolą cianatu, galima gauti amidą. Po to šis amidas gali būti kopuliuojamas su grupe B, kaip bus aprašyta vėliau.

[0237] Kitas 1,5-dipakeistų imidazolo darinių gavimo būdas aprašytas 15 schemoje. Alkilinimas 2-brometilacetatu ir po to vykdoma reakcija su Gold'o reagentu esant bazės, tokios-kaip NaOMe arba LDA, gali duoti imidazolus su esterio pakaitais, kurie toliau gali būti modifikuojami anksčiau aprašytu būdu.

[0238] Bendroji 2,4,5-tripakeistų arba 4,5-dipakeistų imidazolo darinių gavimo metodika parodyta 16 schemoje. Po Q-E-G fragmento metalo-halogeno mainų_r galima veikti parodytu amidu, brominti NBS, cikiinti esant NH₃ pertekliui ir R_1aC0₂H ir gauti imidazolą. Šj imidazolą galima modifikuoti anksčiau aprašytu būdu.

[0239] Bendroji 4,5-dipakeistų triazolo darinių gavimo metodika aprašyta 17 schemoje. Etilpropiolatas gali būti pakeistas esant Cul/Pd, po to veikiamas NaN₃ susidarant triazolui. Šis triazolas gali būti modifikuojamas anksčiau aprašytu būdu.

[0240] Šio išradimo tetrazolo dariniai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami pagal 18 schemoje parodytą pavyzdį. Aminas su atitinkamais pakaitais gali būti acilinamas etiloksalilchloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazolu arba pagal Duncia Ų. Org. Chem. 1991, 2395-2400), arba pagal Thomas ( Synthesis 1993, 767-768) aprašytas metodikas. Po to šis

[0241] amidas pirmiausia gali būti paverčiamas iminoilo chloridu ir veikiamas NaN₃, susidarant 5-karboetoksitetrazolui (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorg. _& Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas gali būti toliau modifikuojamas kaip aprašyta 7 schemoje.

[0242] Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -CO-, taip pat gali būti pagaminami per iminoilchloridą { Chem. Ber. 1961, 94, 1116 i r J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) pradine medžiaga naudojant acilo chloridą su atitinkamais pakaitais. Ketoninis ryšys gali būti suredukuojamas iki junginių, kuriuose Z yra alkilas.

[0243]

[0244] I formulės pirazolus (tokius kaip aprašyta 22 schemoje) galima pagaminti kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su įvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirazolo regioizomerų mišinj, kurj galima sėkmingai išskirstyti naudojant chromatografiją per silikagelio kolonėlę. Šie esteriai gali būti paverčiami į Z-A-B taip, kaip aprašyta anksčiau.

[0245] Kitu atveju, jeigu pradiniame ketone vietoj C0₂Et yra CH₃, tai gautas metilpirazolas gali būti išskirstomas ir oksidinamas pagal 12 schemos b1 kelią, gaunant pirazolkarboksirūgštj.

[0246] Jeigu kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, yra gaunami atitinkami pirazolo aminoesteriai (23 schema). Tada šiuos tarpinius junginius galima paversti galutiniais I formulės junginiais blokuojant aminogrupę tinkama blokuojančia grupe arba gaminant darinius (pvz. sulfamidą) ir po to modifikuojant esterj ankščiau aprašytu būdu.

[0247] Kaip parodyta 24 schemoje, pirazolus, kurie 4-je padėtyje turi pakaitą, galima pagaminti brominant (bromu arba NBS arba dichlormetane, arba acto rūgštyje) pradinj pirazolą. 4-Brompirazolą galima paversti 4-karboksipirazolu Įvairiais organinėje sintezėje žinomais būdais. Tolimesnės anksčiau aprašytos manipuliacijos gali duoti šio išradimo pirazolus.

[0248] Pirazolus taip pat galima pagaminti pagal 25 schemoje aprašytą būdą. Brompirazolai susidaro taip pat kaip ir 24 schemoje. Po to gali būti kopuliuojamas QE, naudojant paladžio katalizuojamą Suzuki kryžminio kopuliavimo metodologiją. Kitas modifikacijas galima atlikta aukščiau aprašytais būdais.

[0249] 5-Pakeisti fenilpirazolai gali būti pagaminami pagal 26 schemoje parodytą būdą. 5-Hidroksipirazolo pavertimas jo triflatu (triflo anhidridas, lutidinas dichlormetane) arba bromidu (POBr₃), o po to paladžiu katalizuojamas Suzuki kryžminis kopuliavimas su atitinkamai pakeista fenilboro rūgštimi turėtų duoti 5-pakeistus pirazolus. Šio tarpinio junginio

[0250] pavertimas 4-bromdariniu, o po to jo karbonilinimas pagal 24 schemą turėtų duoti atitinkamą esteri, kuris toliau gali būti paverčiamas I formulės junginiais.

[0251]

[0252] Jeigu B yra apibrėžiamas kaip X-Y, taikomas toliau duodamas aprašymas. A ir B grupės yra gaunamos arba iš literatūroje žinomų prekybinių šaltinių, arba nesunkiai susintetinamos pritaikant organinės sintezės specialistams žinomas standartines metodikas. Reikalinga prijungta prie A ir B analogų reaktinga funkcinė grupė taip pat gaunama arba iš literatūroje žinomų prekybinių šaltinių, arba nesunkiai susintetinama pritaikant organinės sintezės specialistams žinomas standartines metodikas. Toliau duodamose lentelėse parodytos cheminės reakcijos, reikalingos A sujungimui su B.

[0253] A lentelės chemines reakcijas galima vykdyti aprotoniniuose tirpikliuose, tokiuose kaip anglies tetrachloridas, piridinas, benzenas arba toluenas, nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros ir esant arba nesant trialkilamino bazės.

[0254] B lentelės kopuliavimo reakcijas galima vykdyti Įvairiais metodais. Y gauti reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau), ir dideliu kiekiu chloranhidrido arba katalitiniu arba stechiometriniu kiekiu vario bromido-dimetilsulfido komplekso, tirpikliu naudojant dimetilsulfidą, arba jų variantais. Kiti prieinami metodai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout ( Org. Syn. Col. Vol.3 (1955) 601) metodiką arba kopuliavimas, kuriame tarpininkauja Fe(acac)₃ pagal Fiandanese et al. ( Tetrahedron Lett., (1984) 4805), arba kopuliavimas tarpininkaujant mangano(ll) katalizatoriui (Cahiez and Laboue Jetrahedron Lett., 33(31), (1992) 4437).

[0255] C lentelės eteriniai ir tioeteriniai ryšiai gali būti gaunami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, tokios kaip kalio karbonatas, natrio hidridas arba kalio t-butoksidas, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

[0256] C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams gauti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali būti patikimas reagentas tioeteriui suoksidinti iki sulfoksido, tuo tarpu kai oksidinimas m-chlorperbenzenkarboksirūgšimi duos sulfoną.

[0257] E lentelėje parodyta keletas funkcinės grupės Q pavertimo j grupę D metodų. Kadangi išvardinta ne visos galimos funkcinės grupės Q ir D, ir siūlomi sintezės būdai nėra visapusiški, E lentelė yra skirta pailiustruoti strategijoms ir transformacijoms, kurias gali panaudoti organinės sintezės specialistas I formulės junginiams gauti. E lentelės 1 reakcijoje parodytas nitrilo pavertimo j amidiną būdas pagal Pinner'j; 2 reakcijoje pailiustruota tiesioginė nitrilo redukcija hidridiniu redukcijos agentu iki metilenamino. 3-je reakcijoje parodytas karboksirūgšties, kuri, jeigu reikia, gali būti lengvai gaunama iš jos esterio arba nitrilo, panaudojimas metilenaminui gauti. Šis sintezės kelias yra išskirtinai lankstus, kadangi pakeliui j galutini produktą pagaminama keletas stabilių tarpinių junginių. Kaip buvo pažymėta, aktyvuoto analogo, tokio kaip mišrusis anhidridas, susidarymas duoda galimybę švelniai suredukuoti rūgštj iki metileno alkoholio; šis junginys savo ruožtu gali būti transformuotas j atskylančią grupę sulfonilinant arba halogeninant, arba užblokavus tinkama blokuojančia grupe vėliau gali būti transformuojamas taip, kaip reikalinga sintezėje. Taip aktyvavus metileno alkoholj, pakeitimas efektyviu azotiniu nukleofilu, tokiu kaip azido anijonas, vėl gali duoti tinkamą stabilų analogą - metileno azidą - kuris gali būti naudojamas kaip blokuota metilenamino forma arba transformuotas tiesiogiai j metilenamino grupę ji redukuojant. 4 reakcija skirta aminogrupės tiesioginio prijungimo prie 1 formulės E grupės problemai. Ir vėl karboksirūgštis yra viena iš patogių galimybių D grupei gauti. Čia iliustruojamas gerai žinomas Curtius'o persigrupavimas; aktyvuotas rūgšties analogas gali būti naudojamas acilazidui pagaminti, kuris termiškai skaldant pergrupuojamas į atitinkamą izocianatą. Tada ši tarpini izocianatą galima paversti stabiliu karbamatu, pridėjus atitinkamo alkoholio ir toliau šildant. Šj karbamatą galima naudoti kaip stabilią aminą blokuojančią grupę arba atskelti tiesiogiai, gaunant norimą D. Kitu atveju, gali būti patogu suskaldyti tarpini izocianatą vandeniu ir tiesiai gauti aminą.

[0258] Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės tolimesniame aprašyme iš Įgyvendinimo variantų pavyzdžių, kurie duodami išradimo iliustracijai ir laikoma, kad jie jo neapriboja.

[0259] Tarpiniai fluormetilsulfonai

[0260] 4- Amino- 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifenilo hidrochloridas

[0261] j 0 °C temperatūros 4-brom-2-fluoranilino (5,01 g, 26 mmol) tirpalą sausame DMF (75 ml) pridedama natrio hidrido (1,16 g, 60 %, 29 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Pridedama di-č-butildikarbonato (6,33 g, 29 mmol), ir reakcijos mišinys šildomas 65 °C temperatūroje 17 vai. Reakcija stabdoma lašinant H₂0, po to mišinys ekstrahuojamas 4 kartus H₂0. Pirmieji du vandeniniai ekstraktai sumaišomi ir ekstrahuojami du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na_aSCu, nufiltruojama ir nugarinama. Negrynas produktas tirpinamas CH₂CI₂, CHCI₃ ir EtOAc mišinyje ir nufiltruojamas, pašalinant ryškiai raudonos spalvos nešvarumus, po to koncentruojamas ir

[0262] chromatografuojamas per silikagelj (30 % CH₂CI_2/heksanai); gaunama oranžinės spalvos kieta medžiaga (4,76 g, 62 %). ¹H BMR (DMSO) 5: 9,07 (pl.s, 1 H), 7,57 (td, 1 H, J = 8,7, J' = 2,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 10,2, J' = 2,2 Hz), 7,30 (dt, 1 H, J = 8,8, J' =1,1 Hz), 1,42 (s, 9H) m.d.

[0263] B dalis: 4 -( f - Butoksikarbonilamino)- 3- fluor- 2'- metiltio- r 1. 1 ' 1- bifenilo gavimas

[0264] Iš kolbos, kurioje yra 4-brom-N-f-butoksikarbonil-2-fluoranilino (6,44 g, 22 mmol), 2-(metiltio)fenilboro rūgšties (6,00 g, 36 mmol), vandeninio natrio karbonato (2,0 M, 36 ml, 72 mmol), tetrabutilamonio bromido (360 mg, 1,1 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(lI) chlorido benzene (180 ml) ištraukiamas oras, du kartus trumpai vakuumuojant geru vakuumu, prileidžiama argono ir virinama su grižtamu šaldytuvu 5 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂S04, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (0-30 % EtOAc/heksanai) ir gaunamas norimas produktas (6,50 g, 88 %). ¹H BMR (CHCI_s) 5: 8,14 (pl.t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,75 (pl.s, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 9H) m.d.

[0265] C dalis: 4-( f- Butoksikarbonilamino)- 3- fluor- 2'- metilsulfonil- f 1, 1' 1- bifenilo gavimas

[0266] 4-(f-Butoksikarbonilamino)-3-fluor-2'metiltio-[1,1']-bifenilas (6,50 g, . 19,5 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (150 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. Pridedama mCPBA (14,8 g, 57-86 %) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas sočiu natrio sulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (20-30 % EtOAc/heksanai) ir gaunamas norimas produktas (6,92 g, 97 %). ¹H BMR (CHCI3) 5: 8,22 (dd, 2H, J =₇,₇, J' = 1,5 Hz), 7,64 (td, 1H, J = 7,3, J = 1,5 Hz), 7,56 (td, 1H, J = 7,7, J' = 1,5 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J' ₌ 1,5 Hz), 7,30 (dd, J = 11,7, J" ₌

[0267] 2,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (pl.s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) m.d.

[0268] D dalis: 4- Amino- 3- fluor- 2'- metilsulfonil- f1. 1' l- bifenilo hidrochlorido davimas

[0269] 4-(f-Butoksikarbonilamino)-3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 'j-bifenilas (1,04 g, 2,8 mmol) ištirpinamas HCI/dioksane (4,0 M, 10 ml) ir maišoma 19 vai. Kieta medžiaga trinama su Et₂0 ir nufiltravus gaunama kieta medžiaga (813 mg, 95 %). ¹H BMR (DMSO) 5: 8,03 (dd, 1H, J =₈,₀, J' = 1,4 Hz), 7,69 (td, 1 H), J = 7,7, J" = 1,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 6,94 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) m.d,

[0270] 1 ir 2 pavyzdžiai

[0271] 1-( 3- amidinofenil)- 2-[[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirolo trifluoracto rūgšties druska ( 1 pavyzdys) ir 1-( 3-amidinofeniI)- 2-[[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniI] pirolo trifluoracto rūgšties druska ( 2 pavyzdys)

[0272] 3-Aminobenzonitrilas (47,45 g, 0,401 mol) ir 58,4 g (0,441 mol, 59,5 ml) 2,5 dimetoksitetrahidrofurano ištirpinami 200 ml acto rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros, praskiedžiama 250 ml etilacetato ir plaunama tris kartus sočiu NaCI tirpalu (200 ml), po to sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (200 ml). Organinės medžiagos džiovinamos magnio sulfatu ir nufiltruojamos per silikagelio sluoksnelį. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir perkristalinus liekaną iš metanolio gaunamas norimas junginys, kuris yra rusvos spalvos kieta medžiaga (62,82 g, 93 %) MS (H₂0-Cl) 169 (M + H)+.

[0273] | dimetilformamidą (14,02 g, 191,84 mmol, 14,1 ml) 0 °C temperatūroje per 15 min. pridedama fosforo oksichlorido. Mišinys sušildomas iki kambario

[0274] temperatūros ir maišomas 15 min; tirpalas vėl atšaldomas iki 0 °C, po to pridedama 100 ml 1,2-dichloretano. Per lašinamąjį piltuvėlj lėtai sulašinamas 1-(3-cianofenil)pirolo (29,33 g, 191,84 mmol) tirpalas 250 ml 1,2-dichloretano, ir mišinys pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 15 min. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama 86,55 g (1,05 mol) natrio acetato, ir tirpalas pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 15 min. Šis tirpalas praskiedžiamas 250 ml etilacetato, ir organinė fazė plaunama sočiu NaCI tirpalu, po to sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (250 ml). Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Perkristalinus produktą iš etilacetato, gaunama 28,4 g (83 %) norimo junginio. MS (NH₃-CI) 214 (M + NH4)+.

[0275] j atšaldytą (0 °C) 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksaldehido (5,14 g, 26,20 mmol) tirpalą 300 ml 1:1 acetono/vandens per 15 min. pridedama kalio permanganato (12,42 g, 78,60 mmol) ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Kai sunaudojama pradinė medžiaga, pridedama 10,90 g (104,8 mmol) rūgščiojo natrio sulfito, ir tirpalas parūgštinamas 10 % HCI. Tirpalas nufiltruojamas per celito sluoksneli, praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas 200 ml sotaus NaCI tirpalo. Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Organinės medžiagos perkristalinamos iš metanolio, ir gaunamas norimas junginys (4,11 g, 74 %), kuris yra beveik balta kieta medžiaga. MS (ESI) 211,2 (M-H)".

[0276] D dalis: 1 -( 3- cianofenil)- 2- rrf2'- fref- butilaminosulfonil- ri. 1 ' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonillpirolo gavimas

[0277] J 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksirūgšties (2,77 g, 13,05 mol) tirpalą 50 ml bevandenio DMF pridedama trietilamino (1,98 ml, 19,58 mmol), benzotriazol-1-iloksi-tris(dimeti!amino)fosfonio heksafluorfosfato (8,66 g, 19,58 mmol) ir (2'-N-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino (6,03 g, 19,84 mmol) ir kaitinama 50 °C temperatūroje per nakti. Tirpalas praskiedžiamas etilacetatu ir kelis kartus plaunamas sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, ir lakios medžiagos pašalinamos vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant 3:2 heksaną/etilacetatą, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume gaunama 1,9 g (29 %) norimo junginio. MS (NH₃-CI) 516 (M + NH4)4.

[0278] E dalis: 1-( 3- amidinofeniD- 2- rf( 2'- aminosulfonil- M, 1' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonillpirolo trifluoracto rūgšties druskos ( 1 pavyzdys) ir 1-( 3-amidinofenin- 2- rr( 2'- rref- butilaminosulfonil- ri, 1' 1- bifen- 4- il)- aminokarbonin-pirolo trifluoracto rūgšties druskos ( 2 pavyzdys) gavimas

[0279] | 60 ml bevandenio metilacetato ir bevandenio metanolio tirpalą pridedama 1-(3-cianofenil)-2-[[2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)-aminokarbonilpirolo (0,37 g, 0,74 mmol) ir atšaldoma ledo vonioje. 15 min. leidžiamas dujinis HCI, tirpalas užkemšamas ir maišomas per naktį kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana džiovinama gliame vakuume 1 vai. Po to ši liekana ištirpinama 100 ml bevandenio metanolio, sumaišoma su 0,43 g (4,45 mmol) amonio karbonato ir maišoma per naktj kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir gaunama 1-(3-amidinofenil)-2-[[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirolo trifluoracto rūgšties druska (1 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga: MS (ESI) 460,3 (M + H)4; be to išskiriama ir 1-(3-amidinofeiiil)-2-[[(2'-fref-butilarninosulfonil-[1,1'J-bifen-4-i!)-aminokarboniljpirolo trifluoracto rūgšties druska (2 pavyzdys); MS (ESI) 516,4 (M + H) + .

[0280] 3 pavyzdys

[0281] 1-( 3- amidinofenil)- 2-[[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 4-brompirolo trifluoracto rūgšties druska

[0282] 1 pavyzdžio B dalies 1-(3-Cianofenil)pirol-2-karboksaldehidas (6,06 g, 30,89 mmol) sumaišomas su 6,60 g (37,06 mmol) N-bromsukcinimido 150 ml bevandenio THF ir maišoma kambario temperatūroje per n akt j. Liekana šildoma CCU ir nufiltruojama. Po to liekana ištirpinama CHCI₃/EtOAc, nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį ir nugarinamos lakios medžiagos. Perkristalinus liekaną iš etilacetato, gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva kieta medžiaga (4,49 g, 53 %). MS (NH₃-CI) 292 (M + NH4)+.

[0283] B dalis: 1-( 3- amidinofenil)- 2- rr( 2'- aminosulfonil- ri , 1 ' l- bifen- 4- iO-aminokarbonill- 4- brompirolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0284] Pagal 1 pavyzdžio C-E dalyse aprašytas metodikas 1-(3-cianofenil)-2-formil-4-brompirolas paverčiamas norimu junginiu, kuris po išgryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. MS (ESI) 538,2 (M + H)+.

[0285] 4 pavyzdys

[0286] 1-( 3- amidinofenil)- 2-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil)- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil] pirolo trifluoracto rūgšties druska

[0287] A dalis: 1-( 3- CianofeniD- 2- rr5-( 2'- fref- butilaminosulfonilfenil)- 1- il) piridin- 2-illaminokarbonillpirolo gavimas

[0288] Kambario temperatūroje 50 ml bevandenio CH₂CI₂ sumaišoma 1 pavyzdžio C dalies 1-(3-cianofenil)pirol-2-karboksirūgštis (1,00 g, 4,7 mmol), oksalilo chloridas (0,61 ml, 7,06 mmol) ir 3 lašai DMF ir maišoma 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana džiovinama giliame vakuume 1 vai. Po to ši liekana ištirpinama 50 ml CH₂CI₂ ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (1,15 g, 9,4 mmol), tirpalas pamaišomas kambario temperatūroje 5 min., pridedama [5-(2'-aminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-il)-amino (1,44 g, 4,7 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Šis tirpalas nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir nugarinamos lakios medžiagos. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (1:2 heksanas/EtOAc) ir gaunama 0,84 g (36 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ESI) 500,3 (M+H)^+.

[0289] B dalis: 1-( 3- Amidinofenin- 2- fr5-( 2'- aminosulfonilfenil)- 1- inpiridin- 2- ill-aminokarbonillpirolo _trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0290] Pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytas metodikas 1-(3-cianofenil)-2-[[5-(2'-fref-butilaminosulfonilfenil)-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil]pirolas paverčiamas norimu junginiu, kuris po išgryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. MS (ESI) 461,3 (M + H)+.

[0291] 5 ir 6 pavyzdžiai

[0292] 1- BenziI- 3-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 4-( 3-amidinofenil) pirolo trifluoracto rūgšties druska ( 5 pavyzdys) ir 1- benzil-3-[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 4-( 3-amidinoferiii) pirolo trifluoracto rūgšties druska ( 6 pavyzdys)

[0293] j etilpropiolato (25,0 g, 0,25 mol) tirpalą 750 ml tetrahidrofurano -78 °C temperatūroje sulašinamas n-butillitis (102 ml 2,5 M tirpalo heksane, 0,25 mol). Pamaišius toje pačioje temperatūroje 1 vai., pridedama cinko chlorido (104,2 g, 0,76 mol) 900 ml tetrahidrofurano. Mišiniui leidžiama laipsniškai sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 1 vai. j šį tirpalą pridedama 3-jodbenzonitrilo (29,2 g, 0,13 mol) ir bistrifenilfosfinpaladžio(ll) chlorido (4,56 g, 6,5 mmol), ir gautas mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. j šj mišinį pridedama 150 ml vandens ir 150 ml eterio ir mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelj. Filtratas ekstrahuojamas 3 kartus eteriu, sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nufiltruojami per storą silikgelio sluoksnį. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana perkristalinama iš heksano ir etilacetato mišinio; gaunama 8,8 g (35 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,85 (s, 1 H), 7,8 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 4,30 (kv. 2H), 1,37 (t, 3H).

[0294] || N-benzil-N-(trimetilsililmetil)-aminometilmetifo eterio (12,25 g, 51,2 mmol) tirpalą 400 ml metileno chlorido 0 °C temperatūroje pridedama etilo 3-(3-cianofenil)propiolato (6,79 g, 34,1 mmol), o po to trifluoracto rūgšties (0,20 ml, 2,6 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Šis reakcijos mišinys plaunamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas K₂CO₃, nufiltruojamas per didelj sluoksnj silikagelio ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 5:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 3,2 g (28 %) norimo junginio. MS (ESI) 333,4 (M + H)+.

[0295] C dalis: 1- Benzil- 3- r( 2'- fref- butilaminosulfonil- ri . VI- bifen- 4- iO-aminokarbonilM-( 3- cianofenil)- A3- pirolino gavimas

[0296] j (2'-fref-butilaminosulfonii-[1,₁ ']-bifen-4-il)amino (1,10 g, 3,6 mmol) tirpalą 50 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (6,6 ml 2,0 M tirpalo toluene, 13,2 mmol). Tirpalas maišomas (30 min.), kol nustoja skirtis dujos, po to pridedama 1-benzil-3-karbetoksi-4-(3-cianofenil)-A^3-piroIino (1,0 g, 3,0 mmol) 5 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 2 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas sočiu vandeniniu NH₄CI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana g^p_/ninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 4:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 0,58 g (34 %) norimo junginio. MS (ESI) 591,5 (M + H)4.

[0297] D dalis: 1- Benzil- 3-[( 2'- fref- butilaminosulfonil- n. 1' l- bifen- 4- il)-aminokarbonin- 4-( 3- cianofenil) pirolo gavimas

[0298] | 1-benzil-3-[(2'-čref-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-4-(3-cianofeniI)-A^3-pirolino (0,47 g, 0,8 mmol) tirpalą 20 ml benzeno pridedama 2,3-dichlor-5,6-dicano-1,4-benzochinono (DDQ) (0,27 g, 1,2 mmol), ir gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios

[0299] chromatografijos metodu (eliuuojama 5:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 0,25 g (53 %) norimo junginio. MS (ESI) 589,6 (M + H)+.

[0300] E dalis: 1- Benzil- 3- r( 2'- aminosulfonil- M . 1' 1- bifen- 4- il)- aminokarboniH- 4-( 3- amidinofenil) pirolo trifluoracto rūgšties druskos ( 5 pavyzdys) ir 1- benzil- 3-r( 2'- freNbutilaminosulfonil- ri. 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonill- 4-( 3- amidinofenil)-pirolo trifluoracto rūgšties druskos ( 6 pavyzdys) gavimas 1 -Benzil-3-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-(3-cianofenil)pirolo (0,25 g, 0,42 mmol) tirpalas 50 ml bevandenio metanolio atšaldomas iki 0 °C. Per ši tirpalą maždaug 30 min. burbuliukais leidžiamas sausas dujinis HCI (kol tirpalas isisotina). Kolba užkemšama ir paliekama stovėti 16 vai. 0 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml bevandenio metanolio, pridedama amonio karbonato (0,20 g, 2,1 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gryninamas preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), ir gaunama 120 mg (40 %) 1-benzil-3-[(2'-aminosulfoni!-[1,1']-bifen-4-il)-arninokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirolo trifluoracto rūgšties druskos (5 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balti milteliai. MS (ESI) 550,3 (M + H)+. Taip pat gaunama 40 mg (13 %) 1-benzil-3-[(2'-rref-butilaminosuIfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-4-(3-amidinofenil)pirolo -trifluoracto rūgšties druskos (6 pavyzdys), kuri po liofilizavimo yra balti milteliai. MS (ESI) 606,5 (M + H)+. 7 ir 8 pavyzdžiai

[0301] 1-( 3- amidinofenil)- 4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonil]-imidazolas ( 7 pavyzdys) ir 1-( 3- amidinofenil)- 4-[( 2'- fref-butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] imidazolas

[0302] A dalis: 4- f( 2'- frer- Butilaminosulfonil- f1. 1' 1- bifen- 4- il) aminokarbonill-imidazolo gavimas

[0303] | 4-imidazolkarboksirūgšties (168 mg, 1,5 mmol) suspensiją CH₃CN (30 ml) pridedama tionilo chlorido (714 mg, 6 mmol), ir gautas mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 2 vai. Pašalinus lakias medžiagas, geltona liekana veikiama 4[(o-S02-f-Bu)-fenil]anilinu (304 mg, 1 mmol) piridine (10 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Nugarinus piridiną, gauta liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgS0₄. Sukoncentravus ir negryną medžiagą išgryninus kolonėlių chromatografijos metodu, gaunamas norimas junginys (378 mg, 95 % išeiga). ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,10 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H); MSGMS: 399,3 (M + H) + .

[0304] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 4- f( 2'- fref- butilaminosulfonil- ri , 1 ' Į- bifen- 4- iD-aminokarbonillimidazolo gavimas

[0305] 4-[(2'-?ref-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]imidazolas

[0306] kaitinamas su 3-fluorbenzonitrilu (121 mg, 1 mmol), esant K₂CO₃, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai. ir gaunamas norimas junginys beveik kiekybine išeiga. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5: 9,47 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,65 (td, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 1,03 (s, 9H); MSGMS: 500,1 (M + H) + .

[0307] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 4- r( 2'- aminosulfonil- f1. 1' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonillimidazolo ( 7 pavyzdys) ir 1-( 3- amidinofenil)- 4- r( 2'- fref-butilaminosulfonil- H . 1 ' 1- bifen- 4- il) aminokarbonil1imidazolo ( 8 pavyzdys) gavimas

[0308] Toliau su 1 -(3-cianofenil)-4-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1:]-bifen-4-il)-aminokarbonilimidazolu atliekama Pinner'io reakcija pagal standartines metodikas ir gaunami 7 (309 mg, 62 % išeiga) ir 8 pavyzdžio (67 mg, 12 % išeiga) junginiai.

[0309] 7 pavyzdžio junginys: ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J ₌ 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5: 167,59, 162,59, 143,08, 141,63, 139,32, 138,97, 138,68, 137,58, 137,33, 133,72, 132,94, 132,44, 131,62, 131,28, 128,72, 128,66, 128,49, 127,66, 122,94, 122,12, 121,00; ESMS: 461,3 (M + H)+; DSGMS: 461,1387 (rasta), 461,1396 (išskaičiuota). 8 pavyzdžio junginys: ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,33 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H): 1,02 (s, 9H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5: 167,58, 162,57, 143,51, 141,65, 139,02, 138,68, 137,30, 137,33, 133,89, 133,05, 132,44, 131,64, 131,52, 128,72, 129,53, 128,77, 128,50, 127,65, 122,96, 122,12, 120,99, 55,06, 30,11; ESMS: 517,4 (M + H) + ; DSGMS: 517,2025 (rasta), 517,2022 (išskaičiuota); analizė: (C₂₇H₂₈N₆O₃S₁ + 1,35 TFA + 0,17 HCI + 0,6 H20) C, H, N, S, F, Cl. 9 pavyzdys

[0310] 1-( 3- amidinofenil)- 2-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonil]-imidazolas

[0311] 3-Fluorbenzonitrilas (4,84 g, 40 mmol) kaitinamas su imidazolu (2,72 g, 40 mmol), esant K₂C0₃, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai ir kiekybine išeiga gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H); MSGMS: 170 (M + H)+.

[0312] B dalis: Metilo 1-( 3- cianofenil) imidazol- 2- ilkarboksilato gavimas

[0313] 1-(3-Cianofenil)imidazolas (1,52 g, 9 mmol) lėtai veikiamas n-BuLi (1,6 M, 6,3 ml) THF (60 ml) -78 °C temperatūroje 40 min., po to toje pačioje temperatūroje lėtai skaldoma chlormetilformiatu (942 mg, 10 mmol). Gautas mišinys maišomas -78 °C temperatūroje ir per 2 vai. sušildomas iki kambario temperatūros, po to supilamas j vandens ir etilacetato mišinį. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1); gaunamas norimas junginys (1,33 g, 65 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1 H); MSGMS: 228 (M + H)+.

[0314] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 2- f( 2'- rf' ef- butilaminosulfonil- ri , 1' l - bifen- 4- il)-aminokarbonillimidazolo gavimas

[0315] J maišomą 4-[(o-S0₂tBu)-fenil]anilino (304 mg, 1 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heksane, 1 ml), ir per 15 min. gautas mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Pridėjus metilo 1-(3-cianofenil)imidazol-2-il)karboksilato tirpalo CH₂CI₂ (5 ml), gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, praskiedžiamas etilacetatu ir filtruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS04. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1); gaunamas norimas junginys (260 mg, 52 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1 H). 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); MSGMS: 500,1 (M + H) + .

[0316] D dalis: 1 -( 3- AmidinofeniO- 2 - r ( 2 '- aminosulfonil- ri . 1 ' l- bifen- 4- iD-aminokarbonilimidazolo gavimas

[0317] Toliau su 1 -(3-cianofenil)-2-[(2'-fref-butiIaminosulfonil-[1,1 ']-bjfen-4-il)-aminokarbonilimidazolu atliekama Pinner'io reakcija, ir gaunamas norimas junginys (120 mg, 50 %: ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M + H)4.

[0318] 10 pavyzdys

[0319] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0320] A dalis: Etilo 1-( 3- bromfenil)- 3- metil- pirazol- 5- ilkarboksilato ir etilo 1-( 3-bromfenil)- 5- metil- pirazol- 5- ilkarboksilato gavimas

[0321] j etanolini 3-metoksitrichloracetilkrotonato (Fischer et al. Synthesis 1991, 83) tirpalą dalimis pridedama 2-bromfenilhidrazino hidrochlorido (6,5 g, 0,029 mol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 48 vai., atvėsinamas ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate (100 ml) ir plaunama HCI (1N, 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinama (magnio sulfatu). Nugarinus gaunama alyva, kuri chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas, 6:1) ir. gaunamas etilo 1-(3-bromfenil)-5-metil-pirazol-5-ilkarboksilatas (3,73 g) ir etilo 1-(3-bromfenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilatas (3,65 g), kurie yra gryni junginiai. Tokiu būdu gautas pirazolo karboksilatas tiesiogiai naudojamas B dalyje.

[0322] B dalis: Etilo 1-( 3- cianofenil)- 3- metil- pirazol- 5- ilkarboksilato gavimas

[0323] Etilo 1-(3-bromfenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksilatas (2,3 g) ištirpinamas N-metilpirolidinone (4 ml), ir j šj tirpalą pridedama CuCN (1 g). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje per naktj. Mišinys skaldomas vandeniu (100 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml) ir džiovinamos (magnio sulfatu). Po chromatografijos per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas, 3:1) gaunamas norimas junginys (0,59 g). ¹H BMR (CDCb) 5: 7,76 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,3 (kv. 2H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) m.d.; IR (gryna medžiaga): 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682 cm"¹; cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 256 (M + H, 100).

[0324] C dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 3- metil- pirazol- 5- ilkarboksirūošties gavimas

[0325] Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilatas (0,55 g) ištirpinamas THF (20 ml) ir j šj tirpalą pridedama LiOH (0,5 M, 5,6 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to skaldomas vandeniu (50 ml). Nesureagavusios organinės medžiagos išekstrahuojamos etilacetatu (2 x 50 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojama etilacetatu (2 x 50 ml), džiovinama (magnio sulfatu) ir nugarinus gaunama gryna rūgštis. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 8,02 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,27 (s, 3H) m.d.; IR (PEC) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146, 1112, 900, 768, 754, 690 cm"¹; cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 228 (M + H, 100).

[0326] D dalis: 1-( 3- Cianofenin- 3- metil- 5- r ( 2'- fref- butilaminosulfonil- ri. 1' 1- bifen-4- iDaminokarboninpirazolo gavimas

[0327] J 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties (0,2 g) tirpalą dichlormetane (20 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,11 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to j šį tirpalą pridedama 2-fref-butilsulfonamid-1-bifenilanilin'o (0,27 g) ir trietilamino (0,5 ml). Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to skaldomas vandeniu (50 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 50 ml), ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinamas (magnio sulfatu). Nugarinus gaunama alyva, kuri chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (dichlormetanas:MeOH, 9:1) ir gaunamas norimas junginys (0,45 g). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,16 (d, 1H), 8,05 (s,

[0328] 1 H), 7,8 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (md, 3H), 7,30

[0329] (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) m.d.; IR (PEC), 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 132₀, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608 cm'¹; cheminės jonizacijos masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 458 (M-H, 100).

[0330] E dalis: 1- f3- Amidinofenin- 3- metil- 5- f( 2'- aminosulfonil- n, 1' 1- bifen- 4- in-aminokarbonillpirazolo trifluorac_to rūgšties druskos gavimas 1 -(3-CianofeniI)-3-metil-5-[(2'-fref-butilanninosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolas ištirpinamas prisotintame HCI bevandeniame MeOH (20 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to MeOH nugarinamas. Liekana vėl ištirpinama MeOH (20 ml) ir pridedamas amonio karbonato perteklius. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. MeOH nugarinamas, liekana gryninama HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys TFA druskos pavidalu (0,15 g). ¹H BMR (DMSO-d_e) 6: 10,66 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) m.d.; IR (PEC) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724 cm"¹; didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₂N₆O₃S 475,155236, rasta 475,153767. 11 pavyzdys

[0331] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karbonilamino] pirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[0332] A dalis: 5- Amino- 1 -( 3'- cianofenil)- 3- metilpirazolo gavimas

[0333] 3-Aminokrotonitrilas (1 g, 12,2 mmol) sumaišomas su 3-cianofenilhidarzino hidrochloridu (2 g, 11,8 mmol) ir 1:1 etanolio/acto rūgšties (20 ml) mišinyje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, liekana pašarminama praskiestu NaOH ir ekstrahuojama etilacetatu. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos

[0334] per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1), ir gaunama 1,2 g dar negryno amino. Šis aminas ištirpinamas praskiestoje HCI ir tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu. Vandeninis sluoksnis pašarminamas NaOH, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgSCU); gaunama 0,66 g (28 %) amino; ¹H BMR (CDCfe) 6: 7,97 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (s + d, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (H₂0/GC) m/z 199 (M + H)+.

[0335] B dalis: 1-( 3'- Cianofenil)- 3- metil- 5-(( 4'- bromfeniBkarbonilamino) Dirazolo gavimas

[0336] j A dalies produkto (0,66 g, 3,3 mmol) tirpalą metileno chloride (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 2M trimetilaliuminio (8,3 ml, 16,7 mmol) tirpalo heptane. Mišinys pamaišomas 15 min. ir pridedama metil-4-brombenzoato (0,72 g, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį. Reakcija stabdoma 1N HCI, ekstrahuojama metileno chloridu ir džiovinama (Na₂S0₄). Perkristalinus iš metileno chlorido/heksanų mišinio, gaunama 0,48 g (45 %) norimo junginio: ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381,1-383,1 (M + H) +

[0337] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- F( 2'- aminosulfonil- f1, 1' 1- bifen- 4- il)-karbonilaminolpirazolo gavimas

[0338] Aukščiau aprašytos B dalies amido (0,4 g, 1 mmol), 2-(f-butilsulfonamid)fenilboro rūgšies (0,38 g, 1.5 mmol), 2M Na₂C0₃ (1,3 ml), tolueno (10 ml) ir etanolio (10 ml) mišinys degazuojamas azotu ir po to pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio (10 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu per ' n akt], atšaldomas, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Liekana praskiedžiama vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), ir gaunama 0,46 g (86 %) putų pavidalo medžiagos; ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,94 (m, 5H), 7,63 (m, 7H), 7,32 (d, J = 7,7

[0339] Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 0,99 (s, 9H); MS m/z 514,3

[0340] D dalis: 1 -( 3- AmidinofeniD- 3- metil- 5- f ( 2'- aminosulfonil- M. 1 " l- bifen- 4- iO-karbonilaminolpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0341] Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris po preparatinės HPLC (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (44 % išeiga). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,57 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,14 (s, 1,5H), 8,07 (s, 1 H), 8,05 (m, 1H), 7,94 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475,2 (M + H)+; analizė: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₂N₆O₃S₁ (TFA) 1,4 (H₂0) 1: C 49,36: H 3,93: N 12,89: rasta C 49,69: H 3,71; N 12,77.

[0342] 12 pavyzdys

[0343] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-( 2'-( 5"- CF3- tetrazolil)-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil) pirazolas

[0344] J šaltą (0 °C) 2'-trifluoracetaniIid-1 -nitrobifenilo (0,15 g, 0,48 mmol) tirpalą CCI₄ (3 ml) pridedama trifenilfosfino (0,24 g, 0,97 mmol), šaltas reakcijos mišinys maišomas 0,15 min., leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir po to lėtai virinamas su grižtamu šaldytuvu per naktj. Nugarinus tirpiklį, gaunama, liekana, kuri veikiama heksanu (20 ml), nufiltruojama ir nugarinus gaunamas negrynas chloriminas, kuris ištirpinamas acetonitrile (10 ml). j šj tirpalą pridedama natrio azido (0,038 g, 0,58 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Nugarinus tirpiklj ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (heksanas/etilacetatas 4:1), gaunamas norimas nitro-bifeniltetrazolo pirmtakas (0,12 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,2 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,3 (d, 2H) m.d.; amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 353,0 (M + NH4+, 100).

[0345] Po to aukščiau aprašytas nitro-bifenilas hidrinamas etanolyje (20 ml) su 10 % Pd/C 6 vai., ir nufiltravus gaunamas norimas junginys (0,11 g). ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,70 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,75 (pl.d, 2H) m.d.; amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 323 (M + NH4+, 100).

[0346] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-( 2'-( 5"- CFg- tetrazolil)- n. 1' 1- bifen- 4- in-aminokarbonilpirazolo gavimas

[0347] Po to 5-(5'-CF3-tetrazolil)-[1,1 *]-bifenilanilinas kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgštimi (0,09 g, 0,39 mmol) panaudojant anksčiau aprašytą chloranhidridų metodologiją, ir gaunamas norimas junginys (0,12 g), kuris po chromatografijos per silikagelio kolonėlę

[0348] (dichlormetanas:metanolis, 9,6:0,4) yra bespalvė kieta medžiaga: ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,82 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,50 (d, 1H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 522,0 (M + NH4+, 100).

[0349] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5-( 2'-( 5"- CR- tetrazolil)- M. 1' 1- bifen- 4-il) aminokarbonil) pirazolo gavimas

[0350] Po to su B dalies produktu atliekamą standartinė aukščiau aprašyta Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas junginys, kuris po preparatinės HPLC (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,61 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (t, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d; ESI masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 532,4 (M + H, 100): didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal CHNFO 532,182116, rasta 532,18271.

[0351] 13 pavyzdys

[0352] 1-( 3- amidinofeniI)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 4-chlor- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0353] A dalis: 4- Chlor- 1-( 3 '- cianofenin- 3 - metil- 5-(( 2'- f- butilaminosulfonil- ri . 1' 1 - bifen- 4- inaminokarbonil) pirazolo gavimas

[0354] Metil-1-(3'-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (255 mg, 1 mmol) chlorinimas NCS (139 mg, 1,05 mmol) virinant su grįžtamu šaldytuvu acetonitrile (10 ml) 3 vai., duoda norimą 4-chlorpirazolo karboksilatą kiekybine išeiga. 'H BMR (CDCI3) 5: 7,72-7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 4,31 (kv. J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MSGMS: 290 (M + H). Šio esterio tirpalas dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje supilamas j prieš tai apdorotą 2'-r-butil-sulfonamid-bifenilanilino tirpalą dichlormetane (20 ml) ir trimetilaliuminj (2M heksane, 1 ml), gautas mišinys per 15 min. sušildomas iki kambario temperatūros, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, ekstrahuojamas CH₂CI₂ (200 ml) ir nufiltruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nugarinus CH₂CI₂, liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuuojant etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas norimas junginys (330 mg, 60,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,38 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,7, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); MSGMS: 548 (M + H).

[0355] B dalis: 1-( 3- AmidinofeniO- 5 - r ( 2'- aminosulfonil- ri . 1' 1- bifen- 4- iD-aminokarbonin- 4- chlor- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0356] Po to su A dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir po gryninimo preparatinės HPLC metodu, naudojant CH₃CN-H₂O-TFA, gaunamas norimas junginys (350 mg). ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59

[0357] (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, J = 1, 4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); ESMS: 509,1 (M + H)+.

[0358] 14 pavyzdys

[0359] 1-( 3- amidinofeniI)- 5-(( 2'- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil)- 3- trifIuormetilpirazolas

[0360] A dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 5- metil- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0361] 1,1,1-Trifluor-2,4-pentandionas (1,35 ml, 11,2 mmol) sumaišomas su 3-bromfenilhidrazino hidrochloridu (3 g, 13,4 mmol) ledinėje acto rūgšytje (20 ml) ir 2-metoksietanolyje (10 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, o liekana ištirpinama etilacetate. Šis etilacetatinis tirpalas plaunamas iš eilės praskiesta HCI, sočiu NaHC0₃l sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (8:1). Produktas yra dviejų izomerų 88/12 mišinys, kuriame vyrauja norimas 5-metilpirazolo izomeras. Šis mišinys sumaišomas su 1-metilpirolidinu (7 ml) ir vario cianidu (1,3 g, 14,5 mmol) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas etilacetatu ir nufiltruojamas. Filtratas plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, gaunamas norimas 5-metilpirazolo izomeras (0,66 g, 24 %); ¹H BMR (CDCIs) 5: 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1H), 2,42 (s, 3H); MS (NH₃) m/z 252,1 (M + H+), 269,2 (M + NH4+).

[0362] l A dalyje gautą junginį (0,65 g, 2,59 mmol) pridedama N-bromsukcinimido (0,48 g, 2,7 mmol) ir benzoilo peroksido (20 mg) anglies tetrachloride (20 ml), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas,

[0363] gaunant negryną _bromidą. Šis bromidas sumaišomas su 1:1 dioksano/vandens mišiniu (20 ml) ir kalcio karbonatu (0,46 g, 4,6 mmol) ir kaitinamas ant garų vonios 6 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per sitikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (1:1), ir gaunama geltona kieta medžiaga (0,31 g, 44 %): 'H BMR (CDCI₃) 5: 8,07 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,85 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 5,86 Hz, 1H); MS (NH₃) m/z 268,1 (M + H+), 285

[0364] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetilpirazol- 5- karboksirūošties gavimas

[0365] | aukščiau aprašytą alkoholį (0,18 g, 0,67 mmol) pridedama acetonitrilo (5 ml), natrio perjodato (0,3 g, 1,4 mmol) vandenyje (5 ml) ir vienas kristalas rutenio(lll) chlorido hidrato. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama (MgS0₄) ir gaunama 0,17 g (89,9 %) rūgšties. ¹H BMR (CDCI3 + DMSO-d6) 8: 7,82 (d, J = 1,47 Hz), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,47 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3, 8,42 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 280,2 (M-H).

[0366] D dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5-(( 2'- f- butilaminosulfonil- f1. 1' l- bifen- 4- il)-aminokarbonil)- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0367] J šią rūgštj (0.35 _9- 1.2 mmol) metileno chloride pridedama oksalilo chlorido (0,15 ml, 1,7 mmol) ir 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. kambario temperatūroje, po to sukoncentruojamas vakuume. Šis chloranhidridas sumaišomas su 2'-f-butilsulfonamid-bifenilanilinu (0,38 g, 1,25 mmol), metileno chloridu (10 ml) ir N,N-dimetilaminopiridinu (0,38 g, 3,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per nakti kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys plaunamas praskiesta HCI, sočiu NaHCO_a, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikageij metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (1:1), ir gaunama 0,41 g (₅8 %) geltonos putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃+DMSO-d₆) 6: 9,88 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,69, 1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 590,14 (M + Na).

[0368] E dalis: 1 -( 3- Amidinofenil)- 5-(( 2'- f- butilaminosulfonil- f 1, 1 ' Į- bifen- 4- iD-aminokarbonil)- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0369] Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas junginys, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (46 % išeiga). 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,85 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,20 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,69, 1,84 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s + m, 3H); MS (ESI) m/z 529,03 (M + H+); analizė: išskaičiuota pagal C₂4H₁₉F₃N₆O₃S₁ (TFA) 1,2 (H₂0) 1: C 46,40; H 3,27: N 12,30: rasta C 46,11; H 3,06; N 12,05.

[0370] 15 pavyzdys

[0371] 1-( 3- amidinofenil)- 4- metoksi- 5-(( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil)- 3- trifluormetilpirazolas

[0372] A dalis: 1-( 3- BromfeniO- 4- metoksi- 5- metil- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0373] 3-Bromfenilhidrazinas (9,4 g, 50,5 mmol) ir trifluoracetaldehido hidratas (8,7 g, 75 mmol) kaitinami 100 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas metileno chloridu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). \ ši negrynintą hidrazoną pridedama 40 % vandeninio piruvo aldehido (22,6 g, 126 mmol), MgS0₄ (13 g), butilacetato (150 ml) ir keletas lašų acto rūgšties, ir reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama dietilo

[0374] eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS0₄). Surenkama negryna oranžinė kieta medžiaga (11,3 g, 70 %). J šią kietą medžiagą pridedama acetono (50 ml), K₂C0₃ (7,3 g, 53

[0375] mmol) ir jodmetano (8,8 ml, 140 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1); gaunama 6,9 g (60 %) geltonos alyvos. ¹H BMR (CDCI₃) 6: 7,65 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1 H), 7,39 (s + m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (H₂0/GC) m/z 335-337 (M + H+).

[0376] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 4- metoksi- 5- metil- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0377] 1-(3-Bromfenil)-4-metoksi-5-metil-3-trifluormetilpirazolas (6,9 g, 20,6 mmol) ir CuCN (2,8 g, 30,9 mmol) sumaišomi N-metilpiroIidinone (12 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami (MgS0₄). Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (4:1); gaunama 4,2 g (72 %) geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,79 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS (H₂0/GC) m/z 282 (M + H+); IR (KBr) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 cm'¹; analizė: išskaičiuota pagal C₁₃H₁₀F₃N₃O₁: C 55,52; H 3,58; N 14,94; rasta C 55,44; H 3,76; N 14,95.

[0378] C dalis: 5- Brommetil- 1-( 3- cianofenil)- 4- metoksi- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0379] | B dalies produktą (2,65 g, 9,40 mmol) pridedama N-bromsukcinimido (1,76 g, 9,90 mmol), CCI₄ (15 ml) ir benzoilo peroksido (10 mg). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai., po to atšaldomas ir nufiltruojamas. Negrynas bromidas ištirpinamas 1:1 dioksano/vandens mišinyje (20 ml) ir pridedama CaC0₃ (1,7 g, 16,9 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Produktas gryninamas

[0380] sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), ir gaunama 2,2 g (79 %) kietos medžiagos. Mėginys perkristalinamas iš metileno chlorido/heksanų. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,10 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8, 1,46 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,13 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,17 (t, J = 5,13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 288,2 (M + H+); analizė; išskaičiuota pagal C₁₃H₁₀F₃N₃O₂: C 52,53; H 3,39; N 14,14; rasta C 52,35; H 3,21; N 14,13.

[0381] D dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 4- metoksi- 3- trifluormetilpirazol- 5- karboksi-rūgšties gavimas

[0382] I C dalies produktą (0,64 g, 2,2 mmol) CH₃CN (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio perjodato (0,98 g, 4,5 mmol) vandenyje (5 ml), o po to vienas kristalas rutenio(lll) chlorido. Reakcijos mišinys maišomas 30 min. šaldant, po to 30 min. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys koncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir praskiesto NaOH. Etilacetato sluoksnis džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas, gaunant aldehidą ( 0,42 g, 66 %). Šarminis sluoksnis parūgštinamas, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas (MgSC_u) ir gaunama karboksirūgštis (0,16 g, 23 %). j aldehidą (0,42 g, 1,40 mmol) pridedama etanolio (50 ml), sidabro nitrato (0,48 g, 2,8 mmol) ir 0,5 N NaOH (12 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to nufiltruojamas per celitą ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas (MgS0₄) ir gaunamas norimas junginys (0,4 g, 91 %). ¹H BMR (CDCI₃+ DMSO-dg) 5: 7,80 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).

[0383] E dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 4- mėtoksi- 5-(( 2i- f- butilaminosulfonil- r 1. 1 ' 1- bifen-4- il) aminokarbonil)- 3- trifluormetilpirazol- 5- karboksirūgšties gavimas

[0384] j D dalies rūgštį (0,44 g, 1,4 mmol) pridedama metileno chlorido (15 ml), oksalilo chlorido (0,17 ml, 1,9 mmol) ir 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai, po to koncentruojamas. J ši negrynintą chloranhidridą pridedama 2'-f-butilsulfonamid-bifenilanilino (0,43 g, 1,4 mmol), metileno chlorido (15 ml) ir trietilamino (0,8 ml, 5,6 mmol). Reakcijos mišinys

[0385] maišomas 18 vai., po to praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas praskiesta HCI, sočiu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir gaunama 0,6 g (52 %) putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,3 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H); MS (ESI) m/z 598,4 (M + H+).

[0386] F dalis: 1-( 3- AmidinofeniO- 4- metoksi- 5-( Y2'- aminosulfonil- ri . 1' 1- bifen- 4-iOaminokarboniD- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[0387] Po to su D dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai (46 % išeiga). 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,05 (s, 1H), 9,49 (s, 1,5H), 9,22 (s, 1,5H), 8,03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,65 (m + d, J = 8,05 Hz, 4H), 7,39 (m+d, J = 8,₄0 Hz, 5H), 3,96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 559,4 (M + H+); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₁F₃N₆O4S (TFA): C 48,22; H 3,31; N 12,50; rasta C 47,86; H 3,34; N 12,24.

[0388] 16 pavyzdys

[0389] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-( 4'-( imidazoI- 1- il- fenil) aminokarbonil)-pirazolas

[0390] Kambario temperatūroje sumaišomas 1-(4-nitrofenil)imidazolas (5,0 g) ir 200 ml metanolio, pagaminant tirpalą. Pridėjus katalitini kiekj 10 % paladžio ant anglies, tirpalas virsta "suspensija. Patalpinus šį reakcijos mišinį į vandenilio atmosferą, pradedama redukcija. Reakcija vykdoma per naktį (15 vai.) kambario temperatūroje. Nufiltruojant per celito sluoksnelį, atskiriamas katalizatorius. Sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje, gaunamas norimas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (3,99 g). ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) m.d. MSGMS (GC/MS) m/z 160 (M + H, 100).

[0391] B dalis: N-( 3- cianofenil)- 3- metil- 5- f(( 4'- imidazol- 1- iDfenil) aminokarbonil)-pirazolo gavimas

[0392] J 0,203 g N-(3-cianofenii)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties ir 10 ml dichlormetano pridedama oksaliio chlorido ir 2 lašai DMF. Reakcija vykdoma per n akt j. Sukoncentravus reakcijos mišinj ir palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su A dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir po gryninimo pagal standartines metodikas gaunamas norimas junginys (0,118 g). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,73 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (sudėtingas, 8H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d. MSGMS (ESI) m/z 369,2 (M + H, 100). DSGMS (NH₃-CI) išskaičiuota 369,146384, rasta 369,145884.

[0393] C dalis: N-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5- f(( 4'- imidazol- 1- il) fenil)-aminokarboniDpirazolo gavimas

[0394] Standartine B dalyje gauto benzonitrilo transformacija j benzamidiną per etilimidatą 0,113 g benzonitrilo paverčiama j 0,070 g HPLC metodu išgrynintos benzamidino bis-TFA druskos. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,65 (s, 1 H), 9,40 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,55 (sudėtingas, 8H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d. MSGMS (ESI) m/z 386,1 (M + H, 2), 193,7 (100). DSGMS (FAB) išskaičiuota 386,172933, rasta 386,173388.

[0395] 17 pavyzdys

[0396] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( 2"- sulfonilmetil) fenoksifenil)-aminokarboniljpirazolas

[0397] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( 2"- sulfonilmetil) fenoksifenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0398] 4-(2'-Sulfonilmetil)fenoksi-1-aminofenilo kopuliavimas su 1-(3-ciano)fenil-3-metil-5-pirazolkarboksirūgštimi pagal standartines aukščiau aprašytas chloranhidrido metodikas duoda norimą junginj; ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,05 (d, 1 H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 490 (M + NH4+, 100).

[0399] B dalis: 1-( 3- AmidinofenilV3- metil- 5- f( 4'-( 2"- sulfonilmetil) fenoksifenin-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0400] Atlikus su D dalies produktu standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką, gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (acetonitrilas/vanduo su 0,05 % TFA) yra bespalviai kristalai. 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,64 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,03 (s, 1 H), 6,98 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras: m/z (santyk. intensyvumas) 490 (M + H, 100); didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal CHNSO 490,153564, rasta 490,153759.

[0401] 18 pavyzdys

[0402] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metilkarbonil] pirazolas

[0403] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- r( 4'- bromfenil) metilkarbonil- 3- metilpirazolo gavimas

[0404] j cinko dulkes (0,19 g, 2,9 mmol) THF (3 ml) pridedama keletas lašų dibrometano, ir mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C. I šj aktyvuotą cinką per 5 min. sulašinamas 4-brombenzilbromido (0,59 g, 2,3 mmol) tirpalas THF (6 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai., po to suleidžiamas j LiCI (0,2 g, 4,7 mmol) ir CuCN (0,21 g, 2,3 mmol) tirpalą THF (5 ml) -78 °C temperatūroje. Mišinys sušildomas iki -10 °C 5 min., po to atšaldomas iki -78 °C ir supilamas 1-(3-cianofenil)-5-karboksi-3-metilpirazolo chloranhidrido (0,45 g, 1,98 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišiniui per naktj leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas sočiu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (Na₂S0₄). Išgryninus produktą

[0405] sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), gaunama 0,15 g (17 %) kietos medžiagos: ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); MS (NH₃) m/z 380-382 (M + H) + , 397-399 (M + NH4) + .

[0406] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- r2'- f- butilaminosulfonil- ri , 1' 1- bifen- 4- il)-metilkarbonin^- 3- metilpirazolo gavimas

[0407] Aukščiau aprašyto bromido (0,14 g, 0,37 mmol), 2M Na₂C0₃ (1 ml), 2-?-butilsulfonimidboro rūgšties (0,13 g, 0,50 mmol) ir 1:1 etanolio/tolueno (15 ml) mišinys degazuojamas 15 min. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paiadžio (2 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas, liekana tirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir džiovinama (MgS0₄). Išgryninus produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (2:1), gaunama 0,19 g (100 %) skaidrios klampios alyvos: ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,33 (m, 1 H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H); MS (ESI) m/z 535,19 (M + Na)+.

[0408] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- f2'- aminosulfonil- M, 1' l- bifen- 4- il)-metilkarbonillpirazolo gavimas

[0409] Šis junginys 37 % išeiga yra gaunamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką. 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 474,18 (M+H)^+.

[0410] 19 pavyzdys

[0411] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosuIfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-1, 2, 3- triazolas

[0412] Šis junginys bespalvių kristalų pavidalu gaunamas iš N-1 -( meta-cianofenil)-1,2,3-triazol-2-karboksirūgšties (Sheehan et al. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 1207) pagal bendrą anksčiau aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-de) 5: 10,9 (s, 1H), 9,49 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 9,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,88-7,80 (t, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,38(d, 2H), 7,29 (pl.s, 3H) m.d.; ESI masių spektras, m/z (santyk. intensyvumas) 463 (M + H, 100); didelės skiriamosios gebos masių spektras; išskaičiuota pagal C₂₁H₁₉N₈SO₃ 463,130084, rasta 463,129575.

[0413] 20 pavyzdys

[0414] 1-( 3- amidinofenil)- 5-(( 2'- trifluormetil-[ 1, r]- bifen- 4- il) aminokarbonil)-tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0415] A dalis; 1-( 3- Cianofenil)- 5- r ( 4'- bromfenil) aminokarbonintetrazolo gavimas

[0416] 4-Bromanilinas ištirpinamas CH₂CI₂ (25 ml). Lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heptane, 7,0 ml, 14 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to supilamas 1-(3-cianofenil)-5-karbetoksi-tetrazolo (0,77 g, 3,16 mmol) (pagamintas 24 pavyzdžio A dalyje) tirpalą CH₂CI₂ (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per savaitgalį. Šis reakcijos mišinys atsargiai skaldomas 1N HCI. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir chromatografuojamas per silikageli (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,30 g norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 6,05 (kv., 4H), 7,85 (t, 1H), 8,10 (t, 2H), 8,35 (s, 1H), 11,5 (s, 1H); MS (NH₃-Cl) 386 (M + NH4)+.

[0417] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5-(( 2 '- trifiuormetil- ri , 1' 1- bifen- 4- in-aminokarboniDtetrazolo gavimas

[0418] A dalies medžiaga (0,30 g, 0,813 mmol) ir 2-trifluormetilfenilboro rūgštis (0,2 g, 1,06 mmol) ištirpinamos EtOH/toluene (4,2 ml/10 ml). Šis mišinys, leidžiant N₂ burbuliukus, maišomas kambario temperatūroje 30 min. Po to pridedama K₂CO₃ (0,82 ml 2M, 1,63 mmol), tetrabutilamonio bromido (13 mg, 0,04 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (46 mg, 0,04 mmol). Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgS0₄, koncentruojama ir chromatografuojama per silikageli (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,35 g norimo junginio. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,15-7,95 (m, 12H), 9,15 (s, 1H). MS (NH₃-CI) 452 (M + NH4)+.

[0419] C dalis: 1- f3- Amidinofenin- 5- fC2'- trifluormetil- f1, 1 ' l- bifen- 4- iO-aminokarboniDtetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0420] B dalies medžiaga ištirpinama 10 ml bevandenio CHCI₃ ir 10 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir laikomas šaldytuve 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėl ištirpinama 20 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,63 g, 10 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 150,0 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,30-8,25 (m, 12H), 9,20 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 452,2 (M + H) + .

[0421] 21 pavyzdys

[0422] 1-( 3- amidinofenil)- 5-(( 2'- aminosulfonil- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- iI) metiltio)-tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0423] A dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 5- tiotetrazolo gavimas m-Cianofeniltioizocianatas (3,20 g, 20 mmol) ištirpinamas 40 ml CHCI₃. Mišinys pašildomas, kad ištirptų pradinė medžiaga, ir supilamas NaN₃ (2,64 g, 80 mmol) tirpalas 30 ml vandens. Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 1,5 vai. Šis mišinys atšaldomas ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas kone. HCI. Baltos nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 3,33 g norimo produkto. ¹H B_MR (acetonas-ds) 5: 7,86 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).

[0424] B dalis: 2'- f- Butilaminosulfonil- 4- brommetil- 3- chlor- n . 1 ' 1- bifenilo gavimas

[0425] 2'-f-Butilaminosulfonil-3-chlor-4-metil-[1,1 ']-bifenilas paverčiamas bromo-junginiu virinant NBS/CCU.

[0426] C dalis: 1-( 3- Cianofenin- 5-( f2'- r- butilaminosulfonil- 3- chlor- f1 . 1'" l- bifen- 4- iD-metiltio) tetra2olo gavimas

[0427] 1-(3-Cianofenil)-5-tiotetrazolas (0,22 g, 1,08 mmol) ir 2'-f-butilaminosulfonil-4-brommetil-3-chlor-[1,1']-bifenilas (0,45 g, 1,08 mmol) sudedami kartu j 20 ml THF. Pridedama trietilamino (0,15 ml, 1,08 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 30 min. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama CH₂CI₂ ir chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 30 % EtOAc heksane; gaunama 0,40 g baltos putų pavidalo medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 1,03 (s, 9H), 3,58 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,16 (d, 1H). MS (ESI) 539,3 (M + H) + .

[0428] D dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 5-(( 2'- aminosulfonil- 3- chlor- n, 1' 1- bifen- 4- il)-metiltio) tetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0429] 1-(3-Cianofenil)-5-((2'-?-butilaminosulfonil-3-chlor-[1,1^:]-bifen-4-il)-metiltio)tetrazolas (0,24 g, 0,45 mmol) ištirpinamas 20 ml CHCI₃ ir 2 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,21 g, 6 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O/TFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC

[0430] metodu; gaunama 0,11 g norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 4,79 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 8H), 7,90 (t, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,48 (s, 2H). MS (ESI) 500,2 (M + H) + .

[0431] 22 ir 23 pavyzdžiai

[0432] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosu! fonil- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metilsulfoksid] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska ( 22 pavyzdys) ir 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metilsulfoniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska ( 23 pavyzdys)

[0433] 1-(3-Amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1 ']-bifen-4-il)metiltio]-tetrazolo trifluoracto rūgšties druska (80,0 mg, 0,13 mmol) ištirpinama 10 ml metanolio. Pridedama oksono (0,32 g, 0,52 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 72 vai. Mišinys nufiltruojamas ir kieta medžiaga perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas, po to ištirpinamas CH₃CN/H₂0_/TFA ir gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 48 mg sulfoksido ir 23 mg sulfono. 1H BMR (sulfoksido, CH₃0H-d₄) 5: 5,08 (kv., 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,50-7,63 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 3H). MS (ESI) 500,2 (M + H) + . 1H BMR (sulfono, DMSO-d_s) 5: 5,37 (s, 2H), 7,30-7,69 (m, 7H), 7,82-8,10 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,52 (s, 2H). MS (ESI) 532,2 (M + H) + .

[0434] 24 pavyzdys 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0435] A dalis; 1 -( 3- Cianofenil)- 5- karbetoksitetrazolo gavimas

[0436] 3-Aminobenzonitrilas (5,0 g, 42,3 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml). Pridedama trietilamino, o po to etiloksalilchlorido (4,73 ml, 42,3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojamas iki gelsvai rusvos spalvos

[0437] kietos medžiagos (6,33 g). Po to šis amidas (3,00 g, 13,72 mmol) virinamas su grjžtamu šaldytuvu 20 vai. su trifenilfosfino (5,4 g, 20,58 mmol) tirpalu 50 ml CCI₄. Prieš pridedant amidą, šis tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama heksano. Nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Po to ji ištirpinama 100 ml CH₃CN ir pridedama NaN₃ (0,89 g, 1 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgSC_u, sukoncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelį (eliuuojama CH₂CI₂) gaunama 2,50 g norimo produkto. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5: 1,24 (t, 3H), 4,38 (kv, 2H), 7,90 (t, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) 261 (M + NH4) + .

[0438] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- r( 2'- f- butilaminosulfonil- f1, 1 ' l- bifen- 4- il)-aminokarbonilltetrazolo gavimas

[0439] 2'-f-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifenilas (0,25 g, 0,82 mmol) ištirpinamas 10 ml bevandenio CH₂CI₂ ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (1,64 ml 2,0M tirpalo heptane). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min., po to pridedama 1-(3-cianofenil)-5-karbetoksitetrazolo (0,20 g, 0,82 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 18 vai. Reakcija stabdoma atsargiai pridedant 0,1 N vandeninės HCI. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas MgS04, koncentruojamas, ir po chromatografijos per silikageli (5 % EtOAc/CH₂CI₂) gaunama 0,22 g norimo produkto. MS (ESI) 502,3 (M + H)+.

[0440] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 5- f( 2'- aminosulfonil- f1. 1' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonilltetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0441] B dalies medžiaga ištirpinama 20 ml bevandenio CHCI₃ ir 2 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas prisisotina. Šis reakcijos mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas ir kieta medžiaga išdžiovinama vakuume. Ši kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,34 g, 10 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂OArFA ir gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu; gaunama 80,0 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,28 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 8,02 (t, 2H), 8,15 (d, 1 H), 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 11,52 (s, 1H) MS (ESI) 463,3

[0442] Žemiau duodamoje 1a lentelėje parodyti 25-48 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas.

[0443] 49 pavyzdys

[0444] 3- Metil- 1-( 3- amidinofenil)- 5-( 4'-( 4"- chlorfenil) tiazol- 2'- il)- aminokarbonil)-pirazolas

[0445] A dalis: 3- Metil- 1-( 3- cianofenil)- 5-( 4'-( 4"- chlorfenil) tiazol- 2'- iO-aminokarboniPpirazolo gavimas

[0446] 1-(3-Cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštis (70 mg, 0,31 mmol) veikiama 2-amino-4-(4'-chlorfenil)tiazolu (168 mg, 0,8 mmol) esant DMAP (191 mg, 1,5 mmol) ir BOP reagentui (benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)-fosfonio heksafluorfosfatas, 442 mg, 1 mmol) DMF (5 ml) 60 °C temperatūroje 16 vai., ir gaunamas norimas junginys (100 mg, 77 %).

[0447] B dalis: 3- Metil- 1-( 3- amidinofenil)- 5-( 4'-( 4"- chlorfenintiazol- 27- in-aminokarboniPpirazolo gavimas •

[0448] Šiam junginiui gauti (39 mg, 17 %) buvo panaudota Pinner'io reakcija, vykdoma pagal standartines metodikas. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 7,86 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,38 (s, 3H); DSGMS: 437,0951 (M + H) + .

[0449] 50 pavyzdys

[0450] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 2'- trifluormetilsulfid-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0451] Paladžio katalizuojama Suzuki 4-aminotrifluormetilacetil-fenilboro rūgšties kryžminio kopuliavimo su 2-brom-1-trifluormetiltiobenzenu metodologija 72 % išeiga duoda 1-aminotrifluormetilacetil-bifenilą; ¹H BMR (CDCI₃) 6: 8,53 (pl.s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,60 (m, 1 H), 7,29-7,46 (m, 5H) m.d.; ¹⁹F BMR (CDCI₃) 5: -42,5 (s, 3F) ir -76,2 (s, 3F); amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 383 (M + NH4+, 100), 366 (M + H, 100). Po to muilinimas (1N NaOH metanolyje) 80 % išeiga duoda norimą junginj; ¹H BMR (CDCI3) 5: 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,69-3,80 (pl.s, 2H); amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 256 (M + H, 100); ¹⁹F BMR (CDCI₃) 5: -42,5 m.d.

[0452] B dalis: 1-( 3- CianofeniO- 3- metil- 5-[( 2'- trifluormetilsulfid- F1 . l' l- bifen- 4- il)-aminokarboniHpirazolo gavimas

[0453] A dalyje gauto produkto kopuliavimas su pirazolo chloranhidridu pagal 10 pavyzdyje aprašytą metodiką duoda norimą kopuliuotą fenilnitrilo analogą 75 % išeiga; ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,13 (pl.s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8 ir 7,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), ₇,₄8 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,36 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 501 (M + Na, 92), 479 (M + H, 100); ¹⁹F BMR (CDCI₃) 6: -42,5 m.d.

[0454] C dalis: Pagal 10 pavyzdyje aprašytą Pinner'io amidinimo reakcijos metodiką 50 % išeiga pagaminamas norimas benzamidinas, kuris po preparatinės HPLC (atvirkštinių fazių, CH₃CN:vanduo) yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,7 (s, 1H), 9,43 (pl.s, 1,5H), 9,07 (pl.s, 1,5H), 7,98 (s, 1H), 7,89-7.65 (m, 8H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 1H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 496 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₂₅H₂₁N₅F₃SO 496,141892, rasta 496,142995.

[0455] 51 ir 52 pavyzdžiai

[0456] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 2'- trifluormetilsulfoksid-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas ( 51 pavyzdys) ir 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 2'- trifluormetilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0457] 50 pavyzdžio C dalyje gautas produktas oksidinamas OXONE® (10 ekv.) metanolyje/vandenyje 9:1, ir gaunamas sulfoksido ir sulfonilo produktų mišinys. Preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, CH₃CN;vanduo) 45 % išeiga gautas grynas sulfoksidas (po liofilizavimo bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,40 (pl._S, 1,5 H), 9,04 (pl.s, 2H), 8,08 (J = 8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 8H), 7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z 512. Taip pat buvo gautas sulfonilo produktas (15 % išeiga, po liofilizavimo bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 9,43 (pl.s, 1,5 H), 9,07 (pl.s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (m, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,89-7,69 (m, 7H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,37 (s, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z 528,1. 53 pavyzdys

[0458] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[ 4'-( karboksimetil) fenilaminokarbonil]-pirazolas

[0459] Metil-4-aminobenzoatas kopuliuojamas su pirazolo chloranhidridu pagal 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir kiekybine išeiga gaunamas benzonitrilo kopuliavimo produktas. ¹H BMR (CDCI₃) 5; 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78-7,53 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 361 (M + H, 100); Po to su šiuo nitrilu atliekama Pinner'io amidino reakcijų seka, kaip parodyta 10 pavyzdyje, ir po atskyrimo preparatinės HPLC metodu 5_{0 %} išeiga gaunamas norimas produktas (bespalviai kristalai): ¹H BMR (DM_SO-d₆) 5: 9,40 (pl.s, 1.5H), 9,18 (pl.s, 1,5H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,64 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 378 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₂₀H₂₀N₅O₃ 378,156615, rasta 378,158283.

[0460] 54 pavyzdys

[0461] 1-( 3- amidino) feniI- 3- metil- 5-[ 4'-( N, N- dimetilaminokarbonil)-fenilaminokarboniljpirazolas

[0462] Aukščiau gautas kopuliuotas benzonitrilo pirazolmetilo esteris muilinamas (LiOH, THF/vanduo), po to parūgštinamas (1N HCI) ir gaunama atitinkama karboksirūgštis, kuri paverčiama dimetilamido dariniu per jos chloranhidridą. Pagal Pinner'io amidino reakcijos metodikas, paimtas iš 10 pavyzdžio, 50 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,7 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 7,96 (s, 1 H), 7,84-7,68 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,95 (pl.s, 6H), 2,36 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (sant. intensyvumas) 391 (M + H, 100).

[0463] 55 pavyzdys

[0464] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[ 4'-( N, N- dimetilaminosulfonil)-fenilaminokarboniljpirazolas

[0465] 4-Amino-N,N-dimetilbenzensulfonamido kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu pirazolo chloranhidridu duoda norimą benzonitril-pirazolo kopuliuotą produktą 90 % išeiga. ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,09 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 7H), 7,54 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras (santyk. intensyvumas) 410 (M + H, 100). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 70 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo

[0466] preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,8 (s, 1H), 9,39 (pl.s, 1,5H), 9,17 (pl.s, 1,5H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 426 (M + H, 100).

[0467] 56 ir 57 pavyzdžiai

[0468] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 4'- fref- butilaminosulfonilfenil)-aminokarboniljpirazolas ( 56 pavyzdys) ir 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 4'- aminosulfonilfenil) aminokarbonil] pirazolas ( 57 pavyzdys)

[0469] 4-Amino-N-^er-butilbenzensulfonamido kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu pirazolo chloranhidridu duoda norimą benzonitrilo pirmtaką 80 % išeiga. ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,35 (pl.s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,20 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 460 (M + Na, 100), 438 (M + H, 20). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 5 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,8 (s, 1 H), 9,41 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 455 (M + H, 100). De-fref-butilintas sulfonamidas buvo gautas 30 % išeiga (bespalviai kristalai); ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,85 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,89-7,66 (m, 7H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras 381,3.

[0470] 58 pavyzdys

[0471] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 4'- trifluormetilfenil) aminokarbonil]-pirazolas

[0472] 4-Amino-1-trifluormetilbenzeno kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu chloranhidridu duoda norimą benzonitrilo pirmtaką 80 % išeiga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,17 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,73 (s, 1H), 2,39 (s, 3H) m.d.; Amoniako Cl masių spektras 388 (M + NH4, 34), 371 (M + H, 100). Veikiant aukščiau gautą nitrilą pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 60 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai■ kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 9,40 (pl.s, 1,5H), 9,20 (pl.s, 1,5H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83-7,75 (dd, J = 7,6 ir 8,4 Hz), 7,68-7,53 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 2,29 (s, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 388,1 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₁₉H₁₇N₅F₃O 388,138520, rasta 388,139013.

[0473] 59 pavyzdys

[0474] 1-( 3- amidino) fenil- 3- metil- 5-[( 4'- benzilsulfonilpiperidil) aminokarbonil]-pirazolas

[0475] 4-Amino-1-benzilsulfonilpiperidino kopuliavimas su 10 pavyzdyje gautu chloranhidridu duoda norimą kopuliavimo produktą, kuri veikiant pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, kaip parodyta 10 pavyzdyje, 15 % išeiga gaunamas norimas produktas, kuris po gryninimo preparatinės HPLC metodu (atvirkštinės fazės, acetonitrilas:vanduo) yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,40 (pl.s, 1,5H), 9,00 (pl.s, 1,5H), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,38 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,50 (pl.d, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) m.d; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 481 (M + H, 100); DSGMS išskaičiuota pagal C₂₄H₂₉N₆ 481,202186, rasta 481,201227.

[0476] 60 pavyzdys

[0477] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- N-metilaminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0478] A dalis: 1-( 3 - Cianofenin- 5- ff2'- aminosulfonil- ri . 1' 1- bifen- 4- il)- N-metilaminokarbonin- 3- metilpirazolo sintezė

[0479] Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazoi-5-iikarboksirūgšties ir 2- tret-butilsulfonamid-1-bifenil-N-metilanilino kopuliavimas duoda geltoną, putų pavidalo medžiagą (67 %); . ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,63 (m. 6H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (pl.m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,43 (s ir m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 528,4 (M + H) + , 550,4 (M + Na) + .

[0480] B dalis: Pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, aprašytą 10 pavyzdyje, gaunamas norimas produktas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,45 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,16 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,81 (m, 7H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) m.d.; DSGMS 489,170886 (išskaičiuota), 489,170289 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₄N₆O₃S (TFA) 1,1 (H₂0) 0,3 C:52,74, H:4,18, N: 13,57; rasta C:52,67, H:4,28, N:13,57.

[0481] 61 pavyzdys

[0482] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0483] A dalis: 2- f/~ ef- Butilsulfonamid- 4- fluor- 1- bifeniltrifluoracetamido gavimas

[0484] 1-Brom-2-fref-butilsulfonamid-4-fluorbenzeno Ų. Indian Chem. Soc., Vol 38, No.2, 1961, 117) standartinis _"Suzuki kopuliavimas su 4-trifluoracetamid-1-fenilboro rūgštimi duoda kietą medžiagą (57 %). ¹H BMR .

[0485] (CDCI₃) 5: 8,11 (dd, J = 2,19, 6,59 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 1,27 (s, 9H) m.d.; MS (DCI) m/z 436 (M + NH4)+; analizė: išskaičiuota pagal C₁₈H₁₈F₄N₂O₃S₁ C:51,67, H:4,34, N:6,70; rasta C:51,66, H:4,26, N:6,65.

[0486] | A dalies junginį (0,93 g, 2,2 mmol) metanolyje pridedama 0,5 M LiOH (8 ml, 4 mmol) ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir koncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama CH₂CI₂.

[0487] Sumaišyti organiniai sluoksniai piaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir gaunama 0,7 g (98 %) kietos medžiagos; lyd. temp. 158-160 °C; 1H BMR ( CDCI3) S: 8,07 ( dd, J = 2,2, 6,96 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,25 (s, 9H) m.d.; MS (DCI) m/z 340 (M + NH4) + .

[0488] C dalis: Standartinis l-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-fref-butilsulfonamid-4-fluor-1-bifenilanilinu 85 % išeiga davė negryną nitrilą, kuris buvo naudojamas tolimesnėje stadijoje. MS (DCI) m/z 531 (M + H)+, 549 (M + NH4)+.

[0489] D dalis: Su C dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas norimas amidinas; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,7 (s, 1 H), 9,43 (s, 1,5H), 9,01 (s, 1.5H). 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,79 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); DSGMS 493,145814 (išskaičiuota), 493,145228 (rasta).

[0490] 62 pavyzdys

[0491] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil] piridin- 2- il] aminokarbonil]-3- metiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0492] A dalis: 1- f3- Cianofenil)- 5- rf5-( 2'- f- butilarninosulfonilfenillpiridin- 2- in-aminokarbonill- 3- metilPirazolo sintezė

[0493] Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-f-butilsulfonamid-piridilfenilanilinu duoda norimą junginį (44 %); ¹H BMR ( CDCI3) 5: 8,59 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,23 (t, J ₌ 8,42 Hz, 2H), 7,94 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,10 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 514 (M + H)+.

[0494] B dalis: Su aukščiau aprašytu junginiu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gryninimas HPLC metodu (35 %); ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 11,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,23 (s, 1,5H), 8,37 (t, J = 1,47 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,30, 1,47 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,52, 2,20 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d.; DSGMS 476,150485 (išskaičiuota), 476,149493 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₁N₇O₃S (TFA) 1,9 C:46,51, H:3,33, N:14,17; rasta C:46,60, H:3,51, N: 14. 17.

[0495] 63 pavyzdys

[0496] 1-( 3- cianofenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) piridin- 2- iI] aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0497] 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-?-butilaminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-meti!pirazolas (0,18 g, 0,28 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu trifluoracto rūgštyje (6 ml) 15 min. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, ir liekaną išgryninus HPLC metodu gaunama 69 mg (43 %) norimo junginio. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,89 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,69 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d.; DSGMS 459,123936 (išskaičiuota), 459,122035 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H1₈N₆O₃S (TFA) 0,6: C:55,16, H:3,56, N:15,95; rasta C:54,89, H:3,69, N:15,67.

[0498] 64 pavyzdys

[0499] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0500] A dalis: 2-Trifluormetilbrombenzenas ir 4-trifluoracetamidfenilboro rūgštis sujungiami standartinėmis Suzuki reakcijos sąlygomis ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą (6:1), 24 % išeiga gaunamas 2-trifluormetil-1-bifeniltrifluoracetamidas. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H) m.d.; MS (ESI) m/z 334 (M + H)+. 2-TrifIuormetil-1-bifeniltrifluoracetamidas hidrolizuojamas baze pagal aukščiau aprašytą metodiką, ir gaunamas laisvas anilinas (90 %), kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas. MS (DCI) m/z 238,1 (M + H)+, 255,1 (M + NH4)+.

[0501] B dalis: 1-( 3- Cianofenin- 5- r( 2'- trifluormetil- M, 1" l- bifen- 4- iO-aminokarboniH- 3- metilpirazolo gavimas

[0502] Standartinis 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksirūgšties kopuliavimas su 2-trifIuormetil-1 -bifenilanilinu duoda geltoną putų pavidalo medžiagą (50 %), kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta. MS (ESI) m/z 447,3(M + H)+.

[0503] C dalis: Su B dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija, produktas išgryninamas HPLC metodu, liofilizuojamas ir gaunamas norimas junginys (32 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,10 (s, 1,5H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 464,169820 (išskaičiuota), 464,171171 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₀F₃N₅O (TFA): C:56,16, H:3,67, N:12,13; rasta C:55,77, H:3,79, N:11,85.

[0504] 65 pavyzdys

[0505] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-[( 2'- aminosuIfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolas

[0506] | 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-f-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il-aminokarbonil]-3-metilpirazolą (0,18 g, 0,36 mmol) pridedama koncentruotos sulfato rūgšties (5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 48 vai. Pridėjus ledo ir vandens, iškrenta nuosėdos. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, plaunamas sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant 1-10 %

[0507] metanolio tirpalą metileno chloride, gaunama 88 mg (52 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (m, 1 H), 7,24 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) m.d.; DSGMS 476,139251 (išskaičiuota), 476,139200 (rasta).

[0508] 66 pavyzdys

[0509] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil)- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolas

[0510] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis kopuliuojama su 4-brom-2-chloranilinu standartinėmis sąlygomis (67 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,27 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (t, J = 1,80 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,78, 2,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,41 (s, 3H) m.d.

[0511] B dalis: Sumaišoma A dalies brom-junginys (0,4 g, 0,96 mmol), 2- t-butilsulfonamidfenilboro rūgštis (0,32 g, 1,2 mmol), 2M natrio karbonatas (1 ml) ir 1:1 toluenas/etanolis ir degazuojama azotu. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (1 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant 1:1 helsanus/etilacetatą, gaunama 0,43 g (81 %) medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 5: . 8,45 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J _~ 8,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) m.d.: MS (ESI) m/z 548,3 (M + H) + , 570,0 (M + Na)+.

[0512] C dalis: Su B dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas amidinas (43 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) 8: 10,36 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,09 (s, 1,5H), 8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 509,116263 (išskaičiuota), 509,117360 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₁CIN₆O₃S (TFA) (H₂0): C:48,72, H:3,77, N:13,11; rasta C:48,56, H:3,53, N:12,75.

[0513] 67 pavyzdys

[0514] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil)- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboni!]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0515] A dalis: N-(2-chlor-4-bromfenil)-1 -(3-cianofenil)-3-metilpirazolo

[0516] karboksamidas (0,4 g, 0,96 mmol), 2-f-butilsulfonamidfenilboro rūgštis (0,24 g, 1,2 mmol), 1M natrio karbonatas (1 ml) ir 1:1 toluenas/'etanolis (10 ml) degazuojami azotu. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (1 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą, gaunama 0,41 g (90 %) medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,40 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z 481,2 (M + H) + , 503 (M + Na) + .

[0517] B dalis: Su A dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas amidinas (36 %). 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,4 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 7,96 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,₄2, 1,83 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 498,130848 (išskaičiuota), 498,128257 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₁₉CIF₃N₅O (TFA): C:53,00, H:3,29, N:11, 44; rasta C:53,33, H:3,36, N: 11,55.

[0518] 68 pavyzdys

[0519] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-n- butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0520] A dalis: Etilo 1 - f3- cianofenil)- 3- n- butil- pirazol- 5- ilkarboksilato sintezė

[0521] Etilo 2-metoksiimino-4-oksooktanoatas (W. T. Aston, et al. J. Het. Chem., 30 (1993)2, 307) (0,69 g, 3,0 mmol) ir 3-cianofenilhidrazino hidrochloridas (0,66 g, 3,9 mmol) sumaišomi acto rūgštyje (15 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir 1N HCI. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas (MgS0₄). Gautas regioizomerų mišinys (apie 9:1) skirstomas sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,56 g (63 %) norimo izomero, kuris yra geltona alyva. 1H BMR (CDCI₃) 5: 7,77 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,69, 1,83 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,30 (kv., J = 6,96 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z 298

[0522] A dalies esteris (0,96 g, 3,2 mmol) hidrolizuojamas 1N NaOH (5 ml) THF/vandenyje (5 ml) 18 vai. Po rūgštinio-bazinio apdorojimo gaunama 0,8 g (92 %) rūgšties. ¹H BMR (CDCI3) 5: 7,79 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,75 (dd. J = 1,1, 8,05 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 6,88 (s, 1 H), 2,71 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z 270 (M + H) + .

[0523] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- r( 2'- f- butilaminosulfonil- n . 1' l- bifen- 4- il)-aminokarbonin- 3- n- butilpirazolo gavimas

[0524] Etilo 1 -(3-cianofenil)-3-n-butilpirazol-5-ilkarboksilato standartinis kopuliavimas su 2-f-butilsulfonamid-1-bifenilanilinu duoda geltoną kietą

[0525] medžiagą (73 %).¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,17 (dd, J = 1,1, 7,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,₇₇ (d, J = 8,06 Hz, 1H). 7,68 (s + d, J = 7,69 Hz, 3H), ₇,55 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 1,4, 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,69 Hz, 3H) m.d.

[0526] D dalis: Su C dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gaunamas norimas amidinas (57 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,65 (s, 1H), 9,44 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1.5H). 7,83 (m, 3H), 7,70 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 517,202186 (išskaičiuota), 517,201333 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C_a/HasNeOaS (TFA) (H_aO) 0,8: C:54,00, H:4,78, N:13,03; rasta C:54,23, H:4,46, N:12,80.

[0527] 69 pavyzdys

[0528] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3- N-butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0529] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonin- 3- N- butilpirazolo gavimas

[0530] Etilo 1 -(3-cianofenil)-3-N-butil-pirazol-5-ilkarboksilato standartinis kopuliavimas su 2-trifluormetil-1 -bifenilanilinu duoda nitrilą. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,86 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.: MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.

[0531] B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-N-butilpirazolas pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io reakcijos sąlygas. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,00 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,02 (s, 1,5H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 7H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H). 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,72 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,₇₃ (m, 2H), 1,₄₅ (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 506,216771 (išskaičiuota), 506,214378 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₈H₂₆F₃N5O (TFA) (H₂O) 0,8: C:56,84, H:4,55, N: 11,05; rasta C:56,99, H:4,41, N:10,99.

[0532] 70 pavyzdys

[0533] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) piridin- 2- il] aminokarbonil]-3- n- butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0534] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- n" 5-( 2'- fref- butilsulfonaminokarbonilfeniO-piridin- 2- in- aminokarbonin- 3- n- butilpirazolo gavimas

[0535] 1-(3-cianofenil)-3-n-butil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties standartinis kopuliavimas su 5-(2'-?re?-butilsulfonaminokarbonilfenil)piridin-2-ilaminu duoda nitrilą (25 %). ¹H BMR (CDCI₃) 6: 8,59 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,47, 9,15 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,10 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z 557,29 (M + H)+, 579,27 (M + NH4) + .

[0536] B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-[[5-(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminokarbonil]-3-n-butilpirazolo trifluoracto rūgšties druska (51 %) pagaminama iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io reakcijos sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,21 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,04 (s, 1,5H), 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 1,83, 7,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1H), 2,70 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3H) m.d.; DSGMS 518,197435 (išskaičiuota), 518,195873 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₆H₂₇N₇O₃S (TFA) 1,5: C:50,58, H:4,17, N:14,24; rasta C:50,76, H:4,12, N:14,26.

[0537] 71 pavyzdys

[0538] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-trifluormetil- 4- metoksipirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0539] A dalis: 1 -(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-4-metoksi-5-[(2'-trifluormetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas, ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,97 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 7,76 (s + m, 3H), 7,61 (d + m, J = 8,70 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 ((d+m, J = 8,0 Hz, 3H), 4,17 (s, 3H) m.d.; MS (DCI) m/z 531,2 (M + H)+.

[0540] B dalis: 1-(3-Amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetil-4-metoksipirazolo trifluoracto rūgšties druska pagaminama iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 11,06 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,15 (s, 1,5H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H) m.d.; DSGMS 548,152120 (išskaičiuota), 548,150458 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₆H₁₉F₆N₅O₂ (TFA) 1,3 (H₂0) 0,5: C:48,75, H:3,05, N:9,94; rasta C:49,04, H:2,70, N:9,85.

[0541] 72 pavyzdys

[0542] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0543] A dalis: 1-( 3- Cianofenin- 3- trifluormetil- 5- f4- brombenzen) aminokarbonil"|-pirazolo gavimas

[0544] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgšties standartinis kopuliavimas su 4-bromanilinu 77 % išeiga duoda norimą jungini; MS (DCI) m/z 452-454 (M + H) + .

[0545] B dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5- f( 2'- trifluormetil- f 1, 1 ' Į- bifen- 4- iO-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0546] A dalies brom-junginio ir 2-trifluormetilfenilboro rūgšties standartinis Suzuki kopuliavimas duoda norimą junginį (80,7 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,88

[0547] (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,06 Hz, 1H), ₇,₅9 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) m.d.; MS (ESI) m/z 501,2 (M + H)4.

[0548] C dalis: 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-trifluormetil-[1,1']-bifen-4-il)amino-karboni!]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska pagaminama iš B dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,43 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 518,141555 (išskaičiuota), 518,141456 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₁₇F₆N₅O (TFA) 1,1: C:50,82, H:2,84, N:10,89; rasta C:50,57, H:2,96, N:10,75.

[0549] 73 pavyzdys

[0550] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- sulfonilmetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0551] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 5- r( 2'- sulfonilmetil- f1, 1' 1- bifen- 4- il)-aminokarbonin- 3- trifluormetilpirazolas

[0552] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilfenilo standartinis kopuliavimas su 2-sulfonil-1-bifenilanilinu 65 % išeiga duoda nitrilą. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,81 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6,23 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,30, 1,46 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 533,11 (M+Na) + .

[0553] B dalis: Norimas junginys pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,92 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,27 (s, 1,5H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 6H), 7,41 (s+m, 2H), 2,85 (s, 3H) m.d.; DSGMS 528,131721 (išskaičiuota), 528,1331 (rasta): analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₀F₃N₅O₃S (TFA) (H₂0) 0,6: C:49,71, H:3,43, N:10,74; rasta C:49,48, H:3,35, N:10,97.

[0554] 74 pavyzdys

[0555] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- brom-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metil- pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0556] A dalis: 1-( 3- Ciano) fenil- 3- metil- 5- rf2'- f- butilaminosulfonil- 3- brom- f1, 1' 1-bifen- 4- ⁱDaminokarbonin^pirazolo sintezė

[0557] Šis junginys buvo gautas pagal standartini 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazolkarboksirūgšties chloranhidrido kopuliavimą su 4-amino-2'-f-butilaminosulfonil-3-brom-[1,1']-bifen-4-ilu (71 %). ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,44 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,83, 8,43 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,08 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 614-616 (M + Na)+.

[0558] B dalis: Norimas junginys pagaminamas iš A dalies nitrilo pagal standartines Pinner'io sąlygas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 10,35 (s, 1H), 9,43 (s, 1,5H), 9,08 (s, 1,5H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; DSGMS 553,065747 (išskaičiuota), 553,066135 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₄H_2iBrN₆0₃S (TFA) (H₂0) 0,5: C:46,16, H:3,43, N: 12,42; rasta C:46,06, H:3,15, N:12,14.

[0559] 75 pavyzdys

[0560] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-{( 2'- aminosulfonil- 3- brom-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metil- pirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0561] j atšaldytą iki 0 °C 1-(3-ciano)fenil-3-trifluormetil-5-[(2'-f-butilaminosulsonil-3-brom-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolą (74 pavyzdžio A dalis) (82 mg, 0,14 mmol) pridedama kone. sulfato rūgšties (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Pridedama vandens, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu.

[0562] Išgryninus HPLC metodu, gaunama 35 mg (46 %) norimo amido. ¹H BMR (DMSO-d_s) 8: 10,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; DSGMS 554,049762 (išskaičiuota), 554,051045 (rasta).

[0563] 76 pavyzdys

[0564] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metilkarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0565] J cinko dulkes (0,56 g, 8,6 mmol) THF (10 ml) pridedami 5 lašai 1,2-dibrometano. Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas 4-brombenzilbromido (1,85 g, 7,4 mmol) tirpalas THF (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai. po to suleidžiamas j LiCI (0,6 g, 1,4 mmol), CuCN (0,62 g, 7,0 mmol) ir THF (20 ml) suspensiją. Pašildžius iki 20 °C 5 min., reakcijos mišinys vėl atšaldomas iki -78 °C ir pridedama šviežiai pagaminto 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksirūgšties chloranhidrido (1,4 g, 5,7 mmol) THF (15 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (Na₂S04). Gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,62 g (28 %) norimo . junginio. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,67 (dd, J = 1,83, 6,96 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H). 7,49 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) m.d.; MS (NH₃-CI) 380-382 (M + H) + , 397-399 (M + NH4) + .

[0566] B dalis: j A dalies produktą (0,6 g, 1,6 mmol) pridedama 2- t-butilaminosulfonilfenilboro rūgšties (0,57 g, 2,2 mmol), 2M natrio karbonato (3 ml) 1:1 etanolyje/toluene. Reakcijos mišinys degazuojamas azoto srove 15 min. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio (0,3 g), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu, plaunama sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgS04). Gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą, ir gaunama 0,62 g (77 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI_s) 5: 8,18 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d + m, J = 8,40 Hz, 4H), 7,34 (d + m, J = 8,05 Hz, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 0,97 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 513,2 (M + H) + , 535,2 (M + Na) + .

[0567] C dalis: Po to standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka duoda norimą junginj, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,39 (s, 1,5H), 9,03 (s, 1,5H), 8,03 (dd, J = 7,32, 1,83 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (m, 7H), 4,34 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) m.d.; DSGMS 474,159987 (išskaičiuota), 474,161536 (rasta): analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₃N₅O₃S (TFA) (H₂0) 0,5: C:54,36, H:4,22, N: 11,74; rasta C:54,39, H:3,87, N:11,65.

[0568] 77 pavyzdys

[0569] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-[ 5-[( 2'- aminosulfonilfen- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil]- 3- metilpirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0570] 1-(3-Cianofenil)-5-[5-[(2'-Nbutilaminosulfonilfen-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-metilpirazolas paverčiamas norimu amidu pagal anksčiau aprašytą (75 pavyzdys) metodiką: ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 8,12 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,08 (s, 1H) m.d.; DSGMS 477,134500 (išskaičiuota), 477,135223 (rasta).

[0571] 78 pavyzdys

[0572] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[[ 5-( 2'- f- butilaminosulfonilfenil) pirimidin- 2- il]-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0573] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-f-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas gaunamas pagal standartines kopuliavimo metodikas, ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,22 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,85 (m, 1H, 7,75 (dd, J = 1,46, 6,59 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 1,13 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 570,1 (M + H)+, 592,1 (M + Na)+,

[0574] B dalis: Po to standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka duoda norimą jungini, kuris yra bespalviai kristalai. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,64 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,11 (s, 1,5H), 8,63 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,46, 8,79 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 1,03 (s, 9H) m.d.; DSGMS 587,180069 (išskaičiuota), 587,177999 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₆H₂₅F₃N₈O₃S (TFA) 1,1: C:47,57, H:3,69, N:15,74; rasta C:47,51, H:3,54, N:15,41.

[0575] 79 pavyzdys

[0576] 1-( 3- amidinolfenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) pirimidin- 2- il]-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0577] 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,275 g, 0,39 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Pašalinus TFA ir išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,2 g (80 %) norimo junginio. 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,63 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,66 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 2H),' 7,45 (m, 1H) m.d.; DSGMS 531,117468 (išskaičiuota), 531,117523 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₂H₁₇F₃N₈O₃S (TFA) 1,1 (H₂0) 0,5: C:43,71, H:2,9, N:16,85; rasta C:43,99, H:2,62, N:16,54.

[0578] 80 pavyzdys

[0579] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) pirimidin- 2- il]-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolas

[0580] 1-(3-Cianofenil)-5-[[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil)pirimidin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,5 g, 0,8 mmol) atšaldomas iki 0 °C ir pridedama kone. H₂S0₄ (5 mi). Reakcijos mišinys laikomas šaltai 24 vai. Pridedama ledinio vandens, nufiltruojamos iškritusios nuosėdos, ištirpinamos etilacetate ir tirpalas džiovinamas (MgS04). Išgryninus pirmiausia chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 1-10 % metanolio tirpalą metileno chloride, po to HPLC metodu, gaunama 72 mg (14 %) norimo amido. 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,59 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,72 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,58 (m,1H), 7,51 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,33 Hz, 1H) m.d.; DSGMS 532,096112 (išskaičiuota), 532,098037 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₂H₁₆F₃N₇O₄S (TFA) 0,5: C:46,99, H:2,B3, N: 16,16; rasta C:46,86, H:2,74, N:16,35.

[0581] 81 pavyzdys

[0582] 1-( 3- cianofenil)- 5-[(( 4'-( imidazol- 1- il) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0583] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g, 1,8 mmol) kopuliuojama su 4-imidazoilanilinu (0,3 g, 1,8 mmol) pagal standartines metodikas, ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,67 g (71 ) produkto. 'H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,55 (s, Į H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) m.d.; DSGMS 423,118119 (išskaičiuota), 423,116015 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C_2iH₁₃F₃N₆0 (TFA): C:51,50, H:2,63, N:15,67; rasta C:51,52, H:2,71, N: 15,49.

[0584] B dalis: Po to su 1-(3-cianofenil)-5-((4'-(imidazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir gryninimas, ir gaunamas norimas amidinas (79 %), kuris yra bespalviai kristalai. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,02 (s, 1H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 ( s, 1H), 9,22 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 440,144668 (išskaičiuota), 440,144557 (rasta).

[0585] 82 ir 83 pavyzdžiai

[0586] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'-( morfolin- 1- il) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 82 pavyzdys) ir 1-( 3-aminokarbonilfenil)- 5-[( 4'-( morfolin- 1- il) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 83 pavyzdys)

[0587] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,34 g, 1,2 mmol) kopuliuojama su 4-(4-morfolino)anilinu (0,22 g, 1,2 mmol) standartinėmis sąlygomis ir gaunama 0,53 g (69 %) produkto. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,63 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 3,87 (m, 4H) m.d.; MS (ESI) 442,1 (M + H) + .

[0588] B dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 5- f( 4'-( morfolin- 1- iDfeni0aminokarboniH- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos sintezė

[0589] Su A dalies nitrilu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir 65 % išeiga gaunamas amidinas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,56 (s, 1H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,08 (m, 4H) m.d.; DSGMS 459,175634 (išskaičiuota), 459,173592 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₂H₂1F₃N₆O₂ (TFA) 2,7 (H₂0) 0,1: C:42,85, H:3,,14, N:10,94; rasta C:42,87, H:2,78, N:10,80.

[0590] C dalis: B dalyje iš Pinner'io reakcijos taip pat buvo išskirtas amidas. 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,54 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,07 (m, 4H) m.d.; MS (ESI) 460,1 (M + H)+, 482 (M + Na)+.

[0591] 84 ir 85 pavyzdžiai

[0592] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) piridin- 2- il] aminokarbonil]-3- trifIuormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 84 pavyzdys) ir 1-( 3-aminokarbonilfenil)- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) piridin- 2- il]-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0593] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-5-[[2-(2'-f-butilaminosulfonil)-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,66 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 1,11 (s, 9H) m.d.; MS (ESI) 569,1 (M + H) + , 591,1 (M + Na) + .

[0594] B dalis: Po to standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka duoda norimą junginj, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,46 (s, 1H), 9,47 (s, 1,5H), 9,21 (s, 1,5H), 8,39 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 2,20 Hz, 7,69 Hz, 1H) m.d.; MS (ESI) 530,1 (M + H)+; analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H,₈F₃N₇0₃S (TFA)₂: C:42,81, H:2,66, N: 12,44; rasta C:42,99, H:2,44, N:12,77.

[0595] C dalis: B dalyje iš Pinner'io reakcijos taip pat buvo išskirtas amidas. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,42 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,42,(s, 2H), 7,39 (dd, J = 7,69, 2,2 Hz, 1H) m.d; DSGMS 531,106235 (išskaičiuota), 531,108937 (rasta).

[0596] 86 pavyzdys

[0597] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'-( 3- metiltetrazol- 1- il) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0598] A dalis: 4- Tetrazoilnitrobenzeno sintezė

[0599] 4-Nitrobenzonitrilas (2 g, 13,5 mmol), natrio azidas (0,92 g, 14 mmol) ir tributilalavo chloridas (3,8 ml, 14 mmol) sumaišomi toluene (30 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas 1N

[0600] NaOH pertekliumi. Vandeninis sluoksnis atšaldomas, parūgštinamas kone. HCI, iškritusi j nuosėdas kieta medžiaga nufiltruojama ir džiovinama vakuume. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetetu, sumaišomas su kieta medžiaga ir džiovinamas (MgS0₄); gaunama 1,4 g (56 %). ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 8,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,79 Hz, 2H) m.d. MS (ES-) 190,0 (M-H).

[0601] B dalis: J 4-tetrazoilnitrobenzeną (1,16 g, 6,1 mmol) ir jodmetaną (0,53 ml, 8,5 mmol) DMF (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 60 % natrio hidrido (0,29 g, 7,3 mmol). Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 24 vai. Reakcija stabdoma vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą, gaunama 0,9 g (72 %) pagrindinio izomero - 4-(3-metiltetrazol)nitrobenzeno. ¹H BMR (CDCI₃) 8: 8,38 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 9,52 Hz, 2H), 4,45 (s, 3H) m.d.; MS (NH₃-CI) 206 (M + H) + , 176 (M + H-NO).

[0602] C dalis: 4-(3-Metiltetrazol)nitrobenzenas (0,67 g, 3,3 mmol) sudedamas j etanolį (15 ml) ir trifluoracto rūgšti (1 ml). Pridedamas katalitinis kiekis 10 % paladžio ant anglies ir per mišinj iš baliono leidžiamas vandenilis. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai., po to nufiltruojamas ir koncentruojamas. Gauta 4-(3-metiltetrazol)anilino trifluoracto rūgšties druska (MS 176 (M + H)+) naudojama tolimesnėje stadijoje tiesiogiai. 4-(3-Metiltetrazol)anilino trifluoracto rūgšties druska ir 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazoI-5-ilkarboksirūgštis kopuliuojamos standartinėmis sąlygomis ir gaunamas 1-(3-cianofenil)-1-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenilaminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 10,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,40 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 439 (M + H) + , 460,9 (M + Na) + .

[0603] D dalis: C dalies nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner'io reakcijos sąlygomis ir gaunama i-(3-amidinofenil)-5-[(4'-(3-metiltetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,97 (s, 1H), 9,47 (s, 1.5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m. 2H), 4,41 (s, 3H) m.d.; DSGMS 456,150816 (išskaičiuota), 456,152474 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₀H₁₆F₃N₉O (TFA) 1,2: C:45,43, H:2,93, N:21,29; rasta C:45,37, H:3,18, N:21,39.

[0604] 87 pavyzdys

[0605] 1-( 3- amidinofenil)- 5-( 2' naftilaminosulfonil)- 3- meti! pirazo[ o trifluoracto rūgšties druska

[0606] A dalis: j 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazolą (0,5 g, 2,5 mmol) metileno chloride (15 ml) pridedama 2-naftilsulfonilchlorido (0,63 g, 2,8 mmol) ir trietilamino (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, bet pagal TLC reakcija pilnai neįvyko. Pridedama keletas kristalų N,N-dimetilaminopiridino ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas ir plaunamas 1N HCI, sočiu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS04). Negryninto produkto BMR ir masių spektrai rodo, kad pagrindinis produktas yra bis-sulfonamidas, MS (ESI) 579 (M+H)⁺, 601 (M + Na)+.

[0607] B dalis: Su negrynintu A dalies bis-sulfonamidu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,3 g (50 %) norimo monosulfonamido. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,36 (s, 1,5H), 9,07 (s, 1,5H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,12 (s, 3H) m.d.; DSGMS 406,133772 (išskaičiuota), 406,133617 (rasta).

[0608] 88 pavyzdys

[0609] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4- bromfenil) aminosulfonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0610] A dalis: j 5-amino-1-(3-cianofenil)-3-metilpirazolą (0,5 g, 2,5 mmol) metileno chloride (15 ml) pridedama 4-brombenzensulfonilchlorido (0,7 g, 2,8 mmol) ir trietilamino (0,46 ml, 3,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, bet pagal TLC reakcija pilnai neįvyko. Pridedama keletas kristalų N,N-dimeti!aminopiridino ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas ir plaunamas 1N HCI, sočiu NaHCC>3, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Negryninto produkto BMR ir masių spektrai rodo, kad pagrindinis produktas yra bis-sulfonamidas, MS (ESI) 643-636,6 (M + H) + , 655-657,2 (M + Na) + .

[0611] B dalis: Su negrynintu A dalies bis-sulfonamidu atliekama standartinė Pinner'io reakcija ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,22 g (44 %) norimo monosulfonamido. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 9,40 (s, 1,5H), 9,18 (s, 1,5H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 2,17 (s, 3H) m.d.; DSGMS 434,028633 (išskaičiuota), 434,029892 (rasta).

[0612] 89 pavyzdys

[0613] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfoni!-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0614] J 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolą (0,19 g, 0,41 mmol) pridedama etanolio (20 ml), TFA (0,5 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (10 mg). Mišinys maišomas H₂ atmosferoje (1 atm. slėgis) 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas ir gryninamas HPLC metodu: gaunama 17 mg (9 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-de) 5: 10,66 (s, 1H), 8,22 (pl.s, 2H), 8,03 (dd, J = 1,47, 6,22 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,64 (m, 5H), 7,37 (d, J ₌ 8,43 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4,13 (d, J = 4,03 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) m.d.; DSGMS 462,159987 (išskaičiuota), 462,158938 (rasta).

[0615] 90 pavyzdys

[0616] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarboni!]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0617] Hidrinant i-(3-cianofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-karbonilj-3-trifluormetilpirazolas buvo suredukuotas iki norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,89 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,04 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d + s, J = 6,96 Hz, 3H), 7,60 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,32 (s + d, J = 6,94 Hz, 3H), 4,17 (d, J = 5,49 Hz, 2H) 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,97 (s, 1 H), 9,47 (s, 1.5H), 9,24 (s, 1,5H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,06 (m, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,80 (m. 2H), 4,41 (s, 3H) m.d.; DSGMS 516,131721 (išskaičiuota), 516,130109 (rasta); analizė; išskaičiuota pagal C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S (TFA) 1,2; C:48,61, H:3,28, N: 10,74; rasta C;48,35, H;3,18, N;10,69.

[0618] 91 pavyzdys

[0619] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[(( 2'- trifluormetilfeniI) pirid- 2- il)-aminokarboniI] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0620] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6; 11,21 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,29 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 465,3 (M + H) + , DSGMS C₂₄H₂₀N₆F₃O 465,165069 (išskaičiuota), 465,165566 (rasta).

[0621] 92 pavyzdys

[0622] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[(( 2'- aminosulfonil- 1- il) pirimid- 5- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0623] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-de) 6: 11,39 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,54 (s, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 477,2 (M+H) + , DSGMS C 22H2 iN 803S 477,148419 (išskaičiuota), 477,146755 (rasta).

[0624] 93 pavyzdys

[0625] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonil]-pirazolo trifiuoracto rūgšties druska

[0626] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,68 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 6H), 7,55 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 414,3 (M + H)+, DSGMS C^NsO^ 414,173014 (išskaičiuota), 414,172475 (rasta).

[0627] 94 pavyzdys

[0628] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[ 3- chlor-( 2'- fiuor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboni!] pirazolo trifiuoracto rūgšties druska

[0629] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,43 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 448,2 (M + H)+, DSGMS C₂4H₂₀N₅OFCI 448,134041 (išskaičiuota), 448,133737 (rasta).

[0630] 95 pavyzdys

[0631] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[ 3- fluor-( 2'- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[0632] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,47 (s, 1 H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87-7,60 (m, 6H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 482,2 (M + H)+, DSGMS C₂₅H₂₁N₅OF₄ 482,160398 (išskaičiuota), 482,157655 (rasta).

[0633] 96 pavyzdys

[0634] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[ 3- fluor-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0635] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 10,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,96 (s, 1 H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 493,2 (M + H) + , DSGMS C₂₄H₂₂N₆O₃SF 493,145814 (išskaičiuota), 493,146092 (rasta).

[0636] 97 pavyzdys

[0637] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[ 5-( 2'- fluorofen- 1- il) pirid- 2- il]-aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0638] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 11,25 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,10-8,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,73-7,70 (d, J ₌ 8,06 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,39-7,31 (m,

[0639] 2H), 7,21 (s, 1H), 2,33 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 415,2 (M + H)\ DSGMS C₂₃H₂i ONsF 415,168263 (išskaičiuota), 425,168444 (rasta).

[0640] 98 pavyzdys

[0641] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[[ 5-( 2'- fref- butilaminosulfonilfenil) pirimid- 2-il] aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0642] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 6: 11,40 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 6H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d.; MSGMS (ESI) 533,3 (M + H)+, DSGMS C₂₆H₂₉N₈O₃S 533,208334 (išskaičiuota), 533,207170 (rasta).

[0643] 99 pavyzdys

[0644] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil)-[ 1, 6]-dihidropirimid- 2- il] aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0645] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 9,95 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,70-7,66 (t, J = 8,06 Hz, J = 7,81 Hz, 1H), 7,58-7,56 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,54-7,49 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,40 (d. J = 7,57 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,28 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 579,2 (M + H) + , DSGMS C₂₂H₂₃N₈O₃S 579,161384 (išskaičiuota), 579,161293 (rasta).

[0646] 100 pavyzdys

[0647] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4-( pirid- 3'- il) fen- 1- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0648] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 10,71 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,28-8,25 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84-7,06 (m, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,35 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 379,2 (M + H) + , DSGMS C₂₃H₂,N₆0 379,177685 (išskaičiuota), 379,176514 (rasta).

[0649] 101 pavyzdys

[0650] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[[ 2-( 2'- piridil) etil] aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0651] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 3,61-3,55 (kv, 2H), 3,09-3,05 (t, 2H), 2,26 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 349,1 (M + H) + , DSGMS C_i9H_2iN₆0 349,177685 (išskaičiuota), 349,175374 (rasta).

[0652] 102 pavyzdys

[0653] 1-( 3- amidinofeniI)- 3- metil- 5-[( 3- fenilpropil) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0654] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,41 (S, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,72 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,31-7,18 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 3,21-3,14 (kv, J = 6,60 Hz, 2H), 2,62-2,57 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,73 (kv, J = 7,32 Hz, 2H) m.d.; MSGMS (ESI) 362,1 (M + H) + , DSGMS C₂₁H₂₄N₅0 362,198086 (išskaičiuota), 362,197157 (rasta).

[0655] 103 pavyzdys

[0656] 1-( 3- amidinofeniI)- 3- metil- 5-[ 4-( pirid- 2'- il) fen- 1- ilaminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0657] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,7 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,66 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,73 (m, 1 H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (s, 1 H), 2,35 (s, 3H) m,d.; MSGMS (ESI) 397,1 (M + H) + , DSGMS C₂₃H_2iN₆0 397,177685 (išskaičiuota), 397,179670 (rasta).

[0658] 104 pavyzdys

[0659] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4-( izopropiloksi) fenil) aminokarbonil]-pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0660] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 6: 10,40 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 378,1 (M + H) + , DSGMS C₂₁H₂₄N₅O₂ 378,193000 (išskaičiuota), 378,194610 (rasta).

[0661] 105 pavyzdys

[0662] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 5-( 2'- trifluormetilfenil) pirimidin- 2- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0663] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 11,45 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,84-7,67 (m, 5H), 7,57 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,32 (s, 3H) m.d.; MSGMS (ESI) 466,1 (M + H)+, DSGMS C₂₃H₁₉N₇F₃O 466,163004 (išskaičiuota), 466,161823 (rasta).

[0664] 106 pavyzdys

[0665] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4-( piperidinosulfonil) fenil)-aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0666] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,90 (s, 1H), 9,42 (s, 2H),'9,19 (s, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,35 (pl.d, 2H) m.d.; MSGMS (ESI) 467,1 (M + H) + , DSGMS C^Hs/NgC^S 467,186536 (išskaičiuota), 467,185030 (rasta).

[0667] 107 pavyzdys

[0668] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metiI- 5-[( 4-( piperidinokarbonil) fenil)-aminokarbonil] pirazo! o trifluoracto rūgšties druska

[0669] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 6: 10,69 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77-7,96 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,31 (pl.d, 2H), 3,54 (pl.d, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (pl.d, 2H), 1,50 (pl.d, 4H) m.d.; MSGMS (ESI) 431,1 (M + H) + .

[0670] 108 ir 109 pavyzdžiai

[0671] 1-( 3- amidino- 4- fluorfenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 108 pavyzdys) ir 1-( 3- aminokarbonil- 4- fluorfenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 109 pavyzdys)

[0672] j 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g, 12 mmol) tirpalą etilacetate (50 ml) pridedama alavo chlorido (27,0 g, 120 mmol). Reakcijos mišinys maišomas ir

[0673] virinamas su grjžtamu šaldytuvu 1,5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato (150 ml) ir sotaus rūgščiojo natrio karbonato tirpalo (150 ml). Organinė fazė atskiriama ir plaunama vandeniu (5 x 75 ml), sočiu NaCI tirpalu (75 ml), džiovinama natrio sulfatu (bevandeniu), nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 2-fluor-5-aminobenzonitrilas (1,4 g), kuris yra grynas junginys.

[0674] J 2-fluor-5-aminobenzonitrilo (1,4 g, 10,3 mmol) tirpalą HCI (kone., 15 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (0,71 g, 10,3 mmol) tirpalas šaltame vandenyje (3 ml). Pabaigus lašinti, mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai., sulašinamas alavo chlorido (6,95 g, 30,9 mmol) tirpalas šaltame vandenyje (5 ml). Suspensija šaldoma šaldytuve per naktį, kieta medžiaga nufiltruojama ir plaunama sočiu NaCI tirpalu (20 ml), petrolio eterio:eterio mišiniu (2:1, 30 ml), ir išdžiovinus ore gaunamas 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino alavo chloridas (2,5 g).

[0675] C dalis: Etilo 1 -( 3- ciano- 4- fluorfeni0- 3- metil- pirazol- 5- ilkarboksilato gavimas

[0676] j 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino alavo chlorido (0,9 g, 2,65 mmol) ir acto rūgšties (15 ml) mišinj pridedama oksimo. Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktj. Acto rūgštis nugarinama rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (30 ml) ir rūgščiojo natrio karbonato (25 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 20 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama: po sparčiosios chromatografijos (etilacetatas:heksanas, 1:5) gaunamas etilo 1-(3-ciano-4'-fluorfenil)-3-metilpirazol-5-ilkarboksilatas (0.7 g).

[0677] D dalis: 1-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 3- metil- 5- f( 2'- frer- butilaminosulfonil-ri. 1' 1- bifen- 4- il) aminokarboninpirazolo gavimas

[0678] i bifenilamino (167 mg, 0,55 mmol) tirpalą metileno chloride (5 ml) 0 °C temperatūroje švirkštu pridedama trimetilaliuminio (2,0 M heksane, 0,55 ml, 1,1 mmol). Mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 20 min., po to dalimis supilamas etilo 1-(3-ciano-4'-fluorfenil)-3-metil-pirazol-5-ilkarboksilato (100 mg, 0,37 mmol) tirpalas metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 45 °C temperatūroje azoto atmosferoje per naktj. Metileno chloridas nugarinamas, liekana skaldoma HCI (10 %, 5 ml) ir paskirstoma tarp etilacetato (20 ml) ir HCI (10 %, 15 ml). Organinė fazė atskiriama ir plaunama HCI (10 %, 3 x 10 ml) ir vandeniu (2 x 10 ml), džiovinama natrio sulfatu; nufiltravus ir sukoncentravus lieka 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-pirazolas (150 mg), kuris yra grynas junginys. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,21 (s, 1H), 8,17-8,14 (m. 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) m.d.; ESI m/z (santyk. intensyvumas) 554 (M + Na, 100).

[0679] E dalis: 1-( 3- Amidino- 4- fluorfenil)- 3- metil- 5- f( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1' l-bifen- 4- il) aminokarboniHpirazolo _trifluoracto rūgšties druskos ir 1-( 3-karboksamido- 4- fluorfenil)- 3- metil- 5- f ( 2'- aminosulfonil- H. 1 ' 1- bifen- 4-iDamino_kar_bonill^pirazo_lo gavimas

[0680] 1-(3-Ciano-4-fluorfenil)-3-metiI-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (150 mg) ištirpinamas prisotintame HCI bevandeniame metanolyje (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Po to nugarinamas metanolis. Liekana vėl ištirpinama metanolyje (10 ml) ir pridedamas amonio karbonato perteklius. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Metanolis nugarinamas ir išgryninus liekaną HPLC metodu, gaunama 1-(3-amidino-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas TFA druskos pavidalu (20 mg); ¹H BMR (CD₃OD) 6: 8,07-8,04 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 2,34 (s, 3H) m.d.; ESI m/z (santyk. intensyvumas) 493 (M+H, 100); ir 1-(3-aminokarbonil-4-fluorfenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-

[0681] karboniljpirazolas (10 mg). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,59 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,81 (pl,, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,21 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₀FN₅O4S (M + H): 494,129829, rasta 494,131923.

[0682] 110 pavyzdys

[0683] 1- Metil- 3-( 3- amidino) fenil- 4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0684] A dalis: Etil-3-cianobenzoilacetato (2,01 g) ir N.N-dimetildietilacetalio (50 ml) mišinys silpnai virinamas su grjžtamu šaldytuvu per nakti. Vakuume nugarinus tirpikli, gaunama tiršta kiampi rausva alyva, kuri ištirpinama bevandeniame metanolyje (50 ml). Po to j šj tirpalą sulašinamas N-metilhidrazinas (0,43 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj, Po to sukoncentruojamas iki klampios alyvos, kurioje yra pirazolo regioizomerų mišinys. Šis negrynintas pirazolų mišinys (0,45 g, 1,79 mmol) sudedamas j 2'-f_/'er-butilsulfonamid-1-aminobifenilo (0,54 g, 1,79 mmol) ir trimetilaliuminio (5,37 ml, 10,7 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to skaldomas praskiesta HCI (1N). Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 50 ml), džiovinamos (MgS0₄) ir nugarinama iki bespalvės liekanos. Po chromatografijos per silikagelio kolonėlę

[0685] (dichlormetanas:MeOH, 9:1) gaunami kopuliuotų pirazolų regioizomeriniai mišiniai. Atvirkštinių fazių preparatįnė HPLC (acetonitrilo:vandens gradiento srautas) leidžia išskirti gryną 1-metil-3-(3-ciano)fenil-4-[(2'-freč-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolą, kuris yra bespalvė alyva (0,35 g); ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,14 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 1,00 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras 536 (M + Na, 45), 514 (M + H, 100).

[0686] B dalis: Po to su A dalies produktu atliekama Pinner'io amidino reakcijų seka, kaip aprašyta 10 pavyzdyje, ir atskyrus preparatinės HPLC metodu ir liofilizavus, gaunami bespalviai norimo junginio kristalai (0,15 g); ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,90 (s, 1H), 9,37 (pl.s, 1,5H), 9,29 (pl.s, 1,5H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (pl.s, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,69-7,50 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,17 (pl.s, 1H), 3,98 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 475,3 (M + H, 100).

[0687] 111 pavyzdys

[0688] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4- pirazol- 4'- i!) fen- 1- iI] aminokarbonilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0689] A dalis: 4-Jodpirazolas (20 mmol) veikiamas Et₃N (30 mmol) ir (Boc)₂0 (22 mmol) THF (60 ml) kambario temperatūroje 2 vai., ir gaunamas N-Boc-4-jodpirazolas (5,88 g, 100 %). N-Boc-4-jodpirazolas THF (100 ml) veikiamas heksametildialavu (20 mmol) esant Pd(Ph₃P)₄ (1,1 g, 1 mmol) azoto atmosferoje 78 °C temperatūroje per nakti. j mišinj pridedama vandeninio 10 % KF ir maišoma 30 min., po to nufiltruojama per celito sluoksnelj. Filtratas ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus mišinj chromatografuojant per kolonėlę, gaunamas 3-trimetilalavo-pirazolo darinys (5 g, 75 %), kuris yra balta kieta medžiagą.

[0690] B dalis: A dalies produktas (10 mmol) veikiamas 4-nitrobrombenzenu (10 ml) esant Pd(Ph₃P)₄ (0,36 g, 0,3 mmol) azoto atmosferoje 78 °C temperatūroje per naktj, po to apdorojama pagal aukščiau duotą aprašymą, ir gaunamas 4-pirazol-nitrobenzeno darinys (0,95 g, 33 %). Hidrinimas (0,85 g, 2,94 mmol) MeOH (150 ml) esant Pd (5 % ant C, 0,09 g) kambario temperatūroje 16 vai. duoda anilino darinj (0,76 g, 100 %).

[0691] C dalis: Standartinis B dalies produkto kopuliavimas su pirazolo rūgšties chloranhidridu virinant su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. esant Et₃N (1 ml), po to įprastas apdorojimas ir gryninimas duoda kopuliuotą amido pirazol-benzonitrilo darini (255 mg, 55 %), su kuriuo atliekama Pinner'io amidino reakcijų seka, ir po gryninimo gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (148 mg, 70 %). 'H BMR (CD₃OD) 5: 7,93 (pl.s, 2H), 7,90-7,87 (m. 1H), 7,80 (td, J = 7,4 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5: 167,92, 159,84, 151,36, 142,27, 139,28, 137,30, 131,43, 131,07, 130,51, 128,33, 126,99, 125,48, 122,48, 110,77, 13,29; ESMS: m/z 386,3 (M + H, 100); DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₁H₂₀N₇O₁ 386,1729, rasta 386,1738.

[0692] 112 pavyzdys

[0693] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-([ 5-( 2'- metilsulfonilfeniI) pirid- 2- il]-aminokarbonil) pirazolo trifluoracetatas

[0694] A dalis: 2-( fref- Butoksikarbonil) amino- 5- brompiridino ir 2- rbis( fref-butoksikarbonil) amino1- 5- brompiridino gavimas

[0695] | 2-amino-5-brompiridino (5,0 g, 29 mmol) tirpalą THF (75 mi) 0 °C temperatūroje pridedama natrio hidrido (1,27 g, 60 %, 32 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas 25 min. kambario temperatūroje. Pridedama di-f-butildikarbonato (6,94 g, 32 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 vai. Atšaldžius reakcijos mišinys atsargiai skaldomas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NH₄CI ir sočiu NaHC0₃, džiovinami Na₂S04, nufiltruojama ir nugarinama. Negrynas mišinys chromatografuojamas per silikagelį (5-7,5 % EtOAc/heksanūose, po to 100 % CHCI₃), ir gaunamas mono-blokuotas (2,85 g, 36 %) ir bis-blokuotas (1,87, 17 %) produktai. ¹H BMR (mono-, CDCI₃) 5; 8,32 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13 (pl.s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,8, J' = 2,2 Hz), 1,54 (s, 9H); ¹H BMR (bis-, CDCI₃) 5: 8,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J =₈,₅, J' = 2,5 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 1,45 (s, 18H).

[0696] B dalis: 2- rBis( freNbutoksikarboninaminol- 5-( 2'- metiltiofeniOpiridino gavimas

[0697] 2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-brompiridinas (1,87 g, 5,0 mmol) ištirpinamas benzene (120 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (1,95 g, 11,5 mmol), vandeninio natrio karbonato (12 ml, 2,0 M, 24 mmol), tetrabutilamonio bromido (80 mg, 0,25 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (175 mg, 0,25 mmol), iš gauto mišinio išsiurbiamas oras, prileidžiama argono ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (10-20 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama klampi alyva (1,82 g, 87,1 %). 1H BMR (CDCb) 5: 8,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 2,2 Hz), 7,30 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (s, 18H).

[0698] C dalis: 2- rBis( freNbutoksikarboni0amino1- 5-( 2'- metilsulfonilfeni0piridino gavimas

[0699] 2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)piridinas (1,69 g, 4,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml). Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (10 g) tirpalas praskiedžiant 49 ml vandens. Paimama dalis šio tirpalo (14,5 ml, 4,8 mmol) ir nustatomas jo pH = 4 sočiu Na_aPCU tirpalu (4,0 ml). Šis mišinys supilamas j reakciją ir maišoma- 22 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu, ekstrahuojamas CHCI₃, džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (40-75 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sulfonas (1,19 g, 65 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,5 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 2,2 Hz), 7,71 (td, 1H, J = 7,4, J' = 1,5 Hz), 7,64 (td, J = 7,7, J' = 1,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,68 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).

[0700] D dalis: 2- Amino- 5-( 2'- metilsulfonilfeninpiridino hidrochlorido gavimas

[0701] 2-[Bis(rref-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridinas (1,18 g, 2,6 mmol) ir 2-(fref-butoksikarbonil)amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridinas (1,62 g, 4,6 mmol) suspenduojami HCI/dioksane (30 ml, 4,0 M) ir maišoma 23 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂0 ir

[0702] nufiltravus gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga (2,27 g, 100 %). ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 8,09 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 9,1, J' ₌ 2,2 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3,04 (s, 3H).

[0703] E dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-( r5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirid- 2- in-aminokarbonil) pirazolo gavimas

[0704] I 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštį (300 mg, 1,3 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama oksalilo chlorido (175 ui, 2,0 mmol) ir DMF (2 lašai) ir maišoma argono atmosferoje 160 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml). Pridedama 4-dimetilaminopiridino (484 mg, 4,0 mmol) ir 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)piridino hidrochlorido (376 mg, 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje kelias dienas. Reakcijos mišinys nugarinamas ir chromatografuojamas per silikageli (50-100 % EtOAc/heksanuose, po to 1 % MeOH/EtOAc); gaunamas norimas produktas (300 mg, 50 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5 Hz), 6,76 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

[0705] F dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5-([ 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirid- 2- ill-aminokarboniDpirazolo trifluoracetato gavimas

[0706] 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il]-aminokarbonil)pirazolas (300 mg, 0,66 mmol) ištirpinamas sausame CHCI₃ (15 ml) ir sausame MeOH (5 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. | šj tirpalą 90 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI, pagaminamas pridedant H₂SO₄ (45 ml) į NaCI (200 g). Dujų generatorius pašalinamas, reakcijos indas sandariai uždaromas ir laikomas šaldytuve (4 °C) per naktj. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vėl ištirpinamas sausame MeOH (10 ml). Pridedama amonio karbonato (316 mg,

[0707] 3,3 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas preparatinės chromatografijos metodu, naudojant C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70 % MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (161 mg, 42 %). ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 11,21 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,96 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 1 H), 7,73 (m, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₃Ns0₃S: 475,1552, rasta 475,1554.

[0708] 113, 114 ir 115 pavyzdžiai

[0709] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-([ 5-( 2'- metilsu! fonilfenil) pirimid- 2- il]-aminokarbonil) pirazolo trifluoracetatas ( 113 pavyzdys), 1-( 3- cianofenil)-3- metil- 5-([ 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- il] aminokarbonil) pirazolas ( 114 pavyzdys) ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3- metil- 5-([ 5-( 2'-metilsulfonilfenil) pirimid- 2- il] aminokarbonil) pirazolas

[0710] 2-Bromtioanizolas (29,0 g, 143 mmol) ištirpinamas sausame THF (400 ml) ir atšaldomas iki -75 °C. Per 50 min. pridedama n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M heksane, 155 mmol). Pamaišius 25 min., per 35 min. pridedama triizopropilborato (46 ml, 199 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Gautas tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir pridedama 6M HCI (100 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai. ir sukoncentruojamas iki maždaug pusės jo pradinio tūrio. Koncentruotas tirpalas paskirstomas tarp Et₂0 ir vandens. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 2M NaOH, kuris po to parūgštinamas 6M HCI ir vėl ekstrahuojamas kelis kartus Et₂0. Šie Et₂0 ekstraktai džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinus gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga (20,4 g, 85 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1 Hz), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8 Hz), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5 Hz), 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).

[0711] 1 2-amino-5-brompirimidiną (10,0 g, 57 mmol) sausame THF (500 ml) O °C temperatūroje per du kartus sudedamas natrio hidridas (5,06 g, 60 %, 127 mmol). Pamaišius 30 min., pridedama di-t-butildikarbonato (27,6 g, 126 mmol). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 17 vai., atsargiai skaldomas vandeniu ir koncentruojamas. Koncentruotas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir ekstrahuojamas vandeniu. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami EtOAc. Visi organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na₂S04, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (10-15 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (15,48 g, 72 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).

[0712] C dalis: 2- l" Bis( fref- butoksikarbonil) aminol- 5-( 2,- metiltiofenil) pirimidino gavimas

[0713] 2-[Bis(fref-butoksikarbonil)amino]-5-brompirimidinas (2,00 g, 5,3 mmol) ištirpinamas benzene (130 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (2,24 g, 13,3 mmol), vandeninio natrio karbonato (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutilamonio bromido (86 mg, 0,26 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (190 mg, 0,27 mmol), iš gauto mišinio išsiurbiamas oras, prileidžiama argono ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 17 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (50 % EtOAc/heksanuose), nugarinamas ir antrą kartą chromatografuojamas per silikagelį (30-50 % EtOAc/heksanuose); gaunamas norimas produktas (2,13 g, 96 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).

[0714] D dalis: 2- fBis( f/- ef- butoksikarbonil) amino1- 5-( 2'- metilsulfonilfenil)-pirimidino gavimas

[0715] 2-[Bis(freNbutoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidinas (2,13 g, 5,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (5,49g) tirpalas praskiedžiant 27 ml vandens. Paimama dalis šio tirpalo (17 ml, 5,6 mmol) ir nustatomas jo pH = 4,2 sočiu Na₃P0₄ tirpalu (4,7 ml). Šis mišinys supilamas j reakciją ir maišoma 23 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas CHCI₃. Organiniai sluoksniai sumaišomi, plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikageli (50-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sultonas (1,28 g, 56 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J =₇,₆, J' = 1,4 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, j = 1,4 Hz), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).

[0716] E dalis: 2- Amino- 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimidino hidrochlorido gavimas

[0717] 2-[Bis(f/'ef-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidinas (1,28 g, 2,8 mmol) suspenduojamas HCI/dioksane (10 ml, 4,0 M) ir maišoma 20 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys trinamas su Et₂0 ir nufiltravus gaunama balta kieta medžiaga (772 mg, 95 %). ¹H BMR (CDCI₃ + keli lašai MeOD) 5: 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,5 Hz), 2,94 (s, 3H).

[0718] F dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-([ 5^ 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- ill-aminokarbonil) pirazolo gavimas

[0719] j 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštį (300 mg, 1,3 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama oksalilo chlorido (175 jai, 2,0 mmol) ir DMF (2 lašai) ir maišoma argono atmosferoje 120 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml). Pridedama 4-dimetilaminopiridino (480 mg, 3,9 mmol) ir 2-amino-5-(2'-metilsulfoniIfenil)pirimidino hidrochlorido (377 mg, 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje 5 dienas. Negrynas reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelj (2-5 % MeOH/CHCI₃) ir gaunamas negrynas produktas, kuris ištirpinamas CHCI₃ ir ekstrahuojamas 1M HCI. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄,

[0720] nufiltruojamas ir gaunamas grynas produktas (486 mg, 80 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,69 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5 Hz), 7,84 (m, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

[0721] G dalis: l-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5-( r5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- in-aminokarboniDpirazolo trifluoracetato ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3- metil- 5-( f5-( 2,- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- in- aminokarbonil) pirazolo gavimas

[0722] 1 -(3-Cianofenil)-3-metil-5-([5-(2'-metilsu!fonilfenil)pirimid-2-il]-aminokarbonil)pirazolas (471 mg, 1,0 mmo!) ištirpinamas sausame CHCI₃ (15 ml) ir sausame MeOH (5 ml) ir tirpalas atšaldomas iki 0 ^cC. j šį tirpalą 30 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI, pagaminamas pridedant H₂S0₄ (45 ml) i NaCI (480 g). Dujų generatorius pašalinamas, reakcijos indas sandariai uždaromas ir laikomas šaldytuve (4 °C) 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vėl ištirpinamas sausame MeOH (15 ml). Pridedama amonio karbonato (487 mg, 5,1 mmol), reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir nugarinamas. Negrynas produktas ištirpinamas/suspenduojamas MeCN, vandens, TFA, DMS ir MeOH mišinyje. Tirpioji dalis gryninama preparatinės chromatografijos metodu, naudojant C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70 % MeCN/H₂O/0,05 % TFA), ir gaunamas norimas amidinas TFA druskos pavidalu (0,31 g, 51 %). ¹H BMR (DMSO) 5: 11,38 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,00 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 8,1, J! = 1,5 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,74 (m, 5H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,1 Hz), 7,06 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₂N₇O₃S: 476,1505, rasta 476,1529. Antrasis produktas buvo išskirtas iš preparatinės HPLC ir sumaišytas su aukščiau minėta netirpia kieta medžiaga gryninimui per silikagelj (10 % MeOH/CHCI₃). Šis negrynas amidas suspenduojamas toluene ir nufiltruojamas. Taip gauta balta kieta medžiaga yra norimas amidas (52 mg, 11 %), ¹H BMR (DMSO) 5: 11,33 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₁N₆O₄S: 477,1345, rasta 477,1350. 116 pavyzdys 1-( 3-( N- arm' noamidino) fenil)- 3- rnetil- 5-[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazo! o trifluoracto rūgšties druska 1 -(3-Cianofenil)-3-metil-5-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolas (150 mg) ištirpinamas bevandeniame CH₃OH ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per ji 15 min. burbuliukais leidžiamas sausas HCI. Gautam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. MSGMS (M + H)+ = 489 C₂₅H₂₃N₅0₄S,. 50 mg šios medžiagos ištirpinama 10 ml bevandenio CH₃OH. Pridedama hidrazino (0,10 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama HPLC metodu ir gaunama 2,5 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C₂₈H₃₁N₇O₃S₁ (M + H)+ išskaičiuota 490,162947, rasta 490,164868. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 7,69 Hz), 6,64-7,85 (m, 7H), 8,085 (d, 1H, J = 8,06 Hz).

[0723] 117 pavyzdys

[0724] 1-( 3-( N- aminoamidino) fenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0725] 3-[4-(2-N-butilaminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-karboksipirazol)-cianofenilas (1,0 g) ištirpinamas bevandeniame CH₃OH, ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per jj .-15 min. burbuliukais leidžiamas sausas HCI. Gautam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. MSGMS (M + H)+ = 489 C₂₅H₂₃N₅O4S₁. 300 mg šios medžiagos ištirpinama 10 ml bevandenio CH₃OH. Pridedama hidrazino (0,023 ml) ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama HPLC metodu ir gaunama 23 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C₂4H₂₃N₇O₃S₁ (M + H)+ išskaičiuota 546,228735, rasta 546,228088. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 2,38

[0726] (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, ₁H, J = 7,33 Hz), 7,495 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 7,59-7,86 (m, 7H), 8,08 (d, 1H, J = 7,69 Hz).

[0727] 118 pavyzdys

[0728] 1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-f-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0729] 3-[4-(2-^buti!aminosulfonil)fenil)aminofenil-3-metil-5-karboksipirazol)-cianofenilas (300 mg) ištirpinamas/suspenduojamas 25 ml CH₃OH. Pridedama trietilamino (0,098 ml) kartu su N.N-metilhidroksilamino hidrochloridu (0,048 g). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje 15 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 10 % CH₃OH/CH₂CI₂ ir gaunama 360 mg produkto. DSGMS: Cas^NeCUS, (M + H)+ išskaičiuota 561,228401, rasta 561,22987. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,305 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 3,53 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,70-7,78 (m, 4H), 8,085 (d, 1H, J = 7,69 Hz).

[0730] 119 pavyzdys

[0731] 1-( 3-( N- metilamidino) fenil)- 3- metil- 5-[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[0732] 1-(3-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (300 mg) ištirpinamas acto rūgštyje (25 ml). Pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (0,106 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 35 min. Pridedama 10 % Pd/C (300 mg), ir reakcijos indas patalpinamas j Parr'o purtyklę (344,7 kPa H₂) 17 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus HPLC metodu, gaunama 33 mg (97 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: C₂₉H₃₂N₆O₃S₁ (M + H)+ išskaičiuota 545,233486, rasta 545,233079. ¹H BMR (CD₃OD) 6: 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,94

[0733] (s, 1 H), 7,30 (d, ₁H, J = 7,33 Hz), 7,425 (d, 2H, J ₌ 8,42 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,57-7,₆₄ (m, 3H), 7,685 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,87 (s, 1 H), 8,08₅ (d, 1 H, J = 7,70 Hz).

[0734] 120 pavyzdys

[0735] 1-(3-(N-metilamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0736] 1-(3'-(N-metil-N-hidroksiamidino)fenil)-3-metil-5-[(2'-n-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (347 mg) ištirpinamas trifluoracto rūgštyje (10 ml) ir maišoma 50 °C temperatūroje 1 vai. Mišinys sukoncentruojamas vakuume (346 mg). MSGMS C₂₅H₂₄N₆O₄S₁ (M + H)+' = 505. Ši medžiaga ištirpinama acto rūgštyje (100 ml). Pridedama trifluoracto rūgšties anhidrido (0,116 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 35 min. Pridedama 10 % Pd/C (300 mg), ir reakcijos indas patalpinamas į Parr'o purtyklę (344,7 kPa H₂) 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir koncentruojamas vakuume, Išgryninus HPLC metodu, gaunama 80 mg (98 % grynumas pagal HPLC). DSGMS: CasHa_ANsOaS, (M + H)+ išskaičiuota 489,172971, rasta 489,172971. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 2,38 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,395 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,51 (t, 1 H, J = 7,32 Hz), 7,57-7,68 (m, 6H), 8,085 (d, 1 H, J = 7,47 Hz).

[0737] 121 pavyzdys

[0738] 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]-aminokarboniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0739] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) 5: 8,40-6,95 (m, 11 H), 9,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS(ESI) 464,17 (M + H)+.

[0740] 122 pavyzdys

[0741] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-{[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil) piridin- 2- il]-aminokarboniljtetrazolas

[0742] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) 5: 8,40-7,39 (m, 11 H), 11,55 (s, 1H). MS(ESI) 465,11

[0743] 123 pavyzdys

[0744] 1-( 3- amidinofenil)- 5-{[ 5-( 2'- trifluormetilfen- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil} tetrazoIo trifluoracto rūgšties druska

[0745] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) 5: 8,40-7,49 (m, 11H), 9,5 (s, 1H), 11,60 (s, 1H). MS (ESI) 453,20 (M + H)+.

[0746] 124 pavyzdys

[0747] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'- bromfen- 1- il) aminokarbonil] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0748] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) 5: 8,20-7,55 (m, 11 H), 9,20 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 386,03 (M + H)+.

[0749] 125 pavyzdys

[0750] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-{[ 5-( 2'- trifluormetilfen- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil} tetrazolas

[0751] Šis junginys (bespalviai kristalai) pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką ir gryninimo metodikas. ¹H BMR (DMSO) 5: 8,40-7,50 (m, 11 H), 11,60 (s, 1H). MS (ESI) 454,12

[0752] 126 pavyzdys

[0753] 5-( 3- amidinofeniI)- 1-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) metil] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[0754] A dalis: N-( 4- bromfenilmetil)- 3- cianobenzamido gavimas

[0755] 4-Brombenzilamino HCI (3,36 g, 15,1 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (1.00 ml). Pridedama trietilamino (8,4 ml, 60 mmol), o po to 3-cianobenzilchlorido (2,50 g, 15,1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgS04, ir sukoncentravus gaunama 3,5 g norimo produkto. ¹H BMR (CDCI3) 5: 4,6 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,20-8,20 (m, 8H); MS (DCI-NH₃) 315 (M + H) + .

[0756] A dalies medžiaga (3,2 g, 10 mmol) ištirpinama CH₃CN (100 ml) ir pridedama NaN₃ (0,7 g, 10 mmol). Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir pridedama triflo anhidrido (1,7 ml, 10 mmol). Po to ledo vonia nuimama ir maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir chromatografuojamas per silikagelj (CH₂CI₂); gaunama 2,0 g norimo produkto. 1H BMR (CDCI₃) S: 5,60 (s, 2H), 7,05-7,90 (m, 8H); MS (NH₃-CI) 342 (M + H) + .

[0757] C dalis: 5-( 3- Cianofenil)- 1- f( 2'- trifluormetil- f1, 1' l- bifen- 4- il) metiltetrazolo gavimas

[0758] B dalies medžiaga (0,36 g, 1,06 mmol) ir 2-trifluormetilfenilboro rūgštis (0,24 g, 1,26 mmol) ištirpinamos benzene (30 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje burbuliukais leidžiant N₂ 30 min. Po to pridedama K₂CO₃ (2 ml 2M, 4 mmol), tetrabutilamonio bromido (50 mg, 0,15 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (200 mg, 0,17 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 4 vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama CH₂CI₂ ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgSC_u, koncentruojamas ir liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuuojama CH₂CI₂); gaunama 0,41 g norimo produkto. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 5,70 (s, 2H), 7,10-7,85 (m, 12H); MS (NH₃-CI) 406,1 (M + H) + .

[0759] D dalis: 5-( 3- Amidinofenil)- 1- r( 2'- trifluormetil- f1, 1']- bifen- 4- il) metin-tetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0760] C dalies medžiaga ištirpinama 10 ml bevandenio CHCI₃ ir 10 ml bevandenio CH₃OH. Mišinys atšaldomas ledo vonioje ir per jj burbuliukais leidžiamos HCI dujos, kol tirpalas jsisotina. Reakcijos mišinys sandariai uždaromas ir laikomas 0 °C temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir kieta medžiaga džiovinama vakuume. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 20 ml bevandenio CH₃OH ir pridedama amonio acetato (0,77 g, 10 ekv.). Mišinys uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CN/H₂O^yTFA ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunama 150,0 mg norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 5,95 (s, 1H), 7,19-8,20 (m, 12H), 9,35 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); MS (ESI) 423,17 (M + H)+.

[0761] 127 pavyzdys

[0762] 1-[( 3- amidinofenil) metil]- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfoniI-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0763] A dalis: Etilo 1- f( 3- cianofenil) metin- 3- metilpirazol- 5- karboksilato gavimas

[0764] J etil-3-metilpirazo!-5-karboksilato (2,0 g, 13,0 mmol) tirpalą 50 ml dimetilformamido pridedama 3-cianobenzilbromido (2,54 g, 13,0 mmol) ir kalio jodido (6,46 g, 38,9 mmol). Gautas mišinys maišomas 65 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu natrio tiosulfatu (2 kartus) ir sočiu NaCI tirpalu (2 kartus), džiovinamas (MgS0₄ ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 2,5 g (71 %) norimo junginio. MS (ESI) 270 (M + H)+.

[0765] | etilo 1-[(3-cianofenil)metil]-3-meti!pirazol-5-karboksilato (2,37 g, 8,80 mmol) tirpalą 20 ml metanolio ir 20 ml vandens pridedama natrio hidroksido (0,70 g, 17,6 mmol), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 16

[0766] vai. Mišinys parūgštinamas 10 % vandenine HCI, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu (2 kartus), džiovinamas (MgS0₄), ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys (1,9 g, 90 %), kuris naudojamas be papildomo gryninimo. MS (ESI) 242 (M + H)+.

[0767] C dalis: 1- f( 3- Cianofeninmetil1- 3- metil- 5- r( 2'- f/" ef- butilaminosulfonil- f1. 1' 1-bifen- 4- iOaminokarbonillpirazolo gavimas

[0768] J 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilato (1,80 g, 7,46 mmol) tirpalą 20 ml dimetilformamido pridedama (2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino (2,50 g, 8,21 mmol), benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfato (BOP reagentas, 4,95 g, 11,19 mmol) ir trietilamino (1,13 g, 11,19 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros, po to jis praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu (4 kartus), džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais:etilacetatu) ir gaunama 1,9 g (49 %) norimo junginio. MS (ESI) 528

[0769] D dalis: 1- r( 3- Amidinofenil) metin- 3- metil- 5- f( 2'- aminosulfonil- f1, 1' 1- bifen-4- il) aminokarboninpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0770] J 1-[(3-cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1.1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (1,77 g, 3,35 mmol) tirpalą 40 ml metilacetato pridedama bevandenio metanolio (1,36 ml, 33,5 mmol). Tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Po to per šį tirpalą 15 min. burbuliukais leidžiamos sausos HCI dujos. Tirpalas užkemšamas ir maišomas per naktj kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana džiovinama giliame vakuume 1 vai. Po to liekana ištirpinama 100 ml bevandenio metanolio. Pridedama amonio karbonato (1,93 g, 20,21 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu); gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MS (ESI) 489 (M + H)+.

[0771] 128 pavyzdys

[0772] 1-[( 4- amidinofenil) metil]- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0773] A dalis: Etilo 1- F( 4- cianofenil) metin- 3- metilpirazol- 5- karboksilato gavimas

[0774] Etilo 3-metilpirazol-5-karboksilatas (2,50 g, 16,21 mmol) veikiamas 4-cianobenzilbromidu (3,18 g, 16,21 mmol) ir kalio jodidu (8,07 g, 48,65 mmol) ir gaunama 3,1 g (70 %) norimo produkto. MS (ESI) 270 (M + H)+.

[0775] Etilo 1-[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazol-5-karboksilatas (2,96 g, 10,99 mmol) paverčiamas 2,4 g (91 %).norimo junginio pagal anksčiau aprašytą metodiką; MS (ESI) 242 (M + H)+.

[0776] C dalis: 1- f( 4- Cianofenil) metin- 3- rnetil- 5- r( 2'- f/- ef- butilaminosulfonil- f1. 1' 1-bifen- 4- il) aminokarboniHpirazolo gavimas

[0777] 5-Karboksi-1-[(4-cianofenil)metil]-3-metilpirazolas (2,29 g, 9,49 mmol) paverčiamas 2,0 g (40 %) norimo junginio pagal anksčiau aprašytą metodiką; MS (ESI) 528 (M + H)+.

[0778] D dalis: 1- r( 4- Amidinofenil) metin- 3- metil- 54( 2'- aminosulfonil- ri. 1' 1- bifen-4- iDaminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[0779] 1-[(4-Cianofenil)metil]-3-metil-5-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1.1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,78 g, 1,47 mmol) paverčiamas norimu junginiu pagal anksčiau aprašytą metodiką; MS (ESI) 489 (M + H)+.

[0780] 129 pavyzdys

[0781] 1-( 3- amidinofenil)- 2-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-imidazolo trifluoracto rūgšties druska

[0782] A dalis: 3-Fluorbenzonitrilas (4,84 g, 40 mmol) kaitinamas su imidazolu (2,72 g, 40 mmol), esant K₂CO₃, DMF 100 °C temperatūroje 8 vai., ir kiekybine išeiga gaunamas kopuliuotas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI3) 5: 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1 H); MSGMS: 170 (M + H) + .

[0783] B dalis: A dalies produktas (1,52 g, 9 mmol) lėtai veikiamas n-BuLi (1,6 M, 6,3 ml) THF (60 ml) -78 °C temperatūroje 40 min., po to toje pačioje temperatūroje lėtai skaldoma chlormetilformiatu (942 mg, 10 mmol). Gautas mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 2 vai., po to sušildomas iki kambario temperatūros. Po to jis supilamas j vandens ir etilacetato mišinį. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nugarinus etilacetatą. liekana gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas 2 - i m i dažo I ilf e n i I et i I esteri o darinys (1,33 g, 65 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,80-7,77 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H); MSGMS: 228 (M + H) + .

[0784] C dalis: J maišomą 4-[(o-S0₂fBu)-fenil]anilino (304 mg, 1 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama trimetilaliuminio (2M heksane, 1 ml), ir gautas mišinys sušildomas iki kambario temperatūros per 15 min. Sulašinamas B dalies produkto tirpalas CH₂CI₂ (5 ml), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Šis mišinys skaldomas vandeniu, praskiedžiamas etilacetatu ir nufiltruojamas per celitą. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nugarinus etilacetatą, liekana gryninama chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą etilacetatu ir metileno chloridu (1:1), ir gaunamas kopuliuotas produktas (260 mg, 52 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,41 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 0,99 (s, 9H); MSGMS: 500,1 (M + H)+.

[0785] D dalis: Norimas produktas (120 mg, 50 %) gaunamas panaudojant standartines Pinner'io amidino gavimo ir gryninimo metodikas: ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J ₌ 8,4 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H); ESMS: 461 (M + H)+.

[0786] 130 pavyzdys

[0787] 1-( 3- amidinofenil)- 4- metil- 2-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] imidazolas

[0788] Etil-1 -(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-karboksilatas buvo pagamintas pagal aukščiau aprašytą standartinę kopuliavimo metodiką. Šis junginys buvo kopuliuojamas standartinėmis VVeinreb'o sąlygomis (trimetiialiuminis), toliau veikiamas pagal Pinner'io amidino reakcijų metodikas, gryninamas jprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) 6: 8,09 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,81-7,78 (m, 1 H), 7,72 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); ¹³C BMR (CDC₃OD) 6: 167,73, 158.04, 143,04, 141,49, 140,47, 139,62, 138,64, 137,53, 133,65, 133,45, 132,93, 132,76, 132,35, 131,25, 130,55, 129,09, 128,74, 128,63, 126,69, 120,87, 13,27; ESMS: m/z 475,19 (M + H, 100) DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₃N₆O₃S₁ 475,1552, rasta 475,1548.

[0789] 131 pavyzdys

[0790] 1-( 3- amidinofenil)- 5- chlor- 4- metil- 2-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] imidazoIas

[0791] Etil-1 -(3-cianofenil)-4-metil-imidazolil-2-karboksilato chlorinimas NCS, virinant su grjžtamu šaldytuvu anglies tetrachloride, duoda 5-chlorimidazolo darinį, kuris po to veikiamas pagal Pinner'io amidino reakcijų metodikas, gryninamas jprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (145 mg, 34,8 %). 1H BMR (CD₃OD) 5: 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); ¹³C BMR (CDC₃OD) 5: 167,63, 157,41, 143.05, 141,47, 139,26, 138,46, 138,32, 137,59, 135,51, 134,27, 133,63, 132,91, 131,48, 131,22, 130,84, 129,98, 128,74, 128,61, 128,43, 120,98, 12,22; ESMS: m/z 509,1 (M + H, 100) DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₂CIN₆O₃S₁ 509,1163, rasta 509,1172.

[0792] 132 pavyzdys

[0793] 5-( 3- amidinofenil)- 2- metil- 4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] imidazolas

[0794] A dalis: Etil-2-metil-4-(3'-ciano)fenil-5-karboksilatas 20 % išeiga pagaminamas reaguojant etil-2-brom-(3-ciano)benzoilacetatui ir amonio acetatui acto rūgštyje. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 10,03 (pl.s, 1H), 8,25 (pl.s, 1H), 8,17 (pl.d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,30 (kv, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras 272 (M + H, 100).

[0795] B dalis: A dalies produkto VVeinreb'o kopuliavimas su 2'- tret-butilaminosulfonil-1-aminobifenilu ir trimetilaliuminiu duoda norimą kopuliuotą produktą, kuris po to veikiamas pagal Pinner'io amidino reakcijų metodikas, gryninamas jprastais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. 1H BMR (CD₃OD) 5: 8,29 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (pl.s, 2H), 7,61 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 2,53 (pl.s, 3H); ESMS: m/z 475,1 (M + H, 100) Ca^NgOaS,.

[0796] 133 ir 134 pavyzdžiai

[0797] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( benzimidazol- 1- il) fen- 1- il)-aminokarboniljpirazolas ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3- rnetil- 5-[( 4'-( benzimidazol- 1- i!) fen- 1- il) aminokarbonil] pirazolas

[0798] Pagaminama 1,26 g 4-bromnitrobenzeno ir 0,74 g benzimidazolo suspensija 50 ml bevandenio dimetilfomamido. j reakcijos mišinį pridedama 0,94 g kalio karbonato. Reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 72 vai. Mišinys praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 kartus 50 ml etilacetato porcijomis. Ekstraktai sumaišomi ir džiovinami. Nufiltravus ir gautas organines medžiagas sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 240 (M + H, 100); ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,50 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (sudėtingas, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (sudėtingas, 1H), 7,42 (sudėtingas, 2H).

[0799] Pagaminama 0,6 g negryninto N-(4-nitrofenil)benzimidazolo ir katalitinio kiekio 10 % paladžio ant anglies suspensija 20 ml metanolio. Reakcijos mišinys patalpinamas į 1 atmosferos slėgio vandenilio dujas ir maišoma 15 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelj, ir filtratą sukoncentravus vakuume gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 210 (M + H, 100); ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,25 (s, 1H), 7,83 (sudėtingas, 1H), 7,60 (sudėtingas, 1H), 7,47 (sudėtingas, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,80 (d, 2H).

[0800] C dalis: N-( 3- cianofenin- 3- metil- 5- r( 4'-( benzimidazol- 1- i0fen- 1- il) aminokarbonillpirazolo gavimas

[0801] J 0,16 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties ir 2 ml dichlormetano pridedama 0,07 ml oksalilo chlorido ir 2 lašai DMF. Reakcija vykdoma per nakti. Sukoncentravus reakcijos mišini ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su B dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir gaunamas negrynas N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-benzimidazol-1-il)fen-1-il)aminokarboniljpirazolas. MSGMS (ESI): 419 (M + H, 20), 210 (M+2H)⁺⁺.

[0802] D dalis: N-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5- f( 4'-( benzimidazol- 1- il) fen- 1- il)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0803] C dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą 0,24 g negryno benzonitrilo po standartinio gryninimo HPLC metodu paverčiama j 0,02 g benzamidino bis-TFA druskos: MSGMS (ES+): 436,21 (M + H), DSGMS (FAB): išskaičiuota: 436,188584, nustatyta masė 436,191317; ir 0,003 g benzamido; MSGMS (ES+): 437 (M + H), 459 (M + Na); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 437,172599, nustatyta masė 437,173670. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 10,76 (s,~1H), 9,40 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (sudėtingas, 3H), 7,64 (sudėtingas, 4H), 7,32 (sudėtingas, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

[0804] 135 ir 136 pavyzdžiai

[0805] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( 2- metilimidazolil) fenil)-aminokarbonil] pirazolas ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( 2-metilimidazolil) fenil) aminokarbonil] pirazolas

[0806] 2-Metilimidazolas (1,04 g) šaldant veikiamas 0,56 g 60 % natrio hidrido suspensijos alyvoje 60 ml DMF. Po 0,33 vai. per 0,5 vai. pridedamos trys porcijos 4-bromnitrobenzeno. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per n akt]. Mišinys praskiedžiamas 100 ml 1,0 M HCI tirpalo ir ekstrahuojamas etilacetatu tris kartus po 30 ml. Ekstraktai sumaišomi ir džiovinami magnio sulfatu. Gautos organinės medžiagos sukoncentruojamos vakuume. Išgryninus negryną medžiagą standartiniais chromatografiniais metodais, gaunamas grynas produktas, kuris yra kristalinė kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 204 (M + H, 100); ¹H BMR (CDCI_a) 5: 8,40 (sd 12), 7,50 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 2,43 (s, 3H).

[0807] B dalis: 1 -( 4- Aminofenil)- 2- metilimidazolo gavimas

[0808] N-(4-nitrofenil)-2-metilimidazolas (0,47g) veikiamas katalitiniu kiekiu 10 % paladžio ant anglies 15 ml metanolio. Reakcijos mišinys patalpinamas j vandenilio atmosferą, maišomas 3 vai., po to perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį. Gautą filtratą sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys. MSGMS (NH₃-CI): 174 (M + H, 100); ¹H BMR (CDCI₃) 5:7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).

[0809] C dalis: N-( 3- cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( 2- metilimidazolil) feni0aminokarbonillpirazolo gavimas

[0810] j 0,24 g N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties ir 20 ml dichlormetano pridedama 0,14 ml oksalilo chlorido ir 2 lašai DMF. Reakcija vykdoma per naktį. Sukoncentravus reakcijos mišinį ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris po to kopuliuojamas su B dalies produktu standartinėmis sąlygomis ir gaunamas norimas junginys, išskiriamas hidrochlorido druskos pavidalu. MSGMS (ESI): 383 (M + H, 100). 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

[0811] D dalis: 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'- f2- metilimidazolinfenil) aminokarbonillpirazolo ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3- metil- 5- r( 4'- f2- metilimidazolil)-feniOaminokarbonilĮpirazolo gavimas

[0812] N-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(2-metilimidazolil)fenil)aminokarbonil]-pirazolas paverčiamas atitinkamu benzamidinu pagal pagal Pinner'io sintezę ir amidininimą laipsniškai veikiant imidatą amonio karbonatu. Po to negryna medžiaga gryninama standartiniu HPLC metodu, ir gaunamas benzamidinas, kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga. MSGMS (ES+): 400 (M+H, 100); DSGMS: išskaičiuota 400,188584, nustatyta masė: 400,188113; ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,87 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Gryninimo metu kaip pašalinis produktas buvo išskirtas atitinkamas benzamidas. MSGMS (ES+): 401 (M + H); DSGMS (NH₃-Cl): išskaičiuota 401,172599, nustatyta masė: 401,170225; ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,77 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (sudėtingas, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

[0813] 137 pavyzdys

[0814] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[[ 4'-( 1, 2, 4- triazol- 2- il)-fenil] aminokarbonil] pirazo! as

[0815] A dalis: 1-( 3- Cianofenin- 3- metil- 5- IT4'-( 1. 2. 4- triazolinfeninamino-karbonillpirazolas

[0816] Standartiniu metodu gaunamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,18 g prekybinio 4-(1-N-1,2,4-triazol)anilino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[4'-(1,2,4-triazol-1-il)-fenil]aminokarboriil]pirazolas. Negryna medžiaga perkristalinama iš 2:1 metileno chlorido ir metanolio mišinio, ir gaunamas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 370 (M + H); ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 6: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (sudėtingas, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

[0817] B dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- IT4'- H. 2. 4- triazolil) fenin-aminokarboniHpirazolo gavimas

[0818] A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą 0,13 g benzonitrilo po standartinio gryninimo HPLC metodu paverčiama i benzamidino bis-TFA druską: MSGMS (ES+): 387 (M + H), DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 387,168182, nustatyta masė 387,166790; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,70 (s, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,70 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).

[0819] 138 pavyzdys

[0820] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-(( 4'- cikloheksilfenil) aminokarbonil) pirazolas

[0821] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-( Y4'- cikloheksilfenil) aminokarbonil)-pirazolo gavimas

[0822] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,19 g prekybinio 4-cikloheksilanilino, panaudojant standartinį DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-cikloheksilfenil)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 385 (M+H), 402 (M+ NH4): ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (sudėtingas, 5H), 1,13 (sudėtingas, 5H).

[0823] B dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5-(( 4'- cikloheksilfenil) aminokarbonil)-pirazolo gavimas

[0824] A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 402

[0825] (M + H), DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 402,229386, nustatyta masė 402,227504; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 10,30 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,71 (sudėtingas, 5H), 1,32 (sudėtingas, 5H).

[0826] 139 pavyzdys

[0827] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[[ 1, 1']- bifen- 4- ilaminokarbonil] pirazolas

[0828] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- ff1, 1'" l- bifen- 4- ilaminokarboniPpirazolo gavimas

[0829] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,19 g prekybinio 4-aminobifenilo, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[[1,1^:]-bifen-4-ilaminokarboniljpirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 379 (M + H), 396 (M + NH4); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 396,182436, nustatyta masė 396,181736; ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 6: 10,57 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1 H), 7,80 (sudėtingas, 6H), 7,65 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

[0830] B dalis: 1-( 3- AmidinofeniO- 3- metil- 5- IT1, 1' 1- bifen- 4- ilaminokarbonin-pirazolo gavimas

[0831] A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 396 (M+H); DSGMS (NH₃-CI):: išskaičiuota: 396,181736, nustatyta masė 396,182436; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,60 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (sudėtingas, 5H), 7,61 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

[0832] 140 pavyzdys

[0833] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-(( 4'- morfoIinofenil) aminokarbonil) pirazolas

[0834] A dalis: l-( 3- Cianofenil^ 3- metil- 5-(( 4'- morfolinofeninaminokarbonin-pirazolo gavimas

[0835] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,26 g prekybinio 4-morfolinanilino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'morfolinofenil)-aminokarbonil]pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 388 (M+H), ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 10,30 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (t, 6H), 7,49 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,69 (t, 4H), 3,02 (t, 4H), 2,25 (s, 3H).

[0836] B dalis: A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas paverčiamas benzamidino bis-TFA druska. Negrynas produktas gryninamas standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 405 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 405,203899, nustatyta masė 405,201545; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 10,38 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,01 (t, 4H), 2,29 (s, 3H.

[0837] 141 pavyzdys

[0838] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-(( 2- trifluormetil) tetrazol- 1- il) fenil)-aminokarboniljpirazolas

[0839] 3,0 g prekybinio 4-nitroanilino trifiuormetilacetilinama, esant trifluoracto rūgšties anhidridui, ir gaunamas negrynas N-trifluoracetil-4-nitroanilinas. MSGMS (NH₃-CI): 252 (M+NH₄); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 11,75 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,92 (d, 2H). Po to negryna medžiaga veikiama trifenilfosfinu anglies tetrachloride, ir gaunamas chloriminas. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) 5: 8,35 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). Negrynas chloriminas ciklizuojamas į 4-(2-trifluormetiltetrazol)nitrobenzeną natrio azidu acetonitrile. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) 5: 8,54 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). Negrynas 2-trifluormetiltetrazolanilinas trinamas ir gaunamas pusiau grynas produktas,

[0840] kuris katalitiškai redukuojamas iki anilino 10 % paladžiu ant anglies. MSGMS (NH_s-CI): 230 (M + H), 247 (M + NH4); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 7,256 (d, 2H), 6,65 (d, 2H).

[0841] B dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-(( 2- trifluormetil) tetrazolil) feniD-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0842] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,49 g 4-(2-trifluormetiltetrazol)anilino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(2-trifiuormetiltetrazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 439 (M + H), 461 (M + Na) + , 877 (2 M + H), 899 (2 M + Na); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,87 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

[0843] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( f2- trifluormetil) tetrazol- 1-il) fenil)- aminokarbonillpirazolo gavimas

[0844] B dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas benzamidino TFA druska. MSGMS (ES+): 456 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 456,150816, nustatyta masė 456,150428; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,92 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 7,90 (sudėtingas, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (sudėtingas, 3H), 7,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).

[0845] 142 pavyzdys

[0846] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- meiiI- 5-[( 4'-(( 2- trifluormetil) tetrazol- 1- il) fenil)-aminokarbonil] pirazolas

[0847] 0,06 g 1 -(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-(2-trifluormetil)tetrazolil)fenil)-aminokarbonil)pirazolo veikiama 10 % paladžiu ant anglies TFA/metanolyje vandenilio atmosferoje. Po kelių valandų reakcijos mišinys nufiltruojamas per 25,4 mm celito sluoksnelj. Filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus liekaną standartiniu HPLC metodu gaunamas norimas junginys.

[0848] MSGMS (NH4-CI): 443 (M+H); DSGMS (NH₄-CI): išskaičiuota: 443,155567 nustatyta masė 443,155567; ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 10,90 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (sudėtingas, 3H), 6,97 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

[0849] 143 pavyzdys

[0850] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[(( 4'-( N, N- dimetilamino) karbonilamino) fen-1'- il) aminokarbonil] pirazolas

[0851] A dalis: 4- f( N. N- dimetilamino) karbonilamino)- 1- nitrobenzeno gavimas

[0852] 1,56 g 4-nitroanilino 0 °C temperatūroje veikiama 0,50 g natrio hidrido 60 % alyvos dispersijos DMF. Po 20 min. sulašinama 1,04 ml N,N-dimetilkarbamilchlorido. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per naktį. Reakcijos mišinys supilamas į 150 ml ledinio vandens. Palaikoma 1 vai. Vakuminio filtravimo būdu atskiriamos nuosėdos. MSGMS (NH₃-CI): 210 (M + H), 227 (M + NH4); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 8,97 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 2,91 (s, 6H).

[0853] B dalis: 1- Amino- 4-(( N, N- dimetilamino) karbonilamino) benzeno gavimas

[0854] 1,66 g 4-N,N-dimetilkarbamidnitrobenzenas veikiamas katalitiniu kiekiu 10 % paladžio ant anglies metanolyje, esant 241,3 kPa vandenilio slėgiui, 1 vai. Praleidus per 25,4 mm celito sluoksnelį, sukoncentravus filtratą ir liekaną palaikius giliame vakuume, gaunama kieta medžiaga. MSGMS (NH₃-CI): 18

[0855] (M+H).

[0856] C dalis: 1-( 3- Cianofenin- 3- metil- 5- f( 4'-(( N. N- dimetilamino)-karbonilamino) fen- 1 '- iDaminokarbonilIpirazolo gavimas

[0857] 0,37 g 4-N,N-dimetilkarbamidanilino kopuliuojama su 0,46 g N-(3-cianofeni!)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido pagal standartinę DMAP kopuliavimo metodiką dichlormetane. Reakcijai katalizuoti pridedama keletas lašų DMF. N-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridas pagaminamas pagal anksčiau aprašytą metodiką. Norimas

[0858] produktas gryninamas pagal standartines gryninimo metodikas. MSGMS (ES + ): 389 (M + H), ₄11 (M + Na) + , 777 (2M + H) 7,99 (2M + Na); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1 H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,29 (s, 3H.

[0859] D dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-(( N. N- dimetilamino)-karbonilamino) fen- 1 '- iOaminokarbonillpirazolo gavimas

[0860] C dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas benzamidino TFA druska. MSGMS (ES+): 406 (M + H), 811 (H + -dimeras); DSGMS (NH₃-Cl): išskaičiuota: 406,199148 nustatyta masė 406,198887; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,37 (s, 1H), 9,40 (s, 2H). 9,02 (s, 2H), 8,23 (s,1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,29 (s, 3H).

[0861] 144 ir 145 pavyzdžiai

[0862] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N, N- dietilamino) fenil)-aminokarbonil] pirazoIas ( 144 pavyzdys) ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3-metil- 5-[( 4'-( N, N- dietiIamino) fenil) aminokarbonil] pirazolas

[0863] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- rf4'-( N. N- dietilamino) fenil)-aminokarbonill_birazolo gavimas

[0864] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,24 g prekybinio N,N-dietil-1,4-fenilendiamino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((4'-N,N-dietilaminoanilin)aminokarbonil)pirazolas. MSGMS (NH₃-CI): 374 (M + H), 7₄7 (2M + H); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1 H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,02 (t, 6H).

[0865] B dalis: 1-( 3- Arnidinofenil)- 3- metil- 5- f( 4'-( N. N- dietilamino) fenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0866] A dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą 0,24 g negryno benzonitrilo, išgryninus HPLC metodu, paverčiama 0,256 g benzamidino bis-TFA druskos. MSGMS (ES+): 391 (M + H); DSGMS (NH₃-Cl): išskaičiuota: 391,224635 nustatyta masė 391,224109. Gryninant HPLC metodu taip pat išskiriama 0,017 g benzamido. MSGMS (ESI+): 392 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 392,208650 nustatyta masė 392,207700.

[0867] 146 ir 147 pavyzdžiai

[0868] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( 1- tetrazolil) fenil)-aminokarboniljpirazolas ( 146 pavyzdys) ir 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 3-metil- 5-[( 4'-( 1- tetrazolil) fenil) aminokarbonil] pirazolas

[0869] 0,69 g 4-aminonitrobenzeno 0 °C temperatūroje veikiama acto-skruzdžių rūgščių anhidridu THF. Po to reakcijos mišinys šildomas 55 °C temperatūroje 2 vai. Sumažintame slėgyje sukoncentravus mišini ir liekaną palaikius giliame vakuume gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 184 (M + NH4).

[0870] Pagaminamas aukščiau aprašyto junginio, 2,63 g trifenilfosfino, 1,15 g TMS azido ir 1,75 g DEAD reagento tirpalas THF. Pamaišoma 24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Išdžiovinus ir sukoncentravus organinius ekstraktus gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas pagal standartines chromatografijos metodikas. MSGMS (NH₃-CI): 209 (M+NH₄); ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 10,35 (s, 1 H), 8,48 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).

[0871] 4-(1-Tetrazolil)nitrobenzenas veikiamas 10 % paladžiu ant anglies metanolyje ir laikomas, esant 275,8 kPa vandenilio slėgiui, 2 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį, ir sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas produktas. MSGMS (NH₃-CI): 162 (M + H), 179 (M + NH4); ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 9,79 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,67 (d, 2H).

[0872] D dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- rf4'- n- tetrazolil) fenil) aminokarbonin-pirazolo gavimas

[0873] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,26 g 4-(1-tetrazolil)anilino, panaudojant standartini DMAP kopuliavimą; gaunamas 1 -(3-cianofenil)-3-meti!-5-[(4'-(1 -tetrazolil)fenil)aminokarboniljpirazolas. Ši negryninta medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje.

[0874] E dalis: 1- f3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- rf4'-( 1- tetrazolil) fenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0875] D dalyje gauto benzonitrilo standartine transformacija per etilimidatą negrynas benzonitrilas, išgryninus HPLC metodu, paverčiamas 0,014 g benzamidino TFA druskos. MSGMS (ES+): 388 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 388,163431, nustatyta masė 388,165343. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 10,79 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 8,99 (pl.s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,31 (s, 3H). Gryninant HPLC metodu taip pat išskiriama 0,007 g benzamido. MSGMS (ESI+): 799 (2M+Na), 777 (2M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 389,147447, nustatyta masė 389,149952; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 10,77 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 6,96 (s, 1 H), 2,30 (s, 3H).

[0876] 148, 149 ir 150 pavyzdžiai

[0877] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- acetilpiperazin- 1- H) fenii)-aminokarbonil] pirazolas, 1-( 3- amidinofeniI)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- fref-

[0878] butiloksikarbonilpiperazin- 1- il) fenil) aminokarbonil] pirazolas ir 1-( 3-amidinofenil)- 3- metil- 5-(( 4'- piperazin- 1- il) fenil) aminokarbonil) pirazolas

[0879] A dalis: 1-( 3- CianofeniO- 3- metil- 5- r( 4'-( N- fref- butiloksikarbonilpiperazin-1 - il) fenil) aminokarbonillpirazolo gavimas

[0880] Standartiniu metodu generuojamas pirazolo rūgšties chloranhidridas ir kopuliuojamas su 0,23 g 4-(N-boc-piperazin)anilinu (kuris nesunkiai gaunamas iš prekybinio 1-(4-nitrofenil)piperazino), panaudojant standartini DMAP kopuliavimą ir gaunamas negrynas l-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-freč-_buti_lo_ksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolas. Šis produktas gryninamas pagal standartines chromatografines metodikas, MSGMS (NH₃-CI): 487 (M + H); 'H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,60 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,41 (sudėtingas, 4H), 3,01 (sudėtingas, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).

[0881] B dalis: 1-( 3- Amidoksimfenil)- 3- metil- 5- F( 4'-( N- fref- butiloksikarbonil-piperazin- 1 - iOfeniOaminokarboninpirazolo gavimas

[0882] 0,29 g 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-fref-butiloksikarbonilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo veikiama 0,15 g hidroksilamino hidrochlorido ir 0,11 g natrio karbonato etanolio/vandens mišinyje. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Apdorojus reakcijos mišinj ir išekstrahavus vandenines frakcijas, išdžiovinus gautą organinį sluoksnį ir sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas amidoksimas.

[0883] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- frer- butiloksikarbonil-piperazin- 1- iPfenil) aminokarboninpirazolo ir 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- acetilpiperazin- 1 - iOfeniOaminokarboninpirazolo gavimas

[0884] Negrynas amidoksimas veikiamas acto rūgštimi ir acto rūgšties anhidridu 0,5 vai. | reakcijos mišinį pridedamas katalitinis kiekis 10 % paladžio ant anglies, ir mišinys patalpinamas į Parr'o hidrogenizatorių, esant 344,7 kPa slėgiui, 4 vai. Perleidžiama per 25,4 mm celito sluoksnelį, ir sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas benzamidinas. Gryninama pagal standartinę HPLC metodiką. N-acetil-junginio MSGMS (ES+): 446 (M + H, 100); DSGMS (FAB+): išskaičiuota: 446,230448, nustatyta masė 446,231327. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,33 (s, 1H), 9,39 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 7,90 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-acetilpiperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolas išskirtas kaip pašalinis produktas prie N-boc-junginio. MSGMS (ES+): 504 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 504,272313, nustatyta masė 504,272536; ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 10,34 (s, 1H), 9,38 (pl.s, 2H), 9,05 (pl.s, 2H), 7,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).

[0885] D dalis: 1 -( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'- piperazin- 1 - iPfenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0886] 0,043 g 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-[(4'-(N-^ef-butiloksikarbonil-piperazin-1-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo veikiama TFA kambario temperatūroje 3 vai. Sumažintame slėgyje sukoncentravus reakcijos mišini, gaunamas negrynas produktas. Medžiaga išgryninama standartiniu HPLC metodu. MSGMS (ES+): 404 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 404,219884, nustatyta masė 404,221193; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 8: 10,36 (s, 1H), 9,39 (pl.s, 2H), 9,18 (pl.s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (m, 3H), 3,22 (m, 8H), 2,29 (s, 3H).

[0887] 151 pavyzdys

[0888] 1-( 3- amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 4'- cikloheksilfenil)-aminokarbonil) pirazoIas

[0889] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 4'- cikloheksilfenil)-aminokarboninpirazolo gavimas

[0890] Pagal standartinę metodiką 0,25 g N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties paverčiama jos chloranhidridu ir veikiama 0,15 g 4-cikloheksilanilino, esant DMAP, metileno chloride; apdorojus ir išgryninus pagal standartines chromatografijos metodikas gaunamas norimas junginys. MSGMS (ES+): 461 (M + Na)+, 899 (Na^+-dimeras); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,70 (sudėtingas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

[0891] B dalis: 1-( 3- AmidinofeniO- 3- trifluormetil- 5-(( 4'- cikloheksilfeniD-aminokarboniDpirazolo gavimas

[0892] Šis ciano-darinys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta anksčiau. Amidoksimas redukuojamas j benzamidiną, paverčiant atitinkamu acetatu, panaudojant acto rūgštj/acto rūgšties anhidridą ir katalitinę redukciją su 10 % paladžiu ant anglies, kas taip pat aprašyta anksčiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką, ir gaunama TFA druska, MSGMS (ES+): 456 (M+H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 456,199783, nustatyta masė 456,201120; ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,62 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, 1H). 7,88 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,69 (sudėtngas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

[0893] 152 pavyzdys

[0894] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- morfolino)- 3'- chlorfenil)-aminokarboniljpirazolas

[0895] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- morfolino)- 3'- chlorfenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0896] Pagal standartinę metodiką N-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštis paverčiama jos chloranhidridu. 0,30 g šio anhidrido veikiama 0,26 g prekybinio 2-chlor-4-morfolinanilino, esant DMAP, metileno chloride, ir apdorojus ir išgryninus pagal standartines chromatografijos metodikas gaunamas produktas, MSGMS (ES+): 422 (M + H); ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 2,41 (sudėtingas, 1H), 1,70 (sudėtingas, 5H), 1,25 (sudėtingas, 5H).

[0897] B dalis: 1-( 3- AmidinofenilV3- metil- 5- l"( 4'-( N- morfolino)- 3'- chlorfeniO-aminokarboniDpirazolo gavimas

[0898] Šis ciano-darinys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta anksčiau. Amidoksimas redukuojamas j benzamidiną, paverčiant atitinkamu acetatu, panaudojant acto rūgšti/acto rūgšties anhidridą ir katalitinę redukciją su 10 % paladžiu ant anglies, kas taip pat aprašyta anksčiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką, ir gaunama bis-TFA druska. MSGMS (ES+): 439 (M + H); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota: 439,164927, nustatyta masė 439,163814; ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,54 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (t, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,46 (m, 3H).

[0899] 153 pavyzdys

[0900] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-3-( metiltio) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0901] J 15,11 g (128 mmol) 3-aminobe-nzonitrilo tirpalą 200 ml DMF N₂ atmosferoje jdedama 23,50 g (141 mmol) etilbromacetato ir 14,95 g (141 mmol) bevandenio natrio karbonato. Mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 5 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros, jpilama vandens (500 ml) ir mišinys intensyviai maišomas tol, kol susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 19,97 g (76 %) norimo junginio, kuris yra geltonai oranžinė kieta medžiaga; ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,26 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,79 (s, 1 H), 4,53 (pl.s, 1 H), 4,03 (kv, 2H), 3,92 (d, 2H), 1,21 (t, 3H).

[0902] | 17,00 g (83,2 mmol) etil-N-(3-cianofenil)glicino tirpalą 100 ml THF N₂ atmosferoje jdedama 3,67 g (87,4 mmol) ličio hidroksido monohidrato 20 ml vandens. Po 15 vai. mišinys parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 14,15 g (97 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga; ¹H BMR (CDCI₃) 8: 7,28 (dt, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,00 (s, 2H).

[0903] J N-(3-cianofenil)glicino (14,15 g, 80,3 mmol) suspensiją 65 ml vandens N₂ atmosferoje pridedama natrio nitrito (5,54 g, 80,3 mmol) 15 ml vandens. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Tirpalas parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Ši kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama 50 ml vandens, po to išdžiovinama vakuume ir gaunama 16,06 g (98 %) norimo junginio, kuris yra pilka kieta medžiaga; ¹H BMR (CDC!₃) 6; 13,22 (pl.s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,78 (s, 2H).

[0904] D dalis: 1-( 3- CianofeniO- 4- oksi- 1. 2. 3- oksadiazolo gavimas

[0905] N-(3-cianofenil)-N-nitrozoglicinas (6,97 g, 34 mmol) ištirpinamas 32 ml acto rūgšties anhidrido ir šildomas 70 °C temperatūroje 5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, po to supilamas j 200 ml ledinio vandens. Pamaišius 30 min., kad suskiltų acto rūgšties anhidrido perteklius, reakcijos mišinys nufiltruojamas ir gaunama 5,99 g (94 %) baltos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J. = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 7,7 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H).

[0906] E dalis: 1-( 3- CianofeniO- 4- oksi- 5- metiltio- 1. 2. 3- oksadiazolo gavimas

[0907] 1-(3-Cianofenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazolas (1,48 g, 7,9 mmol) ištirpinamas 30 ml sauso DMSO ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Labai lėtai švirkštu žemiau skysčio paviršiaus N₂ atmosferoje suleidžiamas acetilo chloridas (1,25 g, 15,9 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario

[0908] temperatūroje 14 vai. Mišinys praskiedžiamas 100 ml Et₂0 ir plaunamas 2 kartus po 25 ml sotaus vandeninio NaHCC>3. Po to DMSO pašalinimui plaunama 3 kartus po 25 ml vandens. Organiniai ekstraktai džiovinami MgS0₄, ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,5 g raudonos kietos medžiagos, kuri naudojama be papildomo gryninimo. MS (NH₃-CI) m/z 234,0

[0909] F dalis: Metilo 1-( 3- cianofenil)- 3- metiltiopirazol- 5- karboksilato gavimas

[0910] Negrynintas 1 -(3-cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolas (0,95 g, 3,90 mmol) ir metilpropiolatas (3,28 g, 39,1 mmol) ištirpinami 40 ml CH₂CI₂ ir kvarcinis reakcijos indas prapučiamas N₂. Reakcijos mišinys apspinduliuojamas Rayonet RPR-100 fotocheminiame reaktoriuje 14 vai. Negrynas produktas sukoncentruojamas vakuume, po to chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 20 % EtOAc/heksanuose, ir gaunama 0,34 g (32 %) geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 6: 7,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

[0911] G dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 5- r( 2'- f- butilaminosulfonil- ri, 1 ' 1- bifen- 4- il) aminokarbonil1- 3-( metiltio) pirazolo gavimas

[0912] 4-Amino-2'-metilsulfonil-[1, 1']-bifenilas (65,7 mg, 0,216 mmol) suspenduojamas 2 ml CH₂CI₂ ir lėtai švirkštu pridedama 0,51 ml 2M trimetilaliuminio tirpalo heptane. Reakcijos mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje, po to pridedama metilo 1-(3-cianofenil)-3-metiltiopirazol-5-karboksilato (56,2 mg, 0,206 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 14 vai. Aliuminio reagentas suskaldomas atsargiai pridedant 1N HCI iki pH 2. Po to reakcijos mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 10 ml CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04 ir nugarinamas tirpiklis. Po chromatografijos per silikagelį, eliuuojamą 30 % EtOAc/heksane, gaunamas norimas produktas (83 mg, 74 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,16 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (pl.s, 1H), 7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70-

[0913] 7,46 (m, 8H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,2₅ (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,62 (s, 3H).

[0914] H dalis: 1-( 3- AmidinofeniD- 5- f( 2'- aminosulfonil- f1, 1' 1- bifen- 4- iDamino-karbonin- 3- fmetiltio) pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas 1 -(3-Cianofenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(tiometil)pirazolas (83 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 5 ml metanolio ir 10 ml chloroformo. Reakcijos mišinys atšaldomas ledo vonioje ir 30 min. per ji burbuliukais leidžiamos HCI dujos, kad tirpalas jsisotintų. Mišinys sandariai uždaromas ir maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Tirpikliai nugarinami vakuume, ir gauta kieta medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje.

[0915] Aukščiau gautas imidatas sudedamas j 0,15 g (1,6 mmol) amonio karbonato tirpalą 10 ml metanolio. Mišinys maišomas N₂ atmosferoje 14 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Negrynas benzamidinas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė), eliuuojant 0,5 % TFA tirpalu H₂O/CH₃CN ir gaunama 64 mg (84 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 10,66 (s, 1H), 9,41 (pl.s, 2H), 8,97 (pl.s, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 7H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). DSGMS 507,1268

[0916] 154 ir 155 pavyzdžiai

[0917] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-3-( metilsulfinil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 154 pavyzdys) ir 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-3-( metilsulfonil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska ( 155 pavyzdys)

[0918] j 1-(3-amidinofenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltiopirazolo trifluoracto rūgšties druskos (54 mg, 0,11 mmol) tirpalą 10 ml metanolio pridedama Oksono© (66 mg, 0,11 mol), ir reakcijos mišinys maišomas 14 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Negrynas

[0919] sulfoksidas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė), eliuuojant 0,5 % TFA tirpalu H₂0/CH₃CN, ir gaunama 22 mg (38 %) norimos druskos. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,84 (s, 1H), 9,43 (pl.s, 2H), 9,00 (pl.s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 2,99 (s, 3H); DSGMS: 523,1220 (M + H). Iš kolonėlės buvo išskirtas kitas produktas - sultonas (28 mg, 47 %). ¹H BMR (DMSO-ds) 6: 10,89 (s, 1H), 9,52 (pl.s, 2H), 9,09 (pl.s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 3,45 (s, 3H); DSGMS: 539,1175 (M + H).

[0920] 156 pavyzdys

[0921] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-[( 2'- trifluormetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metil] tetrazolas

[0922] Šis junginys pagminamas anksčiau aprašytu metodu. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 5,85 (s, 2H), 7,10-8,25 (m, 12H); MS (ESI) 424,14 (M + H) + .

[0923] 157 pavyzdys

[0924] 1-( 3- aminokarbonilfenil)- 5-{[( 2'- aminosulfonil-[ 1»1']- bifen- 4- il)-metil} tetrazolas

[0925] Šis junginys pagminamas anksčiau aprašytu metodu. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 5,85 (s, 2H), 7,15-8,25 (m, 12H); MS (ESI) 435,12 (M + H) + .

[0926] 158 pavyzdys

[0927] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'- cikIopentiloksifenil) aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0928] A dalis: 4-Ciklopentiloksianilinas (gautas 4-fluornitrobenzeno mainų reakcijoje su ciklopentanolio anijonu, ir po katalitinės (10 % Pd/C) redukcijos metanolyje) kopuliuojamas pagal standartinę metodiką su chloranhidridu, gautu iš N1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, ir gaunamas amido pirmtakas, kuris yra gelsva alyva; ¹H BMR (CDCb) 5: 7,79 (pl.s, 1H), 7,75-7,50 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 6H), 1,60 (pl.m, 2H), 2,30 (m, 3H) m,d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 378 (M + H, 100).

[0929] B dalis: Norimas junginys (bespalviai kristalai) gaunamas išgryninus (pagal standartines metodikas) produktą, gautą pagal standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,39 (s, 1H), 9,42 (pl.s, 2H), 9,05 (pl.s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82-7,68 (sudėtingas, 3H), 7,71 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,77 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84-1,59 (sudėtingas, 8H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 404,2 (M + H, 100).

[0930] 159 pavyzdys

[0931] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 3-(( pirid- 2- il) metilamino) fenil) aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0932] A dalis: Standartinis 3-((pirid-2-il)metilamino)anilino [gauto per dvi stadijas (kondensacijos ir redukcijos) iš 3-nitroanilino ir 2-piridilkarboksaldehido), gaunant norimą bis-anilino darinj; ¹H BMR (CDCI₃) 6: 8,58 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,99 (t, J = 7,69, 8, 06 Hz, 1H), 6,14 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 4,66 (pl.d, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (pl.d, 2H) m.d.; masių spektras (NH₃-CI) 200 (M + H, 100)]

[0933] kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties, duoda kopuliuotą benzonitrilo pirmtaką, kuris po to veikiamas pagal standartinę Pinner'io amidino reakcijų seką, ir gaunamas norimas benzamidinas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 8: 10,28 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,08 (s, 2H), 8,58 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,₄0 (t, J = 5,49, 6,59 Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 426,1

[0934] (M + H, 100); DSGMS: C₂4H₂₄N₇O 426,204234 (išskaičiuota), 426,201998 (rasta).

[0935] 160 pavyzdys

[0936] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- imidazolil) fenil)-aminokarbonil] pirazolas

[0937] 4-lmidazolnitrobenzenas (5 g) hidrinamas (10 % Pd/C) 200 ml metanolio 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelį, ir nugarinus tirpiklį gaunama 3,99 g negrynos medžiagos, kuri naudojama tiesiogiai tolimesnėje stadijoje. Masių spektras (H₂0-GC/MS): 160 (M + H, 100).

[0938] B dalis: l-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- imidazolinfeniDaminokarbonin-pirazolo gavimas

[0939] Po to A dalies produktas kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgštimi, panaudojant aukščiau aprašytą chloranhidrido metodologiją, ir gaunamas norimas amidas, kuris po to gryninamas pagal standartinę atvirkštinių fazių HPLC metodiką, ir gaunama norima medžiaga. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 10,73 (s, 1H), 9,35 (pl.s, 2H), 8,13 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,60 (sudėtingas, 8H), 7,0 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 369 (M + H, 100); DSGMS: 369,146384 (išskaičiuota), 369,145884 (rasta).

[0940] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- imidazolil) feniO-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0941] Po to su B dalies produktu atliekama standartinė Pinner'io amidino reakcijų seka, ir išgryninus HPLC metodu gaunamas norimas benzamidinas. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,65 (s, 1H), 9,40 (pl.s, 2H), 9,00 (pl.s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,80-7,55 (sudėtingas, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 386 (M + H, 100); DSGMS (FAB): 386,172933 (išskaičiuota), 386,173388 (rasta),

[0942] 161 pavyzdys

[0943] 1-( 3- amidinofenil)- 3- trifluormetiI- 5-[( 4'-( N- morfolino)- 3- chlorfenil)-aminokarboniljpirazolas

[0944] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5- r ( 4'-( N- morfolino)- 3-chlorfeniOaminokarboninpirazolas

[0945] Prekybinio 2-chlor-4-morfolinanilino kopuliavimas su N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgštimi, panaudojant chloranhidridą, standartinėmis sąlygomis duoda norimą kopuliuotą produktą. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,66 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (sudėtingas, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 476 (M + H, 100).

[0946] B dalis: 1 -( 3- Amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5- r( 4'-( N- morfolino)- 3-chlorfeniD- aminokarboninpirazolo gavimas

[0947] A dalies ciano-junginys paverčiamas amidino-dariniu per amidoksimą, kaip aprašyta aukščiau. Amidoksimas suredukuojamas i norimą junginj (acto rūgštis/acto rūgšties anhidridas ir katalitinė acetato redukcija 10 % paladžiu ant anglies vandenilio atmosferoje) kaip aprašyta aukščiau. Negrynas produktas gryninamas pagal standartines HPLC metodikas, ir gaunamas norimas junginys bis-TFA druskos pavidalu. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,73 (s, 1H), 9,41 (pl.s, 2H), 9,09 (pl.s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,73 (sudėtingas, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,69 (sudėtingas, 4H), 2,89 (sudėtingas, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 493 (M + H, 100); DSGMS (FAB+): 493,136662 (išskaičiuota), 493,136951 (rasta).

[0948] 162 pavyzdys

[0949] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- pirolidinokarbonil)- 3'- chlorfenil)-aminokarboniljpirazolas

[0950] J 4-nitro-3-chlorbenzenkarboksirūgšties (1,61 g) tirpalą dichlormetane pridedama N-metilmorfolino (1,93 ml) ir izobutilchlorformiato (1,04 ml), o po to pirolidino (0,67 ml), ir reakcijos mišinys laikomas kambario temperatūroje. Sukoncentravus reakcijos mišinį, apdorojus vandeniu ir išekstrahavus etilacetatu, gaunamas negrynas produktas, kuris naudojamas tiesiogiai tolimesnėje reakcijoje. MSGMS (NH₃-CI): 255 (M + H).

[0951] Negrynintas 4'-pirolidinokarbonil-3-chlornitrobenzenas veikiamas katalitiniu kiekiu 10 % paladžio ant anglies 20 ml metanolio ir patalpinamas j vandenilio atmosferą, esant 68,9 kPa slėgiui, 15 vai. Mišinys perleidžiamas per 25,4 mm celito sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus iš metileno chlorido/metanolio, gaunama 1,8 g kristalinio 4'-karboksamido-pirolidin-3-chloranilino. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 16,94 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1,83 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 8,43, J = 7,69 Hz), 3,36 (t, 2H, J = 6,23, J = 6,95 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,22, J = 6,23 Hz), 1,78 (m, 4H) m.d.; masių spektras (NH₃-CI): 225 (M + H, 100).

[0952] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- pirolidinokarboniO- 3'-chlorfenin- aminokarbonillpirazolas

[0953] B dalies produkto standartinis kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, duoda norimą kopuliuotą produktą. ¹H BMR (DMSO-d₆,_:300 MHz).5: 10,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (m 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 434 (M+Na, 100).

[0954] D dalis: 1 -( 3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- f( 4'-( N- pirolidinokarbonil)- 3'-chlorfeninaminokarboniH^pirazolas

[0955] Po to C dalies benzonitrilas paverčiamas norimu benzamidinu aukščiau aprašytomis standartinėmis sąlygomis. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas norimas junginys trifluoracto rūgšties druskos pavidalu. ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 10,73 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (m, 1 H), 7,02 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 451 (M + H, 100); DSGMS (Cl): 451,164788 (rasta), 451,164927 (išskaičiuota).

[0956] 163 pavyzdys

[0957] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 4'-( N- morfolinokarbonil)- 3- chlorfenil)-aminokarbonil] pirazolas

[0958] Į 4-nitrobenzoilchlorido (2,41 g) tirpalą dichlormetane 0 °C temperatūroje pridedama morfolino (3,40 ml) tirpalo 75 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas 20 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (100 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu (50 ml), 1,0 M HCI (50 ml), džiovinamas (magnio sulfatu) ir sukoncentruojamas vakuume. Negryna medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje be papildomo gryninimo. Masių spektras (NH₃-CI): 237 (M + H, 100). Po to aukščiau gautas produktas katalitiškai redukuojamas (10 % paladis ant anglies, 60 ml metanolio, laikoma esant 413,7 kPa vandenilio slėgiui 3 vai.), nufiltruojama per celito sluoksnelį, ir nugarinus gaunamas norimas anilino darinys. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 7,09 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,44 (t, 4H), 3,29 (s, 2H) m.d; Masių spektras (NH₃-CI): 207 (M + H, 100).

[0959] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5- r( 4'-( N- morfplinokarbonil)- 3- chlorfenil)-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0960] A dalies produkto standartinis kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties, po jprasto apdorojimo ir chromatografijos per silikagelio kolonėlę duoda norimą kopuliuotą produktą

[0961] (alyva). ¹H BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 10,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,69 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,06, J = 8,06 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,63 (t, 1 H, J = 7,69, J = 8,05 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 6,98 (s, 1 H), 3,28 (d, 8H, J = 6,96 Hz), 2,28 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 438 (M + Na), 416 (M + H, 100).

[0962] C dalis: 1- f3- Amidinofenil)- 3- metil- 5- f( 4'- fN- morfplinokarbonil)- 3- chlorfeniO-aminokarbonillpirazolo gavimas

[0963] Standartinė B dalies produkto konversija j benzamidiną ir gryninimas, panaudojant atvirkštinių fazių HPLC metodą, duoda norimą produktą. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 10,66 (s, 1H), 9,38 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 9,52 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73-7,62 (sudėtingas, 4H), 7,37 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,00 (s, 1H), 3,55-3,46 (sudėtingas, 8H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 433 (M + H, 100); DSGMS: 433,199045 (rasta), 433,198814 (išskaičiuota).

[0964] 164 pavyzdys

[0965] 1-( 3- Cianofenil)- 5-[( 4'-( N- imidazolil) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0966] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-pirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g, 1,8 mmol) kopuliuojama su 4-imidazolilanilinu (0,3 g, 1,8 mmol) standartinėmis sąlygomis, ir išgryninus HPLC metodu gaunama 0,67 g (71 %) produkto. 'H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,89 (s + d, J = 8,79 Hz, 3H), 7,80 (m, 4H) m.d.; DSGMS: 423,118119 (išskaičiuota), 423,116015 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C2 iH i3F 3N sO(TFA) C:51,50, H:2,63, N:15,67, rasta C:51,52, H:2,71, N:15,49.

[0967] 165 pavyzdys

[0968] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'-( N- imidazolil) fenil) aminokarbonil]-

[0969] 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0970] 1-(3-Cianofenil)-5-[(4'-imida2ol-1-ilfenil)aminokarbonil-3-trifluormetilpirazolas veikiamas standartinėmis Pinner'io amidino reakcijų sekos sąlygomis, ir išgryninus standartinėmis sąlygomis gaunamas norimas amidinas (79 %). 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,02 (s, 1 H), 9,46 (s, 1,5H), 9,42 (s, 1,5H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97(t, J = 7,69 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H) m.d.; DSGMS: 440,144668 (išskaičiuota), 440,144557 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂iH,₆F₃N₇0 (TFA)2 (H₂0)1: C:43,81, H:2,94, N:14,30, rasta C:43,76, H:2,70, N:13,95.

[0971] 166 pavyzdys

[0972] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 4'-( N- metiltetrazolon- 1- il) fenil) aminokarbonil]-3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0973] A dalis: 4-Nitrobenzenkarboksirūgštis paverčiama 4-nitrofeniltetrazolonu pagal Toselli, M and Zaneratio, P., J. C. S. Perk. Trans. 1992, 1, 1101 aprašytą metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,46 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,16 Hz, 2H).

[0974] B dalis: j 4-nitrofeniltetrazoloną (0,8 g, 3,9 mmol) DMF (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama jodmetano (0,38 ml) ir 60 % natrio hidrido (0,23 g). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 24 vai. Po to reakcija stabdoma vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj ir perkristalinus iš metileno chlorido/heksanų gaunama 0,35 g (41 %) produkto: MS (DCI) m/z 192 (M + H-NO) + , 209 (M + NH4-NO) + .

[0975] C dalis: B dalies nitrojunginys (0,215 g, 0,97 mmol) suhidrinamas, esant 1 atmosferai vandenilio ir katalitiniam kiekiui 10 % paladžio ant anglies, iki anilino. Masių spektras (DCI) m/z 192 (M + H)+, 209 (M + NH4)4.

[0976] D dalis: Pagal standartinę metodiką 1 -(3-cianofenil)-3-trifIuormetiI-pirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,38 g, 1,4 mmol) kopuliuojama su C dalies anilinu, ir 43 % išeiga gaunamas nitrilas. ¹H BMR (CDCb) 5: 8,04 (s, 1H), 7,9₅ (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 3,71 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) m/z = 454,9 (M + H)+, 477 (M + Na)+.

[0977] E dalis: D dalies nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner'io reakcijos sąlygomis ir 53 % išeiga gaunamas norimas amidinas. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,63 (s, 1 H), 9,46 (s, 1,5H), 9,12 (s, 1,5H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,84 (s, 4H), 7,81 (m, 2H), 3,61 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 472,145731 (išskaičiuota), 472,145205 (rasta); analizė: išskaičiuota pagal C₂₀H1₆F₃N₉O₂ (TFA) 1,2: C:44,23, H:2,85, N:20,73, rasta C:44,40, H:2,85, N:20,15.

[0978] 167 pavyzdys

[0979] 1-( 3'- aminokarbonilfeniI)- 5-[( 2'- aminosulfonilfenil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-metilkarbonil]- 3- metilpirazolas

[0980] Šis amidas išskiriamas iš Pinner'io reakcijos pagal HPLC išskyrimo metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 2,19, 7,32 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m + d, J = 7,33 Hz, 3H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 497 (M + Na, 100), 433 (M + H).

[0981] 168 pavyzdys

[0982] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[ 4'-( pirolidinometil) fenil) aminokarbonil]- 3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0983] Standartinis 4-(pirolidinometil)anilino kopuliavimas su chloranhidridu, gautu iš 1-(3-cianofenil)-3-metil-pirazol-5-karboksirūgšties, duoda kopuliuotą benzonitrilo pirmtaką, su kuriuo po to atliekama Pinner'io amidino reakcijų seka, ir išgryninus gaunamas norimas produktas (bespalviai kristalai). ¹H BMR (DMSO) 5: 10,69 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,04 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,35 (pl., 2H), 3,05 (pl., 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (pl., 2H), 1,85 (p!., 2H) m.d; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 403 (M + H, 100) DSGMS: C₂₃H₂₇N₆O 403,224635 (išskaičiuota), 403,222719 (rasta).

[0984] 169 pavyzdys

[0985] 1-( 3- aminofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0986] A dalis: Į prekybinį 3-nitrofenilhidrazino hidrochloridą (1,00 g, 5,27 mmol) 15 ml absoliutaus etanolio pridedama 1,1,1-trichlor-4-metoksi-3-penten-2-ono (1,15 g, 5,27 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 12 vai. Tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant 20 % etilacetatu heksanuose. Pirmojoje eliuavimo frakcijoje yra norimas etil-(3-nitrofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas, MS (ES+) 276,1 (M + H) + (100 %). Šis esteris (110 mg, 0,400 mmol) kopuliuojamas su (2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminu (122 mg, 0,400 mmol), naudojant VVeinreb'o trimetilaliuminio metodiką. Po preparatyvinės TLC (eliuentas 50 % etilacetatas/heksanuose) išskiriama 178,2 mg (83 %) 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2'-čref-butilaminosulfonil-[1T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ES + ) 551,24 (M + NH4)+ (30 %); 556,18 (M + Na)+ (100 ^%)^.

[0987] B dalis: 170,5 mg (0,320 mmol) B dalies produkto 5 ml trifluoracto rūgšties virinama su grjžtamu šaldytuvu 12 vai. Po preparatinės TLC (eliuentas 10 % metanolis/chloroforme) gaunamas 1-(3-nitrofenil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1T]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. MS (ES+) 478,23 (M + H) + (30 %); 500,21 (M + Na)+ (100 %). DSGMS (FAB+) (M+H)⁴: išskaičiuota 478,118516, rasta 478,117673.

[0988] C dalis: 64,3 mg (0,135 mmol) B dalies produkto katalitiškai hidrinama (5 % Pd/C etanolyje, esant 1 atm. vandenilio slėgiui), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,30 (m, 8H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (m, 3H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI + ): 448,11 (M + H)+ (35 %); 470,16 (M + Na)+ (100 %). DSGMS (FAB + ) (M + H) + : išskaičiuota 448,144337, rasta 448,144965.

[0989] 170 pavyzdys

[0990] 1-( 2'- aminofenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0991] Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11 H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI + ): 448,12 (M + H)+ (60 %); 470,16 (M + Na)+ (100 %).

[0992] 171 pavyzdys

[0993] 1-( 3- amino- 4'- chlorfenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0994] Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,07-7,23 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 8,43, 2,56 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI + ): 482,0 (M + H)+ (80 %); 484,0 (30 %), 504,0 (M + Na)+ (100 %), 506 (40 ^%)^.

[0995] 172 pavyzdys 1-( 3- amino- 4'- fluorfenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0996] Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,14-8,03 (m, 2H), 7,58-6,74 (m, 11 H), 2,47 (s, 3H). MS (ES + ): 466,0 (M + H)+ (5 %); 488,0 (M + Na)+ (100 %).

[0997] 173 pavyzdys

[0998] 1-( 3- amino- 4'- metoksifenil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0999] Šis junginys buvo pagamintas panašiai kaip ir 169 pavyzdžio junginys. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63-7,31 (m, 7H), 6,89-6,72 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS (ES + ): 478,1 (M + H)+ (25 %); 500,0 (M + Na)+ (100 %).

[1000] 174 pavyzdys

[1001] 1-( 3- amino- 4'- chlorfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[1002] A dalis: 1 - f3- Nitro- 4- chlorfenil)- 5- karboetoksitetrazolo gavimas

[1003] 4-Chlor-3-nitroanilinas (10,36 g, 60 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml). Pridedama trietilamino (10 ml, 70 mmol), o po to oksalilo chlorido (6,8 ml, 60 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to jis praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojamas iki gelsvos kietos medžiagos (15,53 g). Šis amidas (5,5 g, 20,2 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. su trifenilfosfino (7,87 g, 30 mmol) tirpalu 100 ml CCU. (Prieš pridedant amido, tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min.). Reakcijos mišinys atšaldomas ir nufiltruojamos iškritusios nuosėdos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Ši medžiaga ištirpinama 100 ml CH₃CN ir pridedama NaN₃ (1,31 g, 1 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 va!. Tirpiklis nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc, ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Džiovinama MgSCU, sukoncentruojama ir po chromatografijos per silikagelj (CH₂CI₂) gaunama 3,19 g norimo produkto. 1H BMR (CDCi₃) 5: 1,35 (t, 3H), 4,42 (kv, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCI-NH₃) 315 (M + NH4)+.

[1004] B dalis: 1 -( 3- Nitro- 4'- chlorfenin- 5- r( 2'- f- butilaminosulfonil- f 1, 1 ' 1- bifen- 4-inaminokarbonilltetrazolo gavimas

[1005] 2'-NButilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifenilas (1,33 g, 4,37 mmol) ištirpinamas 40 ml bevandenio CH₂CI₂ ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (11 ml 2M tirpalo heptane). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Po to supilamas A dalies medžiagos (1,30 g, 4,37 mmol) tirpalas bevandeniame CH₂CI₂ (40 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 18 vai. Reakcijos mišinys atsargiai skaldomas 1N HCI. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Po to organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelj (CH₂CI₂) gaunama 1,5 g norimo produkto. MS (ESI) 554,1 (M-H)⁺.

[1006] C dalis: 1-( 3- Nitro- 4- chlorfenil)- 5- r( 2'- aminosulfonil- ri, 1' l- bifen- 4- iO-aminokarbonilltetrazolo gavimas

[1007] B dalies medžiaga (1,5 g, 2,7 mmol) ir trifluoracto rūgštis (20 ml) maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje per naktį. Nugarinama trifluoracto rūgštis, ir po chromatografijos per silikagelj (10 % EtOAc/CH₂CI₂) gaunama 0,72 g norimo produkto. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,25-8,20 (m, 11 H), 8,69 (s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS (ESI) 497,9:499,9 (3:1) (M-H) + .

[1008] D dalis: 1-( 3- Amino- 4- chlorfenil)- 5 - r ( 2'- aminosulfonil- ri . 1' 1- bifen- 4- in-aminokarbonilltetrazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1009] C dalies medžiaga (0,72 g, 1,44 mmol) ištirpinama EtOAc (30 ml). Pridedama SnCI₂.2H₂0 (2,59 g, 11,52 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temparatūros. J mišinį dedamas sotus NaHCOa tirpalas iki pH 8,0. Mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir NaHC0₃ sluoksnių. EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgS0₄ ir koncentruojamas. Kieta medžiaga ištirpinama CH₃CNA"FA ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunama 300 mg norimo produkto. 1H BMR (DMSO-dg) 6: 6,80-8,00 (m, 11 H), 11,40 (s, 1H). MS (DCI-NH_s) 470 (M + H)\

[1010] 175 pavyzdys

[1011] 1-( 3- amino- 4'- chlorfenil)- 5-{[( 2'- aminosulfonilfenil) piridi- 2- il]-aminokarbonil} tetrazolas

[1012] Šis junginys pagaminamas pagal 171 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 6,80-8,40 (m, 10H), 11,70 (s, 1H). MS (ESI) 471,20

[1013] 176 pavyzdys

[1014] 1-( 3- amino- 4'- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[1015] Šis junginys pagaminamas pagal 171 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 6,80-8,05 (m, 11 H), 11,15 (s, 1H). MS (ESI) 466,0

[1016] 177 pavyzdys

[1017] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonilfenil) piridi- 2- il)- aminokarbonil]-3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1018] A dalis: Etil-1-(3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (2,7 g, 10,58 mmol) ištirpinamas metanolyje (50 ml). | šj tirpalą pridedama ledinės acto rūgšties (2 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (kat.). Reakcijos mišinys hidrinamas (344,7 kPa) 12 vai., nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus gaunama negryna benzilamino druska. Šis negrynintas aminas paverčiamas karbobenziloksi-dariniu, veikiant CBzCI sočiame rūgščiojo natrio karbonato tirpale. Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), ekstraktas išdžiovinamas magnio sulfatu ir nugarinus gaunama negrynas produktas (2,15 g). Po to ši alyva hidrolizuojama LiOH (0,22 g, 5,5 mmol) vandeniniame THF 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas vandeniu (500 ml), ir nesureagavę produktai išekstrahuojami etilacetatu (2 x 100 ml). Vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas (1N HCI), po to ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 100 ml), ekstraktas džiovinamas (magnio sulfatu) ir nugarinus gaunama gryna rūgštis (1,23 g); ESI(-mas) 362 (M-H, 100).

[1019] B dalis: A dalies produkto standartinis kopuliavimas (TBTU, trietilaminas bevandeniame THF) su 2-amino-5-(2'-fref-butilaminosulfonilfenil)piridinu duoda norimą amido-darini, kuris hidrinamas (10 % Pd/C, metanolis, iš baliono) per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinamas iki gelsvos alyvos. Išgryninus pagal standartinę atvirkštinių fazių metodiką, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai; ¹H BMR (DMŠO-d₆) 5: 8,35 (d, 1H), 8,19 (pl.s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,63 (t, 2H), 7,77-7,37 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 463,3 (M + H, 100).

[1020] 178 pavyzdys

[1021] 1-( 3- aminometiI- 4'- metiIfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1022] A dalis: Etilo 1-(3-ciano-4-metilfenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas pagaminamas pagal aukščiau aprašytą standartinės kondensacijos metodiką

[1023] (3-ciano-4-metilfenilhidrazinas ir etil-2-(N-(metoksi)imino-4-oksopentanoatas acto rūgštyje). ¹H BMR (CDC!₃) 5: 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,24 (kv,2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) m.d.; ESI masių spektas 270 (M + H, 100).

[1024] B dalis: A dalies produktas kopuliuojamas su 1-amino-2'-?ref-butilaminosulfonil-bifenilu pagal standartinę VVeinreb'o kopuliavimo metodiką, ir gaunamas norimas kopuliuotas produktas. ¹H BMR (CDCI₃) 8: 8,30 (pl.s, 1H), 8,13 (pl.s, 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 550 (M + Na, 100).

[1025] C dalis: Po to B dalies produktas hidrinamas pagal aukščiau aprašytą metodiką, esant 344,7 kPa slėgiui, rūgščiame metanolyje, po to veikiamas TFA (gryna), ir išgryninus standartiniu atvirkštinių fazių chromatografijos metodu gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-de) 6: 10,6 (s, 1H), 8,14 (pl.s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (pl.d, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 476 (M + H, 100).

[1026] 179 pavyzdys

[1027] 1-( 3- aminometil- 4'- fluorfeniI)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1028] Šis benzilaminas gaunamas iš 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino pagal aukščiau aprašytas metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 8,25 (pl.s, 3H), 8,00 (d, 1 H), 7,78-7,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 480 (M + H, 100).

[1029] 180 pavyzdys

[1030] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 4'-( N- pirolidinokarbonil) fenil) aminokarbonil]- 3-trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1031] A dalis: 1 -( 3- Cianofenil)- 5 - r ( 4 '-( N - pirolidinokarboniPfeniD-aminokarbonin- 3- trifluormetilpirazolo gavimas

[1032] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-ilkarboksirūgštis (0,5 g, 1,8 mmol) kopuliuojama su 4-(N-pirolidinokarbonil)anilinu (0,3 g, 1,8 mmol) standartinėmis sąlygomis ir gaunama 0,4 g (56 %) baltos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃) 6: 9,72 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,23 (s, 4H), 3,67 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (kv, J =

[1033] 6,23 Hz, 2H), 1,89 (kv, J = 6,23 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 476 (M + Na, 100), 454,1 (M + H).

[1034] B dalis: A dalies nitrilas (0,4 g, 0,88 mmol), 10 % paladis ant anglies (50 mg) ir etanolis (20 ml) patalpinami j Parr'o aparatą ir hidrinama 18 vai. esant 275,8 kPa slėgiui. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,38 g (76 %) norimo amino. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,91 (s, 1H), 8,23 (pl.s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,45 (kv, J = 7,32 Hz, 4H), 1,83 (pl.m, 4H) m.d.; analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₂F₃N₅O₂ (TFA)1 (H₂0) 0,5: C:51,73, H:4,27, N:12,06, rasta C:51,45, H:3,95, N:11,73.

[1035] 181 pavyzdys

[1036] 1-( 3- Etilkarboksiamidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolas

[1037] | 1-(3-cianofenil)-5-[(2'-f-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-metilpirazolą (88 mg, 0,15 mmol) DMF (5 ml) pridedama etilchlorformiato (0,017 ml, 0,17 mmol) ir trietilamino (0,052 ml, 0,037 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 72 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas vandeniu, po to sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus chromatografuojant per silikageli, eliuavimui naudojant 3-10 % metanoli/metileno chloride, gaunama 27 mg (33 %) norimo junginio. 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,62 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,10 (kv, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (t, 3H) m.d.; DSGMS 547,176365 (išskaičiuota), 547,178880 (rasta).

[1038] 182 ir 183 pavyzdžiai

[1039] 1-( 3-( 1'- imino- 1'-( N- morfolino) metil) fenil- 5-[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3- metilpirazoio trifiuoracto rūgšties

[1040] druska ir 1-( 3-( 1'- imino- 1'-( N- morfolino) metil) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1041] A dalis: Morfolino-amidino junginys pagaminamas iš jo pirmtako nitrilo, panaudojant standartinę Pinner'io reakcijos metodiką, nukleofilu imant bevandenį morfoliną. Išgryninus standartiniu HPLC metodu, gaunamas norimas morfolino-amidino junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 11,39 (s, 1 H), 9,67 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,09 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,61 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H), 3,81 (pl., 2H), 3,74 (pl., 2H), 3,63 (pl., 2H) 3,37 (pl., 2H), 2,31 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m,d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 603,2 (M + H, 100).

[1042] B dalis: Po to atskeliama f-butilo grupė kaitinant A dalies produktą TFA, ir išgryninus pagal standartines HPLC metodikas gaunamas norimas morfolino-amidinas, kuris yra bespalviai kristalai: ¹H BMR (DMSO) 5: 11,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 5H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,81 (pl., 2H), 3,74 (pl., 2H), 3,62 (pl., 2H) 3,37 (pl., 2H), 2,31 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 547,0 (M + H, 100), DSGMS C₂₆H₂₇N₈O₄S 547,187599 (išskaičiuota), 547,186294 (rasta).

[1043] 184 pavyzdys

[1044] 1-[ 3-[ N-(( 5- metil- 2- okso- 1, 3- dioksol- 4- il) metoksikarbonil) amidino] fenil]-5-(( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil)- 3- metilpirazolas

[1045] A dalis: j 4-hidroksimetil-5-metil-1,3-dioksol-2-oną (0,227 g, 1,75 mmol)

[1046] (Alpegiani, M. et ai. Syn. Com. 1992, 22( 9), 1277) chloroforme (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama piridino (0,15 ml) ir 4-nitrofenilchlorformiato (0,387 g, 1,9 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Šis reakcijos mišinys plaunamas vandeniu, sočiu NaCI

[1047] tirpalu ir džiovinamas (Na₂S0₄). Negrynintas dioksolonas naudojamas tolimesnėje stadijoje.

[1048] B dalis: j l-(3-amidinofenil)-5-((2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)-3-metilpirazolą (80 mg, 0,14 mmol) DMF (1 ml) pridedama A dalies dioksolono ir trietilamino (0,038 ml). Mišinys maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir džiovinamas (MgS04). Išgryninus chromatografuojant per silikageli, eliuuojamą 3-5 % metanoliu metileno chloride, gaunama 47 mg (55 %) norimo dioksolono. ¹H BMR (DMSO) 5: 10,63 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) m.d.; DSGMS 631,161109 (išskaičiuota), 631,160927 (rasta).

[1049] 185 pavyzdys

[1050] 1-( Pirid- 2- il)- 3- metil- 5-[( 3- fluor- 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[1051] Šis junginys pagaminamas pagal anksčiau aprašytą metodiką, naudojant 2-piridinhidrazino hidrochloridą. MSGMS (M + H)+ m/z: 452.

[1052] 186 pavyzdys

[1053] 1-( 6- Brompiridin- 2- il)- 3- metil- 5-[( 3- fluor- 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[1054] Panaudojant anksčiau aprašytą metodiką, gaunamas etilo 3-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksilatas. Po to šis junginys veikiamas N-bromsukcinimidu pagal tokią metodiką: 3-Metil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (7,0483 mmol, 1,63 g) ir N-bromsukcinimido (2,51 g, 2,0 ekv.) mišinys anglies tetrachloride (40 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą kietoms priemaišoms pašalinti ir plaunama anglies tetrachloridu (30 ml). Nugarinus filtratą ir liekaną išgryninus sparčiąja chromatografija per silikagelio (200 g) kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 0,258 g grynos 3-metil-1-(6-brompiridin-2-il)-1H-pirazolkarboksirūgšties (12 ^%)^.

[1055] Po to pagal anksčiau aprašytas metodikas 3-metil-1-(6-brompiridin-2-il)-1H-pirazolkarboksirūgšties chloranhidridas kopuliuojamas su 3-fluor-4-((2-N-f-buti!sulfonamid)fenil)anilinu, blokuojanti f-butiio grupė atskeliama virinant su grjžtamu šaldytuvu trifluoracto rūgštyje, ir gaunamas norimas junginys; MSGMS (M + H)+ m/z: 530.

[1056] 187 pavyzdys

[1057] 1-( 3- amino- 4- chlorfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- chlor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tetrazo! o trifluoracto rūgšties druska

[1058] Šis junginys pagaminamas pagal 174 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (DMSO) 5: 10,90 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,89 (pl.s, 2H). Didelės skiriamosios gebos masių spektras: išskaičiuota 504,0412, rasta 504,0411.

[1059] 188 pavyzdys

[1060] 1-( 3- Amino- 4- chlorfenil)- 5-[( 4'-( 1- pirolidinokarbonil) fenil)-aminokarbonil] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska

[1061] Šis junginys pagaminamas pagal 174 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (DMSO) 5: 11,26 (pl.s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J ₌ 8,4 Hz, 1H), 7,₄0 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 ir 2,6 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 430,0 (M + H)+, 452,0 (M + Na) + .

[1062] 189 pavyzdys

[1063] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tetrazolo trifluoracto rūgšties druska 1 -(3-Cianofenil)-5-[2'-(f-butilaminosu!fonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-amino-karboniljtetrazolas, pagamintas pagal 24 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, (0,20 g, 0,40 mmol) ištirpinamas 10 ml EtOAc ir 10 ml EtOH, Pridedama TFA (1 ml) ir paladžio ant anglies (10 %). Mišinys hidrinamas, esant 206,8 kPa slėgiui, 18 vai, Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir plaunama EtOAc. Filtratas sukoncentruojamas iki rudos alyvos. Ji ištirpinama 5 ml TFA, ir tirpalas virinamas su grjžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 30 min. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu ir gaunama 59,8 mg norimo junginio, kurio grynumas yra 98 %.¹H BMR (DMSO-de) 5: 11,56 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 3H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,84 (pl.s, 1H), 7,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 4,18 (pl.s, 2H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 450,2 (M + H)+.

[1064] 190 pavyzdys

[1065] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- ii)-aminokarbonil] tetrazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1066] Šis junginys pagaminamas pagal 189 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,28 (s, 1H), 8,23 (pl.s, 3H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 (pl.s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 467,9 (M + H, 100)⁺.

[1067] 191 pavyzdys

[1068] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljimidazolo trifluoracto rūgšties druska

[1069] A dalis: 3-Aminobenzonitrilo (6,3 g, 53,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butilglioksilatu (7,0 g, 53,8 mmol). Pamaišius 18 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (heksanas/etilacetatas, 1:1), ir gaunamas iminas (4,0 g, 33 %), kuris yra bespalvė alyva. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 232 (M + H, 100).

[1070] B dalis: | A dalies imino (1,6 g, 6,9 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (10 ml) pridedama kalio karbonato (1,9 g, 13,9 mmol) ir tozilmetilizocianato (2,3 g, 11,8 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas, ir liekana trinama su metilo alkoholiu. Nufiltravus ir išdžiovinus nuosėdas, gaunamas norimas metilo 1-(3-cianofenil)-imidazol-5-karboksilatas (1,5 g, 94 %). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 277 (M + H, 100).

[1071] C dalis: j (2'-?re?-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino (3,5 mmol) tirpalą metileno chloride (3 ml) sulašinamas AIMe₃ (2M heksane, 1,8 ml, 3,5 mmol). Gautas reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai. kambario temperatūroje, po to veikiamas B dalies produktu (0,16 g, 0,7 mmol) ir maišoma 18 vai. Mišinys atsargiai skaldomas 10 % HCI, ekstrahuojamas metileno chloridu, džiovinamas magnio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metilen.o chloridas, 1:9), gaunamas kopuliuotas amido darinys (0,22 g, 28 %). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 500 (M⁺, 100). Suredukavus šj benzonitrilą iki benzilamino, o po to išgryninus aukščiau aprašytais standartiniais HPLC metodais, gaunamas grynas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) 6: 8,61 (pl.s, 1 H), 8,14 (pl.s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,50 (m, 12H), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 448,2 (M + H, 100).

[1072] 192 pavyzdys

[1073] 1-(3-aminometilfenil)-5-[( 2'-metilsulfonilmetil-[ 1, 1']-bifen- 4-il)-aminokarbonil]imidazolo trifluoracto rūgšties druska

[1074] Šis junginys pagaminamas pagal 191 pavyzdyje aprašytą metodiką. 1H BMR (CD₃OD) 5: 8,57 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 12H), 7,40 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 2,72 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 447 (M + H, 100)⁺.

[1075] 193 pavyzdys

[1076] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonil]-imidazolo trifluoracto rūgšties druska

[1077] 191 pavyzdžio C dalyje gautas benzonitrilas veikiamas pagal Pinner'io amidino reakcijos metodiką, produktas gryninamas aukščiau aprašytais metodais ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 8,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1 H). 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 461,2 (M + H, 100)⁺.

[1078] 194 pavyzdys

[1079] 1-[ 3-( metilaminometil) fenil]- 5-[( 2'- amirrosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1080] A dalis: Etilo 1- r3-( N- f- butoksikarbonilaminometil) feniH- 3- metilpirazol-karboksilato gavimas

[1081] j 1,52 g (5,14 mmol) etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-3-metilpirazol-karboksilato hidrochlorido tirpalą 10 ml THF N₂ atmosferoje pridedama 1,49 g (14,7 mmol) trietilamino ir 1,35 g (6,17 mmol) di-f-butildikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Pridedama vandens (25 ml), ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 25 ml eterio. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgS0₄, ir nugarinus tirpiklį gaunamas norimas

[1082] produktas (1,85 g, 74 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) ₅: 7,34 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (pl.s, 1H), 4,37 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,22 (kv, J = 7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,45 (t, 9H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).

[1083] B dalis: Etilo 1- r3 -( N^ butoksikarbonil- N- metilaminometi0feniH- 3- metil-pirazolkarboksilato gavimas

[1084] j 1,86 g (5,15 mmol) etilo 1-[3-(N-f-butoksikarbonilaminometil)-fenil]-3-metilpirazolkarboksilato tirpalą 10 ml THF N₂ atmosferoje pridedama 0,15 g (5,88 mmol) 95 % natrio hidrido. Po 1 vai. nustoja skirtis dujos, ir pridedama 0,83 g (5,88 mmol) metilo jodido. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Jpilama vandens (25 ml), ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus po 25 ml eterio. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgS0₄, tirpiklis nugarinamas, liekana chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 20 % EtOAc/heksanais, ir gaunamas norimas produktas (0,52 g, 27 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Išskiriama dar ir 0,83 g nemetilintos pradinės medžiagos. 1H BMR (CDCI₃) 5: 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (pl.s, 2H), 4,22 (kv, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (pl.m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (pl.s, 9H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).

[1085] C dalis: 1- r3 -( N- Nbutoksikarbonil- N- metilaminometi0fenin- 3- metil-pirazolkarboksirūgšties gavimas

[1086] j 0,52 g (1,39 mmol) etilo 1-[3-(N-r-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metil-pirazolkarboksilato tirpalą 5 ml THF pridedama 1,4 ml (1,4 mmol) 1M vandeninio ličio hidroksido. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai. Pridedama vandens (10 ml), ir mišinys ekstrahuojamas eteriu tris kartus po 25 ml. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 1N HCI iki pH 4 ir ekstrahuojamas eteriu 3 kartus po 25 ml. Sumaišyti antrosios ekstrakcijos organiniai sluoksniai džiovinami MgS0₄, ir nugarinus tirpiklj gaunamas norimas produktas (0,35 g, 74 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI3) 5: 7,38 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,46 (pl.s, 2H), 2,83 (pl.m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (pl.s, 9H).

[1087] D dalis: 1 - f3-( metilaminometinfenil1- 5- r ( 2'- aminosulfonil- 3- fluor- n. 1 ' 1-bifen- 4- il)- aminokarboniH- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1088] Į 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazol-karboksirūgšties (0,176 g, 0,509 mmol) tirpalą 10 ml CH₂CI₂ pridedama 10 įiI DMF ir oksalilo chlorido (97 mg, 0,763 mmol). Tirpalas maišomas 1,5 vai. Ar atmosferoje, po to giliame vakuume nugarinamas tirpiklis. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml ir pridedama trietilamino (0,15 g, 1,53 mmol) ir 2'-(r-butilaminosulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Pamaišius 16 vai Ar atmosferoje, reakcijos mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas etilacetatu. Tirpiklis nugarinamas, ir mišinys ištirpinamas 5 ml TFA. Šis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 4 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Negrynas benzilaminas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė), eliuuojant 0,5 % TFA H₂O/CH₃CN, ir gaunama 60 mg (19 %) norimos druskos. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,75 (pl.s, 2H), 8,00 (m. 1H), 7,63-7,15 (m, 10 H), 6,94 (s, 1H), 4,15 (pl.t, J = 6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 494,1 (M + H, 100).

[1089] 195 pavyzdys

[1090] 1-[ 3-( metilaminometil) fenil]- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- meti! pirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1091] j 1-[3-(N-f-butoksikarbonil-N-metilaminometil)fenil]-3-metilpirazol-karboksirūgšties (0,176 g, 0,509 mmol) tirpalą 10 ml CH₂CI₂ pridedama 10 \x\ DMF ir oksalilo chlorido (97 mg, 0,763 mmol). Tirpalas maišomas 1,5 vai. Ar atmosferoje po to giliame vakuume nugarinamas tirpiklis. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama 10 ml ir pridedama trietilamino (0,15 g, 1,53 mmol) ir 2'-(metilsulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifenilo (0,172 g, 0,534 mmol). Pamaišius 16 vai Ar atmosferoje, reakcijos mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas etilacetatu. Tirpiklis nugarinamas, ir mišinys ištirpinamas 5 ml TFA. Šis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 4 vai., atvėsinamas iki kambario

[1092] temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Negrynas benzilaminas gryninamas HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė), eliuuojant 0,5 % TFA H₂0/CH₃CN, ir gaunama 140 mg (45 %) norimos druskos. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,76 (pl.s, 2H), 8,06 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,77-7,61 (m, 4 H), 7,52-7,31 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,17 (pl.t, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 492,2 (M + H, 100).

[1093] 196 pavyzdys

[1094] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonilj-4- metoksi- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1095] A dalis: J 1-(3-cianofenil)-4-metoksi-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšti (0,69 g, 2,2 mmol) pridedama CH₂CI₂ (15 ml), oksalilo chlorido (0,27 ml, 3,1 mmol) ir trys lašai DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Tirpikliai nugarinami, vėl pridedama CH₂CI₂ (15 ml), 4-bromanilino (0,38 g, 2,2 mmol) ir DMAP (0,68 g, 5,5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunama iš eilės 1N HCI, sočiu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄) ir perkristalinus iš CH₂Cl_2/heksanų gaunama 0,5 g (48 %) gryno produkto, ir 0,43 g - iš filtrato. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1,83, 9,96 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,46 (s, 4H), 4,15 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 482-484 (M+H, 100).

[1096] B dalis: J A dalies bromo junginj (0,4 g, 0,86 mmol) pridedama 2-tiometilfenilboro rūgšties (0,18 g, 1,1 mmol), 2M Na₂C0₃ (1 ml), tolueno (15 ml) ir etanolio (15 ml). Mišinys degazuojamas, pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (40 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas, sukoncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS0₄). Mišinys gryninamas chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą (4:1) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,195 g (46 %) geltonos kietos medžiagos.

[1097] ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,9₅ (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,61 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,₄3 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) m.d.

[1098] C dalis: J atšaldytą iki 0 °C B dalies produkto (0,19 g, 0,37 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (15 ml) pridedama m-chlorperoksibenzenkarboksirūgšties (0,33 g, 1,1 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Šis mišinys plaunamas vandeniu, rūgščiojo natrio sulfito tirpalu, NaHC0₃ ir džiovinamas (MgS0₄). Junginys gryninamas chromatografuojant per silikageli, eliuuojamą (1:1) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,192 g (95 %) geltonos kietos medžiagos. 1H BMR (CDCI₃) 5: 9,02 (s, 1H), 8,24 (dd, J. = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,46, 7,69 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,68 (s, 3H): ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 563 (M + Na, 100).

[1099] D dalis: C dalies produktas hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,16 g (69,6 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 11,11 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 2H), 8,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,77 (s + d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,69 (s + d, J = 7,32 Hz, 3H), 7,60 (s + m, 3H), 7,41 (m, 3H), 4,15 (pl.s, 2H). 3,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 545,147037 (išskaičiuota), 545,146284 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₆H₂₃F₃N₄O₄S (TFA) (H₂0)1,3: C:49,31, H:3,93, N:8,22, rasta C:49,46, H:3,62, N:8,09.

[1100] 197 pavyzdys

[1101] 1-( 3- aminometiifenil)- 5-[( 2- fluor- 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1102] A dalis: j 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšties (0,29 g, 1,0 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,135 ml, 1,6 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to koncentruojamas. Į šj chloranhidridą vėl pridedama CH₂CH₂ (40 ml), 2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)anilino (0,22 g, 1 mmol) ir DMAP (0,32 g, 2,6 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Mišinys plaunamas 1N HCI, po to NaHCŪ₃ ir džiovinamas (MgS0₄). Junginys gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą (1:1,5) heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,345 g (71 %). 1H BMR (CDCI₃) 5: 9,03 (s, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,63 (t, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,21 (m, 2H), 3,67 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,02 (kv, J = 6,22 Hz, 2H), 1,92 (kv, J = 6,22 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 472,1 (M + H)+, 494 (M + Na)+.

[1103] B dalis: A dalies produktas hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,34 g (80 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 10,8 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,72 (m + d, J = 8,06 Hz, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,49 (dd, J =₁,₈₄, 11,36 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,06, 1,83 Hz, 1H), 4,15 (kv, J = 5,86 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras m/z: 476,2 (M + H)+; elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂1F₄N₅O₂ (TFA) (H₂0)0,5: C:50,17, H:3,87, N:11.70, rasta C:50,05, H:3,87, N:11.43.

[1104] 198 pavyzdys

[1105] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 3- fluor- 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil)-aminokarbonil]- 3- trifIuormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1106] A dalis: 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgštis ir 3-fluor-4-(N-karbonilpirolidino)anilinas kopuliuojami per chloranhidridą kaip ir ankstesniame pavyzdyje; išeiga 81 %.¹H BMR (CDCI₃) 5: 10,01 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,84, 10,99 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,83, 8,05 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 2,00 (kv, J = 6,59 Hz, 2H), 1,94 (kv, J = 6,59 Hz, 2H) m.d.; ES! masių spektras m/ z (santykinis intensyvumas): 472,1 (M + H)+, 494 ( M + Na) + .

[1107] B dalis: A dalies produktas hidrinamas EtOHATFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,38 g (84 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 11,07 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 4,16 (d, J =₅,₄₉ Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,23 Hz, 2H), 1,89 (m, 4H) m.d.; DSGMS: 476,170963 (šskaičiuota), 476,171044 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₁F₄N₅0₂ (TFA) (H₂0)0,5: C:50,17, H:3,87, N:11,70, rasta C:50,17, H:3,85, N: 11,48.

[1108] 199 pavyzdys

[1109] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- sulfonilmetil-[ 1, 1']- bifen- 4- ii) aminokarbonil]-3- trifiuormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1110] 1-(3-Cianofenil)-5-[(2'-sulfonilrnetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (jo sintezė aprašyta anksčiau) hidrinamas EtOH/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunamas norimas junginys. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,92 (s, 1H), 8,24 (pl.s, 2H), 8,10 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,79 (m, 6H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (s+d, J = 8,79 Hz, 3H), 4,14 (kv, J = 5,12 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H) m.d.; DSGMS: 515,136472 (šskaičiuota), 515,136472 (rasta).

[1111] 200 pavyzdys

[1112] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1113] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgštis ir 1-(2'- tret-butilaminosulfonil-[1,1']-3-fluorbifenilanilinas kopuliuojami per chloranhidridą kaip ir ankstesniame pavyzdyje; išeiga 76 %.¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,31 (t, J = 8,43 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,47, 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,83, 11,72 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 1,07 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 607,9 (M + Na, 100).

[1114] B dalis: A dalies produktas virinamas TFA 30 min., po to hidrinamas EtOH_/TFA su 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai., ir po to su platinos(ll) oksidu kaip katalizatoriumi 344,7 kPa slėgyje 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 0,16 g produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,71 (s, 1H), 8,24 (pl.s, 2H), 8,05 (dd, J = 1,47, 6,96 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (m, 6H), 7,43 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H) m.d.; ESMS 534,1 (M+H); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₄H₁₉F₄N₅O₃S (TFA) 1.1: C:46,99, H:3,21, N: 10,46, rasta C:47,06, H:2,86, N:10,37.

[1115] 201 ir 202 pavyzdžiai

[1116] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 5-( 2'- aminosulfonilfenil)-[ 1, 6- dihidro] pirimid- 2-il) aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska ir 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 5-( 2'- aminosulfonilfenil) pirimid- 2- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1117] 1 -(3-Cianofenil)-5-[(5-(2'-fref-butilaminosulfonilfenil)-4-il)pirimid-2-il)-aminokarbonil]-3-trifluormetilpirazolas (0,3 g, 0,5 mmol) (jo sintezė aprašyta anksčiau) hidrinamas etanolyje/acto rūgštyje 24 vai., esant 275,8 kPa slėgiui, iš pradžių su 10 % paladžiu ant anglies, po to pridedama platinos(ll) oksido. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, koncentruojamas ir virinamas su grjžtamu šaldytuvu TFA 30 min. Po gryninimo atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavimo gaunama nedideli kiekiai dviejų produktų. Pirmasis gautas produktas yra dihidro-junginys (64,5 mg). 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,76 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,22 (pl., 2H), 7,95 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 1,46, 7,32 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,10 (d, J

[1118] = 4,40 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (kv, J = 5,86 Hz, 2H) m.d,; DSGMS 520,137869 (išskaičiuota), 520,138256 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal CaaHaoFaNzOaS (TFA)2: C:41,77, H:2,97, N:13,12, rasta: C:41,98, H:3,02, N:12,97. Antrasis produktas yra pirimidilo analogas. 1H B_MR (DMSO-d_e) 5: 11,61 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (pi., 2H), 8,08 (dd, J = 2,20, 6,95 Hz, 1 H), 7,73 (m, 4H), 7,60 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,16 (m, 2H) m.d.; DSGMS 518,122219 (išskaičiuota), 518,122803 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₂H₁₈F₃N₇O₃S (TFA)1,3: C:43,79, H:3,03, N: 14,53, rasta: C:43,92, H:2,99, N:14,37.

[1119] 203 pavyzdys

[1120] 1-[ 3-( 2'- etilaminofenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- i!)-aminokarbonilJ- 3- trifluormetiIpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1121] A dalis: Į 1-(3-cianofenil)-5-hidroksimetil-3-trifluormetilpirazolą (1,8 g, 6,7 mmol) DMF (12 ml) pridedama fref-butildimetilsililchlorido (1 g, 7,1 mmol) ir imidazolo (0,94 g, 13,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Išekstrahavus etilacetatu, išdžiovinus (MgS0₄) ir išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant (4:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 1,88 g (73 %) produkto.

[1122] B dalis: J A dalies produktą (0,4 g, 1,0 mmol) THF (15 ml) 0 °C temperatūroje pridedama metilmagnio chlorido (0,9 ml, 2,6 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Atšaldžius iki 0 °C, pridedama metanolio (25 ml), po to natrio borhidrido (0,2 g, 5 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. Reakcija stabdoma vandeniu, nufiltruojama ir sukoncenrtuojama. Liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). Negryna alyva ištirpinama CH₂CI₂, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama di-fre?-butilkarbamato (0,23 g, 1,1 mmol) ir trietilamino (0,15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to plaunamas sočiu amonio chloridu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Negryna medžiaga ištirpinama THF ir pridedama tetrabutilamonio fluorido THF (1,46 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama CH₂CI₂,

[1123] plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgS04). Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą (2:1) heksanais/etilacetatu,

[1124] gaunama 0,187 g (47 %) produkto. 1H BMR (CDCk) 5: 7,58 (s, 1H), 7,47 (m,

[1125] 2H), 7,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (pi., 1H), 4,78 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,91

[1126] (pl., 1H), 1,49 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H) m.d.; MS ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 407,8 (M+Na, 100).

[1127] C dalis: j B dalies produktą (0,17 g, 0,44 mmoi) acetonitrile (5 ml) 0 °C

[1128] temperatūroje pridedami keli kristalai rutenio(lll) chlorido ir vandeninio natrio perjodato (0,2 g, 0,9 mmol) tirpalo, Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninė liekana ekstrahuojama etilacetatu ir džiovinama (MgS0₄). ESI (-mas) masių spektras m/z (santyk.

[1129] D dalis: J C dalies produktą (0,17 g, 0,4 mmol) ir 4-bromaniliną (0,073

[1130] g, 0,4 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimido hidrochlorido (0,11 g, 0,57 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Nufiltravus per silikagelio sluoksnį, plaunant (1:1)

[1131] heksanais/etilacetatu, gaunama 0,148 g baltos putų pavidalo medžiagos. ESI

[1132] E dalis: D dalies produktas (0,14 g, 0,26 mmol) kopuliuojamas su 2- tret-

[1133] butilsulfonamidfenilboro rūgštimi pagal standartinę Suzuki metodiką. Šios reakcijos negrynas produktas virinamas su grjžtamu šaldytuvu TFA 20 min,

[1134] Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo, gaunama 77 mg produkto (46 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) §: 10,86 (s, 1H), 8,32 (pl., 2H), 8,04 (dd, 530,148939 (rasta); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₂F₃N₅O₃S (TFA) 1,1: C:49,88, H:3,55, N:10,69, rasta: C:49,49, H:3,49, N:10,60.

[1135] 204 pavyzdys

[1136] 1-[ 3-( 1- N- morfolino) imino) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen-4- il) aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1137] Į 1-(3-cianofenil]-5-[(2'-fre?-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonilJ-3-trifluormetilpirazolo (0,23 g, 0,39 mmol) tirpalą (2:1) CHCb/MeOH (30 ml) 0 °C temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamos HCI dujos. Kolba užkemšama ir padedama j šaldytuvą 18 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir pridedama morfolino (0,2 ml) ir šviežio metanolio. Reakcijos mišinys užkemšamas ir maišomas 48 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana virinama su grįžtamu šaldytuvu TFA 15 min. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,146 g produkto (51 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,70 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,96, 2,20 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 3,81 (pl., 2H), 3,74 (pl.s, 2H), 3,56 (pl.s, 2H), 3,32 (pl.s, 2H) m.d.; ESMS 616,9 (M + H). Elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₈H₂₄F₄N₆O₄S (TFA) 1,1 (H₂0) 1,2: C:47,50, H:3,63, N:11,01, rasta: C:47,39, H:3,28, N:10,69.

[1138] 205 pavyzdys

[1139] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[ 2-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-hidroksietil]- 3- trifluormetilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1140] A dalis: j 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazoI-5-karboksirūgšti (1 g, 3,6 mmol) CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,4 ml, 4,9 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai., po to vakuume nugarinamas tirpiklis. Atskiroje kolboje Zn (0,35 g, 5,3 mmol) THF (5 ml) aktyvuoti pridedama dibrometano (0,1 ml). Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir lėtai per 0,5 vai. pridedama 4-brombenzilbromido (1,1 g, ₄,3 mmol) THF (5 ml). Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 3 vai., po to suleidžiamas per vamzdelį į CuCN (0,38 g, 4,3 mmol), LiCI (0,36 g, 8,5 mmol) ir THF (10 ml) mišinj -78 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sušildomas iki -20 °C ir palaikomas 5 min., po to vėl atšaldomas iki -78 °C. Kietas chloranhidridas suspenduojamas THF (20 ml) ir sudedamas j aukščiau minėtą atšaldytą mišinj. Reakcijos mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros, po to nufiltruojama ir koncentruojama. Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą

[1141] (2:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,55 g (37 %) baltos putų pavidalo medžiagos. MS (ESI) m/z = 433,9-432 (M-H) + .

[1142] B dalis: A dalies produktas (0,53 g, 1,2 mmol) kopuliuojamas pagal standartines Suzuki metodikas su 2-fref-butilaminosulfonilfenilboro rūgštimi (0,39 g, 1,7 mmol). Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojamą

[1143] (4:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,32 g (46 %) kopuliuoto ketonitrilo produkto. MS (ESI) m/z = 565 (M-H)⁺.

[1144] C dalis: j B dalies (0,05 g, 0,08 mmol) produktą Įpilama CH₂CI₂ (10 ml), pridedama tetra-N-butilamonio borhidrido (0,08 g, 0,31 mmol) ir mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 18 vai. Tirpiklis nugarinamas, pakeičiamas 10 % HCI, ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, ekstrahuojamas dietilo eteriu, pašarminamas 50 % NaOH, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS0₄). Dietilo eterio sluoksnyje yra fref-butil-blokuota tarpinė medžiaga. Eterinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana kaitinama TFA 15 min. Visas produktas sumaišomas kartu, gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu, liofilizuojamas ir gaunama 0,01 g (18 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d_s) 8: 8,23 (pl., 2H), 8,03 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,28 (s + d, J = 7,69 Hz, 3H), 7,18 (s, 2H), 7,11 (s + d, J = 6,96 Hz, 3H), 5,83 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,09 (d, J = 6,60 Hz, 2H) m.d.; DSGMS 517,152122 (išskaičiuota), 517,152222 (rasta).

[1145] 206 pavyzdys

[1146] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormeti! pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1147] A dalis: j 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgštį (1 g, 3,6 mmol) CH₂CI₂ (40 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,43 ml, 4,9 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai,, po to vakuume nugarinamas tirpiklis. Vėl pridedama CH₂CI₂ (40 ml), o po to 4-brom-2-fluoranilino (0,68 g, 3,6 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (1,09 g, 8,9 mmol). Pamaišius 18 vai., reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI, sočiu NaHC0₃, džiovinamas (Na₂S04), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 1,55 g negryno bromido. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 450,8-452,8 (M-H, 100).

[1148] B dalis: A dalies bromidas (0,5 g, 1,1 mmol), 2-tiometilfenilboro rūgštis (0,26 g, 1,5 mmol) ir 2M Na₂C0₃ (2 ml) sudedami j (1:1) etanolj/tolueną (20 ml), ir tirpalas degazuojamas leidžiant per ji azoto dujas 30 min. Pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O) (50 mg), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, koncentruojamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas (MgS04). Kopuliuotas produktas gryninamas perleidžiant per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant (1:1) heksaną/etilacetatą, ir naudojamas tolimesnėje stadijoje. Tiometilo-junginys ištirpinamas CH₂CI₂ (50 ml), atšaldomas iki 0 °C ir pridedama MCPBA (0,67 g, 2,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai., po to plaunamas vandeniniu rūgščiojo natrio sulfito tirpalu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSC_u). Sulfonas gryninamas perleidžiant per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant (1:1) heksaną/etilacetatą, ir gaunama 0,34 g. ¹H BMR (CDCI₃) 6: 8,25 (t, 1H), 7,90-7,15 (m, 12H), 2,39 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 550,7 (M + Na) + , 526,7 (M + H) + .

[1149] C dalis: B dalies produktas (0,34 g, 0,6 mmol) hidrinamas (1:2) metanolyje/etanolyje (70 ml) ir TFA (1 ml) su 10 % paladžio ant anglies, kaip katalizatoriaus, esant 344,7 kPa slėgiui, 24 vai. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,21 g (50 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,75 (s, 1H), 8,23 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 7,69, 1,46 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 6,96, 1,47 Hz, 1H), 7,81 (m, 8H), 7,26 (dd, J = 1,47, 8,06 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras m/z 532,9 (M + H, 100). Elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₀F₄N₄O₃S (TFA)1,1: C:49,65, H:3,23, N:8,52, rasta: C:49,73, H:2,98, N:8,40.

[1150] 207 pavyzdys

[1151] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1152] A dalis: 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgštis (2,2 g, 7,8 mmol) virinama su grįžtamu šaldytuvu metanolyje, kuriame yra kone. sulfato rūgšties (1 ml), 48 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama NaHC0₃ (sotus), sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama (MgS0₄). Esteris hidrinamas MeOHyTFA su 10 % paladžiu ant anglies kaip katalizatoriumi, esant 276 kPa slėgiui, 24 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas. Liekana suspenduojama CH₂CI₂, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama 1N NaOH (35 ml) ir benzilchlorformiato (1,2 ml, 8,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04). ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama MeOH, atšaldoma iki 0 °C, ir pridedama LiOH (0,5 g, 11,8 mmol) tirpalo vanednyje. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas, liekana parūgštinama, ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama (MgS0₄) ir gaunama 1,83 g (57 %) baltos kietos medžiagos. ESI maių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 417,9 (M-H, 100).

[1153] B dalis: A dalies rūgštis (0,46 g, 1,1 mmol) kopuliuojama su 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidinu (0,31 g, 1,1 mmol) pagal standartinę chloranhidrido metodiką, ir gaunama 0,3 g (42 %) karbobenziloksi-blokuoto tarpinio junginio. Šis tarpinis junginys virinamas su grjžtamu šaldytuvu TFA 45 min., ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,16 g (23 % bendra išeiga) produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,24 (pl., 2H), 8,15 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,58 (s + m, 3H), 7,54 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,16 (kv, J = 5,49 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H) m.d.; DSGMS 517,126970 (išskaičiuota), 517,125600 (rasta). Elementinė analizė: išskaičiuota pagai C₂₃H₁₉F₃N₆O₃S (TFA)1,2: C:46,70, H:3,12, N: 12,86, rasta: C:46,78, H:3,04, N:12,56.

[1154] 208 pavyzdys

[1155] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 3- fIuor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1156] 206 pavyzdyje pagamintas nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner'io reakcijos sąlygomis, ir išgryninus atvirkšinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,067 g (27 %) norimo produkto. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,74 (s, 1 H), 9,45 (s, 1,5H), 9,13 (s, 1,5H), 8,11 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,81 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 546 (M + H, 100).

[1157] 209 pavyzdys

[1158] 1-( 3- amidinofenil)- 5-[( 3- fluor- 2'- aminosulfoniI-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1159] 207 pavyzdyje pagamintas nitrilas veikiamas standartinėmis Pinner'io reakcijos sąlygomis, ir išgryninus atvirkšinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 0,042 g (25 %) norimo produkto. DSGMS: 547,117549 (išskaičiuota), 547,117400 (rasta).

[1160] 210 pavyzdys

[1161] 1-( 3- aminometil) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1162] A dalis: J N-karbobenziloksi-blokuotą karboksirūgštį (5 g, 11,9 mmol)

[1163] (aprašyta 207 pavyzdyje) CH₂CI₂ (100 ml) pridedama oksalilo chlorido (1,5 ml, 16,7 mmol) ir DMF (0,5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to tirpikliai nugarinami, ir gauta geltona kieta medžiaga paliekama tolimesniam panaudojimui, j atskirą kolbą pridedama dibrometano (0,3 ml) Zn (1,87 g, 28 mmol) THF (30 ml) aktyvuoti. Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 min., po to atšaldomas iki 0 °C ir lėtai per 0,5 vai. pridedama 4-brombenzilbromido (5,96 g, 24,9 mmol) tirpalo THF (45 ml). Reakcijos mišinys palaikomas 0 °C temperatūroje 3 vai., po to suleidžiamas per vamzdelį j -78 °C temperatūros CuCISI (2,24 g, 25 mmol), LiCI (1,52 g, 36 mmol) ir THF (15 ml) mišinį. Reakcijos mišinys sušildomas iki -20 °C ir palaikomas 5 min., po to vėl atšaldomas iki -78 °C. Kietas chloranhidridas suspenduojamas THF (50 ml) ir supilamas į aukščiau minėtą atšaldytą mišinį. Šis reakcijos mišinys palaikomas -78 °C temperatūroje 1 vai., 0 °C temperatūroje - 1 vai., po to 20 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH₄CI, nufiltruojamas ir ekstrahuojamas etilacetatu. Vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas, ekstrahuojamas etilacetatu ir sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na₂S0₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojamą (1:1) heksanais/etilacetatu, ir perkristalinus (CH₂Cl_2/heksanai), gaunama 2,8 g gryno produkto ir 2,5 g nelabai gryno produkto iš filtrato. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.42 (m, 8H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,11 (AB, J = 13,5, 46,9 Hz, 2H) m.d.; ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 569,7-571,6 (M-H)^+.

[1164] B dalis: A dalies produktas (0,5 g, 0,88 mmol) kopuliuojamas pagal standartines Suzuki metodikas su 2-fref-butilaminosulfonilfenilboro rūgštimi (0,3 g, 1,1 mmol). Išgryninus chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant (2:1) heksanais/etilacetatu, gaunama 0,36 g kopuliuoto produkto. Deblokavus virinant TFA (20 min.), išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunama 0,2 g (64 %) produkto. ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 8,16 (m, 3H), 8,13

[1165] (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H) m.d.; ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 514,8 (M + H, 100); elementinė analizė: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₁F₃N₄O₃S (TFA) 1,3: C:50,02, H:3,39, N:8,45, rasta: C:50,10, H:3,35, N:8,39.

[1166] 211 pavyzdys

[1167] 1-( 3- aminometil) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3-( metilsulfonilmetil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1168] A dalis: 10 pavyzdžio B dalyje gautas pirazolas (1 g, 3,92 mmol) ištirpinamas CCU, po to pridedama NBS (1,1 g, 6,27 mmol) ir benzoilo peroksido (0,038 g, 0,5 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Nugarinus tirpiklį, įpilama 50 ml vandens, ekstrahuojama EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir vakuume sukoncentravus filtratą, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (2:3/ heksanas:metileno chloridas), gaunama 0,55 g norimo brommetil-produkto, kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,77-7,69 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,69, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,32 (kv, J = 6,95 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 6,96 Hz, 3H) m.d.; amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 334,0 (97) ir 336,0 (100).

[1169] B dalis: į A dalies produktą (0,55 g, 1,65 mmol) DMF pridedama KSMe (0,16 g, 1,81 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalas veikiamas vandeniu (100 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSC_u. Nufiltravus, 2 vai. per filtratą burbuliukais leidžiamas oras, po to filtratas koncentruojamas vakuume ir gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (3:2/ heksanas:EtOAc): gaunama 0,14 g norimo metilsulfonilmetil-junginio, kuris yra bespalvė alyva. Amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 334,1 (M + H, 100). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,77-7,69 (m, 4H), 7,61 (t, J = 8,05, 1 H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (kv, J = 6,95 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,96 Hz, 3H) m.d.

[1170] C dalis: B dalies produkto kopuliavimas su 2'-fre?-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenilanilinu pagal standartines VVeinreb'o kopuliavimo metodikas, po to jprasatas skaldymas rūgštimi ir sparčioji chromatografija per silikagelj duoda 0,13 g norimo kopuliuoto produkto. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 613,8 (75), 1H BMR (CDCI3) 5: 8,35 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,75-7,55 (m, 8H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,02 (s, 9H) m.d.

[1171] D dalis: j C dalies produktą (0,13 g, 0,22 mmol), ištirpintą etanolyje (50 ml), pridedama 10 % Pd/C (20 mg) ir 2 ml AcOH. Hidrinant šj tirpalą Parr'o aparate, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai., po to nufiltravus per celito sluoksnį ir sukoncentravus, gaunamas negrynas redukuotas produktas, kuris veikiamas TFA (6 ml) ir virinamas su grjžtamu šaldytuvu 50 min. Nugarinus tirpiklj, išgryninus pagal standartines atvirkštinių fazių metodikas ir liofilizavus, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 540,1 (M + H, 100).

[1172] 212 pavyzdys

[1173] 1-( 3- amidino) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]- 3-( metilaminosulfonilmetil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1174] A dalis: j A dalies (211 pavyzdys) produktą (1,1 g, 3,29 mmol) DMF pridedama NaN₃ (0,24 g, 3,62 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas vandeniu (200 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSC_u. Mišinys nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama 0,93 g negryno azidometil-junginio. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 297,1 (M + H, 100). 1H BMR (CDCI₃) 5: 7,77 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), ₄,44 (s, 2H), 4,30 (kv, J = 7 Hz, 2H), 1,31 (t, J = ₇ Hz, 3H) m.d.

[1175] B dalis: j A dalies produktą (0,54 g, 1,82 mmol) THF pridedama PPh₃ (0,53 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama HCI (1N, 50 ml), ir organinės medžiagos ekstrahuojamos EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nugarinus vakuume gaunamas norimas aminometil-junginys (0,32 g), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 271,1 (M+H, 100). 1H BMR (CDCI₃) 6: 7,77 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,30 (kv, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) m.d.

[1176] C dalis: j B dalies produktą (0,43 g, 1,59 mmol) CH₂CI₂ pridedama trietilamino (1,5 ekv.). Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama CH₃SO₂CI (1 ekv.). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas 1N HCI, NaHC0₃ (sotus tirpalas), sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas MgS0₄. Nugarinus vakuume, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (4:1/heksanas:EtOAc), gaunama 0,42 g norimo metilsulfonamidpirazolo pirmtako. Amoniako Cl masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 349,0 (M + H, 100). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,76 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 (d J = 6,3 Hz, 2H), 4,29 (kv, J = 7,3 Hz, 2H), 3,325 (s, 1H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) m.d.

[1177] D dalis: B dalies produkto kopuliavimas su 2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenilanilinu pagal standartines VVeinreb'o kopuliavimo metodikas, po to įprastas skaldymas rūgštimi ir sparčioji chromatografija per silikagelj duoda norimą kopuliuotą produktą. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 605,1 (M-H, 100). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,55 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,74 (m, 5H), 7,₅6 (m, 6H), 7,30 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d.

[1178] E dalis: Vykdant reakciją pagal standartinę Pinner'io amidino reakcijos metodiką, išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas produktas, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (CDCb) 5: 10,69 (s, 1 H), 9,43 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,70 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 568,0 (100). DSGMS C_ssH_ssN_rO_sS_s: 568,143686 (išskaičiuota), 568,145471 (rasta).

[1179] 213 pavyzdys

[1180] 1-( 3- aminometil) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3-( metilaminosulfonilmetil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1181] A dalis: C dalies (203 pavyzdys) produkto kopuliavimas su 4-brom-2-fluoranilinu pagal standartinę VVeinreb'o kopuliavimo metodiką duoda norimą amidą. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (pl., 1H), 7,79 (m, 1 H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H) m.d.. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 489,8 (85) ir 491,8 (100).

[1182] B dalis: A dalies produkto kopuliavimas su 2-tiometilboro rūgštimi pagal standartinę Suzuki kopuliavimo metodiką duoda norimą tarpini 2r^-tiometil-bifenil-jungini. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,25 (pl., 1H), 8,00 (pl., 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,39 (s, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 557,9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 533,8 (M-H.100).

[1183] C dalis: J B dalies produktą (0,54 g, 1,01 mmol) CH₂CI₂ pridedama MCPBA (0,52 g, 3,03 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Po to į mišinį pridedama CH₂CI_2l plaunama NaHC0₃ (sotus tirpalas), rūgščiuoju natrio sulfitu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgS0₄. Nufiltravus, filtratą sukoncentravus vakuume ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (1:1/heksanas:EtOAc), gaunama 0,53 g sulfonilmetil-darinio, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 10,53 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,8 (m, 6H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1 H), 7,23 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,89 (s, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 565,8 (70).

[1184] D dalis: C dalies produktas hidrinamas pagal anksčiau aprašytą metodiką ir gaunamas norimas benzilamino analogas, kuris po gryninimo atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavimo yra bespalviai kristalai. -1H (DMSO) 5: 10,53 (s, 1H), 8,16 (pl., 2H), 8,07 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,49 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 4,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 571,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₆H₂₇N₅O₅FS₂ 572,143766 (išskaičiuota), 572,145154 (rasta).

[1185] 214 pavyzdys

[1186] 1-(3-(N-karboksimetil)amidinofenil)-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]-3-metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1187] | 92 pavyzdžio junginio (100 mg, 0,19 mmol) tirpalą DMF pridedama metilchlorformiato (36 mg, 0,38 mmol) ir Et₃N. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai. Praskiedžiama 100 ml vandens, ekstrahuojama EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, nufiltruojama, sukoncentruojama vakuume, ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu gaunamas norimas karbamatas [ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 590,9 (100)], kuris po to veikiamas TFA ir silpnai virinama su grįžtamu šaldytuvu 0,5 vai. Nugarinus TFA , išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys. ¹H (DMSO) 5: 11,34 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (m,

[1188] 1H), 7,64 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 535,0 (M+H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₄H₂₂N₈O₃S 535,151213 (išskaičiuota), 535,151600 (rasta).

[1189] 215 pavyzdys

[1190] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1191] A dalis: 2'-Sulfonilmetilbifenilamino standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su 10 pavyzdžio B dalyje gautu pirazolo esteriu, po to standartinis apdirbimas ir išgryninimas chromatografuojant per silikagelį duoda norimą kopuliuotą amidinj pirmtaką. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 478,9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 454,9 (M-H, 100).

[1192] B dalis: J A dalies produktą (0,48 g, 1,05 mmol) EtOH pridedama 10 % Pd/C (80 mg) ir 1 ml TFA. Mišinys hidrinamas Parr'o aparate, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai. Nufiltravus per celito sluoksnj ir sukoncentravus filtratą vakuume, gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys. 'H (DMSO) 5: 10,65 (s, 1H), 8,17 (pl., 2H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,49 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 460,9 (M+H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₅H₂₅N₄O₃S 461,164738 (išskaičiuota), 461,164405 (rasta).

[1193] 216 pavyzdys

[1194] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- metil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-amfrrokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1195] A dalis: 2'-fref-butilaminosulfonil-2-metilbifenilamino standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su anksčiau gautu pirazolo esteriu duoda norimą kopuliuotą amidinį pirmtaką. 1H BMR (CDCI₃) 5: 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 604,1 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 580,3 (M-H, 100).

[1196] B dalis: Benzonitrilo redukcija iki benzilamido, fref-butilo grupės atskėlimas ir gryninimas pagal standartinį atvirkštinių fazių HPLC metodą duoda norimą junginį. ¹H (DMSO) 5: 10,33 (s, 1H), 8,23 (pl., 2H), 8,02 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (m, 6H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 530,2 (M + H, 100).

[1197] 217 pavyzdys

[1198] 1-( 3- aminometilfenil)- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, r]- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 1, 2, 3- triazolo trifluoracto rūgšties druska

[1199] 4-Brom-2-fluoranilino standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su anksčiau gauta 1,2,3-triazol-4-karboksirūgštimi, naudota 46 pavyzdžio junginiui pagaminti, po išgryninimo sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu duoda kopuliuotą amidotriazolo darini. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,23 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (m, 2H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 383,8 (100) ir 385,8 (80). Šio tarpinio junginio standartinis Suzuki kopuliavimas su 2-tiometilboro rūgštimi, po to oksidinimas MCPBA dichlormetane duoda norimą bifenilsulfonil-darinj. ¹H BMR (CDCI₃) 6: 8,34 (m, 3H), 8,05 (pl., 1H), 7,93 (m, 3H), 7,74 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 459,9 (M-H, 100). Po to šis tarpinis junginys redukuojamas iki benzilamino ir gryninamas anksčiau aprašytomis standartinėmis sąlygomis. ¹H (DMSO) 5: 10,76 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,21 (pl.,

[1200] 2H), 8,05 m, 1H), 7,77 (m, 7H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,89 (s, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas): 465,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₁N₅O₃FS 466,134915 (išskaičiuota), 466,136900 (rasta).

[1201] 218 pavyzdys

[1202] 1-( 3- aminometil- 4- metil) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1203] A dalis: j šaltą (0 °C) rūgštinj (kone. HCI, 100 ml) 2-metil-4-aminobenzonitrilo (10 g, 78,12 mmol) tirpalą pridedama natrio nitrito (8,08 g, 117,19 mmol) ištirpinto vandenyje (20 ml). Natrio nitrito tirpalo pridėjimo metu palaikoma šalta temperatūra. Pamaišius dar 0,5 vai., sulašinamas SnCI₂ tirpalas kone. HCI (50 ml). Tuoj pat atsiranda nuosėdos. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje dar 18 vai., po to nufiltruojamas, plaunama šaltu vandeniu (1000 ml), po to petrolio eterio/eterio mišiniu (2:1, 500 ml). Liekana džiovinama vakuume per naktj ir gaunama iš viso 8,15 g negrynos hidrazino alavo druskos.

[1204] B dalis: A dalyje gauta alavo druska maišoma ledinėje acto rūgštyje (100 ml). Po to j šį tirpalą pridedama metoksioksimo, gauto iš etilo 2,4-dioksovalerato (4,59 g, 24,55 mmol). Reakcijos mišinys silpnai virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktj. Acto rūgštis nugarinama, ir liekana skaldoma vandeniu (200 ml). Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), plaunama sočiu rūgščiuoju natrio karbonatu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml) ir džiovinama (magnio sulfatu). Po chromatografijos per kolonėlę (silikagelis, etilacetatas:heksanas 2:8) gaunamas norimas pirazolo karboksilatas (4 g), kuris yra gelsva alyva, išsikristalinanti stovint.

[1205] C dalis: Po to B dalies produktas kopuliuojamas su 2'- tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ilaminu pagal anksčiau aprašytą standartinę VVeinreb'o trimetilaliuminio kopuliavimo metodiką. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (metileno chloridas:metanolis, 9:1), ir 90 % išeiga gaunama gryna medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,30 (pl., 1 H), 8,13 (pl., 1H), 7,78-7,23 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,60 (s, 3H),

[1206] 2,40 (s, 3H), 1,01 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 528 (M + H, 100).

[1207] D dalis: Po to C dalies produktas redukuojamas (Parr'o aparate), esant 344,7 kPa vandenilio slėgiui, rūgštinėje terpėje (metanolis, acto rūgštis) per naktj, naudojant 10 % paladi ant anglies. Tirpikliai nugarinami, ir negryna medžiaga maišoma TFA (virinimas su grįžtamu šaldytuvu) 0,5 vai. Po to, nugarinus tirpiklius, gaunamas negrynas benzilamino produktas, kuris gryninamas preparatinės HPLC metodu (acetonitrilo:vandens su 0,5 % TFA, gradientas), ir gaunamas norimas benzilaminas, kuris yra panašūs Į dribsnius bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,6 (s, 3H), 8,14 (pl.s, 2H), 8,01 (d, 1 H), 7,68 (d, 2H(, 7,64-7,54 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,07 (pl.d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 476,2 (M + H, 100).

[1208] 219 pavyzdys

[1209] 1-( 3- aminometil- 4- fluor) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazoIo trifluoracto rūgšties druska

[1210] Pirazolo junginys pagaminamas iš lengvai gaunamos 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo druskos (gautos iš atitinkamo anilino) ir oksimo, gauto iš etil-2,4-dioksovalerato, pagal anksčiau aprašytas metodikas. Šio pirazolo standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su 2'-?ref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ilaminu duoda norimą kopuliuotą amido pirmtaką, kuris po to apdorojamas pagal standartinę metodiką (344,7 kPa vandenilio slėgis, metanolis:acto rūgštis), naudojant 10 % paladj ant anglies. Nugarinus tirpiklius ir po to paveikus TFA 0,5 vai. bei išgryninus preparatinės HPLC metodu kaip aprašyta anksčiau, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 8,25 (pl.s, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, ₂H), 2,30 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 480,2 (M + H, 100).

[1211] 220 pavyzdys

[1212] 1-( 3- aminometil- 4- chlor) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1213] Pirazolo junginys pagaminamas iš lengvai gaunamos 4-chlor-3-cianofenilhidrazino alavo druskos (gautos iš atitinkamo anilino) ir oksimo, gauto iš etil-2,4-dioksovalerato, pagal anksčiau aprašytas metodikas. ¹H BMR (CDCI_s) 5: 7,78 (d, 1H), 7,86-7,55 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,24 (kv, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,28 (t, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 290 (M + H, 100). Aukščiau gauto pirazolo standartinis VVeinreb'o kopuliavimas su 2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ilaminu duoda norimą kopuliuotą amido pirmtaką, kuris po to veikiamas tetrabutilamonio borhidridu (1,5 ekv.) dichlormetane 24 vai. Nugarinus tirpiklį ir išgryninus preparatfnės HPLC metodu kaip aprašyta anksčiau, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 8,25 (pl.s, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,23 (sudėtingas, 12H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 497,1 (M + H, 100).

[1214] 221 pavyzdys

[1215] 1-( 3- aminometil- 4- fluor) fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1216] Benzonitrilo pirmtako, pagaminto pagal aukščiau aprašytą metodiką, redukcija (10 % paladis ant anglies, metanolis/acto rūgštis, 344,7 kPa vandenilio slėgis) duoda norimą junginį, kuris po išgryninimo perparatinės HPLC metodu ir liofilizavimo yra bespalviai kristalai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6: 10,68 (s, 1H), 8,27 (pl.s, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 4H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,18 (pl.d, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 551,9 (M + H, 100).

[1217] 222 pavyzdys

[1218] 1-( 3- aminometil) fenil- 5-[( 2'- aminosuIfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- metilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1219] A dalis: Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilato kopuliavimas su 2'-tref-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-ilaminu pagal anksčiau aprašytą VVeinreb'o metodiką duoda norimą kopuliuotą amido junginj. Šiuo atveju kopuliavimo palengvinimui buvo naudota 1,5 ekvivalento bifenilo analogo. Išgryninus chromatografuojant per silikagelj (metileno chloridas/metanolis, 9/1), gaunamas grynas amidas (60 %), kuris yra šiek tiek gelsva alyva, ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,35 (t, 1H), 8,15 (dd, 1H). 7,96 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 553,9 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 529,9 (M-H, 100).

[1220] B dalis: Po to A dalyje gautas produktas paverčiamas atitinkamu benzilaminu panaudojant anksčiau aprašytą redukcijos metodiką (10 % Pd/C, MeOH/AcOH, 344,7 kPa vandenilio slėgis). Nugarinus tirpiklį, po to standartiniu būdu atskėlus tret-butilo grupę su TFA ir išgryninus preparatinės HPLC metodu, gaunamas grynas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (60 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 10,42 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 8,02 (dd, 1 H), 7,70-7,59 (m, 4H), 7,55-7,29 (m, 6H), 7,19 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,11 (pl.d, 2H), 2,50 (s, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 480 (M + H, 100).

[1221] 223 pavyzdys

[1222] 1-( 3- aminometil) fenil- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1223] A dalis: Etilo 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-karboksilato kopuliavimas su 2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-ilaminu (pagamintas anksčiau kopuliuojant 2-tiometilfenilboro rūgštį su 4-brom-2-fluoranilinu pagal Suzuki kopuliavimo metodiką) pagal anksčiau aprašytą VVeinreb'o metodiką duoda norimą kopuliuotą amido jungini. Išgryninus chromatografuojant per silikageli (metileno chloridas/metanolis, 9/1), gaunamas grynas amidas (80 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Šis amidas taip pat buvo gautas pagal pirmaji (VVeinreb'o) 2-fluor-4-bromanilino kopuliavimą su aukščiau nurodytu pirazolo karboksilatu, po to kopuliuojant pagal Suzuki su 2-tiometilfenilboro rūgštimi ir suoksidinant iki sulfonil-darinio. ¹H BMR (CDCb) 5: 8,39 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,96 (pl.d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,41-7,35 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 593 (M + Na, 100). ESI(-mas) masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 572 (M-H, 100).

[1224] B dalis: A dalies produkto redukcija pagal anksčiau aprašytas metodikas ir gryninimas HPLC metodu duoda norimą jungini, kuris yra bespalviai kristalai (70 %). ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,45 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 3H), 8,08 (dd, 1H), 7,80-7,66 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 5H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 479 (M+H, 100).

[1225] 224 pavyzdys

[1226] 1-( 3- amidinofenil)- 3- metil- 5-[( 3- fluor- 4-( N- morfolino) fenil)-aminokarboniljpirazolo bis- trifluoracetatas

[1227] j šaldomą (0 °C) morfolino (6,03 ml, 69,14 mmol), diizopropilamino (11,83 ml, 67,89 mmol) ir 35 ml etilacetato tirpalą per 1,5 vai. sudedamas 3,4-difluornitrobenzenas (10,0 g, 62,86 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 48 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 25 ml metileno chlorido, 100 ml etilacetato ir 50 ml vandens.

[1228] Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 25 ml EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami magnio sulfatu, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje gaunama geltona kieta medžiaga. Ši negryna medžiaga perkristalinama iš acetono ir vandens, ir gaunama 12,55 g geltonos kristalinės kietos medžiagos. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,99 (m, 2H), 7,14 (t, 1 H, J = 8,79 Hz), 3,71 pl.t, 4H, J = 4,56 Hz), 3,23 (pl.t, 4H, J = 4,76 Hz). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 227 (M + H).

[1229] Parr'o kolboje 100 ml metanolio suspenduojamas N-(3-fluor-4-nitrofenil)morfolinas (6,01 g, 26,59 mmol) ir katalitinis kiekis paladžio ant anglies (10 %). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr'o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 2 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksnį, ir sumažintame slėgyje sukoncentravus filtratą, gaunama 4,50 g N-(3-fiuor-4-aminofenil)morfolino, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 6,73 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,28 (m, 2H), 3,64 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,76 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 197 (M + H, 100). 19F BMR (DMSO-d₆) 5: -124,455.

[1230] C dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-(( 3- fluor- 4-( N- morfolino) fenin-aminokarboniDpirazolo gavimas

[1231] j 1-(3-cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,46 g, 1,88 mmol) ir N-(3-fluor-4-aminofenil)morfolino (0,37 g, 1,88 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,28 g, 2,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, ir gaunama 0,070 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 10,50 (s, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1 H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (pl.t, 4H, J ₌ 4,58 Hz), 2,92 (pl.t, 4H, J =

[1232] 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 406 (M + H, 100), 833 (2M + Na). 19F BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: -122,081.

[1233] D dalis: 1-( 3- Amidinofenin- 3- metil- 5-(( 3- fluor- 4-( N- morfolino) feniO-aminokarboniDpirazolo gavimas

[1234] 1-(3-Cianofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)-pirazolas (0,070 g, 0,173 mmol) ištirpinamas 2 ml chloroformo ir 2 ml etanolio 0 °C temperatūroje. J reakcijos mišinj 1 vai. burbuliukais leidžiamas dujinis vandenilio chloridas. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 15 vai., po to sukoncentruojama sumažintame slėgyje. Gauta kieta medžiaga palaikoma giliame vakuume 2 vai. Po to šis negrynas imidatas ištirpinamas 2 ml etanolio, ir kambario temperatūroje i tirpalą pridedama amonio karbonato (0,25 g, 2,60 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Išgryninus negryną produktą standartiniu HPLC metodu, gaunama 0,016 g gryno 1-(3-amidinofenil)-3-metil-5-((3-fluor-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo.

[1235] ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,53 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 15 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,01 (m, 2H), 3,72 (pl.t, 4H, J = 4,52 Hz), 2,95 (pl.t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,29 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 423 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆) 6: -73,790 ir -121,040. DSGMS išskaičiuota pagal C₂₂H₂₄N₆O₂F₁: 423,194478, rasta 423,192755.

[1236] 225 pavyzdys

[1237] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- metil- 5-[( 3- fluor- 4-( N- morfolino) fenil)-aminokarboniljpirazolo bis- trifluoracetatas

[1238] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- metil- 5-(( 3'- fluor- 4'-( N- morfolino) feniD-aminokarbonillpirazolo gavimas

[1239] j N-(cianofenil)-3-metilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,30 g, 1,22 mmol) ir anksčiau aprašyto N-(3-fluor-4-aminofenil)morfolino (0,24 g, 1,22 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino

[1240] (0,18 g, 1,47 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunama 0,070 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo, ¹H BMR (DMSO-d_s) 8: 10,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,87 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 9,34 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,69 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,92 (pl.t, 4H, J = 4,58 Hz), 2,28 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 406 (M + H, 100), 833 (2M + Na). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: -122,078.

[1241] B dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3- metil- 5-(( 3'- fluor- 4'-( N- morfolino) fenil)-" aminokarbonillpirazolo gavimas 15 ml metanolio ir 1 ml trifluoracto rūgšties suspenduojamas 1-(3-cianofenil)-3-metil-5-((3'-fluor-4'-(N-morfolino)fenilaminokarbonil)pirazolas (0,21 g, 0,519 mmol) ir katalitinis kiekis paladžio ant anglies (10 %). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr'o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 20 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksni, ir sumažintame slėgyje sukoncentruojamas filtratas. Išgryninus negryną medžiagą standartiniais HPLC metodais, gaunamas grynas 1-(3-aminometilfenil)-3-metil-5-((3'-fluor-4'-(N-morfolino)fenilaminokarbonil)pirazolas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,53 (s, 1H), 8,18 (pl.s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H, J, = 15,0 Hz, J₂ = 2,2 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 6,98 (dd, 1H, J, = 9,3 Hz, J₂ = 9,2 Hz), 6,86 (s, 1H), 4,07 (pl.t, 2H, J, = 2,9 Hz, J₂ = 2,6 Hz), 3,69 (pl.t, 4H, J, = 4,4 Hz, J₂ = 4,8 Hz), 2,91 (pl.t, J, = 4,9 Hz, J₂ = 4,8 Hz), 2,47 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk, intensyvumas): 410 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-de) 5: -122,105. DSGMS išskaičiuota pagal C₂₂H₂₅N₅0₂F: 410,199224, rasta 410,197598.

[1242] 226 pavyzdys

[1243] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 3- fluor- 4-( 2- metilimidazol- 1- il)-fenil) aminokarbonil) pirazolo bis- trifluoracetatas

[1244] J 3,4-difiuornitrobenzeno tirpalą 100 ml DMF pridedama 2-metilimidazolo (1,0 g, 12,18 mmol). | reakcijos mišinį pridedama kalio karbonato (2,02 g, 14,61 mmol) ir intensyviai maišoma 24 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir liekana ištirpinama 100 ml etilacetato. Organinės medžiagos plaunamos 6 x 50 ml vandens ir 3 x 50 ml sotaus NaCI tirpalo. Išdžiovinus tirpalą magnio sulfatu ir sukoncentravus gautas organines medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 1,66 g negryno 3-fluor-4-(2-metilimidazo!-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 8,42 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J₂ = 10 Hz), 8,21 (m, 1H), 7,86 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,21 (s, 1H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas): 221,9 (M + H, 100). 19F BMR (DMSO-d₆) 5: -118,512.

[1245] J paladžio ant anglies (10 %) suspensiją 30 ml metanolio pridedama 3-fluor-4-N-(2-metilimidazol-1-il)nitrobenzeno (1,66 g, 7,51 mmol). Reakcijos mišinys patalpinamas j Parr'o hidrogenizatorių, esant 413,7 kPa slėgiui, 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje gaunama 1,40 g negryno 3-fluor-4-N-(2-metilimidazol-1 -il)anilino. ¹H BMR (DMSO-d₅, 300 MHz) 5: 7,02 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,70 (pl.s, 1H), 2,07 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas). 19F BMR (DMSO-d₆) 5: -124,344.

[1246] C dalis: 1- f3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 3'- fluor- 4'-( 2- metilimidazol- 1-il)- feniOaminokarbonil) pirazolo gavimas

[1247] J N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,39 g, 1,30 mmol) ir 3-fluor-4-(2-metilimidazol-1-il)anilino (0,25 g, 1,30 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,19 g, 1,56 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai., po to koncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, ir gaunama 0,16 g gryno l-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-fluor-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 455,2 (M + H, 100).

[1248] D dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 3'- fluor- 4'-( 2- metilimidazol- 1 - iDfeniOamino_karboninoirazolo bis- trifluoracetato gavimas

[1249] Standartinis C dalyje gauto benzonitrilo (0,16 g, 0,344 mmol) transformavimas į benzilaminą, panaudojant katalitini hidrinimą, po išgryninimo HPLC metodu duoda 0,050 g 1-(3-aminometilfenil)-3-trifluormetiI-5-((3'-fluor-4'-(2-metilimidazol-1-il)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetato. ¹H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 11,25 (s, 1H), 7,91-7,52 (m, 10H), 4,12 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 459,1 (M + H, 100). DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota pagal C₂₂H₁₉N₆OF₄: 459,155647, rasta 459,154688.

[1250] 227 pavyzdys

[1251] 1-( 3- cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-(([ 1, 1']- bifen- 4- il) oksimetil) pirazolas

[1252] A dalis: 1- f3 - Cianofenil)- 3 - trifluormetil- 5-(( ri . 1' 1 - bifen- 4- i0oksimeti0-pirazolo gavimas

[1253] | anksčiau aprašyto 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo (0,46 g, 1,73 mmol), 4-hidroksi-[1,1 ']-bifenilo (0,44 g, 2,59 mmol) ir trifenilfosfino (0,68 g, 2,59 mmol) tirpalą 15 ml THF per 1 vai. pridedama dietilazodikarboksilato (0,41 ml,2,59 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 48 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 30 ml vandens ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišius organinius ekstraktus, išdžiovinus juos magnio sulfatu ir negryną medžiagą išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 0,040 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1']-bifen-4-il)oksimetil)-pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 8,01 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88

[1254] (s, 1 H), 5,05 (s, 2H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 420 (M + H, 100), 437 (M + NH4, 63).

[1255] 228 ir 229 pavyzdžiai

[1256] 1-( 3- amidinofenil)- 3- trifluormetii- 5-(([ 1, 1']- bifen- 4- il) oksimetil) pirazolas ( 228 pavyzdys) ir 1-( 3- karboksamidofenil)- 3- trifluormetil- 5-(([ 1, 1']- bifen-4- il) oksimetil) pirazolas ( 229 pavyzdys)

[1257] A dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( ri, 1 ' 1- bifen- 4- iD- oksimetil)-p irazolo ir 1-( 3- karboksamidofenil)- 3- trif[ uormetil- 5-('( T1, 1l1- bifen- 4-iDoksimetiO- pirazolo gavimas

[1258] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1_,]-bifen-4-il)-oksimetil)-pirazolo standartinė Pinner'io amidino transformacija pagal anksčiau aprašytą metodiką, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,22 g 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1']-bifen-4-il)-oksimetil)pirazolo trifluoracetato; ¹H BMR (DMSO-ds) 6: 9,42 (pl.s, 2H), 9,16 (pl.s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,91 (d, 1H. J = 8,1 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 5,26 (s, 2H); ESI masių spektras m/z (santyk, intensyvumas) 437 (M + H, 100); DSGMS (NH₃-Cl): išskaičiuota pagal C₂4H₂₀N₄OF₃: 437,158921, rasta 437,157809; ir 0,002 g 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-(([1,1']-bifen-4-il)oksimetil)-pirazolo;

[1259] 'H BMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 8,18 (s, 1 H), 7,99 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,39 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,27 (dd, 2H, Ji = 7,3 Hz, J₂ = 7,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,21 (s, 2H); ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 479 (M + H + MeCN); DSGMS (NH₃-CI): išskaičiuota pagal C₂₄H₂₀N₄OF₃: 437,15892, rasta 437,157809.

[1260] 230 ir 231 pavyzdžiai

[1261] 1-( 3- amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 2- fluor- 4-( N- morfolino) fenil)-aminokarboniI) pirazolo bis- trifluoracetatas ir 1-( 3- karboksamidofenil)- 3-trifluormetil- 5-(( 2- fluor- 4-( N- morfolino) fenil) aminokarbonil) pirazolas

[1262] j 4-brom-2-fluoranitino (1,03 g, 5,42 mmol), vario(l) bromido (0,039 g, 0,27 mmol) ir kalio karbonato (1,50 g, 10,84 mmol) mišinį pridedama morfolino (10,0 ml, ₁₁₅ mmol). Reakcijos mišinys kaitinamas 130 °C temperatūroje 48 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,11 g gryno 2-fluor-4-(N-morfolino)anilino. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 6,73 (dd, 1H, Ji = 8,8 Hz, J₂ = 9,9 Hz), 6,64 (dd, 1H, J, = 2,6 Hz, J₂ = 13,2 Hz), 6,57 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,02 (m, 4H). ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 197 (M + H, 100). ₁₉F BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8: -133.

[1263] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 2'- fluor- 4'-( N- morfolino) fenin-aminokarboniPpirazolo gavimas

[1264] | maišomą N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (0,17 g, 0,56 mmol) ir dimetilaminopiridino (0,082 g, 0,67 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido supilamas 2-fluor-(N-morfolino)anilino (0,11 g, 0,56 mmol) tirpalas 5 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Sukoncentravus reakcijos mišini sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 0,19 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-((2'-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,94 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dd, 2H, J, = 7,7 Hz, J₂ = 8,1 Hz), 7,12 (s, 1 H), 3,85 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).

[1265] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 2'- fluor- 4'-( N-morfolino) fenil)- aminokarbonil) pirazolo bis- trifluoracetato ir 1-( 3-karboksamido- fenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 2'- fluor- 4'-( N-morfolino) fenil) aminokarbonil) pirazolo gavimas

[1266] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((2'-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo standartinė Pinner'io amidino transformacija, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,10 g 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((2'-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)-pirazolo bis-trifluoracetato: 1H BMR (DMSO-

[1267] d₆, 300 MHz) 5: 10,35 (s, 1H), 9,40 (pl.s, _2H), 9,11 (pl.s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,84-6,71 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H); ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 476,5 (M + H, 100); DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂₂H₂₁N₆O₂F₄ 477,166212, rasta 477,166415; ¹⁹F BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8: -61,354, -74,722; ir 0,002 g 1-(3-karboksamidofenil)-3-trifluormetil-5-((2'-fluor-4'-(N-morfolino)fenil)amino-karbonil)pirazolo; ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1 H), 6,83-6,70 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H); ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 477,5 (M. + H, 100); ¹⁹F BMR (DMSO-de) 5; -61,274, -74,363; DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂₂H₂₀N₅O₃F₄ 478,150228, rasta 478,147507.

[1268] 232 pavyzdys

[1269] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 3- trifIuormetil- 4-( N- morfolino)-fenil) aminokarbonil) pirazolo bis- trifluoracetatas

[1270] | paladžio ant anglies (10 %) suspensiją 25 ml metanolio pridedama 3-trifluormetil-4-N-morfolinonitrobenzeno (1,0 g, 3,62 mmol). Reakcijos mišinys patalpinamas j 1 atmosferos slėgio H₂ kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys perleidžiamas per celito sluoksnį, ir sukoncentravus filtratą sumažintame slėgyje gaunamas norimas anilinas kiekybine išeiga. ¹H BMR

[1271] (DMSO-de) 5: 7,20 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,81 (dd, 1H, J, = 2,9 Hz, J₂ = 8,4 Hz), 3,80 (m,.4H), 3,74 (pl.s, 2H), 2,83 (pl.t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 247 (M + H, 100).

[1272] B dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-(( 3'- trifluormetil- 4'-( N- morfolino)-fenil) aminokarbonil) pirazolo gavimas

[1273] j 3-trifluormetil-4-N-morfolinanilino (0,41 g, 1,67 mmol) ir N-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgšties chloranhidrido (0,50 g, 1,67

[1274] mmol) suspensiją 20 ml metileno chlorido pridedama dimetilaminopiridino (0,25 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,38 g gryno 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-trifluormetil-4'-(N-morfolino)-fenil)aminokarbonil)pirazolo. ¹H BMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5: 7,79 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H, J, = 7,7 Hz, J₂ = 8,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (s, 1H), 3,83 (pl.t, 4H, J ₌ 4,4 Hz), 2,91 (pl.t, 4H, J = 4,4 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 510 (M + H, 100).19FBMR (DMSO-d6) 5:-61,033 ir-62,854.

[1275] C dalis: 1-( 3- Amidinofenil)- 3- trifluormetil- 5-( f3- trifluormetil- 4-( N-morfolino) fenil) aminokarbonil) pirazolo bis- trifluoracetato gavimas

[1276] 1-(3-Cianofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-trifluormetil-4'-(N-morfolino)fenil)-aminokarbonil)pirazolas (0,38 g, 0,75 mmol) transformuojamas j atitinkamą benzilaminą panaudojant anksčiau aprašytą standartinę katalitinę redukciją ir, išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,19 g 1-(3-amidinofenil)-3-trifluormetil-5-((3'-trifluormetil-4'-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolo bis-trifluoracetato.

[1277] ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 10,92 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 4,11 (pl.s, 2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,78 (pl.t, 4H J = 4,4 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 514 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆, 300 Mhz) 5: -59,5₅₇, - 61,305 ir -74,290. DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂₃H₂₂N₅O₂F₆: 514,167770, rasta 514,166332.

[1278] 233 pavyzdys

[1279] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- etii- 5-[( 3- fluor- 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1) 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[1280] Metalinis natris (16,50 g, 717,39 mmol) ištirpinamas 200 ml etanolio. Kai tirpalas atšąla, j jj pridedama 2-butanono (64,26 ml, 717,39 mmol). Po 0,10 vai. j reakcijos mišinį pridedama dietiloksalato (97,43 ml, 717,39 mmol). Reakcijos mišinys pakaitinamas 65 °C temperatūroje 4 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir veikiamas 200 ml 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalo. Ekstrahuojama 200 ml EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 2 x 150 ml vandens ir 2 x 150 ml sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu, koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus gautą liekaną sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 21,13 g gryno etil-2,4-dioksoheksanoato. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 14,40 (pl.s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,40-4,32 (m, 2H), 2,54 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

[1281] j 3A molekulinių tinklelių (30 g) suspensiją 500 ml bevandenio etanolio pridedama etil-2,4-dioksoheksanoato (21,26 g, 0,12 mmol) ir metoksilamino hidrochlorido (10,26 g, 0,12 mmol). Reakcijos mišinys mechaniškai maišomas 24 vai. Po to suspensija nufiltruojama per celito sluoksnį, ir sukoncentravus gautą filtratą, gaunamas negrynas produktas. Po šio negryno produkto sparčiosios chromatografijos gaunama 6,07 g gryno etil(2-metilimino)-4-oksoheksanoato. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 4,33 (kv, 2H, J = 7,2 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (kv, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 201 (M + H, 60), 219 (M + NH4, 100).

[1282] J etil(2-metoksiimino)-4-oksoheksanoato (1,0 g, 4,98 mmol) tirpalą 50 ml ledinės acto rūgšties pridedama 3-cianofenilhidrazino hidrochlorido (0,84 g, 4,98 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai., sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,98 g etil(N-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilato. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 7,77-7,76 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,56 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 4,30-4,23 (m, 2H), 2,73 (kv, 2H, J = 8,0 Hz), 1,33-1,27 (m, 6H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 270 (M + H, 100).

[1283] D dalis: 1-( 3- Cianofenin- 3- etil- 5- f( 4- brom- 2- fluorfenil) aminokarbonin-^pirazolo gavimas

[1284] j 4-brom-2-fluoranilino (2,06 g, 10,82 mmol) ir etil-(3-cianofenil)-3-etil)pirazol-5-karboksilato (0,97 g, 3,61 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido per 0,3 vai. sulašinamas trimetilaliuminis (2,0 M heksanuose, 5,41 ml, 10,82 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., atsargiai skaldomas 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalu, plaunamas 4 x 50 ml 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunama 0,23 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(4-brom-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo. 1H BMR (DMSO-d₆) 6: 8,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J, ₌ 8,0 Hz, J₂ = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 415 (M + H, 100).

[1285] E dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- etil- 5- r( 3- fluor- 2- fref- butilaminosulfonil- H, 1' l-bifen- 4- iOaminokarboninpirazolo gavimas

[1286] | dujiniu azotu išvalytą 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(4-brom-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo (0,23 g, 0,56 mmol), 2-rref-butilaminosulfonilfenilboro rūgšties (0,17 g, 0,67 mmol) ir natrio karbonato (0,12 g, 1,12 mmol) tirpalą 10 ml etanolio ir 20 ml tolueno pridedamas katalitinis kiekis tetrakis-trifenilfosfinpaladžio. Reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 15 vai., koncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,13 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2-rref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d_s) 6: 8,36 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,97 (pl.d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,85 (s, 1 H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J, = 1,8 Hz, J₂ = 11,7 Hz), 7,25 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,79 (kv, 2H, J = 8,0 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,06 (s, 9H).

[1287] Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 546 (M + H, 100). ¹⁹F BMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: -130,963.

[1288] F dalis: 1- f3- Aminometilfenih- 3- etil- 5- f( 3- fluor- 2- fref- butilaminosulfonil-f1. 1 ' 1- bifen- 4- il) aminokarboninpirazolo gavimas

[1289] Standartine E dalyje gauto benzonitrilo transformacija j benzilaminą, panaudojant katalitinę redukciją, ir po to apdorojant virinant su trifluoracto rūgštimi 1 -(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas paverčiamas j 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatą. Negrynas produktas gryninamas pagal standartinę HPLC metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,66 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493,9 (M + H, 100). DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂₅H₂₄N₅O₃FS 493,158390, rasta 493,156279.

[1290] 234 pavyzdys

[1291] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- etil- 5-[( 3- fluor- 2'- metiIsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracetatas

[1292] A dalis: 1-( 3- Cianofenil)- 3- etilpirazol- 5- karboksirūqšties chloranhidrido gavimas

[1293] J šaldomą (0 °C) etilo 1-(3-cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksilato (7,13 g, 26,51 mmol) tirpalą 100 ml vandens ir 150 ml tetrahidrofurano pridedama ličio hidroksido (1,33 g, 31,81 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma per naktį, po to koncentruojama sumažintame slėgyje. Gautas vandeninis tirpalas plaunamas 3 x 100 ml dietilo eterio, ir parūgštinus koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties tirpalu gaunamos baltos nuosėdos, kurios atskiriamos filtruojant vakuume. Ši balta kieta medžiaga palaikoma giliame vakuume 24 vai. ir jos dalis (0,31 g, 1,27 mmol) veikiama oksalilo chloridu (0,17 ml, 1,90 mmol) ir dimetilformamidu

[1294] (0,1 ml) 10 ml metileno chlorido. Palaikius 24 vai, kambario temperatūroje, reakcijos mišinys koncentruojamas, ir palaikius gautą kietą medžiagą giliame vakuume, gaunamas negrynas 1-(3-cianofeni!)-3-etilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridas. Šis chloranhidridas naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

[1295] B dalis: 1 -( 3- CianofeniO- 3- etil- 5- r( 3- fluor- 2'- metilsulfonil- f 1, 1 " l- bifen- 4- in-aminokarbonillpirazolo gavimas

[1296] Į 2-fluor-2'-metilsulfonilfenilanilino hidrochloridą (0,38 g, 1,27 mmol) i r negrynintą 1 -(3-cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridą

[1297] (1,27 mmol) 10 ml dichlormetano pridedama dimetilaminopiridino (0,34 g, 2,79 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 va!., koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,23 g 1 -(3-cianofeniI)-3-etiI-5-[(3-fIuor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,42 (s, 1H), 8,06 (dd, 1 H, Ji = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,85-7,60 (m, 6H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,08 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,67 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 489 (M + H, 100).

[1298] C dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3 - etil- 5- r ( 3- fluor- 2'- metilsulfonil- ri. 1 ' Į- bifen-4- il) aminokarboninDirazolo gavimas

[1299] j 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo (0,103 g, 0,211 mmol) ir kobalto chlorido (0,003 g, 0,021 mmol) suspensiją 10 ml metanolio pridedama natrio borhidrido (0,016 g, 0,422 mmol), Po 1 vai, dar pridedama natrio borhidrido (0,016 g, 0,422 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, gauta liekana tirpinama 1,0 M vandenilio chlorido rūgšties tirpale, ir gaunamos baltos nuosėdos. Atskyrus nuosėdas vakuuminio filtravimo būdu ir kietą medžiagą išgryninus HPLC metodu, gaunama 0,030 g gryno 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo trifluoracetato, ¹H BMR

[1300] (DMSO-d_s) 8: 10,45 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 7,77-7,61 (m, 5H), 7,47-7,31 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,07-4,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,66 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493 (M + H, 100). DSGMS (Cl): išskaičiuota pagal C₂₆H₂₆N4O₃FS 493,170966, rasta 493,172100.

[1301] 235 pavyzdys

[1302] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- etil- 5-[( 2- fluor- 4-( 2- metilsulfonilimidazol- 1- il)-fenil)] aminokarbonil) pirazolo trifluoracetatas

[1303] j maišomą kalio karbonato (40,07 g, 22,60 mmol) suspensiją 175 ml acetono pridedama 1-(4-nitrofenil)imidazolin-2-tiono (5,0 g, 22,60 mmol). ] reakcijos mišinj pridedama jodmetano (1,44 ml, 23,05 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, ir gauta kieta medžiaga tirpinama 200 ml vandens. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama 5,29 g negryno 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,45 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J₂ = 8,0 Hz), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 2,52 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 236 (M + H, 100).

[1304] J šadomą (0 °C) 4-(2'-metiltioimidazol-1-il)nitrobenzeno (1,05 g, 4,47 mmol) tirpalą 40 ml dichlormetano pridedama mefa-chlorperoksi-benzenkarboksirūgšties (1,54 g, ₈,₉₄ mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir laikoma 20 vai. Reakcijos mišinys plaunamas 3 x 75 ml 1,0 M natrio hidroksido tirpalo. Išdžiovinus gautas organines medžiagas magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume, gaunama 0,98 g negryno 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5: 8,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,43 (s, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 268 (M+H, 100).

[1305] Standartinė katalitinė 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)nitrobenzeno (0,98 g, 3,67 mmol) redukcija su paladžiu ant anglies (10 %) metanolyje duoda 0,80 g 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)anilino. 1H BMR (CDCb) 5: 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (dd, 2H, Ji = 18,3 Hz, J₂ = 18,6 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,30 (s, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 238 (M + H, 100).

[1306] D dalis: 1 -( 3- CianofeniO- 3- etil- 5-( f2'- fluor- 4'-( 2- metilsulfonilimidazol- 1 - il)-feniDaminokarboniOpirazolo gavimas

[1307] J 4-(2'-metilsulfonilimidazol-1-il)ani!ino (0,37 g, 1,58 mmol) ir 1-(3-cianofenil)-3-etilpirazol-5-karboksirūgšties chloranhidrido (1,58 mmol) tirpalą 15 ml dichlormetano pridedama dimetilaminopiridino (0,42 g, 3,48 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 vai., sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu gaunama 0,37 g 1-(3-cianofenil)-3-etil-5-((2'-fluor-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)-fenil)aminokarbonil)pirazolo. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 460,9 (M + H, 100), 482,9 (M + Na).

[1308] E dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3- etil- 5- r( 2'- fluor- 4'-( 2- metilsulfonilimidazol-1 - il)- fenimaminokarbonil) pirazolo gavimas

[1309] 1-(3-Cianofenil)-3-etil-5-{(2'-fluor-4'-(2-metilsulfonilimidazol-1-il)-fenil)]-aminokarbonil)pirazolo standartinė katalitinė redukcija su paladžiu ant anglies (10 %) metanolyje, išgryninus HPLC metodu, duoda 0,10 g 1-(3-aminometilfenil)-3-etil-5-[(2'-fluor-4'-(2-metilsu!fonilimidazol-1-il)fenil)]aminokarbonil)pirazolo trifluoracetato. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) 5: 10,78 (s, 1 H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,63 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 5H), 7,26 (d, 1 H, J = 1,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,67 (kv, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H), J = 7,7 Hz). ESI masių spektras m/z (santykinis

[1310] intensyvumas) 464,9 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₅N₅O₃S 465,170886, rasta 465,172332.

[1311] 236 pavyzdys

[1312] 1-[( 6- aminometil) pirid- 2- il)]- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1313] j 2-hidrazinpiridino (0,68 g, 6,24 mmol) tirpalą 15 ml ledinės acto rūgšties pridedama etilo 2-metoksiimino-4-oksopentanoato (0,90 g, 4,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume. Liekana praskiedžiama etilacetatu, plaunama sočiu vandeniniu natrio karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄) ir sukoncentruojama vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,4 g (36 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,45 (dd, 1H), 7,82 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29 (dd, 1 H), 6,70 (s, 1H), 4,25 (kv, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (t, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 232 (M + H, 100).

[1314] J etilo 1-(pirid-2-il)-3-metilpirazo!-5-karboksilato (1,4 g, 6,05 mmol) tirpalą 10 ml ledinės acto rūgšties pridedama 6 ml (didelis perteklius) 30 % H₂0₂. Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 3 vai., po to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros ir supilamas i sotų vandenini natrio karbonatą. Gautas mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSCU) ir sukoncentruojami vakuume. Gautas negrynas N-oksidas ištirpinamas 20 ml tetrahidrofurano, pridedama trimetilsililcianido (2,4 ml, 18,2 mmol), po to dimetilkarbamoilchlorido (11,7 ml, 18,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 65 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti, praskiedžiama etilacetatu, plaunama sočiu vandeniniu rūgščiuoju natrio karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSCU) ir koncentruojama vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,66 g (43 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI₃) 5: 7,98 (m, 2H), 7,61 (td, 1 H), 6,67 (s, 1H), 4,38 (kv, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Amoniako Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 257 (M + H, 100).

[1315] C dalis: 1- r ( 6- Cianopirid- 2- il ) 1- 3- metil- 5- rf2 '- ?ref- butilaminosulfonil- f1 . 1' l - bifen- 4- il)- aminokarboniHpirazolo gavimas

[1316] J (2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-iI)amino (0,24 g, 0,78 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (1,2 ml 2,0 M tirpalo toluene, 2,34 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (= 15 min). J šį tirpalą pridedama etilo 1-(6-cianopirid-2-il)-3-metilpirazol-5-karboksilato (0,20 g, 0,78 mmol) tirpalo metileno chloride. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 3 vai., po to atšaldomas iki 25 °C ir skaldomas, pridedant sotaus vandeninio NH₄CI. Praskiedus etilacetatu, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,15 g (38 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI₃) S: 10,63 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, 2H),7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,97 (s, 9H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 515,1 (M + H, 100).

[1317] D dalis: 1- f( 6- Aminometil) pirid- 2- ill- 3- metil- 5- f( 2'- aminosulfonil- ri . Vl-bifen- 4- iD- aminokarboninpirazolo _trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1318] j 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-?ref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]pirazolo (0,14 g, 0,27 mmol) tirpalą 15 ml absoliutaus etanolio pridedama 12 N HCI (0,023 ml, 0,27 mmol) ir 10 % Pd/C katalizatoriaus (30 mg). Gautas mišinys maišomas esant 1 atm. H₂ slėgiui 18 vai. Po to mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas

[1319] vakuume. Liekana ištirpinama 3 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 20 min. Šis tirpalas atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % T FA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 70 mg (45 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,56 (s, 1 H), 8,18 (pl.s, 3H), 8,02 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,02 (pl.kv, 2H), 2,30 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 462,9 (M+H, 100).

[1320] 237 pavyzdys

[1321] 1-[( 6-( N- hidroksiamidino) pirid- 2- il)]- 3- metil- 5-[( 2'- fref- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- aminokarbonil] pirazolas

[1322] 1- r( 6-( A/- hidroksiamidino) pirid- 2- il) 1- 3- metil- 5- f( 2'- frer-butilaminosulfonil- f1, 1' l- bifen- 4- il)- aminokarbonillpirazolo gavimas

[1323] j 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-[(2'-fref-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,11 g, 0,21 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,054 g, 0,77 mmol) ir natrio karbonato (0,039 g, 0,36 mmol). Šis mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. po to paliekamas atvėsti. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas vakuume. Kieta liekana trinama su eteriu ir gaunama 80 mg (68 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 10,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,59 (td, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,68 (s,1H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (pl.s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 548,1 (M + H, 100).

[1324] 238 pavyzdys

[1325] 1-[( 6-( amidinopirid- 2- il)]- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1326] 1- ff6- fAmidinoDirid- 2- il) 1- 3- metil- 5- f( 2'- aminosulfonil- f1. 1' 1- bifen- 4- in-aminokarbonillpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1327] J 1 -[(6-cianopirid-2-iI)]-3-metil-5-[(2,-frer-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,28 g, 0,54 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama trietilamino (0,38 ml g, 2,7 mmol). Per šį tirpalą burbuliukais lėtai leidžiamos vandenilio sulfido dujos (H₂S perteklius sulaikomas leidžiant per Chlorox balikli) 20 min. Kolba sandariai užkemšama ir paliekama stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Negryno tioamido liekana ištirpinama 10 ml acetono ir po to pridedama 2 ml (didelis perteklius) metilo jodido. Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas' ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metanolyje ir pridedama amonio acetato (1,8 ml 1,5 M tirpalo metanolyje, 2,7 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama trifluoracto rūgštyje, maišoma 80 °C temperatūroje 20 min., po to atvėsinama ir sukoncentruojama vakuume. Ši liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunama 78 mg (24 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,70 (s, 1H), 9,36 (pl.s, 2H), 9,04 (pl.s, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (pl.s, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 476,2 (M + H, 100). DSGMS: išskaičiuota pagal C₂₃H₂₂N₇O₃S: 476,150485, rasta: 476,152830.

[1328] 239 pavyzdys

[1329] 1-[( 6-( amidinopirid- 2- il)]- 3- metiI- 5-[ 3- fluor-( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1330] A dalis: Etilo 1- r( 6- tiokarbonilamino) pirid- 2- ill- 3- metilpirazol- 5-karboksilato gavimas

[1331] J etilo 1-[(6-cianopirid-2-il)]-3-metil-5-karboksilato tirpalą 100 ml absoliutaus etanolio pridedama trietiiamino (2,₇ ml, 19,4 mmol). Per šj tirpalą burbuliukais lėtai leidžiamos vandenilio sulfido dujos (H₂S perteklius sulaikomas leidžiant per Chlorox baliklj) 20 min. Kolba sandariai užkemšama ir paliekama stovėti kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama 10 % vandenine HCI ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSC_u) ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,1 g (97 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti be papildomo gryninimo. 1H BMR (CDCI₃) 5: 9,01 (pl.s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H). 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (pl.s, 1H), 6,66 (s, 1 H), 4,22 (kv, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). ESI (-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 288,9 (M-H, 100).

[1332] B dalis: 1 - f ( 6 - Tiokarbonilamino) pirid- 2 - il1- 3 - metil- 5 - r ( 1 - brom- 3 - fluorfenil-4- il) aminokarbonillpirazolo gavimas

[1333] j 4-brom-2-fiuoranilino (2,17 g, 11,4 mmol) tirpalą 150 ml metileno chlorido sulašinamas trimetilaliuminis (11,4 ml 2M tirpalo toluene, 22,8 mmol). Šis tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (15-20 min), po to pridedama etilo 1 -[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-meti!pirazol-5-karboksilato (1,1 g, 3,8 mmol) metileno chloride. Gautas tirpalas maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai., po to atvėsinamas ir skaldomas lašinant sotų vandeninį amonio chloridą. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Kieta liekana gryninama trinant su eteriu, ir likusi kieta medžiaga išdžiovinama vakuume; gaunama 1,26 g (76 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,62 (pl.s, 1 H), 10,20 (pl.s, 1H), 8,84 (pl.s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (t, 1 H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,30 (s, 3H) m.d.

[1334] C dalis: 1- r ( 6 -( N- fref- butiloksikarbonil) aminoiminometil) pirid- 2- il1- 3 - metil-5 - r ( 1- brom- 3- fluorfenil- 4- il) aminokarboniHpirazolo gavimas

[1335] 1-[(6-tiokarbonilamino)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-brom-3-fluorfenil-4-il)-aminokarbonil]pira2olo (1,09 g, 2,51 mmol) tirpalą 100 ml acetono pridedama 12 ml (didelis perteklius) metilo jodido. Gautas tirpalas maišomas 60 °C

[1336] temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metanolyje ir pridedama amonio acetato (8,3 ml 1,5 M tirpalo metanolyje, 12,5 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,0 g negryno amidino. j 0,5 g (1,2 mmol) šios liekanos 10 ml piridino pridedama di-fref-butildikarbonato (0,52 g, 2,4 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (0,29 g, 2,4 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu, 10 % vandeniniu HCI ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄) ir koncentruojama vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 0,15 g norimo junginio. 1H BMR (CDCI₃) 5: 9,08 (pl.s, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z 516,9/518,9

[1337] D dalis: 1- r( 6-( N- freNbutiloksikarbonil) aminoiminometil) pirid- 2- in- 3- metil-5- r3- fluor-( 2'- tiometoksi- ri. 1' 1- bifen- 4- il) aminokarboninpirazolo gavimas

[1338] J 1-[(6-(N-fref-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[(1-brom-3-fluorfenil-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,15 g, 0,29 mmol) tirpalą 15 ml benzeno pridedama 2-tiometoksifenilboro rūgšties (0,07 g, 0,42 mmol), tetrabutilamonio bromido (0,01 g, 0,03 mmol), natrio karbonato (0,09 g, 0,85 mmol) ir 0,80 ml vandens.' Mišinys degazuojamas azoto srove, po to pridedama tetrakis-trifenifosfinpaladžio (0,06 g, 0,05 mmol). Mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti, po to jis praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per celitą, ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,157 g (95 %) norimo junginio. Ši medžiaga yra pakankamai gryna, ir ją galima naudoti be papildomo gryninimo. 1H BMR (CDCI3) 5: 8,₄0 (t, 1H), 8,02 (pl.s, 2H), 7,60-7,20 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 560,9 (M + H, 100).

[1339] E dalis: 1- r( 6-( Amidinopirid- 2- in7- 3- metil- 5- f3- fiuor-( 2'- metilsulfonil- f1. 1' 1-bifen- 4- il) aminokarbonillpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1340] J 1-[(6-(N-rre?-butiloksikarbonil)aminoiminometil)pirid-2-il]-3-metil-5-[3-fluor-(2'-tiometoksi-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,157 g, 0,28 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama 3-chlorperoksi-benzenkarboksirūgšties (0,17 g, 0,99 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio metasulfito tirpalu, sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 20 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas vakuume. Ši liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunama 80 mg (47 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,52 (s, 1H), 9,42 (pl.s, 2H), 9,08 (pl.s, 2H), 8,31 (t, 1 H), 8,12 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 493,9 (M + H, 100). "

[1341] 240 pavyzdys

[1342] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- meti|^ 5-(( 2- metoksi- 4-( N- morfolino) fenil)-aminokarbonil) pirazolo trifluoracetatas

[1343] A dalis: 1-( 3- N-( benziloksikarbonil) aminofenil)- 3- meti[- 5-(( 2- metoksi- 4-( N- morfolino) feniDaminokarbonil) pirazolo gavimas

[1344] | 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metilpirazol-5-karboksi-rūgšties (183 mg, 0,5 mmol) tirpalą DMF (10 ml) pridedama PyBrop (brom-tris-pirolidino-fosfonio heksafluorfosfato, 280 mg, 0,6 mmol), ir gautas tirpalas

[1345] maišomas kambario temperatūroje 10 min. Pridedama N,N-diizopropiletilamino (1 ml) ir maišoma dar 10 min. Po to j šį tirpalą pridedama 2-metoksi-4-N-morfo!inanilino (125 mg, 0,6 mmol), ir gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 3 vai. Kai mišinys atvėsta iki kambario temperatūros, j jj pridedama DOWEX (50WX8-100 jonitinė derva, 0,5 g) ir maišoma dar 0,5 vai. Mišinys nufiltruojamas, ir liekana plaunama EtOAc (50 ml). Filtratas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (5 x 10 ml), džiovinamas MgS0₄, ir išgryninus chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas produktas (261 mg, 95 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,42-7,31 (m, 10H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,42 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,41 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, ₄H), 3,78 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 556 (M + H, 100).

[1346] B dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3- metil- 5-(( 2- metoksi- 4-( N- morfolino) fenin-aminokarboniDpirazolo trifluoracetato gavimas

[1347] J 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((2-metoksi-4-(N-morfolino)fenil)aminokarbonil)pirazolą (100 mg, 0,18 mmol) pridedama trifluoracto rūgšties (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grižtamu šaldytuvu 4 vai. Sukoncentravus tirpalą ir išgryninus plonasluoksnės chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunamas klampus skystis (60 mg, 80 %).¹H BMR (CD₃OD) 5: 7,58 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 422 (M + H, 100).

[1348] 241 pavyzdys

[1349] 1-( 3- aminometilfenil)- 3- metil- 5-[ 4'-( 3"- metiI- 5"- okso- 3"- pirazolin- 2"- il)-fenil) aminokarbonil) pirazolo trifluoracetatas

[1350] A dalis: 1-( 3- N-( benziloksikarboninaminofenil)- 3- metil- 5-( M-'-( 3"- metil- 5"-okso- Dirazolin- 2"- il) fenil) aminokarbonil) pirazolo gavimas

[1351] j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metilpirazol-5-karboksi-rūgšties (150 mg, 0,41 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (brom-tris-pirolidino-fosfonio heksafluorfosfato, 233 mg, 0,5 mmol), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 10 min. J ši tirpalą pridedama N,N-dimetilpiridino (70 mg, 0,57 mmol) ir maišoma dar 10 min. Po to pridedama 2-(4-aminofenil)-3-metil-3-pirazoli-5-ono (125 mg, 0,6 mmol), ir gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 24 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (100 ml), plaunamas 1N HCI (10 ml), sočiu NaCI tirpalu (5 x 10 ml), džiovinamas MgS0₄, ir išgryninus chromatografuojant per kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas produktas (260 mg). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 537,2 (M + 1, 100).

[1352] B dalis: 1-( 3- Aminometilfenil)- 3- metil- 5-[ 4'-( 3"- metil- 5"- okso- 3"-pirazolin- 2"- il)- fenil) aminokarbonil) pirazolo trifluoracetato gavimas

[1353] j 1-(3-N-(benziloksikarbonil)aminofenil)-3-metil-5-((4'-(3"-metil-5"-okso-pirazolin-2"-il)fenil)aminokarbonil)pirazolą (260 mg) pridedama trifluoracto rūgšties (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Sukoncentravus tirpalą ir išgryninus plonasluoksnės chromatografijos metodu (etilacetatas), gaunamas klampus skystis (120 mg, 74,6 % per dvi stadijas).¹H BMR (CD₃OD) 5: 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (pl.s, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 403,1 (M + H, 100).

[1354] 242 pavyzdys

[1355] 1-[ 3- aminometil) fenil]- 5-[( 2'- metilsuIfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-3-( metiltio) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1356] 2 I talpos kolboje su mechaniniu maišikliu ir grjžtamu šaldytuvu, argono atmosferoje metilmagnio bromidas (3,0 M Et₂Ū, 84 ml, 252 mmol) praskiedžiamas iki 1,0M THF (168 ml), palaikant vonios temperatūrą žemiau 40 °C. Per 30 min. pridedama anglies disulfido (22,6 ml, 376 mmol) tirpalo THF (23 ml), ir reakcijos mišinys laikomas 40 °C temperatūroje 135 min. Šildymas nutraukiamas, ir reakcijos mišinys atšaldomas iki -72 °C. Per 35 min., laikant vidinę temperatūrą žemiau -60 °C, pridedama ličio diizopropilamido (2,0 M heptane, THF ir etilbenzene, 126 ml, 252 mmol). Gauta tiršta, tamsiai raudonai oranžinė masė laikoma maždaug -60 °C temperatūroje 160 min. Per 45 min. pridedama dimetilsulfato (48 ml, 504 mmol), ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 70 min. Mechaninis maišiklis išjungiamas, ir reakcijos mišinys laikomas kambario temperatūroje 17 vai. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂0 (300 ml) ir supilamas j vandenin) rūgščiojo natrio karbonato tirpalą (20 %, 500 ml). Visos operacijos atliekamos argono atmosferoje. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis ekstrahuojamas vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu (25 %, 200 ml), džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas iki maždaug 100 ml. Gauta alyva distiliuojama vakuume (garų temperatūra 70 °C, 10 mm Hg), ir gaunama 25,37 g produkto, užteršto etilbenzenu (nustatyta gryno produkto išeiga yra 15,59 g, 52 %). ¹H BMR (CDCI_s) 5: 5,24 (s, 2H), 2,36 (s, 6H) m.d.

[1357] B dalis: Metilo 4, 4- di( metiltio)- 2- okso- but- 3- enoato gavimas

[1358] 1,1 '-Di(metiltio)etileno (19,73 g, turinčio 9,95 g gryno junginio, 83 mmol) tirpalas Et₂0 (125 ml) atšaldomas iki -60 °C argono atmosferoje. Per 3 min. pridedama oksalilo chlorido (5,6 ml, 64 mmol), leidžiant vidinei temperatūrai pasiekti -55 °C. Per 20 min. reakcijos mišinys sušildomas iki -15 °C, ir per 2 min. pridedama sauso metanolio (20 ml, 494 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama toliau šilti ir maišoma kambario temperatūroje 2 vai. Gautas mišinys praskiedžiamas Et₂0, ir nufiltravus argono atmosferoje gaunama geltona kieta medžiaga (8,28 g, 63 %).¹H BMR (CDCb) 5: 6,84 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) m.d.

[1359] C dalis: Metilo 1-( 3- cianofenin- 3-( metiltio) pirazol- 5- karboksilato gavimas

[1360] Sausame metanolyje (20 ml) sumaišomas metilo 4,4-di(metiltio)-2-okso-but-3-enoatas (2,0 g, 9,7 mmol), trietilaminas (1,5 ml, 10,7 mmol) ir m-cianofenilhidrazino hidrochloridas (1,81 g, 10,7 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 47 va!. Reakcijos mišinys nugarinamas, chromatografuojamas per silikagelį (CH₂Cl₂, po to 40 % EtOAc/heksanuose); gaunama dalinai išgryninto tarpinio junginio (1,91 g), kuris vėl ištirpinamas acetonitrile (85 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 23 vai. Negrynas reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelį (CH₂CI₂), ir gaunamas norimas pirazolas (780 mg, 29 %).¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) m.d.

[1361] D dalis: Metilo 1- r3 - aminometil) feniH- 3-( metiltio) pirazol- 5- karboksilato gavimas

[1362] į metilo 1-(3-cianofenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato (777 mg, 2,8 mmol) tirpalą sausame DMF (50 ml) pridedama C₀CI₂ (39 mg, 0,30 mmol) ir NaBH₄ (158 mg, 4,2 mmol). Pradinis tirpalas yra smaragdo žalumo spavos, po to pasidaro juodas. Pamaišius 2 vai., dar pridedama NaBH4 (145 mg, 3,8 mmol). Dar po 3 vai. vėl pridedama CoCI₂ (330 mg, 2,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 17 vai. Reakcijai sustabdyti pridedama metanolio (10 ml) ir maišoma 40 min. Šis reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki 30 ml, chromatografuojamas per silikagelį (0%-100% EtOAc/heksanuose, po to 10-30 % MeOH/CHCb), ir gaunamas norimas produktas (198 mg, 25 %).¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,41 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,90 (s, 1 H), 4,02 (pl.s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) m.d.

[1363] E dalis: Metilo 1- r3 - ff- butoksikarbonilaminometil) fenin- 3-( metiltio) pirazol-5- karboksilato gavimas

[1364] J metilo 1-[3-aminometil)feni!]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato (195 mg, 0,70 mmol) suspensiją sausame THF (8 ml) pridedama di-f-butildikarbonato (184 mg, 0,84 mmol). Pamaišius 3 vai., tirpimui palengvinti dar pridedama THF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas dar 16 vai., ir dar pridedama di-f-butildikarbonato (54 mg, 0,25 mmol). Po dar 5 vai. pridedama trietilamino (100 į.lI, 0,72 mmol) ir maišoma 2 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir ekstrahuojamas du kartus H₂0. Vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami EtOAc. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na₂S04, nufiltruojama, nugarinama ir chromatografuojama per silikagelj (30 % EtOAc); gaunamas norimas produktas (228 mg, 86 %).¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,37 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 4,87 (pl.s, 1 H), 4,38 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) m.d.

[1365] F dalis: l- r3-^ Butoksikarbonilaminometi!) fenin- 3-( metiltio) pirazol- 5-karboksirūašties gavimas

[1366] J metilo 1 -[3-(r-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksilato (50 mg, 0,13 mmol) tirpalą THF (2 ml) pridedama vandeninio LiOH (1,0 M, 160 _Įil, 0,16 mmol). Gautas tirpalas maišomas 19 vai. Dar pridedama LiOH (30 įiI, 0,03 mmol) ir maišoma 3 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp H₂0 ir Et₂0/Et0Ac. Vandeniniai ekstraktai neutralizuojami HCI (0,1 M, 1,0 ml), pridedant ledo. Šis vandeninis tirpalas ekstrahuojamas vieną kartą Et₂0/Et0Ac. Dar pridedama HCI (0,1 M, 0,5 ml) ir vėl ekstrahuojama Et₂0/Et0Ac. Galutinis pH 3,5 pasiekiamas dar pridėjus HCI (0,1 M, 0,4 ml). Šis tirpalas vėl ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai, gauti po parūgštinimo, sumaišomi, džiovinami MgS04, nufiltruojami, ir nugarinus gaunamas norimas produktas (54 mg, 100 %).¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,33 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 4,35 (pl.d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,27 (pl.s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) m.d.

[1367] G dalis: 1- r3-( f- Butoksikarbonilaminometil) fenill- 5- r( 2'- metilsulfonil-[ 1. 1' 1-bifen- 4- i0aminokarbonill- 3-( metiltio) pirazolo gavimas

[1368] J 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksi-rūgšties (94 mg, 0,26 mmol) ir oksalilo chlorido (35 įiI, 0,40 mmol) mišinį sausame CH₂CI₂ (3 ml) pridedama DMF (3 arba 4 lašai). Gautas tirpalas maišomas 55 min. ir nugarinamas. Palaikius kelias minutes giliame vakuume, junginys vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (3 ml), pridedama 4-amino-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifenilo hidrochlorido (85 mg, 0,30 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (85 mg, 0,70 mmol) ir maišoma 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc, Sumaišytos organinės fazės ekstrahuojamos vandeniniu NaHC0₃, po to vandenine HCI (0,1 M, atšaldyta ledu). Sluoksnių atsiskyrimui pagerinti pridedama kieto NaCI. Organinis sluoksnis pašalinamas, o vandeninis tirpalas ekstrahuojamas dar du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂S04, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikageli (50 % EtOAc/heksanuose), ir gaunamas norimas produktas (65 mg, 43 %). ESI masių spektras m.z = 615 (M + Na) + .

[1369] H dalis: 1- r3 - Aminometi0fenin- 5 - r ( 2'- metilsulfonil- ri , 1 ' l - bifen- 4- il) amino-karbonin- 3-( metiltio) pirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas 1 -[3-(f-Butoksikarbonilaminometil)fenil ]-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 'j-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolas (65 mg, 0,11 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (3 ml) ir TFA (1 ml) ir maišoma 17 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ir išgryninus preparatinės HPLC metodu (10-90 % MeCN/H₂0/0,5 % TFA), gaunamas norimas produktas (37 mg, 55 %).¹H BMR (DMSO) 5: 10,78 (s, 1H), 8,21 (pl.s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (m, 5H), 7,45 (m, 6H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (pl.d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,84 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z = 493 (M + H, 100).

[1370] 243 pavyzdys

[1371] 1-( 3- aminometil- 4- fluorfenii)- 3- trifIuormetil- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1372] j 3-ciano-4-fluorfenilhidrazino švino chlorido (10 g, 26,6 mmol) mišinj acto rūgštyje (150 ml) pridedama 1,1,1-trifluor-2,4-pentandiono (4,09 g, 26,6 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per n akt j. Acto rūgštis nugarinama rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana

[1373] paskirstoma tarp etilacetato (200 ml) ir vandens (150 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 100 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (etilacetats:heksanas, 1:10) gaunamas 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas (4,0 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 270 (M + H, 100).

[1374] B dalis: 1-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 3- trifluormetil- 5- brommetilpirazo[ o gavimas

[1375] J 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazo!o (4,0 g, 14,87 mmol) tirpalą anglies tetrachloride (50 ml) pridedama NBS (2,65 g, 14,87 mmol) ir benzoilo peroksido (0,36 g, 1,48 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (80 ml) ir rūgščiojo natrio karbonato (sotus, 80 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (60 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama, ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (etilacetatas:heksanas, 1:10) gaunamas 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolas (2,5 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 348 (M + H, 100).

[1376] C dalis: 1-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 3- trifluormetil- 5- hidroksimetilpirazolo gavimas

[1377] j 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolo (2,5 g, 7,18 mmol) tirpalą DMSO (40 ml) pridedama vario(l) oksido (2,16 g, 15,08 mmol) ir vandens (12 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 cC temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir maišoma per naktj. Kitą dieną mišinys nufiltruojamas per celitą, filtravimo sluoksnis plaunamas etilacetatu (20 ml), filtratas paskirstomas tarp etilacetato (50 ml) ir vandens (50 ml), organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (3 x 30 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (etilacetatas:heksanas, 1:6) gaunamas 1-(3-ciano-

[1378] 4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolas (1,7 g). Cl masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 286 (M + H, 100).

[1379] D dalis: 1-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 3- trifluormetil- 5- hidroksikarbonilmetil-pirazolo gavimas

[1380] Į 1-(3-ciano-4-fluorfeni!)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo (1,5 g, 5,26 mmol) tirpalą acetonitrile 0 °C temperatūroje (30 ml) pridedama Nal0₄ (2,65 g, 11,05 mmol), katalitinis kiekis RuCI₃ ir vandens (30 ml). Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros per naktį. Acetonitrilas nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (60 ml) ir HCI (10 %, 25 ml). Organinė fazė atskiriama, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilmetilpirazolas (1,4 g). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 298 (M + H, 100).

[1381] E dalis: 1-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 3- trifluormetil- 5- f( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-ri, 1' 1- bifen- 4- il) aminokarboninpirazolo gavimas

[1382] J 1-(3-ciano-4-fiuorfeni!)-3-trifiuormetil-5-hidroksikarbonilmetilpirazolo (0,20 g, 0,67 mmol) tirpalą metileno chloride (20 ml) pridedama CICOCOCI (0,84 g, 6,7 mmol) ir lašas DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Metileno chloridas ir CICOCOCI perteklius nugarinamas rotoriniu garintuvu. Liekana vėl ištirpinama metileno chloride (20 rnl) ir j tirpalą pridedama 2'-metilsulfonil-[1,1^!]-3-fluor-4-aminobifenilo (0,20 g, 0,67 mmol) ir DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną metileno chloridas nugarinamas rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (30 ml) ir HCI (10 %, 20 ml). Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu (2 x 20 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 'j-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolas (0,32 g). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 569 (M + Na, 100).

[1383] F dalis: 1-( 3- Aminometil- 4- fluorfenil)- 3- trifluormetil- 5- f( 3- fluor- 2'- metilsulfonil- f1. 1' 1- biferi- 4- inaminokarboninDirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1384] j l-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1^!]-bifen-4-i!)amino-karbonil]pirazolo (50 mg) tirpalą etanolyje (20 ml) pridedama paladžio (10 % ant aktyvuotos anglies, 40 mg). Mišinys hidrinamas, esant 310 kPa slėgiui, per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, filtratas sukoncentruojamas, liekana gryninama HPLC metodu (atvirkštinės fazės gradientas) ir gaunamas 1-(3-aminometil-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (40 mg) trifluoracto rūgšties druskos pavidalu. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 551 (M+H, 100).

[1385] Etilo 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfoniI-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato trifluoracto rūgšties druska

[1386] j natrio etoksidą (75 ml 21 % tirpalo etanolyje, 0,20 mol) 300 ml etanolio per 30 min. supilamas 2-acetilfurano (20,0 g, 0,18 mol) ir dietiloksalato (26,5 g, 0,18 mol) mišinys 200 ml tetrahidrofurano. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir kietos medžiagos perplaunamos eteriu. Kietos medžiagos ištirpinamos vandenyje ir tirpalas parūgštinamas 10 % HCI. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu, etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), koncentruojamas vakuume ir gaunama 21,9 g (57 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 7,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,39 (kv, 2H), 1,40 (t, 3H) m.d.

[1387] B dalis: Etilo 1- r( 3- ciano) feniH- 5-( 2- fur- 2- il)- pirazol- 3- karboksilato gavimas

[1388] j etilo 4-(2-furil)-2,4-dioksobutanoato (3,00 g, 14,3 mmol) tirpalą 50 ml absoliutaus etanolio pridedama 3-hidrazinbenzonitrilo (2,09 g, 15,7 mmol) ir p-toluensulfonrūgšties (2,45 g, 14,3 mmol). Šis mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, liekana tirpinama etilacetate, nufiltruojama per silikagelio sluoksnį ir koncentruojama vakuume. Perkristalinus liekaną iš heksanų, gaunama 3,1 g (70 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCI₃) 5: 7,80-7,70 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (s, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1H), 4,45 (kv, 2H), 1,42 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 308,1 (M + H) + .

[1389] C dalis: Etilo 1- f( 3- ciano) fenil1- 5-( karboksi) pirazol- 3- karboksilato gavimas

[1390] J etilo 1-[(3-ciano)fenil]-5-(2-fur-2-il)-pirazol-3-karboksilato (1,00 g, 3,25 mmol) tirpalą 50 ml acetonitrilo/vandens/anglies tetrachlorido (2:3:2) mišinio pridedama natrio perjodato (3,13 g, 14,64 mmol) ir rutenio trichlorido hidrato (0,015 g, 0,071 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄) ir koncentruojama vakuume. Liekana trinama su eteriu ir gaunama 0,9 g (96 %) norimo junginio. ¹H BMR (DMSO-d6) 5: 8,15 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,30 (kv, 2H), 1,27 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras: (AP+) m/z 286,1 (M + H)+.

[1391] D dalis: Etilo 1 -( 3- cianofenil)- 5 - r ( 3- fluor- 2 '- metilsulfonil- M , 1 ' Į- bifen- 4- iO-aminokarboninpirazol- 3- karboksilato gavimas

[1392] J etilo 1-[(3-ciano)fenil]-5-(karboksi)pirazol-3-karboksilato (0,49 g, 1,72 mmol) tirpalą 10 ml benzeno pridedama oksalilo chlorido (0,22 ml, 2,58 mmol) ir apie 3 lašus dimetilformamido. Šis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metileno chloride ir pridedama (3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino (0,52 g, 1,72 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (0,63 g, 5,17 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais:etilacetatu) ir gaunama 0,70 g (76 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCI3) 6: 8,32 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,07 (pl.d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,49 (kv, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 533,2 (M + H) + .

[1393] E dalis: Etilo 1- f3- faminometil) fenin- 5- ff3- fiuor- 2'- metilsulfonil- n . 11-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1394] j etilo 1 -(3-cianofenil)-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazol-3-karboksilato (0,20 g, 0,38 mmol) tirpalą 100 ml absoliutaus etanolio pridedama 2 ml trifluoracto rūgšties ir 50 mg 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Šis mišinys maišomas, esant 344,7 kPa vandenilio slėgiui, Parr'o aparate 24 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 130 mg (53 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. 1H BMR (DMSO-d₆) 5: 9,76 (s, 1 H), 8,64 (pl.s, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (kv, 2H), 3,88 (pl.s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,19 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 537,2 (M + H)4.

[1395] 245 pavyzdys

[1396] 1-[ 3-( aminornetil) fenil]- 5-[( 3- fluor- 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazol- 3- karboksirūgšties trifluoracto rūgšties druska

[1397] J etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[(3-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1^!]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato trifluoracto rūgšties druskos (0,03 g, 0,05 mmol) tirpalą 5 ml 1:1 etanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (0,013 g, 0,23 mmol), Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., po to parūgštinamas pridedant kelis lašus trifluoracto rūgšties. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (52 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ^ BMR (DMSO-d₆) 8: 10,60 (s, 1H), 8,19 (pl.s, 3H), 8,06 (d, 1 H), 7,75 (m, 1H), 7,69-7,51 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1H), 4,11 (pl.s, 2H), 2,90 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z 509,2 (M + H) + .

[1398] 246 pavyzdys

[1399] 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 3-[ aminokarbonil]- 5-[ 3- fluor-( 2'- metiIsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1400] A dalis: Etilo 1- r3-( N-( freNbutiloksikarboni0aminometi0fenin- 5- r3- fluor-( 2'- metilsulfonil- n , 1' 1- bifen- 4- il) aminokarbonillpirazol- 3- karboksilato gavimas

[1401] j 244 pavyzdyje gauto etilo 1-[3-(aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2^:-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,26 g, 0,40 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama di-čref-butildikarbonato (0,09 g, 0,40 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (0,15 g, 1,20 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu .

[1402] (eliuuojama 2:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 0,24 g (80 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCI₃) 5: 8,28 (t,,1H), 8,14 (d, 1H), 7,89 (pl.s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 4,86 (pl.s, 1H), 4,40 (kv, 2H), 4,33 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,40 (t, 3,H), 1,37 (s, 9H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 635,2 (M-H, 100).

[1403] B dalis: 1- r3-( Aminometi0fenil1- 3- raminokarbonill- 5- r3- fluor-( 2'-metilsulfonil- H . 1 ' l- bifen- 4- inaminokarboninpirazolo trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1404] | etilo 1 - [3-(N-(fref-butiloksikarbonil)aminometjl)fenil]-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,24 g, 0,38 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 tetrahidrofurano/vandens pridedama kalio hidroksido (0,08 g, 1,5 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1 vai., po to atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Liekana praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama 1:1 heksanu/etilacetatu. Organinis ekstraktas atskiriamas. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas vandeniniu HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSC_U) ir sukoncentruojami vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml acetonitrilo, atšaldoma iki 0 °C ir pridedama trietilamino (0,10 ml, 0,71 mmol) ir /zo-butilchlorformiato (0,067 ml, 0,52 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama amoniako (0,95 ml 2M tirpalo metanolyje, 1,88 mmol) ir reakcijos mišinys, leidžiant jam sušilti iki kambario temperatūros, maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties, maišoma kambario temperatūroje 2 vai. ir koncentruojama vakuume. Išgryninus šią liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 115 mg (40 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. 1H BMR (DMSO-d_e) 5: 9,53 (s, 1H), 8,78 (pl.s, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (m, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,15 (pl.s, 1H), 3,99 (pl.s, 2H), 2,60 (s, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) (ESI) m/z 508,2 (M+H, 100).

[1405] Etilo 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 3- trifluormetil- 5-[ 3- fluor-( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarboniI] pirazol- 4- karboksilato trifluoracto rūgšties druska

[1406] I 3-hidrazinbenzoriitrilo HCI druskos (₁,₃ g, 7,66 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama trfluoracetaldehido etil-hemiacetalio (1,33 g, 9,19 mmol). Gautas mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml dimetilformamido ir pridedama N-bromsukcinimido (1,36 g, 7,66 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu, sočiu vandeniniu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), ir sukoncentravus vakuume gaunama 2,1 g (95 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir jį galima naudoti negrynintą. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 8,16 (pl.s, 1 H), 7,47-7,30 (m, 4H) m.d.

[1407] I heksanu perplauto natrio hidrido (3,5 g 60 % dispersijos mineralinėje alyvoje, 90,8 mmol) suspensiją 200 ml tetrahidrofurano pridedama dietilkarbonato (10,7 g, 90,8 mmol) ir 2-acetilfurano (5,0 g, 45,4 mmol). Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir skaldomas lėtai pilant 10 % vandeninę HCI. Tetrahidrofuranas nugarinamas vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSC_u) ir sukoncentravus vakuume gaunama 6,9 g (83 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir ji galima naudoti negrynintą. BMR (CDCI₃) 5: 7,61 (t, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,20 (kv, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,25 (t, 3H) m.d.

[1408] C dalis: Etilo 1-[( 3- ciano) fenil1- 3- trifluormetil- 5- rfuril- 2- inpirazol- 4 karboksilato gavimas

[1409] ] etilo 3-(2-furil)-3-oksopropanoato (1,87 g, 10,26 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (2,6 ml 21 % tirpalo etanolyje, 6,84 mmol). Po to pridedama N-(3-cianofenil)trifluoracetohidrazonoilbromido (1,0 g, 3,42 mmol) tirpalo absoliučiame etanolyje. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas eteriu. Atskiriami

[1410] sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 4:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,80 g (63 %) norimo junginio. 'H BMR (CDCI₃) 5: 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,33 (kv, 2H), 1,32 (t, 3H) m.d.

[1411] D dalis: Etilo 1- f( 3- ciano) fenin- 3- trifluormetil- 5- fkarboksilpirazol- 4 karboksilato gavimas

[1412] J etilo 1 -[(3-ciano)fenil]-3-trifluormetil-5-[furil-2-il]pirazol-4 karboksilato (0,75 g, 2,0 mmol) tirpalą 30 ml acetonitrilo/vandens/anglies tetrachlorido (2:3:2) mišinio pridedama natrio perjodato (1,92 g, 9,0 mmol") ir rutenio trichlorido hidrato (0,008 g, 0,04 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄) ir koncentruojama vakuume. Ši liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu natrio karbonatu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI, po to ekstrahuojamas etilacetatu. Etilacetato ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄), ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,40 g (56 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir gali būti naudojamas negrynintas. 'H BMR (CDCI3) 5: 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,55 (kv, 2H), 1,47 (t, 3H) m.d. ESI(-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 352,1 (M-H, 100).

[1413] E dalis: Etilo 1-[ 3- fciano) fenill- 3- trifluormetil- 5- f3- fluor- f2'- metilsulfonil-ri . 1 ' l- bifen- 4- inaminokarbonillpirazol- 4- karboksilato gavimas

[1414] | etilo 1-[(3-ciano)fenil]-3-trifluormetil-5-[karboksi]pirazol-4 karboksilato (0,33 g, 0,93 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,12 ml, 1,4 mmol) ir apie 3 lašus dimetilformamido. Šis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama metileno chloride ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,34 g, 2,79 mmol) ir (2-fluor-2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino

[1415] hidrochlorido (0,28 g, 0,93 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu rūgščiojo natrio karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais:etilacetatu) ir gaunama 0,25 g (45 %) norimo junginio. ¹H BMR (CDCI3) 5: 11,27 (s, 1 H), 8,29 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,51 (kv, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 623,1 (M + Na, 100).

[1416] F dalis: Etilo 1- r3-( aminometil) fenin- 3- trifluormetil- 5- f3- fluor-( 2'-metilsulfonil- ri. 1' 1- bifen- 4- il) aminokarboninpirazol- 4- karboksilato trifluoracto rūgšties druskos gavimas

[1417] j etilo 1-[3-(ciano)fenil]-3-trifiuormetil-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (0,13 g, 0,22 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama kone. HCI (0,018 ml, 0,22 mmol) ir 20 mg 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Šis mišinys maišomas, esant 1 atm. vandenilio slėgiui, 18 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (21 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,22 (s, 1H), 8,21 (pi.s, 3H), 8,06 (dd, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 7,80-7,40 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 4,26 (kv, 2H), 4,13 (pl.kv, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,14 (t, 3H) m.d. ESI(+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) (AP+) m/z 605,2 (M + H, 100).

[1418] 248 pavyzdys

[1419] 1-[ 3-( aminometii) fenil]- 5-[ 3- fluor-( 2'- metilsuIfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3-( metiltio) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1420] A dalis: 1- F3-( f- Butoksikarbonilaminometil) fenin- 5-[ 3- fluor-( 2'-metilsulfonil- f 1. n- bifen- 4- inaminokarbonil1- 3-( metiltio) Dirazolo gavimas

[1421] j l-[3-^butoksikarbonilaminometil)fenil]-3-(metiltio)pirazol-5-karboksi-rūgšties (553 mg, 1,5 mmol ir oksalilo chlorido (260 jai, 3,0 mmol) tirpalą sausame CH₂CI₂ (30 ml) pridedama DMF (3 lašai). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir nugarinamas. Gauta kieta medžiaga vėl ištirpinama sausame CH₂CI₂ (30 ml) ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (585 mg, 4,8 mmol). Pamaišius 4 min., dalimis per 5 min. pridedama 4-amino-3-fluor-2'-metilsu[fonil-[1,1']-bifenilo hidrochlorido (530 mg, 1,8 mmol) ir maišoma 22 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vieną kartą sočiu NaHC0₃, po to vieną kartą atšaldytu 0,1 M HCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgS04, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikageli (40-50 % EtOAc/heksanai), ir gaunamas norimas produktas (378 mg, 41 %). ¹H B M R (CDCb) 5: 8,38 (pl.t, 1H), 8,21 (dd, 1 H, J = 7,7, J' = 1,1 Hz), 7,81 (pl.s, 1 H), 7,65 (td, 1H, J = 7,4, J' = 1,4 Hz), 7,58 (td, J = 7,7, J' = 1,5 Hz), 7,43 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J ₌ 8,8 Hz), 6,84 (s, 1H), 4,90 (pl.s, 1H), 4,39 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) m.d.

[1422] B dalis: 1- r3-( Aminometil) fenill- 5- r3- fluor-( 2'- metilsulfonil- f1 , 1;l- bifen- 4-il)- aminokarbonil1- 3-( metiltio) pirazolo gavimas

[1423] 1-[3-(f-Butoksikarboni(aminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2'-metilsu[fonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolas (287 mg, 0,47 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (5 ml) ir TFA (5 ml), ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Nugarinus reakcijos mišini ir liekaną išgryninus preparatinės HPLC metodu (10-70 % MeCN/H₂0/0,05 % TFA), gaunamas norimas produktas (271 mg, 92 %).¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,60 (s, 1H), 8,25 (pl.s, 2H), 8,13 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,82 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5 Hz), 7,74 (m, 3H), 7,48 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) m,d. APcl masių spektras m/z = 511 (M + H, 100).

[1424] 249 pavyzdys

[1425] 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 5-[ 3- fluor-( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 3-( metilsulfonil) pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1426] J 1-[3-(f-butoksikarbonilaminometil)fenil]-5-[3-fluor-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-3-(metiltio)pirazolą (89 mg, 0,15 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama MCPBA (110 mg, 57-86 %) ir maišoma kambario tenperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vieną kartą sočiu Na₂S0₃, po to vieną kartą sočiu NaHC0₃. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S04, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas vėl ištirpinamas CH₂CI₂ (1,5 ml) ir TFA (1,5 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 5 vai. Nugarinus gautą tirpalą ir liekaną išgryninus preparatinės HPLC metodu (10-70 % MeCN/H₂0/0,05 % TFA), gaunamas norimas produktas.¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,75 (s, 1H), 8,20 (pl.s, 2H), 8,06 (dd, 1H, J = 8,0, J' = 1,5 Hz), 7,70 (m, 5H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,1, J' = 1,7 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,36 (s, 3H), 2,91 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 543 (M + H, 100).

[1427] 250 pavyzdys

[1428] 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 5-[( 4-( 5-( metoksiaminokarbonil) imidazol- 1- iI) fen-1- il) aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1429] A dalis: 4-Aminonitrobenzeno (5,3 g, 38,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butilglioksilatu (10,0 g, 76,9 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu maišant 18 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryninta liekana naudojama tolimesnėje stadijoje. J imino (10,0 g, 40,0 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (50 ml) pridedama kalio karbonato (11,0 g, 80,0 mmol) ir tozilmetilizocianato (11,7 g, 60,0 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas, ir liekana trinama su metilo alkoholiu. Nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunamas imidazolas (5,9 g, 59 % per 2 stadijas). Redukcija iki anilino vykdoma MeOH, pridėjus 10 % Pd/C, esant 344,7 kPa slėgiui, 18 vai. MS (ESI) m/z (santykinis intensyvumas) 216 (M+H, 100).

[1430] B dalis: Po to A dalies produktas kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3-trifiuormetilpirazolkarboksirūgštimi pagal anksčiau aprašytą chloranhidridų metodologiją. Išgryninus produktą chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (heksanas:etilacetatas, 4:3), gaunamas grynas kopuliuotas produktas. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 481 (M+H, 100).

[1431] C dalis: B dalies produktas (200 mg, 0,4 mmol) THF (3 ml) veikiamas 1N NaOH (0,8 ml, 0,8 mmol). Gautas reakcijos mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje, po to 1N HCI parūgštinamas iki pH 7, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas magnio sulfatu ir koncentruojamas. Gauta rūgštis (100 mg, 0,2 mmol) ištirpinama THF (5 ml), veikiama DIEA (0,001 ml, 0,6 mmol), metoksilamino hidrochloridu (0,030 g, 0,36 mmol) ir TBTU (83 mg, 0,2 mmol), ir maišoma 18 vai. kambario temperatūroje. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, ekstraktas džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikageli metodu (metanolis/metileno chloridas, 1:9), gaunamas tarpinis metoksihidroksamatas (60 mg, 56 %). ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 496 (M + H, 100). Po to nitrilo redukcija į benzilaminą atliekama standartinėmis sąlygomis. ¹H BMR (CD₃OD) 5: 3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,80 (m, 3H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 442 (M + H, 100).

[1432] 251 pavyzdys

[1433] 1-[ 3-( aminometil) fenil]- 5-[( 4-( 5-( metil- 1, 2, 3- triazol- 1- il) fen- 1- il)-aminokarbonil]- 3- trifluormetilpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[1434] A dalis: 4-fr©f-Butil-[l-(4-nitrofenil)]-5-metil-1,2,3-triazol-1 -ilkarboksilato (Maybridge Chemical Company, 0,5 g, 1,6 irimo!) tirpalas TFA (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana suredukuojama iki anilino standartinėmis sąlygomis ir negryninama. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 2,36 (s, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 175 (M + H, 100).

[1435] B dalis: Po to šis tarpinis junginys kopuliuojamas su 1-(3-cianofenil)-3-trifluormetilpirazolkarboksirūgštimi pagal anksčiau aprašytą chloranhidridų metodologiją, gautas nitrilas redukuojamas iki benzilamino, ir išgryninus produktą atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. 1H BMR (CD₃OD) 6: 2,35 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H) m.d. ESI masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 500 (M + H, 100).

[1436]

[1437] Tolimesnėse lentelėse duoti būdingi šio išradimo junginių pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienoje lentelės grafoje nurodytas pavyzdys apima visus lentelės pradžioje nurodytų formulių junginius. Pavyzdžiui, 2 lentelės 1 pavyzdys apima visus a-nn formulių junginius, o 3 lentelės 1 pavyzdys apima visus a-nn formulių junginius.

[1438] A grupės tolimesnėse lentelėse yra tokios:

[1439]

[1440] Šio išradimo junginius galima panaudoti kaip antikoaguliantus žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia

[1441] naudojamas terminas "tomboemboliniai sutrikimai" apima arterinius arba veninius širdies kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių sutrikimus, pavyzdžiui, tokius kaip nepastovi angina, pirmasis arba pasikartojantis miokardo infarktas, staigi išeminė mirtis, trumpalaikis išeminis priepuolis, paralyžius, aterosklerozė, veninė trombozė, giluminių venų trombozė, tromboflebitas, arterinė embolija, galvos smegenų kraujagyslių embolija, inkstų embolija ir plaučių embolija. Manoma, kad šio išradimo junginių antikoaguliantinis poveikis yra dėl faktoriaus Xa arba trombino inhibavimo.

[1442] Šio išradimo junginių, kaip faktoriaus Xa inhibitorių, efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus faktorių Xa ir sintetinį substratą. Chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos faktoriumi Xa, greitis buvo matuojamas ir nesant, ir esant šio išradimo junginių. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis kontroliuojamas spektrofotometriškai, matuojant 405 nm bangos ilgio spindulių sugerties padidėjimą. Sugerties pokyčio, esant 405 nm bangos ilgiui, greičio sumažėjimas, kai yra inhibitoriaus, rodo fermento inhibavimą. Šio tyrimo rezultatai išreiškiami inhibavimo konstanta K,.

[1443] Faktoriaus Xa tyrimai buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 8000, Substrato hidrolizės Michaelio konstanta, Km, buvo nustatyta 25 °C temperatūroje, naudojant Lineweaver'io ir Burk'o metodą. K, reikšmės buvo nustatytos, leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus faktoriaus Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM -1 mM) esant inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir 25-30 min. intervale buvo matuojami greičiai (sugerties pokyčio greičio priklausomybė nuo laiko). K reikšmėms išskaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:

[1444] v0 yra kontrolinės reakcijos greitis, nesant inhibitoriaus, vs yra reakcijos greitis, esant inhibitoriui,

[1445] Kj yra fermento:inhibitoriaus komplekso disociacijos konstanta,

[1446] Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad visa eilė šio išradimo junginių turi K < 10 jiM, o tai rodo, kad šie junginiai yra tinkami kaip veiksmingi Xa inhibitoriai.

[1447] Šio išradimo junginių prieštrombozinis poveikis gali būti pademonstruotas, panaudojant triušių arterinio-veninio (AV) šunto trombozės modelj. Šiame modelyje buvo naudojami 2-3 kg masės triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg, i.m.) ir ketamino (50 mg/kg) mišiniu. Fiziologiniu tirpalu pripildytas AV šuntas yra prijungiamas tarp šlauninės arterijos ir šlauninės venos vamzdelių. AV šuntas susideda iš 6 cm jungiamojo vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo. Kraujas teka iš šlauninės arterijos per AV šuntą j šlauninę veną. Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą. Po 40 min. šuntas atjungiamas ir pasveriamas šilkinis siūlas, padengtas trombu. Prieš atidarant AV šuntą, duodami tiriamieji agentai arba tirpiklis (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdais). Trombo susidarymo procentinis inhibavimas nustatomas kiekvienai tiriamajai grupei. Tiesinės regresijos būdu nustatomos ID_5o reikšmės (dozė, kuri sukelia 50 % trombo susidarymo inhibavimą). (I) formulės junginiai taip pat gali būti naudojami kaip serino proteazių, būtent žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl šių junginių inhibicinio poveikio, buvo nustatyta, kad jie gali būti tinkami fiziologinių reakcijų, kraujo koaguliavimo ir uždegimo, kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai arba gydymui. Konkrečiau, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai ligų, atsirandančių dėl padidinto trombino aktyvumo, tokių kaip miokardo infarkto, gydymui, ir kaip reagentai, naudojami kaip antikoaguliantai, paverčiant kraują plazma diagnostiniams arba kitiems pramoniniams tikslams.

[1448] Buvo parodyta, kad kai kurie šio išradimo junginiai dėl jų sugebėjimo inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą, katalizuojamą trombinu, išgrynintoje sistemoje, yra tiesiogiai veikiantys serino proteazės trombino inhibitoriai. In vitro inhibavimo konstantos buvo nustatytos pagal Kettner et al. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis, aprašytą metodą. Šiuose bandymuose buvo spektrofotometriškai kontroliuojama chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. | tiriamąjį mišinį pridėjus inhibitoriaus, gaunamas sugerties sumažėjimas, o tai rodo, kad trombinas yra inhibuojamas. Buvo inkubuojamas žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN), imant 0,2 nM koncentraciją 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 6000, su Įvairiomis substrato koncentracijomis 0,20-0,02 mM intervale. Po 25-30 min. inkubavimo, buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant sugerties esant 405 nm bangos ilgiui padidėjimą, kuris atsiranda dėl substrato hidrolizės. Inhibavimo konstantos yra gaunamos iš reakcijos greičio atvirkštinių priklausomybių nuo substrato koncentracijos, naudojant standartinį Linevveaver'io ir Burk'o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo nustatyta, kad kai kurie šio išradimo junginiai turi K mažesnę nei 10 įiM; tai patvirtina, kad šio išradimo junginiai gali būti naudojami kaip veiksmingi trombino inhibitoriai.

[1449] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba deriniuose su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais agentais yra kiti antikoaguliantai arba koaguliavimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombolitiniai arbafibrinolitiniai agentai.

[1450] Šie junginiai gali būti skiriami žinduoliui terapiškai efektyviais kiekiais. Terminas "terapiškai efektyvus kiekis" reiškia tokį (I) formulės junginio kiekį, kuris, jeigu jis yra skiriamas 'žinduoliui vienas arba derinyje su papildomu terapiniu agentu, gali efektyviai apsaugoti nuo tromboembolinės ligos arba pagerinti būklę arba sustabdyti ligos progresavimą.

[1451] Terminas "skiriamas derinyje" arba "kombinuota terapija" reiškia, kad (I) formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami drauge gydomam žinduoliui. Vartojant derinyje kiekvienas komponentas gali būti vartojamas tuo pačiu metu arba vienas po kito bet kokia tvarka skirtingu laiku. Tokiu būdu, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito taip, kad būtų pasiektas norimas terapinis efektas. Kitais antikoaguliantais (arba koaguliavimą inhibuojančiais agentais), kurie gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, bei kiti faktoriaus Xa inhibitoriai, tokie kaip aprašyti skyrelyje "išradimo kilmė" nurodytose publikacijose.

[1452] Čia naudojamas terminas "prieštrombocitiniai agentai (arba trombocitus inhibuojantys agentai)" reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui, trombocitų agregaciją, adheziją arba granulių sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) Įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, Įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistų formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas. Kitais tinkamais prieštrombocitiniais agentais yra tiklopidinas, Įskaitant jo farmaciškai tinkamas druskas arba jo provaisto formas. Tiklopidinas yra taip pat pageidautinas junginys, kadangi yra žinoma, kad jis švelniai veikia virškinimo traktą. Dar kitais tinkamais trombocitus inhibuojančiais agentais yra llb/llla antagonistai, tromoksano-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksano-A2-sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai tinkamos druskos arba provaistų formos.

[1453] Čia naudojamas terminas "trombino inhibitoriai (arba (prieštrombininiai agentai)" reiškia serino proteazės trombino inhibitorius. Inhibuojant trombinąyra sustabdomi Įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombocitų aktyvavimas, kuriame tarpininkauja trombinas (t.y., pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus-1 ir/arba serotinino granulių sekrecija), ir/arba fibrino susidarymas. Šios srities specialistai žino daug trombino inhibitorių, ir turima omenyje, kad jie visi gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai,

[1454] borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas ir jų provaistų formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilo ir peptidinius darinius, kaip antai C-galiniai lizino, ornitino, arginino, homoarginino a-aminoboro rūgšties dariniai ir atitinkami jų izotiuronio analogai. Čia vartojamas terminas "hirudinas" apima tinkamus hirudino analogus, čia vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudinas. Borpeptidiniai trombino inhibitoriai apima junginius, aprašytus Kettner et al.. US patentas No. 5,187,157 ir Europos patentinė paraiška, publikacijos Nr. 293881 A2, kurie čia duodami kaip literatūros šaltiniai. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra aprašyti PCT paraiškoje, publikacijos Nr. 92/07869 ir Europos patentinėje paraiškoje, publikacijos Nr. 471,651 A2, kurie čia duodami kaip literatūros šaltiniai.

[1455] Čia naudojamas terminas "trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai (arba trombolitikai arba fibrinolitikai)" reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant jų farmaciškai tinkamas druskas arba jų provaistų formas. Čia vartojamas terminas "anistreplazė" reiškia anizoilintą plazminogeno strepotokinazės aktyvatoriaus kompleksą, tokj kaip, pavyzdžiui, aprašytas Europos patentinėje paraiškoje Nr. 028,489, kuri duodama kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas "urokinazė" reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę; pastaroji dar vadinama prourokinaze.

[1456] Šio išradimo (I) formulės junginių vartojimas derinyje su tokiu papildomu terapiniu agentu gali būti efektyvesnis nei vieno junginio arba agento vartojimas, nes gali leisti vartoti mažesnes kiekvieno iš jų dozes. Mažesnės dozės sumažina pašalinių poveikių galimybę, o tuo pačiu padidina sugumą.

[1457] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės arba kontrolės standartai, tyrimuose, susijusiuose su faktoriaus Xa inhibavimu. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip standartas bandyme, kuriame

[1458] palyginamas žinomas jo aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nėra žinomas. Tai leidžia eksperimentatorių! užtikrinti, kad bandymas buvo tinkamai atliktas ir duoda galimybę palyginti, ypatingai jeigu tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Kuriant naujus bandymus arba metodikas, šio išradimo junginius galima panaudoti jų efektyvumui išbandyti.

[1459] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudojami diagnostiniuose bandymuose, kuriuose dalyvauja faktorius Xa. Pavyzdžiui, faktoriaus Xa buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 j eilę tirpalų, kuriuose yra tiriamasis mėginys, ir esant reikalui vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpale, kuriame yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA atsiradimas, bet jis neatsiranda esant šio išradimo junginio, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra faktoriaus Xa.

[1460] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinėmis dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (jos apima ir prolonguoto išsiskyrimo arba išsiskyrimo laikui bėgant vaistines formas), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intraveniniam (boliusai arba infuzija), intraperitoniniam, poodiniam arba intraraumeniniam vartojimui pritaikytomis formomis; visos tokios dozuotos formos yra žinomos farmacijos specialistams. Junginiai gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie yra vartojami kartu su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu priklausomai nuo vartojimo būdo ir įprastos farmacinės praktikos.

[1461] Suprantama, kad šio išradimo junginių dozavimo režimas turi priklausyti nuo žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminės charakteristikos, jo prigimtis ir vartojimo būdas; recipiento rūšis, amžius, lytis, sveikatos stovis, medicininė būklė ir svoris, simptomų prigimtis ir laipsnis, bendras gydymo būdas, gydymo dažnumas, vartojimo būdas, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimas ir norimas gauti efektas. Gydytojas-terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti reikiamą efektyvų vaisto kiekj, reikalingą tromboembolinio susirgimo profilaktikai, pašalinimui arba progresavimo sustabdymui.

[1462] Pagal bendrus principus kiekvieno veikliojo ingrediento, jeigu jis naudojamas nurodytiems poveikiams, peroralinė dienos dozė turėtų būti maždaug 0,01-1000 mg/kg kūno masės per dieną, geriau 0,01-100 mg/kg kūno masės per dieną, o visų geriausia - 1-20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/ per minutę, esant pastoviam infuzijos greičiui. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė arba bendra dienos dozė gali būti padalinta atskiromis dozėmis 2-4 kartus per dieną.

[1463] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami formomis, skirtomis vartoti i nosį per vietiniam vartojimui tinkamus skiediklius, arba transderminiais būdais, naudojant transderminius pleistrus. Jeigu vartojama transderminių įvedimo sistemų forma, geriau, kai viso dozavimo režimo metu dozavimas yra nepertraukiamas.

[1464] Junginiai paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (čia bendrai vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai pasirinktais, atsižvelgiant į pageidaujamą vartojimo formą, t.y. peroraliniam vartojimui skirtos tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir sutinkamai su bendrąja farmacine praktika.

[1465] Pavyzdžiui, peroralinio vartojimo tabletėse arba kapsulėse veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišytas su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai priimtinu inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, gliukozė, metilceliuliozė, magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis, sorbitolis ir pan.; peroralinio vartojimo skystoje formoje peroraliniai vaisto komponentai gali būti sumaišyti su peroraliniu, netoksišku, farmaciškai priimtinu inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, i mišinį gali būti įterpiami tinkami rišikliai, tepalai, suirimą skatinantys agentai ir nuspalvinantys agentai. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrūs, kaip antai gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės dervos, tokios kaip akacija, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais gali būti natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan.

[1466] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami liposominių jvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir daugialamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš įvairių fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.

[1467] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sumaišomi su tirpiais polimerais, kaip vaisto nešikliais j reikiamą vietą. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamid-fenolis, polihidroksietilaspartamid-fenolis arba polietilenoksido-polilizinas, kaip pakaitus, turintis palmitoilo liekanas. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sumaišomi su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamam vaisto išsiskyrimui gauti, pavyzdžiui, su polipieno rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, poli-s-kaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir susiūtais arba amfifatiniais hidrogelių blok-kopolimerais.

[1468] Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro 0,5-95 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.

[1469] Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms

[1470] tabletėms pagaminti. Ir tabletės," ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonį arba apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengtos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.

[1471] Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir

[1472] Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip rūgštusis natrio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

[1473] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

[1474] Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:

[1475] Daug kapsulių vienetų gali būti pagaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

[1476] Galį būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas teigiamo poslinkio siurbliu j želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės plaunamos ir išdžiovinamos.

[1477] Tabletės gali būti pagaminamos įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonj arba uždelstą adsorbciją.

[1478] Injekcijoms tinkama parenterinė kompozicija gali būti pagaminama maišant 1,5 masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propileno glikolyje ir vandenyje. Šis tirpalas gali būti padaromas izotoniniu, pridedant natrio chlorido, ir sterilizuojamas.

[1479] Vandeninės suspensijos gali būti pagaminamos peroraliniam vartojimui taip, kad jos kiekvienuose 5 ml būtų 100 mg smulkiai sumalto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P.) ir 0,025 ml vanilino.

[1480] Jeigu šio išradimo junginiai yra deriniuose su kitais antikoaguliantais, pavyzdžiui, (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,1-100 mg, o antrojo antikoagulianto - maždaug 1-7,5 mg/kg paciento kūno masės. Tablečių dozuotoje formoje šio išradimo junginių kiekis paprastai gali būti maždaug 5-10 mg dozuotame vienete, antrojo antikoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.

[1481] Jeigu (I) formulės junginiai yra vartojami derinyje su antitrombocitiniu agentu, pagal bendrus principus, paprastai (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg, o antitrombocitinio agento - maždaug 50-150 mg, geriau maždaug 0,1-1 mg (I) formulės junginio ir maždaug 1-3 mg antitrombocitinio agento kilogramui paciento kūno masės.

[1482] Jeigu (I) formulės junginiai yra vartojami derinyje su trombolitiniu agentu, paprastai (I) formulės junginio dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg kilogramui paciento kūno masės, o trombolitiniu agentų dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, lyginant su doze, kai vartojamas vienas trombolitinis agentas.

[1483] Jeigu vienas arba daugiau aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų yra vartojami su (I) formulės junginiu, paprastai kiekvieno komponento kiekis dienos dozėje ir tipiška dozuota forma gali būti sumažinama, lyginant su įprasta agento doze, kai jis vartojamas vienas, dėl derinyje naudojamų terapinių agentų adityvinių arba sinergetinių efektų.

[1484] Tuo atveju, jeigu jie yra vartojami viename dozuotame vienete, yra galimybė, kad tarp derinio komponentų pasireikš cheminė sąveika. Dėl šios priežasties, kai (I) formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra kartu viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sukomponuoti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingedientų yra minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali būti padengiamas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų, bet taip pat ir kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų neišsiskirs skrandyje, bet išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, užtikrinančia prolonguotą išsiskyrimą per visą virškinimo traktą, ir taip pat tarnaujančia fizinio kontakto tarp derinio veikliųjų ingredientų minimizavimui. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, kad šio komponento išsiskyrimas būtų tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų apimti produkto-derinio vaistinę formą, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto išsiskyrimo medžiaga ir/arba enterinio išsiskyrimo polimeru, o antrasis komponentas yra taip pat padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo hidroksipropilmetilceliulioze (HPMC) arba kita šioje srityje žinoma atitinkama medžiaga, norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais sukuria papildomą barjerą sąveikai su kitu komponentu.

[1485] Šie ir kiti kontakto tarp produkto-derinio komponentų, kai vartojama atskiroje dozuotoje formoje arba vartojama atskirų formų pavidalu, bet tuo pačiu metu arba tuo pačiu būdu kartu, minimizavimo būdai yra nesunkiai suprantami šios srities specialistams.

[1486] Savaime suprantama, kad aukščiau duotų patarimų pagrindu yra galimos įvairios šio išradimo modifikacijos. Todėl turi būti suprantama, kad toliau duodamos apibrėžties ribose šis išradimas gali būti įgyvendinamas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra la-lh:

3. Junginys pagal 2 punktą, _besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra lla-llf:

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:E yra fenilas turintis pakaitą R arba 2-piridilas turintis pakaitą R;D yra pasirinktas iš NH₂, C(0)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂l CH₂NHCH₃,CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje: irR yra pasirinktas iš H, OCH3, Cl ir F.

5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfenilo, 4-chlor-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluor-3-aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarboni!pirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo ir 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo.

6. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:Z yra C(O) ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir B yra pasirinktas iš X-Y, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo irimidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH₂)_rOR², halogeno, C,.4-alkilo,(CH₂)rNR²R^2a ir (CF₂)rCF3;R^4a yra pasirinktas iš Ci.₄-alkilo, CF₃l S(0)pR^5, S0₂NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo;X yra CH2 arba C(O); irY yra pasirinktas iš pirolidino ir morfolino.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo ir 2-metoksifenilo; irB yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo,2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1 -pirolidinokarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1 '-CF3)-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinokarbonilo, 2-metil-1 -imidazolilo, 5-metil-1-imidazolilo, 2-metilsulfoni!-1 -imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3-triazolilo.

8. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:E yra fenilas, turintis pakaitą R, arba 2-piridilas, turintis pakaitą R:D yra pasirinktas iš NH₂, C(0)NH₂, C(=NH)NH₂, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃,CH(CH₃)NH₂ ir C(CH₃)₂NH₂, su sąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje; irR yra pasirinktas iš H, OCH₃, Cl ir F:Z yra C(0)CH₂ ir CONH, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N jungties su grupe A;A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo, ir juose yra 0-2 pakaitai R⁴; ir B yra pasirinktas iš X-Y, fenilo, pirolidino, morfolino, 1,2,3-triazolilo irimidazolilo, ir juose yra 0-1 pakaitas R^4a;R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš OH, (CH₂)_rOR², halogeno, Ct- 4-alkilo,(CH₂)rNR²R^2a ir (CF₂)rCF3;R^4ayra pasirinktas iš C_i.₄-alkilo, CF₃, S(0)pR^5, S0₂NR²R^2a ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo; X yra CH2 arba C(O); irY yra pasirinktas iš pirolidino ir morfolino.

9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D-E yra pasirinktas iš 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 3-aminometilfenilo, 3-aminokarbonilfenilo, 3-(metilaminometil)fenilo, 3-(1-aminoetil)fenilo, 3-(2-amino-2-propil)fenilo, 4-chlor-3-aminofenilo, 4-chlor-3-amidinofenilo, 4-chlor-3-aminometilfeni!o, 4-chlor-3-(metilaminometil)fenilo, 4-fluor-3-aminofenilo, 4-fluor-3-amidinofenilo, 4-fluor-3-aminometilfenilo, 4-fluor-3-(metilaminometil)fenilo, 6-aminopirid-2-ilo, 6-amidinopirid-2-ilo, 6-aminometilpirid-2-ilo, 6-aminokarbonilpirid-2-ilo, 6-(metilaminometil)pirid-2-ilo, 6-(1-aminoetil)pirid-2-ilo, 6-(2-amino-2-propil)pirid-2-ilo;A yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo ir 2-metoksifenilo; irB yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-CF₃-fenilo, 2-(aminosulfonil)fenilo, 2-(metilaminosulfonil)fenilo, 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 1-pirolidinokarbonilo, 2-(metilsulfonil)fenilo, 4-morfolino, 2-(1'-CF₃)-tetrazol-2-il)fenilo, 4-morfolinokarbonilo, 2-metil-1-imidazolilo, 5-metil-1 -imidazolilo, 2-metilsulfonil-1 -imidazolilo ir 5-metil-1,2,3-triazolilo.

10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra Ha formulės junginys.

11. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llb formulės junginys.

12. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llc formulės junginys.

13. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra lld formulės junginys.

14. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra lle formulės junginys.

15. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra llf formulės junginys.

16. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D yra pasirinktas iš C(=NR⁸)NR⁷R⁸, C(0)NR⁷R⁸, NR⁷_R⁸ ir CH₂NR⁷R⁸, susąlyga, kad M žiede D grupė E grupės atžvilgiu yra meta- arba para-padėtyje;E yra fenilas, turintis pakaitą R, arba piridilas, turintis pakaitą R;R yra pasirinktas iš H, Cl, F, OR³, CH₃, CH₂CH₃, OCF₃ ir CF₃;Z yra pasirinktas iš C (O), CH₂C(0), C(0)CH₂, NHC(O) ir C(0)NH, su sąlyga,kad Z nesudaro N-N jungties su žiedu M arba grupe A;_R1a ir R^1b, nepriklausomai vienas nuo kito, nėra arba jie yra pasirinkti iš-(CH2)r-Rv, NCH2R1", OCH2 R¹", SCH₂ R1", N(CH2)2(CH2)tRr, 0(CH₂)₂(CH₂)tR¹ ir S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, arba yra sujungti tarpusavyje susidarant 5-8-narei sotaus, dalinai sotaus arba nesotaus žiedo sistemai, kurioje yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kurioje yra 0-2 heteroatomai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R¹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₃-alkilo, halogeno, (CF₂)_rCF₃,OR² NR²R^2a, C(0)R^2c, (CF₂)_rC0₂R^2c, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², NR²C(0)R^2b, NR²C(0)₂R^2b, C(0)NR²R^2a, S02NR2R2a irNR2S02R2b;A yra pasirinktas iš vienos iš tokių-karbociklinių ir heterociklinių sistemų,kuriose yra 0-2 pakaitai R⁴:fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo,tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo ir imidazolilo;B yra pasirinktas iš: Y, X-Y, NR²R₂a, _C(=NR²)N_R²R₂a ir NR^2C(⁼NR²)N_R²_R2a; X yra pasirinktas iš CH₂, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(0)-, -C(=NR)-, -CH(N_R²R^2a)-i-C(0)NR^2-, -NR²C(0)-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, ir -0-;Y yra NR²R_2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N arba O-N jungties;kitu atveju Y pasirinktas iš vienos iš tokių karbociklinių ir heterocikliniųsistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo,morfolinilo, tiofenilo, pirolilo, pirolidinilo, oksazolilo, izoksazolilo, izoksazolinilo, tiazolilo, izotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oksadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oksadiazolilo, 1,2,4-oksadiazolilo, 1,2,5- oksadiazolilo, 1,3,4-oksadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo ir 1,3,4-triazoIilo;R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, C₁.4-alkilo, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂,NHC(=NH)NH₂, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C₁.₄-alkilas, N_R²_S0₂R⁵, S(0)pR⁵ ir (CF₂)rCF3;R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš =0, OH, Cl, F, Ci.₄-alkilo,(CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, CH( = NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, S0₂NR²_R2a, NR²S0₂-C_i.₄-alkilas, NR²_S02R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF₃ ir 1-CF₃-tetrazol-2-ilo;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R⁵ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OH, OR², Cl, F, CH₃, CN, N02, .(CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, CH(₌NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂ ir S0₂NR²R^2a;R⁷ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, Ci.₆-alkilo, Ci.₆-alkilkarbonilo,Ci-₆-alkoksigrupės, Ci-₄-alkoksikarbonilo, benzilo, Ce-io-ariloksigrupės, C₆-io-ariloksikarbonilo, C₆io-arilmetilkarbonilo, Ci.₄- alkilkarboniloksi-Ci-₄-alkoksikarbonilo, C₆-io-arilkarboniloksi-C_i.₄-alkoksikarbonilo, C₁-₆-afkilaminokarbonilo, fenilaminokarbonilo ir fenil-Ci.₄-alkoksikarbonilo; R⁸ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.₆-alkilo ir benzilo; okitu atveju R⁷ ir R⁸ kartu sudaro morfolino grupę; ir R⁹ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₆-alkilo ir benzilo.