[LT] Šis išradimas pateikia patogų preparatyvinį būdą, leidžiantį sintezuoti N,O-diacilinius beta-fenilserino darinius su skirtingomis acilinėmis grupėmis. Sistemoje skruzdžių rūgštis - vandenilio fluoridas vykstančią N-acilinių beta-fenilserino darinių acilinės grupės N - O migraciją lydi N-formilinimas. Šiuo būdu iš N-acil-treo- bei eritro-DL-beta-fenilserinų etilo esterių, juos paveikus 1,5 % vandenilio fluorido tirpalu skruzdžių rūgštyje geromis išeigomis sintezuoti nauji N-formil-O-acil-treo- bei eritro-DL-beta-fenilserinų etilo esteriai.
[EN] The present invention provides for a convenient process for preparing N,O-diacidylated derivatives of beta-serine containing various acylic `group`s. In the formic acid-hydrogen fluoride system the N O migration of acylic `group` of N-acidylated derivatives of beta-serine is accompanied by N-formylation. Thus, by treating the N-acyl-threo- and erythro-DL-beta-phenylserine ethyl esters with 1,5 % hydrogen fluoride solution in formic acid new N-formyl-O-acyl-threo- and erythro-DL-beta-phenylserine ethyl esters were obtained in good yields.
[0001] Išradimas yra iš nebaltyminių aromatinių aminorūgščių chemijos ir yra skirtas
[0002] naujiems N-formil-O-acilinių p-fenilserino dariniams ir jų preparatyviniam gavimo būdui.
[0003] Žinoma, kad kai kurie N-aciliniai, O-aciliniai bei N,0-diaciliniai p-fenilserino dariniai pasižymi gana plačiu biologinio veikimo spektru, būtent, priešuždegiminiu (SU a.l. 689139, 1979; 757522, 1980; 961297, 1982 ir 1078844, 1983), antivinisimu (SU a.l. 1135150, 1984; 1140423, 1984; 1363764, 1987 ir 1405269, 1988), fungicidiniu (SU a.l. 936608, 1982; 1048698, 1983 ir 1197394, 1985), imunosupresiniu (SU a.l. 790622, 1980).
[0004] Aukščiau nurodytos N,0-acilinių fenilserino darinių biologinės savybes sudaro prielaidas šio tipo junginių tolimesnėms paieškoms ir sąlygoja poreikį surasti patogų jų gavimo būdą. Lig šiol nesusintetinta N-formil-O-acilinių fenilserino junginių ir nežinomas patogus jų gavimo būdas. Todėl šio išradimo tikslas yra gauti N-formil-O-acilinius fenilserino darinius, kurie yra potencialūs antivirusinio. priešuždegiminio, kancerolitinio veikimo požiūriu.
[0005] Šio išradimo esmė - sistemoje skruzdžių rūgštis-vandenilio fluoridas pravedama N-acilinių P-fenilserino darinių acilinės grupės N-»0 migracija, tuo pačiu metu vykstant X-formilinimui. Tokiu būdu. šis patogus preparatyvinis metodas leidžia gauti su skirtingomis acilinėmis grupėmis N.O-diacilinius P-fenilserino darinius (lb-7b).
[0006]
[0007] N-»0 acetilinės grupės migracijai naudoti N-acetil-treo-DL-P-fenilserino etilo esteris la ir N-acetil-eritro-DL-P-fenilserino etilo esteris 2a buvo resintezuoti literatūroje aprašytu būdu [W.S. Fones. J. Org. Chem., Vol. 17, p.p. 1734-1739 (1952)]. Kondensuojant propionilo, 3-bromopropionilo, fenilacetilo ir 9-fluorenacetilo chloridus atitinkamai su treo bei eritro DL-|3-fenilserinų etilo esterių hidrochloridais [K.N.F. Shaw, S.W. Fox. J.Amer. Chem. Soc., Vol. 75, p.p. 3417-34 (1953)] chloroforme dalyvaujant trietilaminui buvo sintezuoti N-propionil-treo-DL-|3-fenilserino etilo esteris 3a, N-(3-bromopropionil)-treo-DL-P-fenilserino etilo esteris 4a, N-fenilacetil-treo-DL-P-fenilserino etilo esteris 5a, N-(9-fluoreneacetil)-treo-DL-P-fenilserino etilo esteris 6a ir N-(9-fluoreneacetil)-eritro-DL-P-fenilserino etilo esteris 7a. N-Acil-treo- bei eritro-DL-p-fenilserinų esterius ( la- 7a) paveikus 1,5 % vandenilio fluorido tirpalu skruzdžių rūgštyje buvo gauti N-formil-O-acil-treo- bei eritro-DL-P-fenilserinų etilo esterių dariniai ( lb- 7b). Sintezuotų p-fenilserino darinių 3a- 7a ir lb- 7b išeigos, lydymosi temperatūros, kristalinimo tirpikliai, empirinės formulės ir elementinė analizė pateikta 1 lentelėje. Šių junginių IR spektrai užrašyti Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR spektrometru vazelino aliejuje. Junginių la- 7a IR spektrų duomenys pateikti 2 lentelėje, o junginių lb- 7b IR spektrų duomenys - 3 lentelėje. 'H BMR spektrai užrašyti spektrometru Hitachi R-22 (Japonija) su darbiniu 90 MHz dažniu, vidinis etalonas - heksametildisiloksanas, temperatūra 35 °C. Junginių 3a- 7a 'H BMR spektrų duomenys pateikti 4 lentelėje, o junginių lb- 7b 'H BMR spektrų duomenys - 5 lentelėje.
[0008] Į 2,46 g (10 mM) P-fenilserino etilo esterio hidrochlorido ir 20 ml chloroformo mišinį 0 °C temperatūroje maišant pridedama 3 ml (22 mM) trietilamino, o po to 10 mM atitinkamos rūgšties chloranhidrido. Reakcijos turinys 1 vai. virinamas, po to atvėsinamas iki kambario temperatūros, paeiliui praplaunamas vandeniu, 1N druskos rūgštimi, 5 % natrio bikarbonato tirpalu, vandeniu. Chloroforminis ekstraktas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Chloroformą pašalinus vakuume, gautas produktas perkristalinamas iš atitinkamo tirpiklio (žr. 1 lentelę).
[0009] 1 g N-acilinto P-fenilserino etilo esterio ( la- 7a atitinkamai) ir 10 ml 1,5 vandenilio fluorido tirpalo skruzdžių rūgštyje (paruošto iš 48 % vandenilio fluorido vandeninio tirpalo ir >99,7 %-skruzdžių rūgšties) 1 vai. šildoma 50 °C temperatūroje. Po to atvėsintas reakcijos turinys išpilamas ant ledo. Junginiai lb- 5b išsiskiria alyvos pavidalu, kurie ekstrahuojami chloroformu. Chloroforminis ekstraktas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklį pašalinus vakuume, produktas perkristalinamas iš atitinkamo tirpiklio (žr. 1 lentelę). Kietame pavidale išsiskyrę junginiai 6b ir 7b atskiriami filtravimu, kurie po to perkristalinami iš praskiesto etilo alkoholio.
1. Junginiai N-formil-O-acil-DL-P-fenilserinų etilo esteriai bendros struktūrinės formulės:
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo. kad jų gavimo būdas paremtas N-acilinių P-fenilserino darinių acilinės grupės N—>0 migracija skruzdžių rūgšties - vandenilio fluorido sistemoje.
3. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juos sintezuojant N—>0 acilinę migraciją lydi N-formilinimas.
4. Junginių pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima N-acilinių P-fenilserinų darinių reakcijas su HF skruzdžių rūgštyje.
5. Gavimo būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 1.5 % HF tirpalą skruzdžių rūgštyje, o reakciją vykdo 50 °C temperatūroje.