[LT] Loteprednolio etabonatas pasižymintis puikiu priešuždegiminiu bei antialerginiu aktyvumu sukurtas kaip išorinio vartojimo vaistas. Tačiau vandeninės suspensijos formoje jame vyksta dalelių agregavimas ir nusėdimas. Išradime siūloma ilgesniam laikui stabilizuoti loteprednolio etabonato suspensiją su natrio karmeliozės mikrokristaline celiulioze. Gaunama suspensija pasižymi ilgesniu užsilaikymu nosies ertmėje ir neiššaukia odos arba gleivinės susdirginimo.
[EN] Loteprednol etabonate having excellent untiinflammatory and antiallergic activities is expected to be developed as a drug for external application but when it is formulated into an aqueous suspension, the aggregation of particles tend to take place. According to the present invention, log-term stabilization of the suspension was successfully achieved by formulating loteprednol etabonate with microcrystalline cellulose carmellose sodium. Moreover, the resulting suspension features a remarkably improved intranasal tetention and no dermal or mucosal irritation.
[0001] Išradimas aprašo stabilizuotą vandeninę loteprednolio etabonato, skirto naudoti lašų į nosį pavidalu, suspensiją, pasižyminčią priešuždegiminiu bei antialerginiu aktyvumu.
[0002] Loteprednolio etabonatas yra sintetinis adrenokortikoidinis hormonas, rodantis puikų priešuždegimini ir antialerginį aktyvumą, kuris, dėka minėto aktyvumo bei nežymaus dirginamojo poveikio odai (gleivinei) bei nedidelės kitų pašalinių poveikių galimybės, turėtų būti naudingas kaip išorinio vartojimo vaistas, pvz., tepalo arba skysčio pavidale.
[0003] Tačiau loteprednolio etabonatas yra netirpus vandenyje, todėl jis gali būti vartojamas suspensijos pavidalu, kiek tai susiję su skysta dozavimo forma, skirta išoriniam vartojimui. Anksčiau suspenduojančiu agentu - stabi-lizatoriumi vandenyje netirpiam (įskaitant ir sunkiai vandenyje tirpų) vaistui dažniausiai buvo naudojama, pvz., metilceliuliozė (MC), hidroksipropilmetilceliuliozė.
[0004] (HPMC), natrio karboksimetilceliuliozė (Na-KMC) bei polivinilpirolidonas (PVP). Tačiau kalbant apie loteprednolio etabonatą, nei vienas iš minėtų agentų (MC, HPMC, Na-KMC ir PVP), naudojamų įprastais kiekiais, negali užtikrinti suspensijoms pakankamo stabilumo. Todėl, jeigu tokia suspensija paliekama ilgesniam laikui, pvz., 3 mėn. ar ilgiau, loteprednolio etabonato dalelės agreguojasi ir nusėda ant indo dugno ir šoninių sienelių, sudarydamos apnašas, ir, taip įvykus, pradinis (tik ką pagamintos) suspensijos\'būvis jau negali būti atstatytas net indą energingai purtant ar vartant. Taigi, aktyvaus ingrediento koncentracija skirsis nuo ką tik paruošto preparato koncentracijos. Dar daugiau, kada dozavimo forma yra lašai į nosį, suspensija pateikiama įprastiniame nosies pulverizatoriuj e, o tada dozavimo siurbliuko antgalyje vyksta dalelių agregacija ir nusėdimas, sąlygojantys paskirto kiekio padavimo trukdymą arba antgalio angų užkimšimą.
[0005] Todėl reikia išspręsti svarbų klausimą, kokiu būdu loteprednolio etabonato vandeninė suspensija galėtų išlikti stabili ilgą laiką. Remiantis anksčiau išdėstytu požiūriu, stabili loteprednolio etabonato vandeninė suspensija buvo pasiūlyta W0 95/11669. Tačiau, įvedus suspensiją į nosies ertmę, ji nutekėdavo žemyn nosies kanalu dėl žemo savo klampumo, mažesnio negu 80 centipuazų (0,08 N-s/m2). Suspensija buvo netinkama naudoti, nes jos užsilaikymo laikas yra per trumpas, kad būtų pasiektas farmacinis efektas, be to, ją vartoti nepatogu.
[0006] Išradimo autorius tyrė vandeninės loteprednolio suspensijos stabilizavimo galimybes ir aktyvių ingredientų užsilaikymo nosies ertmėje bei vartojimo komfortabilumo pagerinimą, naudojant tirštiklius, įskaitant celiuliozės darinius, pvz., metilceliuliozę, natrio karboksimetilceliuliozę, hidroksipropilmetil-celiuliozę ir kt., sintetinius makromolekulinius junginius, pvz., polivinilo alkoholį, polivinilpirolidoną, karboksivinilo polimerą ir kt. , bei sacharidus, pvz., sorbitolį, manitolį, sacharozę ir kt; kati jonines paviršinio aktyvumo medžiagas, įskaitant ketvirtines amonio druskas; anijonines paviršinio aktyvumo medžiagas, įskaitant alkilsulfatus; bei nejonines paviršinio aktyvumo medžiagas, įskaitant polisorbatą 80, polioksietilenu hidrintą ricinos aliejų
[0007] ir kt. Tyrimo metu buvo parodyta, jog natrio karmeliozės mikrokristalinė celiuliozė yra ne tik labai efektyvi, stabilizuojant loteprednolio etabonato suspensiją, bet taip pat pasižymi nedideliu odos (gleivinės) dirginimu, komfortabiliu vartojimu bei sugebėjimu pagerinti aktyvaus ingrediento užsilaikymą ant gleivinės, tuo remiantis ir buvo paruoštas šis išradimas. Išradimo objektai yra:
[0008] (1) Vandeninė, vartotina per nosį suspensija, savo sudėtyje turinti loteprednolio etabonato ir natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės; (2) Vandeninė suspensija (1), savo sudėtyje turinti 0,05-3 m/m % loteprednolio etabonato ir 0,5-10 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės; (3) Vandeninė suspensija (1), savo sudėtyje turinti 0,1-1,5 m/m % loteprednolio etabonato ir 1-5 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės; (4) Uždegimo arba alergijos gydymo būdas, kurį sudaro vandeninės, vartotinos per nosį suspensijos, turinčios loteprednolio etabonato ir natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės, efektyvaus kiekio paskyrimas į nosies gleivinę; ir (5) Būdas pagal (4) punktą, kur vandeninė, vartotina per nosį suspensija savo sudėtyje turi 0,05-3 m/m % loteprednolio etabonato ir 0,5-10 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės.
[0009] Pagal šį išradimą optimali loteprednolio etabonato koncentracija vandeninėje į nosį skiriamoje suspensijoje yra 0,05-3 m/m %, geriau - 0,1-1,5 m/m %.
[0010] Tuo tarpu natrio karmeliozės mikrokristalinė celiuliozė yra mišinys, sudarytas iš ne mažiau 80 masės % kristalinės celiuliozės ir 9-13 masės % natrio karmeliozės. Kadangi tai priklauso ir nuo kitų priedų, tai optimali koncentracija vandeninėje suspensijoje yra 0,5-10 m/m %, optimalesnė - 1-5 m/m %.
[0011] Sutinkamai su išradimu, vandeninė, vartotina per nosį suspensija be loteprednolio etabonato savo sudėtyje gali atitinkamais kiekiais turėti vieną arba keletą kitų aktyvių medžiagų, " tokių - kaip nesteroidinis priešuždegiminis agentas, pvz., mefenamo rūgštis, antihistamininis agentas, pvz., klemastino fumaratas, terfenadinas, chlorfenilamino maleatas, difenhiaramino hidrochloridas ir kt., antialerginis agentas, pvz., tranilastas, natrio kromoglikatas, ketotifeno fumaratas ir kt., antibiotikas, pvz., eritromicinas, tetraciklinas ir kt. , ir/arba antimikrobinis agentas, pvz. , sulfametizolas, sulfametoksazolas, sulfisoksazolas ir kt. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija papildomai gali turėti atitinkamais kiekiais kitų farmakologiškai aktyvių medžiagų, pvz., vazokonstriktorių, paviršinį anestetiką ir kt. Vazokonstriktorius apima (bet neapsiriboja) naftazolino nitratą ir fenilefrino hidrochloridą. ,Paviršinis anestetikas apima (bet neapsiriboja) lidokainą, lidokaino hidrochloridą ir mepivakaino hidrochloridą. Šios farmakologiškai aktyvios medžiagos dažniausiai naudojamos 0,01-10 m/m % koncentracijomis, geriausia - 0,05-5 m/m %.
[0012] Sutinkamai su išradimu, vandeninė, vartotina per nosį suspensija gali turėti įvairių priedų, kurie plačiai naudojami nosies lašams. Tarp tokių priedų minėtini yra konservantai, izotonizuoj antys agentai, buferiai, stabilizatoriai, pH reguliuojantys agentai ir suspendikliai. Naudotini konservantai apima p-hidroksibenzoatus (pvz., metil- p-hidroksibenzoatą, propil-p-hidroksibenzoatą ir kt.), invertuotuosius muilus (pvz., benzalkonio chloridą, benzetonio chloridą, chlorheksidino gliukonatą, cetilpiridino chloridą ir kt.), alkoholio darinius (pvz., chlo-rbutanolį, fenetilo alkoholį ir kt.), organines rūgštis (pvz., dehidroacto rūgštį, sorbo rūgštį ir kt.-), fenolius (pvz., p-chlormetoksifenolį, p-chlormecakrezolį ir kt.) bei organinius gyvsidabrio junginius (pvz., timersalį, fenilgyvsidabrio nitratą, nitromersolį ir kt.). Izotonizuojantys agentai ■ apima gliceriną, propilenglikolį, sorbitolį ir mani tolį, bet jais neapsiriboja. Kaip buferis, tarp kitų, gali būti naudojama boro rūgštis, fosforo rūgštis, acto rūgštis bei amino rūgštys. Stabilizatoriai apima antioksidantus (pvz., dibutilhidroksitolueną (3HT), butilhidroksianizolą
[0013] (BHA), propilgalatą ir kt.) bei chelatinius agentus (edeto rūgštį, citrinų rūgštį ir kt.) . pH reguliuojantys
[0014] agentai apima druskos rūgštį, acto rūgštį, natrio hidroksidą, fosforo rūgštį, citrinų rūgštį ir kt. Kaip suspenduojantys agentai gali būti naudojamos įvairios paviršinio aktyvumo medžiagos (nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos, pvz., polisorbatas 80, polioksietilenu hidrintas ricinos aliejus, tyloksapolis; katijoninės paviršinio aktyvumo medžiagos, pvz., ketvirtinės amonio druskos; anijoninės paviršinio aktyvumo medžiagos, pvz., alkilsulfatai; ir amfoterinės paviršinio aktyvumo medžiagos, pvz., lecitinas.
[0015] Tokių priedų koncentracijos kinta priklausomai nuo įvairių aktyvių ingredientų ir jų kiekių, bet pageidautina, jog būtų panašios į fiziologinį nosies būvį
[0016] (izotoninės nosies išskyroms). Paprastai osmotinio slėgio diapazonas turi atitikti 0,2-4 m/m %, geriau - 0,9-1,5 m/m % druskos tirpalą.
[0017] Vandeninė, vartotina per nosį suspensija pateikiama optimaliame pH diapazone, kuris paprastai naudojamas nosies lašams, pvz., pH 5-7.
[0018] Vandeninė, vartotina per nosį suspensija pateikiama osmotinio slėgio diapazone, kuris paprastai naudojamas nosies preparatams, dažniausiai 140-1140 mOsm, geriau - 200-870 mOsm, geriausia - 280-310 mOsm.
[0019] Vandeninę, vartotiną per nosį suspensiją pageidautina pateikti tokio klampumo, kad ji gerai užsilaikytų nosies ertmėje ir neišlašėtų iš nosies kanalo po paskyrimo, jos klampumas, paprastai, turi būti 400-3000 centipuazų (0,4-3,0 M-s/m2), geriau - 1000-1600 centipuazų (1,0-1,6 N-s/m2}, geriausia - 1200-1450 ' centipuazų (1,2-1,45
[0020] Vandeninė, vartotina per nosį suspensija gali būti gaunama, naudojantis žinoma technologija. Pvz., ji gali būti gaminama, naudojantis metodu, aprašytu žinyne Prescribing Guidelines IX (red. Japanese Association of Pharmacists, 128-129, išleistas Yakuji Nippo, Ltd.). Vandeninė, vartotina per nosį suspensija gali būti įvedama, paprastai naudojamu žinomiems nosies lašams būdu, pvz., įpurškimo arba įlašinimo būdu. Imant pavyzdžiu Įpurškimo būdą, nors tai priklauso nuo paciento amžiaus, kūno masės ir būsenos, alerginio rinito ar vazomotorinio rinito terapijai rekomenduotina dozė suaugusiems pacientams sudaro 1-2 įpurškimus iš purkštuko antgalio vieną arba du kartus per dieną. Naudojant lašinimo metodą, nors tai priklauso nuo paciento amžiaus, kūno masės ir būsenos, alerginio rinito terapijai rekomenduotina dozė suaugusiems yra 2-3 lašai vandeninės suspensijos, turinčios 0,05-3,0 m/m % arba geriau - 0,1-1,5 m/m % loteprednolio etabonato, įlašinant 1-2 kartus per dieną į šnervę, pacientui stovint arba sėdint, atlošus galvą.
[0021] Toliau nurodyti darbiniai ir eksperimentiniai pavyzdžiai skiriami papildomam išradimo aprašymui ir efekto iliustravimui. Reikėtų suprasti, jog jie yra tik paaiškinamieji ir neturėtų būti interpretuojami kaip apribojantys išradimą.
[0022]
[0023] Eiga
[0024] 90, g išvalyto vandens, 0,5 g loteprednolio etabonato, 2,6 g koncentruoto glicerino, 0,5 ml 1% benzalkonio chlorido tirpalo ir 0,2 g polisorbato 80 30 min. maišoma homogenizatoriuje (6000 aps./min.). Į šį skystą mišinį pridedama 2,0 g natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės ("Avicel RC-A591 NF" , pagamintos Asahi Chemical Industry Co. , LTD) ir visas mišinys papildomai maišomas homogenizatoriuje (750 aps./min.) 60 min. Po to pridedama atitinkamas kiekis citrinų rūgšties bei įpilama išvalyto vandens, nustatant pH, lygų 5,5. Mišinys papildomai maišomas 10 min. ir gaunama 100 g vandeninės suspensijos (a). Suspensijos klampumas - 1160 centipuazų
[0025] (1,16 N-s/m2), matuojant BL tipo viskozimetru (apsisukimų skaičius: 30 aps./min., adaptorius Nr.3, pagamintas Tokimech Co., LTD).
[0026]
[0027] Atliekant procedūrą, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, gaunama 100 g vandeninės, vartotinos per nosį suspensijos (b). Suspensijos klampumas - 1380 centipuazų (1,38 N-s/ir^).
[0028] 3 pavyzdys
[0029] Sudėtis
[0030]
[0031] Atliekant procedūrą, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, gaunama 100 g vandeninės, vartotinos per nosį suspensijos (c). Suspensijos klampumas - 1440 centipuazų (1,44 N-s/m2) .
[0032]
[0033] Atliekant procedūrą, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, gaunama 100 g vandeninės, vartotinos per nosį suspensijos (d) . Suspensijos klampumas - 1340 centipuazų (1,34 M-s/m2) .
[0034] Vaistų bandiniais buvo naudojamos suspensijos (a) - (d) , gautos pagal 1-4 pavyzdžius, ir vandeninė suspensija (e)
[0035] (pH 5,5), neturinti natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės, bet kitais parametrais identiška suspensijai
[0036] (a) .
[0037] 8 ml tūrio nosies pulverizatoriai buvo pripildomi skirtingomis vandeninėmis suspensijomis (a)- (e) ir 5 savanoriai buvo instruktuoti įsipurkšti 70 jai vandeninės suspensijos į savo šnerves ir įvertinti pojūčius. Rezultatai pateikiami 1 lentelėje.
[0038] Vandeninės suspensijos (a) - (e) , paruoštos kaip aprašyta aukščiau, buvo patalpintos į atitinkamus polietileninius buteliukus (8 ml), skirtus nosies lašams, ir buvo vertinamas kiekvienos suspensijos homogeniškumas iš karto po pagaminimo, praėjus 7 dienoms ir praėjus 3 mėnesiams, laikant 25°C temperatūroje. Rezultatai pateikiami 2 lentelėj e.
[0039] Tokiu būdu vandeninė, vartotina per nosi suspensija išlieka stabili ilgą laiką, nesant aktyvaus ingrediento loteprednolio etabonato dalelių agregacijos, precipitacijos ar apnašų požymių. Dar daugiau, suspensiją ipurškus i šnerves, ji gerai užsilaiko ant gleivinės paviršiaus ir neišlašą. Be to, suspensija neiššaukia sudirginimo, tuo suteikdama gerą vartojimo komfortą.
1. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija savo sudėtyje turinti loteprednolio etabonato ir natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės.
2. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje turi 0,05-3 m/m % loteprednolio etabonato ir 0,5-10 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės.
3. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje turi 0,1-1,5 m/m % loteprednolio etabonato ir 1-5 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės.
4. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija, savo sudėtyje turinti loteprednolio etabonato ir natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės efektyvų kiekį, skirta uždegimams arba alergijos gydymui.
5. Vandeninė, vartotina per nosį suspensija pagal 4 punktą, besiskirianti, tuo, kad savo sudėtyje turi 0,05-3 m/m % loteprednolio etabonato ir 0,5-10 m/m % natrio karmeliozės mikrokristalinės celiuliozės, skirta uždegimams arba alergijos gydymui.