LT4664B

ARILAMINO TRIAZOLOPIRIDINŲ GAVIMO BŪDAS

METHOD OF MAKING ARYLAMINO TRIAZOLOPYRIDINES

Referatas

[LT] 4-Arilamino-1-alkil-[1,2,3]triazol[4,5-cpiridinų gavimo būdas, panaudojant 7-alkilamino-3-aril-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinų izomerizaciją, kurią sukelia bazės.

[EN] Method for making 4-arylamono-1-alkyl-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridines by base-promoted isomerization of 7-alkylamino-3-aryl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su 4-arilamino-1 -alkil-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinų gavimu, panaudojant bazių sukeliamą 7-alkilamino-3-aril-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinų izomerizaciją. Šie 4-arilamino-1-alkil-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridinai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) receptoriaus antagonistai ir tinka su CRF susijusių nenormalumų, kaip antai psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, su nerimu susijusius sutrikimus, potraumini stresą,, antbranduolinj paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui, o taip pat imunologinių, širdies ir kraujagyslių arba susijusių su širdies ligomis susirgimų ir gaubiamosios žarnos hiperjautrumo, susijusio su psichopatologiniu sutrikimu ir stresu, gydymui.

[0002] Jprastinės paskirties JAV parengtinėje paraiškoje 60/014,157, užregistruotoje 1996 m. kovo 27 d., aprašomi 4-arilamino-1-alkil [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinai ir 7-arilamino-3-alkil-[1,2,3]triazolo[4,5-cfĮpirimidinai ir jų panaudojimas su CRF susijusių sutrikimų gydymui. Šioje

[0003] _" būti gaunami, panaudojant bazių sukeliamą 3-aril-7-alkilamino-[1,2,3]triazolo[4,5-af]pirimidinų izomerizaciją, pagal schemą:

[0004]

[0005] Šiame išradime aprašomas junginių, kurių formulė VI:

[0006]

[0007] a) junginio, kurio formulė I, sąveiką su junginiu, kurio formulė II, pagaminant junginį, kurio formulė III: Cl NH

[0008] n^^N°² N^<V^N0'

[0009] + ArNH₂

[0010] R.?"????NH ^!! R.??????NH

[0011] b) junginio, kurio formulė III, veikimą redukcijos agentu, pagaminant jungini, kurio formulė IV:

[0012] c) junginio, kurio formulė IV, veikimą diazotinimo ir ciklizacijos reagentais, pagaminant junginį, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių

[0013] NH N N

[0014] n_-Cnh₂ N?Y'

[0015] I I

[0016] IV V

[0017] d) junginio, kurio formulė V, arba V ir VI formulių junginių mišinio veikimą baze, paverčiant V formulės junginį junginiu, kurio formulėVI:

[0018] Ar_\

[0019] I II NH

[0020] jfVN n^<sNt\

[0021] V VI

[0022] kur I-VI formulėse Ar reiškia arilo grupę, o R¹ ir R³ reiškia organines grupes, kurios bus apibūdintos žemiau.

[0023] Šis išradimas taip pat apima vien tik d stadiją, kaip vienstadijinis

[0024] VI formulės junginiai yra kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus (CRF) antagonistai ir yra tinkami su CRF susijusių nenormalumų, Įskaitant psichinius sutrikimus ir neurologines ligas, tokias kaip psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, gydymui, t.y, gydymui sutrikimų, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; - panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartini depresijos priepuolį, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos,

[0025] žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos,

[0026] diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas; netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas; nevaisingumas; galvos traumos;

[0027] nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinj širdies veiklos nepakankamumą;

[0028] apopleksija; imuninės disfunkcijos, jskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas; Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė; šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholį, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus);

[0029] narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija.

[0030] Ar nepriklausomai ir bet ku.riuo atveju yra pasirinktas iš fenilo, naftilo,piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indoliio, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo ir pirazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-5 pakaitai R⁵; R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo, C₂-C₄-alkenilo, C₂-C4-alkinilo, halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo, -NR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, -OR", SH ir -S(0)_nR¹²; R³ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCi0-alkilo, C₂-C_io-alkenilo, C₂-Cio-alkinilo, C₃-C₈-cikloalkilo ir C₄-Ci2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo, C₃-C₅-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sC0₂R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR^sR⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR^sCOR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR^sR⁷ ir-CONR⁶R⁷; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrCi0-alkilo, C₂-C₁₀-alkenilo, C₂-C_i0-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilo, -N0₂, halogeno, -CN, CrC4-halogenalkilo, -NR⁶R⁷, NR⁸C0R⁷, NR⁸C0₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ ir -S(0)_nR⁷, kur Ci-Cio-alkile, C₂-Ci₀-alkenile, C₂-Ci₀-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C₁₂-cikloalkiIalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, -N0₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸C0R⁷, -NR⁸C0₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -C0NR⁶R⁷, -C0₂R⁷, -C0(N0R⁹)R⁷ir-S(0)_nR⁷;

[0031] R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo,

[0032] CrC4-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C_i2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_i-C₄-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(C_i-C4-alkilo)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas ir tiomorfolinas;

[0033] R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas;

[0034] R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo ir

[0035] C₃-C₆-cikloalkilo;

[0036] R¹¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,

[0037] CrC4-halogenalkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;

[0038] _R12 yra CrC₄-alkilas arba C_rC₄-halogenalkilas;

[0039] R¹³ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš C_rC4-alkilo,

[0040] C_rC₄-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C4-C_i2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(CrC4-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(C_i-C₄-alkilo)-;

[0041] ariias yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai,

[0042] nepriklausomai pasirinkti be kuriuo atveju iš C_rC₆-alkilo, C₃-C₆-cikloaikilo, halogeno, C_rC₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH,

[0043] -S(0)nR¹³, -COR⁷, -CO₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -N_R⁸_C0₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁵R⁷;heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo,pirimidinilo, triazinilo, furanilo, chinolinilo, izochinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo ir indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)_nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR^sCONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

[0044] heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3

[0045] pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC6-alkilo, C₃-C₅-cikloalkilo, halogeno, C,-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(0)nR¹³, -COR⁷, -C0₂R⁷, -0C(0)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂,

[0046] Tinkamiausias išradimo.įgyvendinimo variantas yra aukščiau aprašytas būdas, kuriame I-VI formulėse: Ar yra fenilas arba piridilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai R⁵;

[0047] R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,

[0048] halogeno, CN, Ci-C₄-halogenalkilo, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ ir -S(0)nR¹²;

[0049] R³ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCi0-alkilo,

[0050] C₂-C_i0-alkenilo, C₂-C_io-alkinilo, C₃-Cs-cikloalkilo arbaC₄-C₁₂-nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, -s(0)nr¹³, -c0₂r⁷, -nr⁸cor⁷, -nr⁸conr⁶r⁷, -nr8co2r13 -nr⁶r⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -or⁷, -s(0)_nr⁷, -c0₂r⁷, -nr⁸cor⁷, -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸c0₂r⁷ ir -nr^sr⁷; R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC6-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₂-C₆-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C₈-cikloalkilalkilo, -NO₂, halogeno, -CN, C₁-C4-halogenalkilo, -NR⁶R⁷, COR⁷, -_OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0_2R7 ir -S(0)_nR⁷, kur Ci-C₆-alkile, C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C_i2-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, -N0_2i halogeno, -CN, -NR^SR⁷, -COR⁷, -_OR⁷, _-CON_R⁶R⁷, -C0₂R^7, -CO(NOR9)R7ir -S(0)nR7; R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkilo, C_rC₄-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C4-Ci2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_rC₄-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(C_r C₄- alkilo)-; arba NR^SR⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas; R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC4-alkilas; R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C4-alkilo ir C₃-C₆-cikloalkilo; _R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C,-C₄-alkilo, CrC4-haIogenalkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo; _R12 yra C_rC₄-alkilas arba CrC₄-halogenalkilas; R¹³ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci-C₄-alkilo, CrC4-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-Cs-cikloalkilo, C₄-C1₂-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_rC₄-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(CrC4-alkilo)-; arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilot halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸COR⁷, -N_R⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹² ir -NR⁶R⁷;

[0051] heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo,

[0052] pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės,

[0053] -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹², ir -NR6R7; ir

[0054]

[0055] gali būti atliekama, veikiant nitropiridiną III redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Naudojant geležį arba cinką, arba katalitini hidrinimą, reakcija gali būti vykdoma esant rūgšties, tokios kaip acto rūgštis arba vandenilio chlorido rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip alkilalkoholiai, acetonitrilas arba etilacetatas, 0 - 40 °C temperatūrų intervale maždaug 0,5 - 3 vai. Pageidautina naudoti natrio ditionatą esant bazei, tokiai kaip natrio rūgštusis karbonatas arba amonio hidroksidas, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir alkilnitrilai, 25 - 70 °C temperatūrų intervale, reakciją vykdant maždaug 0,5 - 3 vai.

[0056]

[0057] gali būti realizuota, diazotinant ir ciklinant IV formulės junginį šarminio metalo nitritu, esant rūgščiai, vandenyje, naudojant arba nenaudojant organinį kotirpiklį, tokį kaip halogeninti angliavandeniliai arba cikliniai eteriai, maždaug 0 - 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Kitu būdu, c stadiją galima įgyvendinti, naudojant alkilnitritą, tokį kaip

[0058] izoamilnitritas, esant bet kokiai rūgščiai, kuri sudaro stabilią diazonio druską,

[0059] tokiai kaip fluorboro rūgštis arba heksafluorfosforo rūgštis, viename arba daugiau tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidai,

[0060] dialkilacetamidai, etilacetatas, alkilalkoholiai, halogeninti angliavandeniliai ir alkilnitrilai, maždaug 0 - 25 °C temperatūrų intervale, reakcijas vykdant maždaug 0,5 - 2 vai. Naudojant metalo nitritą, gaunamas V ir VI formulių izomerų mišinys, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui maždaug 3:1. Buvo rasta, kad naudojant alkilnitritą, vyksta regiospecifinė V formulės izomero sintezė, pavyzdžiui, susidarant V:VI izomerų santykiui didesniam nei 9:1. Prieš vykdant d stadiją, V formulės izomeras gali būti atskiriamas nuo VI formulės izomero, bet tai nebūtina.

[0061]

[0062] gali būti realizuota, veikiant V formulės izomerą arba V ir VI izomerų mišini baze, tokia kaip šarminio metalo hidridas, šarminio žemės metalo hidridas arba šarminio metalo dialkilamidas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dialkilformamidas, dialkilacetamidas arba 1 -metil-2-pirolidonas, maždaug 0 - 200 °C intervale, geriausia 25 - 100 ^cC intervale,

[0063] Jeigu norima, VI formulės junginys gali būti veikiamas junginiu R⁴L, ir gaunamas junginys, kurio formulė VII:

[0064] kur

[0065] L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas,

[0066] R⁴ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-C₄-alkilo,

[0067] alilo ir propargilo, kur Ci-C₄-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C₃-C₆-cikloalkilas, ir kur Ci-C₄-alkile, kaip pakaitai, gali būti

[0068] Ši reakcija gali būti vykdoma, esant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, šarminių žemės metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, maždaug 0 - 200 °C intervale. VI ir VII formulių junginiai turi panašų farmakologinj aktyvumą ir farmacini pritaikymą.

[0069] VI ir VII formulių junginiai gali būti naudojami laisvos bazės formoje arba gali būti paverčiami farmaciškai priimtinomis druskomis, veikiant rūgštimi vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriausiai tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašus galima rasti Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0070] A dalis. 2-( 2- Chlor- 4, 6- dimetiI)- fenilamino- 4-( 1, 3- dimetoksi- 2-propil) amino- 6- metil- 3- nitropiridinas ( 3)

[0071] p-Toluensulfonrūgšties monohidrato (6,84 g, 36 mmol, 1,2 ekv.) suspensija toluene (150 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. ir šios aceotropinės distiliacijos metu šalinamas vandens ir tolueno aceotropinis mišinys (50 ml). Atšaldžius mišinį iki kambario temperatūros, pridedama 2-chlor-4-(1,3-dimetoksi-2-propil)amino-6-metil-3-nitropiridino hidrochlorido druskos ( 1, 9,8 g, 30 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilino ( 2, 4,68 g, 30 mmol, 1,0 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas sočiu vandeniniu NaHCC_b tirpalu (100 ml), o po to fref-butilmetilo eteriu (TBME, 100 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (50 ml), H₂O (50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami vakuume. Po to liekana tiesiogiai gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (Si0₂, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu) ir gaunamas norimas produktas 3 (7,63 g, teorinis kiekis - 12,26 g, 62,3 %), kuris yra geltona alyva, sukietėjanti laikant vakuume kambario temperatūroje. Analitiškai gryna medžiaga (geltoni

[0072] kristalai) buvo gauta, perkristalinus chromatografiškai gryną 3 iš

[0073] B dalis. 3- Amino- 2-( 2- chlor- 4, 6- dimetil)- fenilamino- 4-( 1, 3-dimetoksi- 2- propil) amino- 6- metilpiridinas ( 4)

[0074] Junginio 3 (3,0 g, 7,34 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas amonio hidroksidu (28-30 % vandeninis tirpalas, 10 ml, 73 mmol, 10 ekv.), Na₂S₂0₄ (6,38 g, 36,7 mmol, 5,0 ekv.) ir H₂0 (10 ml) kambario temperatūroje N₂ atmosferoje. Po to, prieš apdorojant H₂0 (20 ml) ir EtOAc (50 ml), gautas reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (4 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaHC0₃ vandeniniu tirpalu (20 ml), H₂0 (20 ml) ir sočiu NaCI vandeniniu tirpalu (20 ml), džiovinami (MgS04) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva sukietėja laikant vakuume kambario temperatūroje, ir gaunamas norimas produktas 4 (2,5 g, teorinis kiekis - 2,78 g, 90 %), kuris yra geltona kieta medžiaga, pakankamai gryna, kad ją būtų galima naudoti tolimesnėje reakcijoje be papildomo gryninimo. Analitiškai grynas produktas (geltoni kristalai) buvo gautas, perkristalinus šią negrynintą medžiagą iš TBME.

[0075] - propil) amino- 5- metil-[ 1, 2, 3] triazolo[ 4, 5- b] piridinas ( 5) ir 4-( 2- chlor- 4, 6-dimetil) fenilamino- 1-( 1, 3- dimetoksi- 2- propil)- 6- metil-[ 1, 2, 3] triazolo[ 4, 5-cjpiridinas ( 6)

[0076]

[0077] J junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (10 mi) ir HOAc (1,14 ml, 20 mmoi, 5,0 ekv.) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje sulašinamas NaN0₂ (331 mg, 4,8 mmol, 1,2 ekv.) tirpalas H₂0 (3,0 ml). Lašinant vandenini NaN0₂ tirpalą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H₂0 (20 ml) ir CH₂CI₂ (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂0 (20 ml), sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (2 x 10 ml), H₂0 (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgS04) ir koncentruojami vakuume. Pagal ¹H BMR duomenis nustatyta, kad alyvos pavidalo liekanoje yra 5 ir 6 izomerų mišinys (3:1, 1,4 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 90 %), kuris buvo išskirstytas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (Si0₂, eliuavimas 15-30 % EtOAc-heksano gradientu), ir gautas 5 (967 mg, 62 %) ir 6 (320 mg, 21 %). Analitiškai grynas 5 buvo gautas perkristalinus chromatografiškai gryną medžiagą iš TBME-heptano (1:4).

[0078]

[0079] Junginio 4 (1,5 g, 4,0 mmoi) tirpalas THF (10 ml) veikiamas HBF₄ (54 % tirpalas eteryje, 1,3 g, 1,1 ml, 8,0 mmol, 2,0 ekv.) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje, o po to j gautą mišinj sulašinamas izoamilo nitritas (643 mg, 0,74 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekv.). Lašinant izoamilo nitritą, palaikoma 0-5 °C reakcijos mišinio temperatūra. Po to gautas reakcijos mišinys palaipsniui sušildomas iki kambario temperatūros, palaikoma 30 min. ir veikiama H₂O (20 ml) ir TBME (30 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂0 (20 ml), sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (20 ml), H₂O (20 ml) ir sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant vakuume kambario temperatūroje, palaipsniui sukietėja; pagal 1H BMR duomenis nustatyta, kad tai yra beveik išimtinai 5 (5: 6 > 95:5). Negryna kieta medžiaga buvo perkristalinta iš TBME-heptano (1:5) ir gautas grynas 5 (1,45 g, teorinis kiekis - 1,56 g, 93 %), kuris yra nevisai balti kristalai.

[0080] D dalis: 4-( 2- Chlor- 4, 6- :dimetil) fenilamino- 1-( 1, 3- dimetoksi- 2-propil)- 6- metil-[ 1, 2, 3] triazolo[ 4, 5- c] piridinas ( 6)

[0081]

[0082] Junginio 5 (195 mg, 0,5 mmol) tirpalas bevandeniame DMF (2 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 24 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.) N₂ atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys laipsniškai sušildomas iki kambario temperatūros, palaikomas 2 vai., po to sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 2 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H₂O (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 10 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O (20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ja. vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (178 mg, teorinis kiekis - 195 mg, 92 %).

[0083] sj

[0084] Junginių 5 ir 6 ( 5:6 = 3:1, 780 mg, 2,0 mmol) tirpalas bevandeniame 1 -metil-2-pirolidone (NMP, 8 ml) atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas NaH (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 96 mg, 2,4 mmol, 1,2 ekv.) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje. Gautas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Nustatyta, kad kambario temperatūroje izomerizacija vyksta labai lėtai, todėl, kad izomerizacija pilnai įvyktų, reakcijos mišinys sušildomas iki 70 °C ir palaikomas 6 vai. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir veikiamas TBME (20 ml) ir H₂0 (20 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas TBME (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂0 (2 x 20 ml), sočiu vandeniniu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami vakuume. Likusi alyva, laikant ją vakuume kambario temperatūroje, sukietėja, ir gaunamas grynas 6 (726 mg, teorinis kiekis - 780 mg, 93 %).

[0085] VI ir VII formulių junginiai yra tinkami žmonių ir kitų žinduolių sutrikimų, kurie yra susiję su kortikotropiną išlaisvinančiu faktoriumi ir/arba kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus receptoriumi, gydymui. Tokie sutrikimai yra psichozė, nerimas, depresija, žarnyno suerzinimo sindromas, potrauminis stresas, antbranduolinis paralyžius, imuninė supresija, Alchaimerio liga, skrandžio ir žarnų liga, nervinė anoreksija arba kitokie mitybiniai sutrikimai, narkotikų arba alkoholio abstinencijos simptomai, įprotis vartoti narkotikus, uždegiminiai sutrikimai, vaisingumo problemos, sutrikimai, kuriuos galima gydyti arba palengvinti antagonizuojant CRF, Įskaitant sutrikimus (bet jais neapsiribojant), kuriuos indukuoja arba skatina CRF, arba sutrikimus, pasirinktus iš uždegiminių sutrikimų, tokių kaip reumatinis artritas arba osteoartritas, skausmas, astma, psoriazė ir alergijos; generalizuotas nerimas; panika, fobijos, nutukimo sukeltas sutrikimas, potrauminis stresas; streso sukelti miego sutrikimai; skausmo pojūtis, toks kaip fibromialgija; nuotaikos sutrikimai, tokie kaip depresija, įskaitant gilią depresiją, vienkartinį depresijos priepuolį, recidyvinę depresiją, persileidimo sukeltą depresiją ir pogimdyminę depresiją; distemija; bipoliniai sutrikimai; ciklotimija; nuovargio sindromas; streso sukeltas galvos skausmas; vėžys, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos; neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga ir Hantingtono liga; skrandžio ir žarnų ligos, tokios kaip opos, žarnyno suerzinimo sindromas, Krono liga, storosios žarnos spazmos, diarėja ir pooperacinis ileusas bei storosios žarnos hiperjautrumas, susijęs su psichopatologiniais jauduliais arba stresu; maitinimosi sutrikimai, tokie kaip anoreksija ir nervinė bulimija; hemoraginis stresas; streso sukelti psichiniai priepuoliai; eutiroidinio susirgimo sindromas;

[0086] netinkamo antidiaretinio hormono (ADH) sindromas; nutukimas;

[0087] nevaisingumas; galvos traumos; nugaros smegenų trauma; išeminiai neuroniniai pakenkimai (pvz., cerebrinė išemija, tokia kaip cerebrinė hipokampo išemija); ekscitotoksinis neuroninis pažeidimas; epilepsija; širdies ir kraujagyslių bei širdies sutrikimai, įskaitant hipertenziją, tachikardiją ir kongestinį širdies veiklos nepakankamumą; apopleksija; imuninės disfunkcijos, jskaitant streso sukeltas imunines disfunkcijas (pvz., streso sukeltos karštligės, kiaulių streso sindromas, jaučių pervežimo karštligė, arklių paroksimalinis virpėjimas ir disfunkcijos, sukeltos mažoje erdvėje uždarytiems viščiukams, ryškus stresas avims arba šunų stresas, susijęs su žmogaus ir gyvulio sąveika); raumenų spazmos; šlapimo nelaikymas;

[0088] Alchaimerio tipo senatvinė silpnaprotystė; multiinfarktinė silpnaprotystė;

[0089] šoninė amiotrofinė sklerozė; narkomanija chemikalams (pvz. polinkis j alkoholj, kokainą, heroiną, benzodiazepinus arba kitus vaistus); narkotikų ir alkoholio abstinencijos simptomai; osteoporozė; žinduolių psichosocialinis žemaūgiškumas ir hipoglikemija. Čia taip pat įeina įvairūs kiti sutrikimai, tokie kaip sutrikimai, paminėti VV095/33750 aprašyme, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0090] Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti tokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų

[0091] vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų derinyje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.

[0092] Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami peroraliniu būdu kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.

[0093] Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo maždaug 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %, skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.

[0094] Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.

[0095] Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti, Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonj arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos

[0096] Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonj suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.

[0097] Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir giminingų cukrų tirpalai bei glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai, Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsauginiu medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

[0098] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

Apibrėžtis

1. Junginio, kurio formulė VI:

2. Būdas pagai 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I-VI formulėse:Ar yra fenilas arba piridilas, kur kiekviename iš jų gali būti 1 -3 pakaitai R⁵;R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,halogeno, CN, CrC4-halogenalkilo, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ ir -S(0)_nR¹²;R³ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrCio-alkilo,C₂-C₁₀-alkenilo, C₂-C_io-alkinilo, C₃-C₈-cikloalkilo arba C₄-C_i2-cikloalkilalkilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₅-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,-S(0)_nR¹³, -C0₂R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹³, -NR^SR⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai,nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš C_rC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR⁷, -C0₂R⁷, -NR⁸COR⁷, -_NR⁸CONR⁶R⁷,-NR⁸C0₂R⁷ ir -NR⁶R⁷;R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrCe-alkilo, C₂-C₆-alkenilo, C₂-C₆-alkinilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C₈-cikloalkilalkilo,-NO₂, halogeno, -CN, CrC4-halogenalkilo, -NR⁶R⁷, COR⁷, -OR⁷,-CO_NR6R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, C0₂R⁷ ir -S(0)_nR⁷, kur CrC6-alkile, C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-C₁₂-cikIoalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš C_rC₄-alkilo, -N0₂l halogeno, -CN, -_NR⁶_R⁷, -_COR⁷, _-OR⁷, _-CONR⁶_R⁷, -_C0₂R^7,-CO(NOR9)R7ir -S(0)nR7;R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC4-alkiio,C_rC₄-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C_i2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_i-C₄-alkilo)-, heteroarilo arba heteroaril(Cr C₄- alkilo)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba C1-C4-alkilas;R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, C_rC₄-alkilo irC₃-C₆-cikloalkilo;_R11 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CrC4-alkilo,C_rC₄-halogenalkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;R¹² yra CrC4-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;_R13 nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CrC4-alkilo,CrC4-halogenalkilo, C₂-C₈-alkoksialkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, C₄-C_i2-cikloalkilalkilo, arilo, aril(C_i-C₄-alkilo)-, heteroarilo ir heteroaril(C_rC₄-alkilo)-;arilas yra fenilas arba naftilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1 -3 pakaitai,nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR⁸CO_R⁷, _-NR⁸_CONR⁶R⁷,-NR8C02R12 ir -NR6R7;heteroarilas nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš piridilo,pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirolilo, oksazolilo, izoksazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo arba indazolilo, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai nepriklausomai ir bet kuriuo atveju pasirinkti iš CrC4-alkilo, halogeno, cianogrupės,-OR⁷, -S(0)_nR¹², -C0₂R⁸, -NR^eCOR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸C0₂R¹²,ir -NR6R7; irn nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.

3. Būdas pagal 1 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jis apima:a. junginio 1 sąveiką su junginiu 2, pagaminant junginį 3:

4. Junginio, kurio formulė VI:

5. Būdas pagal 4 punktą junginiui 6 gauti, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio 5 arba junginių 5 ir 6 mišinio veikimą baze, paverčiant junginj 5 junginiu 6:

Brėžiniai