LT4830B

TIENILAZOLILALKOKSIETANAMINAI, JŲ GAVIMAS IR JŲ PRITAIKYMAS VAISTAMS

THIENYLAZOLYLALKOXYETHANAMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS

Referatas

[LT] Tienilazolilalkoksietanaminai (I), kuriuose R1 yra vandenilio atomas, halogenas arba žemesniojo alkilo radikalas, R2, R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia vandenilio atomą arba žemesniojo alkilo radikalą, o Az yra 5-naris azotą turintis aromatinis N-metilpakeistas heterociklas, kuriame yra nuo vieno iki trijų azoto atomų, pasižymi analgetiniu aktyvumu žinduoliams, įskaitant žmogų. Junginiai (I) gali būti gauti, pavyzdžiui, veikiant hidroksitienilazolo darinį (IV) atitinkamu N-(etil)amino dariniu. Junginiai (IV) yra tinkami tarpiniai produktai junginių (I) sintezėje. Junginiai (I)gali būti naudojami žmonių ir/arba veterinarinėje medicinoje.

[EN] The thienylazolylalcoxyethanamines (I) wherein R1 is a hydrogen atom, a halogen or lower alkyl radical; R2, R3 and R4 represent independently a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and Az is a 5-member nitrogenated aromatic N-methyl substituted heterocycle which contains from one to three nitrogen atoms, have an analgesic activity in animals, including human beings. The compounds (I) can be applied to human and/or veterinary medicine.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su tienilazolilalkoksietanaminais, kurių bendroji formulė (I), bei su jų fiziologiškai priimtinomis druskomis, su jų gavimo metodikomis, su jų panaudojimu vaistams žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai.

[0002]

[0003] Naujieji junginiai - šio išradimo objektas - gali būti naudojami farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai ir vaistų gamyboje.

[0004] Šis išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazolilkarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV), tinkamais naudoti kaip pradinės medžiagos arba kaip tarpiniai junginiai (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.

[0005] Išradimo kilmė

[0006] Mūsų patentinėje paraiškoje EP 289380 aprašėme įvairius fenilpirazolilkarbinolius, kurių bendroji formulė (II):

[0007] kurioje R_i reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę; R₂ reiškia aminoalkilo radikalą, o Het reiškia azolą.

[0008] Dabar mes atradome, kad pakeitus benzeno žiedą tiofeno žiedu gaunami nauji (I) bendrosios formulės junginiai, kurie turi kai kurias įdomias biologines savybes. Šios savybės daro naujuosius junginius ypatingai tinkamus naudoti žmonių ir/arba veterinarinėje terapijoje. Junginiai, kurie yra šio patento objektas, yra tinkami kaip analgetinį aktyvumą turintys agentai.

[0009] Šiame išradime yra pateikiami junginiai, pasižymintys stipriu analgetiniu aktyvumu.

[0010] Junginiai, kurie yra šio išradimo objektas, atitinka bendrąją formulę (I):

[0011] R_i reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą arba žemesniojo alkilo radikalą; R₂, R₃ ir R₄ reiškia vandenilio atomą arba žemesniojo alkilo radikalą_- o Az reiškia azotą turintį heterociklinį N-metilpakeistą aromatinį penkianarį žiedą, turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, kurio bendroji formulė (III):

[0012] kurioje Z₁, Z₂ ir Z₃, nepriklausomai vienas nuo kito, reiškia azoto atomą arba CH, su sąlyga, kad bent vienas iš Z1, Z2 arba Z₃ yra CH.

[0013] Terminas "žemesnysis alkilas" reiškia linijinę arba šakotąją anglies atomų grandinę, kurioje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, tokią kaip, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antr.-butilas ir tret.-butilas.

[0014] Naujieji (I) bendrosios formulės junginiai turi bent vieną asimetrinį anglies atomą ir todėl gali būti pagaminti enantiomeriškai grynų formų pavidalu arba kaip racematai. Junginių (I) racematai gali būti išskirstyti į jų optinius izomerus įprastais būdais, tokiais kaip, pavyzdžiui, atskyrimas panaudojant chiralinę chromatografiją arba jų diastereoizomerinių druskų, kurios gali būti pagaminamos veikiant junginius (I) enantiomeriškai grynomis rūgštimis, frakcinę kristalizaciją. Be to, jie taip pat gali būti gaunami enantioselektyvios sintezės būdu naudojant chiralinius pirmtakus, geriausia enantiomeriškai grynus tienilazolilkarbinolius.

[0015] Šis išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis, ypatingai mineralinių rūgščių, tokių kaip hidrochlorido, hidrobromido, fosfato, sulfato, nitrato rūgščių, ir organinių rūgščių, tokių kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jų darinių, p-toluensulfonrūgšties, metansulfonrūgšties, kamfosulfonrūgšties ir t.t, adityvinėmis druskomis.

[0016] Viename šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, kuriame R_i yra halogeno atomas, kur šis halogeno atomas reiškia fluoro, chloro arba bromo atomą.

[0017] Ypatingame šio išradimo realizavimo variante pateikiamas (I) formulės junginys, pasirinktas iš tokios grupės:

[0018] [1] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolas;

[0019] [2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citratas;

[0020] [3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazolas;

[0021] [4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-imidazolas;

[0022] [5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolas;

[0023] [6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metiI-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolas;

[0024] [7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0025] [8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0026] [9] 5-{1-[2-(dimetilamino)etoksi]-1-(2-tienil)etil}-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0027] [10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0028] [11] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksiJ-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0029] [12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo citratas;

[0030] [13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citratas;

[0031] [14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo D-toluiltartratas; ir

[0032] [15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo D-toluiltartratas.

[0033] Naujieji (I) bendrosios formulės dariniai, kuriuose R_i, R₂, R₃, R₄ ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, gali būti pagaminami toliau aprašomais būdais:

[0034]

[0035] kuriose R₁ - R₄ ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o X reiškia halogeno atomą, geriausia chlorą, arba atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė.

[0036] IV bendrosios formulės junginio reakcija su V bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogenintuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.

[0037] Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.

[0038] Reakciją pageidautina vykdyti esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba kraun-eteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

[0039]

[0040] kuriose nuo R_i - R₄ ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o Y reiškia halogeno atomą, geriausia chlorą atskylančią grupę, tokią kaip toziloksi- arba meziloksigrupė, arba hidroksilo radikalą.

[0041] VI bendrosios formulės junginio reakcija su VII bendrosios formulės junginiu, esančiu bazės arba druskos formoje, vykdoma esant atitinkamam tirpikliui, tokiam kaip angliavandenilis, kaip, pavyzdžiui, benzenas arba toluenas, arba halogenintuose tirpikliuose, tokiuose kaip chlormetanas arba tetrachlormetanas, arba eteriuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, arba aprotoniniuose dipoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas arba dimetilformamidas.

[0042] Reakciją pageidautina vykdyti esant atitinkamos bazės, tokios kaip mineralinės bazės, pavyzdžiui, natrio hidroksido arba kalio hidroksido, arba natrio arba kalio karbonatų arba rūgščiųjų karbonatų.

[0043] Reakcija gali būti vykdoma esant tarpfaziniam katalizatoriui, tokiam kaip tetrabutilamonio bromidas, trietilbenzilamonio chloridas arba kraun-eteriai, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

[0044] Kai Y reiškia hidroksilo radikalą, reakciją geriausia vykdyti esant stiprios rūgšties, tokios kaip sieros rūgštis, be tirpiklio arba esant atitinkamo tirpiklio, tokio kaip benzenas, temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

[0045]

[0046] ir gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame R_i ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o R₂ reiškia vandenilio atomą.

[0047] Redukcija vykdoma hidridais, tokiais kaip aliuminio hidridas ir ličio hidridas atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, eteris, kaip antai tetrahidrofuranas, dimetilo eteris arba dioksanas, arba kitu atveju boro hidridu ir natriu alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis, arba dar kitu atveju vandeniliu atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis, angliavandenilis arba eteris, su atitinkamu katalizatoriumi, tokiu kaip Renėjaus nikelis, platinos oksidas arba paladis. Pageidautina, kad hidrinimo atveju vandenilio slėgis būtų tarp 1,01 ir 20,2 barų (tarp 1 ir 20 atmosferų), temperatūra gali kisti tarp 20 ir 100 °C, o reakcijos laikas - tarp 1 ir 24 valandų.

[0048] Prijungiant metaloorganinius junginius prie karbonilinių junginių, pavyzdžiui, veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė IX:

[0049] metaloorganiniais reagentais, kurių bendroji formulė Az-M (D-1 būdas),

[0050] arba kitu atveju (D-2 būdas), veikiant karbonilinį junginį, kurio bendroji formulė

[0051] X:

[0052]

[0053] kuriose R_1t R₂ ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes, o M reiškia ličio atomą arba Grinjaro reagentų MgX grupę, kurioje X reiškia halogeną, geriausia bromo atomą,

[0054] šiose reakcijose gaunant IV bendrosios formulės tarpinį junginį, kuriame R_i, R₂ ir Az turi anksčiau minėtas reikšmes.

[0055] (I) bendrosios formulės junginio druskos yra pagaminamos veikiant (I) bendrosios formulės junginį neorganine rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, fosfato rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, arba organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip citrinų, pieno, fumaro, gintaro arba jos dariniai, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, ir 1.1., tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, etanolis, etilo eteris, etilacetatas, acetonitrilas arba acetonas, gaunant atitinkamas druskas pagal įprastas nusodinimo arba kristalizacijos metodikas.

[0056] (I) bendrosios formulės junginių enantiomeriškai grynų formų gavimas pagal šį išradimą yra paremtas raceminio amino optinių izomerų perskyrimu panaudojant optiškai aktyvią rūgštį, kurios bent vienas iš enantiomerų gali sudaryti diastereomerinę druską tarp (I) bendrosios formulės junginio enantiomero ir chiralinės rūgšties, tokios kaip, tarp kitų, vyno rūgštis ir jos

[0057] dibenzoilvyno, ditoluilvyno rūgšies ir kiti dariniai, pieno rūgštis, migdolų rūgštis ir jos dariniai, kamforsulfonrūgštis ir jos dariniai, enantiomero. Ši chiralinė rūgštis gali būti naudojama viena arba ji gali sudaryti dalį mišinio su kitomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis, tiek chiralinėmis, tiek ir nechiralinėmis, tokiomis kaip hidrochlorido rūgštis, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, kur jos molinis santykis yra nuo 0,5 % iki 50 %. Geriausia chiralinę rūgštį pasirinkti iš (-)-ditoluil-L-vyno rūgšties ir (+)-ditoluil-L-vyno rūgšties, arba gryną, arba kitu atveju sumaišytą su p-toluensulfonrūgštimi.Ši reakcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo, acetonas, acetonitrilas, metanolis, etanolis, izopropanolis, tret-butanolis, dichlormetanas, chloroformas, anglies tetrachloridas, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, etilacetatas, tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, etilenglikolis, 1,2-dimetoksietanas, ir bendrai imant, bet koks tirpiklis, tinkamas naudoti cheminiame procese. Reakcija gali būti atliekama temperatūrų intervale tarp -20 °C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros. Diastereoizomerinė druska, kai ji susidaro, gali būti išskirta įprastais metodais, tokiais kaip frakcinė kristalizacija, chromatografija ir kiti metodai. Ši perskyrimo metodika gali būti naudojama (I) bendrosios formulės junginio raceminiams mišiniams perskirti (t.y. tokiems mišiniams, kuriuose abu enantiomerai yra randami 1:1 santykiu), arba perskirti neraceminiams (I) bendrosios formulės junginio mišiniams (mišiniams, kuriuose vienas iš enantiomerų yra pagrindinis komponentas), gautiems bet kokiu fiziniu arba cheminiu metodu.

[0058] Išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, kuriose, apart farmaciškai priimtinos pagalbinės medžiagos, yra bent vienas (I) bendrosios formulės junginys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų. Išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginio ir jo fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimu vaisto, turinčio analgetinį aktyvumą, gamyboje.

[0059] Išradimas taip pat yra susijęs su naujais tienilazolilkarbinolių dariniais, kurių bendroji formulė (IV):

[0060] R_^ yra vandenilio arba halogeno atomas arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;

[0061] R₂ yra vandenilio atomas arba alkilo radikalas, turintis 1-4 anglies atomus;

[0062] (IV) formulės junginiai yra tinkami kaip pradinės arba kaip tarpinės medžiagos (I) bendrosios formulės junginių sintezėje.

[0063] Ypatingame šio išradimo įgyvendinimo variante (IV) formulės junginiai yra pasirinkti iš tokios grupės;

[0064] [16] 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolas;

[0065] [17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0066] [18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0067] [19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolas;

[0068] [20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolas; ir

[0069] [21] 5-[1 -hidroksi-1 -(2-tienil)etil]-1 -metil-1 H-pirazolas.

[0070] Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašytas naujųjų šio išradimo junginių gavimas. Taip pat aprašyti kai kurie jų panaudojimo atvejai įvairiose pritaikymo srityse, bei galeninių preparatų receptūros, kurias galima taikyti šio išradimo junginiams.

[0071] Dabar pateikiami pavyzdžiai yra skirti iliustracijos tikslams ir jokiu būdu neturi būti laikomi ribojančiais išradimo apimtį.

[0072] 1 pavyzdys. 5-{ a-[ 2-( dimetilamino) etoksi]- 2- tienilmetil}- 1- metil- 1H-pirazolo gavimas 18 g 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1/-/-pirazolo, 26,7 g N-(2-chloretil)dimetilamino hidrochlorido, 150 ml 50 % NaOH, 300 ml tolueno ir 1 g tetrabutilamonio bromido mišinys purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 21,4 g (87 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazolo, kuris yra alyva.

[0073] Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0074] 1 pavyzdys. 5-{ a-[ 2-( dimetilamino) etoksi]- 2- tienilmetil}- 1 - metil- 1H-pirazolo gavimas

[0075] 8,7 g 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazolo, 6,23 g 2-(dimetilamino)etanolio ir 0,5 ml koncentruotos sulfato rūgties mišinys 80 ml tolueno purtomas virinant su grįžtamu šaldytuvu, prijungus Dino-Štarko gaudyklę, 8 valandas. Atvėsinus, organinė fazė atskiriama, plaunama natrio rūgščiuoju karbonatu ir vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gauta 4,7 g (40 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo, kuris yra alyva.

[0076] Junginiai, pažymėti 3-9 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 1 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 1 lentelėje.

[0077] 16 pavyzdys. 5-( cc- hidroksi- 2- tienilmetil)- 1- metil- 1 H- pirazolo gavimas

[0078] l 3,2 g 5-(a-okso-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo tirpalą 100 ml metanolio pridedama 3,2 g borhidrido ir natrio. Mišinys purtomas 1 valandą ir pridedama vandens. Po to tirpalas ekstrahuojamas chloroformu, plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas iki sausos liekanos.

[0079] Gaunama 2,9 g (90 %) alyvos, kuri yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazolas.

[0080] Junginiai, pažymėti 17-20 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.

[0081] 16 pavyzdys . 5 -( a- hidroksi - 2 ' tienilmetil )- 1 - metil - 1 H - pirazolo gavimas

[0082] [ atšaldytą iki -5 °C ir laikomą azoto atmosferoje 11,6 g N-metilpirazolo tirpalą 100 ml bevandenio tetrahidrofurano sulašinama 100 ml 1,6 M butilličio tirpalo heksane. [gautąsuspensiją-78 °C temperatūroje sulašinamas 15,9 g 2-tiofenkarboksaldehido tirpalas bevandeniame tetrahidrofurane. Reakcijos mišinys purtomas 4 valandas, temperatūrai leidžiama pakilti iki -20 °C ir hidrolizuojama 100 ml vandens. Tetrahidrofuranas nugarinamas, o vandeninė fazė ekstrahuojama chloroformu. Organinė fazė plaunama vandeniu, išdžiovinama natrio sulfatu ir nugarinama iki sausos liekanos. Gautas negrynas produktas suspenduojamas petrolio eteryje ir nudekantuojamas. Gaunama 23,5 g (85 %) alyvos; ši alyva yra 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazolas.

[0083] Junginiai, pažymėti 17-21 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 16 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 3 lentelėje.

[0084] 2 pavyzdys . 5 -{ a-[ 2 -( dimetilamino ) etoksi ]- 2 - tienilmetil }- 1 - metil - 1H - pirazolo citrato gavimas

[0085] į 20,5 g 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo tirpalą 50 ml etanolio supilamas 16,2 g citrinų rūgšties monohidrato tirpalas 40 ml etanolio. Baltos medžiagos pavidalu į nuosėdas iškrenta 31 g (88 %) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo citrato, kurio

[0086] lydymosi temperatūra yra 115-116 °C. Produkto identifikavimo duomenys yra pateikti 1 lentelėje.

[0087] Junginiai, pažymėti 12 ir 13 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tą patį 2 pavyzdyje aprašytą būdą, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.

[0088] 11 pavyzdys. (-)- 5-{ a-[ 2-( dimetilamino) etoksi]- 2- tienilmetil}- 1- metil-1H- pirazolo gavimas

[0089] Į 16,6 g (±)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazolo tirpalą 63 ml izopropanolio pridedama 12,09 g (-)-di-0,0'-p-toluil-L-vyno rūgšties. Tirpalas šildomas ir pridedama 6,95 g p-toluensulfonrūgšties monohidrato. Po to tirpalui leidžiama atvėsti ir į jį įpilama 158 ml etilo eterio. Baltos kietos medžiagos pavidalu iškrenta 9,4 g L-ditoluiltartrato, kurio diastereomerinis santykis, nustatytas ¹H-BMR, kapiliarine elektroforeze ir HPLC, naudojant AGP (a-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę, yra (94:6). 9,2 g šios kietos medžiagos veikiama 0,16 g (0,06 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato ir perkristalinama iš 44 ml izopropanolio. Gauta 6,8 g L-ditoluiltartrato (95,4:4,6). Kitas perkristalinimas iš 30 ml izopropanolio su 91,3 mg (0,046 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 5,55 g druskos (97,7:2,3). Galutinis perkristalinimas iš izopropanolio su 38,1 mg (0,023 ekvivalento) p-toluensulfonrūgšties monohidrato duoda 4,34 g (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazolo L-ditoluiltartrato (15 pavyzdys), kuris yra balta kieta medžiaga, lyd. temp. 130-131 °C; enantiomerinis grynumas 98,5 % (97 % ee), kuris buvo nustatytas HPLC, naudojant AGP (a-glikoproteinas) chiralinę kolonėlę; [ cx] d = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Alkanizuojant (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo L-ditoluiltartrato druską kiekybiškai buvo gautas produktas - (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolas, [a]_o = -31,8 (c = 2,0 MeOH).

[0090] Junginiai, pažymėti 10 ir 14 pavyzdžiais, buvo gauti pagal tuos pačius 11 ir 15 pavyzdžiuose aprašytus būdus, o produktų identifikavimo duomenys pateikti 2 lentelėje.

[0091]

[0092] Analgetinis aktyvumas: fenilbenzochinono sukeltų traukulių inhibavimas pelėse

[0093] Buvo naudojamas Siegmund (E. Siegmund, et al. Proc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729) aprašytas metodas. Bandyme naudoti Svviss pelių patinėliai, sveriantys tarp 17 ir 22 gramų; grupėse buvo mažiausiai keturi gyvuliukai.

[0094] Traukuliai buvo sukeliami suleidžiant i.p. fenil-p-benzochinoną (25 mg/kg 0,02 % tirpalo etanolis/vanduo - 5 % t/t - su Evans mėliu, esant 0,1 % p/t sumaišymo santykiui). Traukuliai skaičiuojami 15 minučių pradedant nuo injekcijos momento. Tiriamieji produktai buvo suspenduojami gumiarabike (5 % p/t) ir distiliuotame vandenyje ir įvedami peroraliniu būdu, imant 160 mg/kg dozę, 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją. Nustatoma kiekvieno produkto parodyta inhibicija, etalonu priimant gyvuliukų, gavusių kontrolę, grupės traukulius. Šie gyvuliukai gavo tik tirpiklį peroraliniu būdu 60 minučių prieš fenilbenzochinono injekciją.

[0095] Gauti rezultatai su kai kuriais produktais duoti kaip pavyzdys 4 lentelėje.

[0096] Priimant dėmesin geras farmakodinamines savybes, šio išradimo tienilazolilalkoksietanamino dariniai gali būti patenkinamai naudojami žmonių ir gyvūnų terapijoje, ypatingai gydant vidutinio stiprumo - stiprų skausmą, tokį kaip sėdmeninio nervo skausmas, juosmens gėia, nugaros skausmai, saugyslės patempimas, lūžiai, išnirimas, pooperacinis skausmas, danties skausmas ir 1.1.

[0097] Žmonių terapijoje šio išradimo junginių skiriamos dozės kinta priklausomai nuo gydomos ligos sunkumo. Paprastai ši dozė bus nuo 100 iki 400 mg/per dieną. Šio išradimo junginiai vartojami, pavyzdžiui, kapsulių forma, tabletėmis arba injekcijoms skirtų tirpalų bei suspensijų forma.

[0098] Toliau, kaip pavyzdys, pateikiamos dvi konkrečios šio išradimo junginių galeninės formos.

[0099]

Apibrėžtis

1. Tienilazolilalkoksietanamino darinys, kurio bendroji formulė (I):

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad halogeno atomas yra fluoro, chloro arba bromo atomas.

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:[1 ] 5-{a-[2-(dimetiIamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;[2] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tienilmetil}-1-metil-1/-/-pirazolo;[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-imidazolo;[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metiI-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-brom-2-tienilmetil}-1-metil-1/-/-pirazolo;[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-brom-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo;[9] 5-{1-[2-(dimetilamino)etoksi]-1-(2-tienil)etil}-1-metil-1 H-pirazolo;[10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;[11 ] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo;[12] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo citrato;[13] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo citrato;[14] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazolo D-toluiltartrato; ir[15] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazolo D-toluiltartrato.

4. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (IV):

5. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (VI):

6. Enantiomeriškai gryno (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio raceminio mišinio perskyrimą sudarant druską su enantiomeriškai gryna rūgštimi.

7. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio pagal 1 punktą fiziologiškai priimtinos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio reakciją su neorganine rūgštimi arba organine rūgštimi esant tirpiklio.

8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina bent vienas (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.

9. (I) bendrosios formulės tienilazolilalkoksietanamino darinio arba bent vienos iš jo fiziologiškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-3 punktų panaudojimas vaisto, pasižyminčio analgetiniu aktyvumu žinduoliams, įskaitant žmogų, gamyboje.

10. Junginys, kurio bendroji formulė (IV):

1₁. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:[16] 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo;[17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo;[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolo;[19] 5-(a-hidroksi-5-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo;[20] 5-(a-hidroksi-4-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolo; ir [21 ] 5-[1 -hidroksi-1 -(2-tienil)etil]-1 -metil-1 H-pirazolo.

12. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą, kuriame R₂ reiškia vandenilio atomą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginio, kurio bendroji formulė (VIII):

13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad šią redukciją vykdo panaudojant redukcijos agentą pasirinktą iš grupės, sudarytos iš metalų hidridų, arba vandeniliu esant katalizatoriui.

14. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (IX):

15. (IV) bendrosios formulės junginio pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima karbonilinio junginio, kurio bendroji formulė (X):

Brėžiniai