XA FAKTORIAUS INHIBITORIUS SU NEUTRALIA P1 SPECIFINE GRUPE

LT4702B

XA FAKTORIAUS INHIBITORIUS SU NEUTRALIA P1 SPECIFINE GRUPE

INHIBITORS OF FACTOR XA WITH A NEUTRAL P1 SPECIFICITY GROUP

Referatas

[LT] Šiame išradime aprašomi Xa faktoriaus inhibitoriai su neutralia P1 specifine grupe, kurių formulė (I), arba jų farmaciškai priimtinos druskos, kurioje R ir E gali būti grupės, tokios kaip metoksigrupė arba halogenas.

[EN] The present application describes inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity `group` of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein R and E may be `group`s such as methoxy and halo.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra pagrindinai skirtas naujiems Xa faktoriaus inhibitoriams su neutralia P1. specifine grupe, farmacinėms kompozicijoms, j kurias jeina šie junginiai, ir jų, kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimo būdams tromboembolinių sutrikimų gydymui ir profilaktikai.

[0002] IŠRADIMO KILMĖ

[0003] WO 96/28427 aprašomi benzamidininiai antikoaguliantai, kurių formulė:

[0004] kurioje Zi ir Z₂ yra O, N (R), S arba OCH₂, o centrinis žiedas gali būti fenilas arba Įvairūs heterociklai. Šiame išradime apibrėžti junginiai neturi Z¹ jungės arba tokių pačių aukščiau duotų junginių pakaitų.

[0005] WO 95/13155 ir PCT International Application US 96/07692 aprašomi izoksazolininiai ir izoksazoliniai fibrinogeno receptoriaus antagonistai, kurių formulė:

[0006] kurioje R¹ gali būti bazinė grupė, U-V gali būti šešianaris aromatinis žiedas, W-X gali būti įvairios linijinės arba ciklinės grupės, o Y yra oksigrupė. Taigi, visi šie junginiai turi rūgštinę funkcinę grupę (t.y. W-X-C(=0)-_Y). Priešingai, šiame išradime pateikiami junginiai neturi tokios rūgštinės grupės.

[0007] EP 0.513.387 pavaizduoti aktyvūs deguonies inhibitoriai, kurie yra oksazolai arba tiazolai, kurių formulė:

[0008] kurioje X yra O arba S, R² geriausia yra vandenilis, o R¹ ir R² yra pakeistos ciklinės grupės, iš kurių bent viena yra fenilas. Šiame išradime pateikiami junginiai neturi ryšio su šių tipų oksazolais arba tiazolais.

[0009] WO 95/18111 yra skirtas fibrinogeno receptoriaus antagonistams, turintiems bazinį ir rūgštinį galus, kurių formulė:

[0010] kurioje R¹ reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo jungė, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame išradime aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.

[0011] US Patent No. 5,463,071 Himmelsbąch et al. pavaizduoja ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra5-nariai heterociklai, kurių formulė:

[0012] kuriuose heterociklas gali būti aromatinis, o A-B-C- ir F-E-D- grupės yra prijungtos prie žiedo sistemos. A-B-C- gali būti patys įvairiausi pakaitai, įskaitant bazinę grupę, prijungtą prie aromatinio žiedo. Tačiau F-E-D- grupė yra rūgštinė funkcinė grupė, kuri skiriasi nuo šio išradimo. Be to, šių junginių, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas nėra aptariamas.

[0013] Baker et al. U.S. Patent No. 5,317,103 aptaria 5-HT_i agonistus, kurie yra heteroaromatiniai penkianariai junginiai su indolo pakaitu, kurių formulė:

[0014] kurioje R¹ gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, Įskaitant amino- ir amidinogrupę. Tačiau Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.

[0015] Baker et al. WO 94/02477 aptaria 5-HT_i agonistus, kurie yra imidazolai, triazolai arbatetrazolai, kurių formulė:

[0016] kurioje R¹ reiškia azotą turinčią žiedinę sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, jskaitant amino- ir amidinogrupę. Bet Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.

[0017] Tidvvell et al., J. Med. Chem. 1978, 21( 7), 613-623 aprašo eilę diarilamidino darinių, jskaitant 3,5-bis(4-amidinofenil)izokszolą. Ši junginių eilė buvo išbandyta prieš trombiną, tripsirią ir kasos kalikreiną. Tokių tipų junginiai nejeina i ši išradimą.

[0018] Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis praktinis vaidmuo yra trombino generavimas ribotos protrombino proteolizės būdu, užima centrinę padėtj, sujungiant vidinį ir išorinj aktyvacijos mechanizmus j galutinį bendrą kraujo koaguliacijos procesą. Trombino - galutinės serino proteazės fibrino krešulio pasigaminimo kelyje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (Xa faktorius, V faktorius, Ca²⁺ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra išskaičiuota, kad viena Xa faktoriaus molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa- factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), kraujo koaguliacijos sistemos pertraukimui Xa faktoriaus inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inaktyvavimas

[0019] Tokiu būdu yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai Xa faktoriaus inhibitoriai, kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai tromboemboliniams sutrikimams gydyti. Todėl yra pageidautina atrasti naujus Xa faktoriaus inhibitorius.

[0020] Taigi, vienas šio išradimo tikslas yra pateikti naujus Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia P1 specifine grupe, arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistinius darinius.

[0021] Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, j kurias įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.

[0022] Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio panaudojimą, vaistų, skirtų tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.

[0023] Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš smulkaus aprašymo, išradėjai pasiekė, atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):

[0024]

[0025] arba jų farmaciškai tinkamos druskos yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.

[0026] [1] Taigi, pirmajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I):

[0027] D yra fenilo arba piridilo žiedas;

[0028] E yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, OH, Ci-₃-alkoksigrupės, SH, Ci-₃-alkilas-S, S(0)R^3b, S(0)₂R^3a, S(0)₂NR²R^2a ir OCF₃;

[0029] R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, I, OR³, SR³, C0₂R³, N0₂ ir CH₂OR³;

[0030] kitu atveju E ir R kartu sudaro metilendioksigrupę arba etilendioksigrupę;

[0031] M yra pasirinktas iš grupės:

[0032] J yra O arba S;

[0033] Ja yra NH arba NR1a;

[0034] Z yra pasirinktas iš jungties, C_i.4-alkileno, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r,

[0035] (CH₂)rC(0)(CH2)r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)r, (CH₂)r0C(0)(CH2)r, (CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)r, (CH₂)rNR³C(0)(CH₂)r, (CH₂)_r0C(0)0(CH₂)r, (CH₂)r0C(0)NR³(CH2)r, (CH₂)_rNR³C(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(0)NR³(CH₂)r, (CH₂)_rS(0)p(CH₂)_r, (CH₂)_rS0₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³S0₂(CH₂)_r ir (CH₂)_rNR³S0₂NR³(CH₂)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S,

[0036] NCH₂N, NCH₂0 arba NCH₂S jungčių su M žiedu arba A grupe;

[0037] R^1a ir R^1b nėra arba jie yra nepriklausomai pasirinkti iš -(CH₂)_r-R¹, -CH = CH-R¹', NCH₂R¹", OCH₂R¹", SCH2R1 , NH(CH2)2(CH2)tRr, 0(CH2)2(CH2)tRr ir

[0038] S(CH2)2(CH2)tRr;

[0039] kitu atveju _R1^a ir R^1b, kai jie yrą prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kuris turi 0-2 heteroatomus,

[0040] pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0041] kitu atveju, kai Z yra C(0)NH, o R^1a yra prijungtas prie greta Z esančio anglies

[0042] atomo, tai R^1a yra C(O), kuris pakeičia Z amido vandenilj, susidarant cikliniam imidui;

[0043] R1 yra pasirinktas iš H, C_i.₃-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃,

[0044] (CH₂)rOR², NR²R^2a, C(0)R^2c, 0C(0)R², (CF₂)_rC0₂R^2c, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², CH(₌NR^2c)NR²R^2a, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NHR^2b, NR²C(0)₂R^2a, 0C(0)NR^2aR^2b, C(0)NR^2R2a, ^C(0)NR²(CH₂)_f0R², S0₂N_R²_R2a, NR²S0₂R^2b, C_3-6-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R⁴ ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R⁴_;

[0045] _R¹" yra pasirinktas iš H, CH(CH₂OR²)₂, C(0)R^2c, C(0)NR²R₂a, _S(0)R^2b,

[0046] S(0)₂R^2b ir S0₂NR²R^2a;

[0047] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i._s-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0048] _R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci.₆-aikilo, benzilo, fenetilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai .R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0049] _R2^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.4-alkoksigrupės, C,.₆-alkilo,

[0050] benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir ₅-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0051] _R2^c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci-₆-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N", O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0052] kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba 6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turinti 0-2 pakaitus R^4b ir turinti 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O

[0053] ir S;

[0054] R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0055] R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0056] _R3^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-₄-alkilo ir fenilo;

[0057] R^3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš C_i.4-alkilo ir fenilo;

[0058] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R⁴_;

[0059] B yra pasirinktas iš: H, Y ir X-Y;

[0060] X yra pasirinktas iš C_i.4-alkileno, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR¹ )-,

[0061] -CR2(NR1"R2)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)-, -S(0)p-, -S(0)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)p-, -S(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂-, -NR²S(0)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂NR^2-, -C(0)NR^2-, -NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-, -CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)0-, -0C(0)NR^2-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR^2-, -0-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-_;Y yra pasirinktas iš: (CH₂)_rNR²R^2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,

[0062] Ą C₃-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R₄a ir

[0063] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R4a_;

[0064] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H-, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, CM-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NR²)NR²R^2a, CH(₌NS(0)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(₌NR²)NR²R^2a, C(0)NHC( = NR2)NR2R2a, S0₂NR²R^2a, NR2_S02NR²R^2a, NR²S0₂-Ci-₄-alkilas, NR²S0_2R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF3, NCH₂R¹ , OCH₂R^r,

[0065] SCH2R' , N(CH2)2(CH2)tR1, 0(CH2)2(CH2)tR1' ir S(CH2)2(CH2)tR1';

[0066] kitu atveju, vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0067] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0068] su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R⁴ nėra tetrazolas, C(0)-alkoksigrupė ir C(0)NR²R^2a_;

[0069] R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)rOR², (CH₂)r-F, (CH₂)r-Br,

[0070] (CH₂)r-CI, I, Ci-₄-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)rNR²R^2b,(CH₂)rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a,NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂NR²R2^a, NR²S0₂-Ci.₄-alkilas, C(0)NHS0₂-C₁.₄-alkilas1 NR²S0₂R⁵,

[0071] S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

[0072] kitu atveju, vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0073] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis

[0074] 0-1 pakaitą _R⁵_;

[0075] R^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rO_R³, F, Cl, Br, I, Ci_₄-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR³R^3a, (CH₂)rC(0)R³, (CH₂)rC(0)0R^3c, NR³C(0)R^3a, C(0)NR³R^3a, NR³C(0)NR³R^3a, CH(₌NR³)NR³R^3a, N R3C (= N R3) N R3R3a, S0₂NR³R^3a, NR³S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-C₁.₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas, S(0)pCF₃, S(0)pC_i-₄-alkilas, S(0)p-fenilas ir

[0076] (CF₂)rCF3;

[0077] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci-e-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais

[0078] R⁶ ir benziio su 0-2 pakaitais R⁶;

[0079] R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, Ci_₄-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NH)NH₂, NHC(₌NH)NH_2i S0₂NR²R^2a,

[0080] NR²S0₂NR²R^2a ir NR²S0₂-Ci-₄-alkilas;

[0081] n yra pasirinktas iš O, 1, 2 ir 3;

[0082] m yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;

[0083] p yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;

[0084] r yra pasirinktas iš O, 1, 2 ir 3;

[0085] t yra pasirinktas iš O ir 1;

[0086] [2] Tinkamesniame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:

[0087] M yra pasirinktas iš grupės:

[0088] Z yra pasirinktas iš (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r,

[0089] Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0090] fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas;

[0091] Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:

[0092] [3] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulės la arba Ib:

[0093] D yra fenilo arba piridilo žiedas;

[0094] E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir C_i.₃-alkoksigrupės;

[0095] R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, OR³ ir CH₂OR³;

[0096] M yra pasirinktas iš grupės:

[0097] Z yra pasirinktas iš (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r ir (CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)_r; ir Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0098] fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas.

[0099] [4] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose: D yra fenilo žiedas;

[0100] E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir OCH₃;

[0101] R yra pasirinktas iš H, F, Cl ir Br;

[0102]

[0103] 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;

[0104] Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0105] fenilas, piperidinilas, pipėrazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;

[0106] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0107] R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-₆-alkilo, benzilo, fenetilo, C₅-e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0108] grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0109] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo,

[0110] benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0111] grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0112] _R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, Ci.₄-alkoksigrupės, C,.₆-alkilo, benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus _R4b;

[0113] kitu atveju, _R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą,

[0114] pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo,

[0115] kuriuose yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0116] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR², CH₂OR², F, Cl, C_i.₄-alkilo,

[0117] NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, C(0)R^2c, CH₂C(0)R^2c, C(0)NR²R^2a, CH(₌NR²)NR²R^2a, CH(₌NS(0)₂R⁵)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C,.₄-alkilas, S(0)2R5 ir CF3,

[0118] su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R⁴ nėra tetrazolas, C(0)-alkoksigrupė ir

[0119] C(0)NR²R^2a;

[0120] _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Ci.₄-alkilo,

[0121] NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, (CH₂)rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, S(0)₂R⁵

[0122] _R4^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Ci-₄-alkilo,

[0123] _NR3R^3a, CH₂NR³R^3a, C(0)R³, CH₂C(0)R³, C(0)0R^3c, C(0)NR³R^3a,

[0124] CH(=NR³)NR³R^3a, S0₂NR³R^3a, NR3S02-Cw-alkilas( NR³S0₂CF₃l NR³S0₂-fenilas, S(0)₂CF₃, S(0)₂-C_i.₄-alkilas, S(0)₂-fenilas ir CF₃.

[0125] [5] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš: 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1 -(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ^:]-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(2-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(3-hidi_'oksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfoni!-[1_l1^!]-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-hidroksi)fenii-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimeti!amino)-fenil)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)-karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)-karboksamido; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenii)-1H-pirazol-5-(N-(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 3-trifiuormetil-1 -(4-metoksifėnil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)-fenil)piridin-2-il)karboksamido; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazo!-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)-piridin-2-il)karboksamido; 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksami.do; 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)piridin-2-il)karboksamido; 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino)fenil)karboksamido;2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-N,N-dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;2-(1-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-(N-karbometoksimetil)karboksamidometil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1 -il)metil-izoksazolino;1-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulf6nil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-tetrazolo;3-metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-amiriosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;"1-(3-bromfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido; 1 -(3-jodfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido;1-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 K-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido;1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido; 1-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazolkarboksi-rūgšties; 1 -(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1 H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido;1-(4'-chlorfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamido; 1 -(4'-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1 -piridil-1 fenil]-4-il)karboksamido; 1 -(3',4'-dichlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 1 -(3:-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[4-fluortenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfon!l-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo; N-(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsuIfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-pirazol-5-karboksamido; N-(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-5-karboksamido; N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamido;1-(4-metoksifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonrlfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamido; N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamido; N-(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-bifen-4-il)-1 -(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karb-6ksamido; N-(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-bifen-4-il)-1 -(4-metoksifenil)-3-karbometoksi-1 H-pirazol-5-karboksamido; N-(2'-aminosuifonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsutfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;3-triflu0rmetil-1-(4-met0ksifenil)-1H-pira20l-5-(N-(5-(2-metansulf₀nil)-fenil)pirimidin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-^-N-(4-(N-karboksil-2-karbometoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino)fenil)karboksamido; 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)-fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoi-5-(N-(4-amidino)-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)karboksamido;3-trif!uormetil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoksifenil)-pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diono;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi_-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidoksimetil-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N-(metansulfamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksif₈nil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)-metil)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)metil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-((1 -benzil)piperidin-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazol-1-il))fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metilimidazol-1-il}-fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metilimida2ol-1-il}-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamido;3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamido; 1 -(4'-metoksifenil)-3-hidroksimetil-1 H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido; 1 -(4'-metoksifenil)-3-forma!dehid-1 H-pirazol-5-(N-(4'-(pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil)anilid-1H-pirazol-3-il-karboksirūgšties; 1 -(4'-metoksifenil)-3-metilkarboksil5t-1 H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; 1 -(4'-metoksifenil)-3-cianometil-1 H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; 2-(1 '-(4"-metoksifenil)-5'-(4"pirolidinil-on)anilid-1 H-pirazol-3'-il) acto rūgšties;1-(4'-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2^!-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; 1 -(4'-metoksifenil)-3-(imidazol-1 -il)metil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifiuormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pira2ol-5-N-(2'-aminosu!fonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifenil)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksilmetilfenii)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-antrbutil)fenil)-karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3"-metil-3"-pirazolin-5"-on-2"-il)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(6"-metilbenzotiazol-2"-il)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(3',4'-dibromfenil)-karboksamido; 1 -(4'-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-N-(4'-n-butil)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4"-metilpiperidino)fenil)-karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(2"-metilimidazol-1"-il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboks(N-metilimidazol-2-il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(imida2ol-2-il)fenil)))karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pira2ol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(1-benzil-imida2ol-2-il)fenil)))karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboks(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)-amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboks-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-4-(2-(4_,I5'-dihidro-1'H-imidazol-2'-il)fenil)karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-2'-aminoetilenkarboksamid)fenil)karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-p i razol-5-[4- (1,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)fenil]karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2-il)fenil]karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-imadazolinfenil)karboksamido; 1 - (4-m etoksifenil) -3-trif I uorm eti 1-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-4-N-metilimadazolinfenil)karboksamido; 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1 -N-metil-imidazol-2-il)fenil]karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-karbonilguanidin)-fenil]karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)-feniljkarboksamido;2-(karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(2-cianoetilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(izopropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(1,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-[(metoksikarbonil)metilamino]-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosu!foniI-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazoIo;2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo; 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1 H-_vpirazoi-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; 1-[(4-metoksi)fenil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)-karboksamid-3-hidroksamidorūgšties;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[fenilkarboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksipropil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-piro!idinokarbonil)fenil)karboksamido; 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[metilkarboksamid]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(benzil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(dimetil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; l-[(4-metoksi)fenil]-3-[(feniletil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

[0126] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazo!-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

[0127] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

[0128] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(4-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

[0129] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0130] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0131] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0132] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0133] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0134] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(metoksikarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0135] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-biferi-4-il)karboksamido;

[0136] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(karboksi)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0137] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksiamid)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0138] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0139] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0140] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0141] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0142] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2'-m eti I s ulf onil -3-fl uor- [ 1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0143] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1 H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

[0144] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-mėtilsulfonii-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido; ir

[0145] 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgšties.

[0146] [6] Antrajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kuriu formulė II:

[0147] M yra pasirinktas iš grupės:

[0148] Z yra pasirinktas iš C(0)CH₂ ir C(0)NR³;

[0149] R1a yra-(CH2)r-R1;

[0150] R¹ yra pasirinktas iš H, C,. 3-alkilo, F, Cl, Br, CH(CH₂OR²)₂, (CF₂)_rCF₃,

[0151] (CH₂)rOR², NR²R^2a, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a,

[0152] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos,, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0153] grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;

[0154] _R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C^-alkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0155] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci-₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo, C₃.

[0156] e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės

[0157] heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;

[0158] kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-6-narį

[0159] sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0160] R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0161] A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo ir A yra 0-2 pakaitai R⁴;

[0162] B yra pasirinktas iš: H ir Y;

[0163] Y yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, tetrazolilo ir morfolino, o Y turi 0-2 pakaitus

[0164] _R4a_;

[0165] _R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(0)NR²R^2a ir (CF₂)_rCF₃; ir R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, i, Ci.4-alkilo, C(0)NR_2R2a,

[0166] S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C,.₄-alkilas, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF3;

[0167] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃p C_^-alkilo, fenilo ir benzilo;

[0168] r yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;

[0169] [7] Dar kitame tinkamame šio išradimo Įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš: 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2-aminosuIfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

[0170] 2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo; ir

[0171] 2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;

[0172] Trečiajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamos naujos farmacinės kompozicijos, kuriose yra: farmaciškai tinkamas nešiklis ir junginio, kurio formulė (I), arba<Jo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai efektyvus kiekis.

[0173] Ketvirtajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamas junginio, kurio formulė (I), arba jo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai panaudojimas vaisto, skirto tromboembolinių sutrikimų gydymui, gamyboje

[0174] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvios arba raceminės formos pavidalu. Specialistams žinoma, kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, kaip antai išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių junginių metodu. Čia aprašytuose junginiuose gali būti daug olefininių, C=_N dvigubų jungčių izomerų ir pan.; šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių eis ir trans geometriniai izomerai, ir jie gali būti išskirti kaip izomerų mišinys arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu nėra nurodyta konkreti stereochemija arba izomero forma, laikoma, kad išradimas apima visas chirafines, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrines izomerines struktūros formas.

[0175] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad bet kuris vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors grupe iš nurodytų grupių rinkinio, su sąlyga, kad neviršijamas nurodyto atomo normalus valentingumas, ir kad toks pakeitimas duoda stabilų junginj. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y =0), tada prie atomo yra pakeisti du vandeniliai. Keto-pakaitų nėra aromatinėse liekanose.

[0176] Laikoma, kad šis išradimas apima visus šiuose junginiuose esančių atomų izotopus. Izotopai apima atomus, turinčius tą patj atomo numeri bet skirtingą masės skaičių. Kaip bendras pavyzdys (be apribojimų) vandenilio izotopais yratritis ir deuteris. Anglies izotopais yra C-13 ir C-14.

[0177] Kai koks nors kintamasis (pvz. R⁶) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio sudedamojoje dalyje arba formulėje, jo reikšmė kiekvienu atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės bet kuriuo kitu atveju. Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R⁶, tai toje grupėje gali būti iki 2-jų R⁶ grupių, o R⁶ yra kiekvienu atveju nepriklausomai pasirinktas iš R⁶ reikšmių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.

[0178] Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungtj, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu duotame pakaite nenurodytas atomas, per kurj toks pakaitas yra prijungtas prie duotos formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurj šio pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.

[0179] Laikoma, kad čia naudojamas pažymėjimas "Ci-e-alkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.-butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad "alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokie kaip etenilas, propenilas ir pan.

[0180] Čia naudojamas pažymėjimas "Hal" arba "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o "priešjonis" reiškia mažą, neigiamai jkrautą dalelę, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą, acetatą, sulfatą ir pan.

[0181] Laikoma, kad čia naudojami terminai "karbociklas" arba "karbociklinė liekana" reiškia stabilų 3-7-narj monociklinj arba biciklinj, 7-13-narį biciklinj arba triciklinj žiedą, kurie gali būti sotūs, dalinai nesotūs arba aromatiniai. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas, [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftalinas (tetralinas).

[0182] Laikoma, kad čia naudojami terminai "heterociklas" arba "heterociklinė liekana" reiškia stabiių 5-7-narį monociklinj arba biciklinj, 7-10-narj biciklinj heterociklinj žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis), ir kuris susideda iš anglies atomų ir ₁-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Esant reikalui, azoto ir sieros atomai gali būti oksidinti. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas per jo jungiančiąją grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kuris duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai nenurodyta, heterociklo azotas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad kai bendras O ir S atomų skaičius heterocikle viršija 1, šie heteroatomai nebūtų greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius heterocikle nebūtų daugiau nei 1. Laikoma, kad čia naudojamas terminas "aromatinė heterociklinė sistema" reiškia stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklinj, 7-10-narį biciklinj heterociklinį aromatinį žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius aromatiniame heterocikle nebūtų daugiau nei 1.

[0183] Heterocikų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalinilas, karbazolilas, 4aH-karbazolilas, karbolinilas, chromaniJas, chromenilas, cinolinilas, dekahidrochinolinilas, 2H, 6H- 1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3-£>]tetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, imidazolilas, 1A/-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, 3H-indolilas, izobenzofuranilas, - izochromanilas, izoindazolilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas (benzimidazolilas), izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazolilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, pirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, 2/V-pirolilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolinilas, 4H-chinoliziniIas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6/7-1,2,5-tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,3,4-tiadiazolilas, tiantrenilas, tiazolilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazolilas, tienoimidazolilas, tiofenilas, triazinilas, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazolilas, 1,2,5-triazolilas, 1,3,4-triazolilas ir ksantenilas. Tinkamiausi heterociklai yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, pirolidinilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazolilas, 1/-/-indazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Čia taip pat Įeina kondensuoti žiedai ir spiro-junginiai, kuriuose yra aukščiau minėti heterociklai.

[0184] Čia naudojama frazė "farmaciškai priimtinas" reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios medicininiu požiūriu yra tinkamos naudoti kontakte su žmonių arba gyvūnų audiniais, nesukeldamos jiems ypatingo toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba kitokių problemų arba komplikacijų, ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santykj.

[0185] Čia naudojamas išsireiškimas "farmaciškai priimtinos druskos" reiškia šio išradimo junginių darinius, kuriuose pagrindinis junginys yra modifikuojamas, pagaminant jo druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai priimtinų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminų, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, kaip antai karboksirūgščių, druskos su šarminiais metalais arba organinėmis bazėmis; ir pan. Farmaciškai priimtinos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba pagrindinio junginio ketvirtines amonio druskas, gautas iš netoksiškų neorganinių arba organinių rūgščių. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganiriomis rūgštimis, kaip antai hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių rūgščių,

[0186] kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfon-rūgšties, etandisulfonrūgšties, oksalo, izetiono ir pan. rūgščių druskos.

[0187] Šio išradimo farmaciškai priimtinos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuriame yra bazinė arba rūgštinė liekana, įprastais cheminiais metodais. Paprastai tokios druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių laisvas rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu tam tikros bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, kaip antai eteriui, etilacetatui, etanoliui, izopropanoliui arba acetonitrilui. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p,1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0188] Laikoma, kad "provaistai" apima bet kokius kovalentiškai sujungtus nešiklius, kurie išskiria veiklųjj pagrindini (0 formulės vaistą in vivo, kai toki provaistą gauna žinduolis. (I) formulės junginių provaistai pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuoti dariniai yra suskaldomi arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo į pagrindinį junginį. Provaistai apima (I) formulės junginius, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupė yra prijungta prie kitos grupės taip, kad kai (I) formulės junginio provaistą gauna žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, laisvai amino- arba laisvai sulfhidrilo grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinės ir amino- funkcinių grupių acetatiniai, formiatiniai ir benzoatiniai dariniai ir pan.

[0189] Laikoma, kad terminai "stabilus junginys" ir "stabili struktūra" nurodo, kad jie yra pakankamai atsparūs ir išlaiko išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio, ir jie gali būti paverčiami veiksmingu terapiniu agentu^

[0190] SINTEZĖ

[0191] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami naudojant toliau aprašytas reakcijas ir metodikas. Reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, kuris tinka naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir kuris tinka norimam virsmui įgyvendinti. Patyrę organinės sintezės specialistai supras, kad molekulėje esančios funkcinės grupės turi atitikti siūlomas transformacijas. Kartais reikės nuspręsti pakeisti sintezės stadijų tvarką arba parinkti vieną, o ne kitą konkretaus proceso schemą, siekiant gauti norimą išradimo junginj. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus punktas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra apsauginių grupių, naudojamų šio išradimo junginiuose esančių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, tinkamas pasirinkimas. Autoritetingas šaltinis, kuriame aprašomos jvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and VVuts ( Protective Groups In Organic Synthesis, VViley and Sons, 1991).

[0192] I formulės junginių, kuriuose yra penkianario heterociklo struktūrinė

[0193] I formulės junginių bendroji sintezė parodyta 1a-b schemose. Žiedas M gali būti prijungtas per N- arba per C-atomus prie tolimesnėse schemose pažymėto žiedo D. B' ir Rf yra blokuotos funkcinės grupės, kurias galima paversti atitinkamai j R, B ir R^1a. Reikia suprasti, kad E grupė arba pirmtakas E grupei gali būti blokuota arba neblokuota priklausomai nuo naudojamų cheminių virsmų reikalavimų. Šiuos junginius taip pat galima gauti pakeičiant 1 schemoje aprašytų reakcijų - sekas. Per N-prijungto M žiedo atveju atitinkamą aminogrupę turintis žiedas D veikiamas "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John VViley & Sons" nurodytomis sąlygomis arba taip, kaip aprašyta toliau sintezės skyriuje, gaunant per N-atomą prijungtą M žiedą. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimas duoda per N-atomą prijungtą žiedą M su R, Z-A-B ir R^1apakaitais.

[0194] Per C-prijungtam penkianariam žiedui m gauti aukščiau parodytas anilinas diazotinamas nitrito rūgštimi ir veikiamas NaBr, susidarant heterocikliniam bromidui. Paveikus n-BuLi, o po to DMF, gaunamas aldehidas, kuris gali būti paverčiamas j M žiedą kaip aprašyta "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John VViley & Sons" arba kaip bus aprašyta toliau sintezės skyriuje. M žiedui sudaryti gali būti naudojamos kitos funkcinės grupės-pirmtakai, kaip antai rūgštis, cianidas, metilketonas irt.t. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimai gali duoti penkianarj M žiedą su R, Z-A-B ir R^1a pakaitais. Atitinkamas per C-atomą prijungtas šešianaris M žiedas gali būti gaunamas paverčiant aukščiau aprašytą bromidą su n-butilličiu ir triizopropilboratu j heterociklinę boro rūgštį. Suzuki kopuliavimas su atitinkamu heterocikliniu bromidu, po to modifikacijos ir deblokavimai duoda šešianarj M žiedą su R, Z-A-B ir R^1a pakaitais.

[0195] Šio išradimo junginiai, kuriuose heterociklas M yra tiazolas, gali būti pagaminami pagal 2 schemoje parodytas metodikas. Atitinkamas D žiedo bromidas gali būti paverčiamas beta-ketoesteriu keletu būdų. Vienas iš tinkamiausių būdų yra transmetalinimas alkilličio reagentu, po to skaldymas DMF, gaunant atitinkamą aldehidą. Etildiazoacetato prijungimas, esant alavo(ll) chlorido, tiesiogiai duoda beta-ketoesterj. Šiam virsmui realizuoti yra

[0196] galimi ir kiti metodai; vienas iš jų yra aldehido Reformatskio reakcija, po to oksidinimas j beta-ketoesterj.

[0197] Antras tinkamas būdas bromidui paversti j beta-ketoesterj yra paladžio katalizuojamas kopuliavimas su (etoksivinil)tributilalavu, po to vykdant rūgštinę hidrolizę ir gaunant atitinkamą acetilo darinį. Yra daug būdų šiam acetilo dariniui paversti j beta-ketoesterj; vienas iš tinkamiausių yra acetilo darinio veikimas dialkilkarbonatu esant bazės, tokios kaip natrio hidridas arba ličio diizopropilamidas. Šis beta-ketoesteris gali būti paverčiamas j atitinkamus tiazolo darinius brominant NBS, po to ciklinant su atitinkamu tiokarbamidu arba tioamidu tirpiklyje, tokiame kaip etanolis arba tetrahidrofuranas. Vienstadijinis būdas šiam virsmui realizuoti apima beta-ketoesterio sąveiką su hidroksitoziloksijodbenzenu acetonitrile, kurioje susidaro tarpinis alfa-tozil-beta-ketoesteris, po to tiokarbamido arba tioamido pridėjimą, kad jvyktų ciklizacija j atitinkamą tiazolą. Po to šių tiazolų esterinės grupės veikimas įvairiais reagentais gali duoti junginius, turinčius atitinkamą Z-A-B grupę. Kai Z=CONH, gali būti naudojamas standartinis peptidinis kopuliavimas su atitinkamu aminu, kaip antai esterio reakcija su iš amino gautu aliuminio reagentu. Kai Z = COCH₂, standartiniais metodais pagaminus rūgšties chloranhidridą, galima po to prijungti atitinkamą cinko reagentą. Taip pat galima atlikti reakcijas su tiazolo žiede esančia R^1a grupe ir gauti jvairias kitas grupes. Pavyzdžiui, kai ciklizacijos partneriu yra naudojamas tiokarbamidas, gaunamas 2-aminotiazolas. Ši aminogrupė gali būti lengvai diazotinama ir pakeičiama su atitinkamu vario halogenidu, gaunant 2-halogentiazolus. Po to šis halogeno atomas gali būti lengvai pakeičiamas įvairiais anglj, azotą, deguonį ir sierą turinčiais nukleofilais, gaunant įvairiausius R^1a alkilų, arilų, heteroatomų ir heterociklų darinius.

[0198] Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 3 schemoje. Atitinkamai pakeistas aminas (E-D-NH₂) acilinamas etiloksalilo chloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazolu arba Duncia ( J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) arba Thomas { Synthesis 1993, 767-768) aprašytais metodais. Amidas pirmiausia gali būti paverčiamas į iminoilchloridą ir veikiamas NaN₃, susidarant 5-karboetoksitetrazolui Ų. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorgan. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas kopuliuojamas su atitinkamu aminu (BANH₂) pagal VVeinreb { Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174) aprašytą metodą. Galutinis deblokavimas pagal ankstesnį aprašymą duoda norimą produktą.

[0199] Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -CO-, gali būti pagaminami per iminoilo chloridą ( Chem. Ber. 1961, 94, 1116 ir J. Org. Chem. 1976, 41, 1073), pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą acilo chloridą. Ketoninė jungė gali būti suredukuojama iki junginių, kuriuose Z yra alkilas.

[0200]

Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -S0₂NH-, -S-, -S(O)-, -S0₂-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 4 schemoje. Atitinkamai pakeistas tioizocianatas veikiamas natrio azidu, gaunant 5-tiotetrazolą ( J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Šis tio-junginys gali būti alkilinamas ( J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), po to oksidinamas iki sulfoksido arba sulfono. Šis tio-junginys taip pat gali būti paverčiamas į sulfonilchloridą ir veikiamas aminu, gaunant norimą sulfonamidą. Šio išradimo tetrazolai, kuriuose A yra -O-, gali būti pagaminami pagal tą patj 4 schemoje aprašytą metodą, pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą izocianatą.

Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -NH-, -NHCO-, -NHSO₂-, gali būti pagaminami iš 5-aminotetrazolo, kuris gali būti pagaminamas pagal Smiles persigrupavimą, kaip parodyta 4 schemoje. Tio-junginys, pagamintas pagal 4 schemą, alkilinamas 2-chloracetamidu. Po to gautas junginys virinamas su grįžtamu šaldytuvu etanoliniame natrio hidrokside, ir gaunamas atitinkamas 5-aminotetrazolas ( Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Po to gautas 5-aminotetrazolas gali būti alkilinamas arba acilinamas, susidarant norimiems produktams.

[0201] Per N prijungtas imidazolo M žiedas gali būti sintezuojamas pagal 6 schemoje parodytą kelią. E-D-NH₂ alkilinimas 2-brometilacetatu, po to reakcija su Gold'o reagentu esant bazės, tokios kaip NaOMe arba LDA, duoda imidazolo M žiedą.

[0202] Per C-prijungto imidazolo M žiedo gavimo bendroji metodika yra aprašyta 7 schemoje. Aldehidas E-D-CHO iš 1 schemos gali būti paverčiamas į ciano-jungini, veikiant hidroksilaminu, o po to dehidratuojant POCI₃. Iš ciano-junginio gali būti gaunamas amidinas panaudojant Pinner'io reakciją, kuris gali būti ciklinamas su alfa-halogenesteriu, ketonu arba aldehidu, gaunant imidazolo M žiedą. Alkilinant arba acilinant toliau modifikuojamas imidazolo žiedas M kaip aprašyta 1 schemoje.

[0203] Kaip parodyta 8 schemoje, I bendrosios formulės junginių, tokių kaip aprašyti 1 schemoje, pirazolo M žiedas gali būti gaunamas, kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su įvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirolo regioizomerų mišinį, kurį galima efektyviai išskirstyti, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Esterių hidrolizė, o po to kopuliavimas su atitinkamu aminu gali duoti norimą tarpinį amidą. Po to atlikus įvairius pakeitimus su įvairiais pakaitais pirazolo N1 padėtyje, galima gauti įvairius benzo-, heterociklinius ir biciklinius junginius.

[0204] Pritaikius aukščiau aprašytą metodologiją diketodariniams taip pat gaunamas pirazolo regioizomerų mišinys. Su jais taip pat galima atlikti įvairias reakcijas ir gauti I formulės junginius, kaip parodyta 9 schemoje.

[0205] Kai kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, gaunami atitinkami pirazolo aminoesterių regioaduktai (9 schema). Po to gali būti vykdomas šių tarpinių junginių pavertimas galutiniais I formulės junginiais, užblokuojant funkcinę aminogrupę tinkama specialistams žinoma apsaugine grupe arba pagaminant darinj (pvz. sulfonamidą, kaip parodyta 10 schemoje), po to pagal bendrą sintezės stategiją pagaminant šio išradimo junginius.

[0206] Tarpinis pirazolo esteris gali būti toliau veikiamas, pagaminant ketonus pagal Knochel et al. aprašytąkupratų metodologiją (11 schema). Kitu atveju, esteris gali būti redukuojamas arba iki alkoholio, arba aldehido specialistams žinomais būdais, o po to vykdomas arba redukcinis amininimas su atitinkamu aminu iki alkilamino, arba alkoholio grupė paverčiama atskylančia grupe, kuri savo ruožtu gali būti pakeista jvairiais nukleofilais, gaunant tarpinius junginius, iš kurių atitinkamai paveikus galima gauti šio išradimo junginius.

[0207] Tio-junginiai, tokie kaip aprašyti 12 schemoje, gali būti lengvai pagaminami paverčiant 5-hidroksipirazolą j jo tiolj, veikiant Lavvesson'o reagentu verdančiame toluene.

[0208]

Šio išradimo junginiai, kuriuose pirazolo žiedas M yra pakeistas 1,2,3-triazolu, gali būti pagaminami kaip parodyta 13 schemoje.

Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,2,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Huisgen et al. ( Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) metodologiją, panaudojant nitriliminio (gauto veikiant trietilaminu ir chlorhidrazonu) cikloprisijungimą prie atitinkamo nitrilo dipoliarofilo, kaip parodyta 14 schemoje.

Ši metodologija pateikia daugybę 1,2,4-triazolų su įvairiausiu pakaitų išsidėstymu 1, 3 ir 5 padėtyse. Kitu atveju, 1,2,4-triazolai gali būti pagaminami pagal Zechi et al. ( Synthesis 1986, 9, 771) metodologiją per VVittig'o aza-kondensaciją (15 schema).

[0209] Kitu atveju 1,2,4-triazolai taip pat gali būti pagaminami pagal Sauer et al ( Tetr. Lett. 1968, 325) metodiką, panaudojant ciklinio karbonato fotolizės su atitinkamu nitrilu reakciją (16 schema).

Šio išradimo junginiams gauti esteriai gali būti paverčiami tarpiniais amidais, panaudojant VVeinreb'o metodiką ( Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t.y. atitinkamo aliuminio-amino komplekso kondensaciją su esteriu (17 schema).

[0210] I bendrosios formulės junginių izoksazolino M žiedas, kurio 4 ir 5 padėtyse yra pakaitai, gali būti pagaminami pagal 1,3-dipolinio cikloprisijungino metodiką, parodytą 18 schemoje. Atitinkamas benzhidroksiminolio chloridas, heterociklinis oksiminoilo chloridas arba-oksimas 1,3-dipolinio cikloprisijungimo reakcijoje su tinkamai 1,2-dipakeistu olefinu kaip dipoliarofilu turėtų duoti regioizomerų mišini. Atskyrus regioizomerus kolonėlių chromatografijos metodu, po to atlikus anksčiau aprašytą reakcijų seką, turėtų duoti norimą junginj. Taip pat galima gauti optiškai aktyvius izoksazolinus, panaudojant regioizomerinių esterių fermentini perskyrimą arba panaudojant atitinkamą chiralinj pagalbininką prie dipoliarofilo, kaip aprašyta Olsson et al. ( J. Org. Chem. 1988, 53, 2468).

I bendrosios formulės junginių atveju, kuriuose Z yra amidas, 18 schemoje aprašytame cikloprijungmo procese substratu yra naudojamas atitinkamai pakeistas krotono rūgšties esteris. Krotono rūgšties esterius galima gauti iš prekybinių šaltinių arba iš etilo 4-bromkrotonato panaudojant 19 schemoje parodytą nukleofilinio pakeitimo reakciją,

[0211] Tripakeisti olefinai kaip dipoliarofilai gali būti gaunami iš etilpropiolato panaudojant kuprato chemiją (20 schema) pagal Deslongchamps et al.

[0212]

Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,3,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Moderhack et al. ( J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) metodologiją, kaip parodyta 21 schemoje.

[0213] Ši reakcija apima karbazido kondensaciją su reikiamai pakeistu prekybiniu tioizocianatu, susidarant cikliniam tiokarbamido dariniui, kaip aprašyta anksčiau. Po to alkilinimo arba nukleofilinio pakeitimo reakcijos, atliktos su šiuo tarpiniu tionu, duoda tarpinius tioalkil- arba aril-darinius, kurie gali būti hidrolizuojami, oksidinami ir dekarboksilinami, susidarant tarpiniam 5-H-2-tio-triazolo dariniui, kuris gali būti lengvai paverčiamas j šio išradimo junginius. Kitu atveju, tarpinis tiono-karbamidas gali būti oksidinamas

[0214] V

[0215] tiesiogiai iki 2-H-triazolo, kuris po to gali būti paverčiamas j esterj, ir tada su juo atliekama daugybė aukščiau parodytų reakcijų, kurios duoda šio išradimo

[0216] junginius. Esteriai taip pat gali būti paverčiami į aminus per Hofmano persigrupavimą, ir pagal šią metodiką gaunami Įvairūs analogai, panašūs į anksčiau parodytus junginius. Tarpinis ciklinis tiono-karbamidas taip pat gali būti oksidinamas iki sulfonilchlorido ankstesniuose pavyzdžiuose parodytais būdais. Tai savo ruožtu gali duoti 22 schemoje parodytus sulfamidus.

[0217]

23 schemoje aprašyta pirazolų, kurie "yra tio- ir oksidinti sieros dariniai, bendroji sintezė. Reikiamai pakeistas aminas yra alkilinamas etilbromacetatu ir hidrolizuojamas iki glicino darinio. Panaudojant natrio nitritą, lengvai pagaminamas N-nitrozo junginys Ų. Chem. Soc. 1935, 899). Panaudojant acto rūgšties anhidridą, ciklinama iki sindono Ų. Chem. Soc. 1935, 899), po to įvedama sulfidinė grupė, naudojant sulfoksidą kaip tirpiklį ir acetilo chloridą kaip aktyvuojantį reagentą ( Tetr. 1974, 30, 409). Fotolitinis sindono skaldymas esant acetileninio junginio duoda 1,3,5-tripakeistą pirazolą kaip pagrindinį regioizomerą ( Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Šie'junginiai gali būti apdirbami toliau anksčiau aprašytus būdais, gaunant galutinius junginius, turinčius sulfido, sulfoksido arba sulfono funkcines grupes.

[0218] 24 schemoje parodytas vienas galimas izoksazolų sintezės kelias. Pakeisti benzaldehidai veikiami hidroksilaminu, po to chlorinama ir pagal ( J. Org. Chem. 1980, 45, 3916) aprašytą metodiką gaunamas hidroksiminoilo chloridas. Pagaminus nitrilo oksidą iri situ su trietilaminu ir atlikus cikloprijungimo reakciją prie pakeisto alkino, gaunamas regiomerinių izoksazolų mišinys, kaip parodyta H. Kavvakami { Chem. Lett. 1987, 7, 85). Dipakeistas alkinas pagaminamas panaudojant alkinilo anijono nukleofilinę ataką j elektrofilą, kaip parodyta Jungheim et al. ( J. Org. Chem. 1987, 57, 4007).

[0219] Kitu atveju, galima pagaminti hidroksiminoilo chloridą su R^1a grupe ir veikti ji atitinkamai pakeistu alkinu, gaunant kitą rinkinj regioizomerinių izoksazolų, kuriuos galima atskirti chromatografiškai.

[0220] kur V = NQ, S0₂NR₂ arba C0₂Me, sintetinis pirmtakas -Z-A-B gauti

[0221] Kita metodika, kurioje gaunamas tik vienas regioizomeras, aprašyta 25 schemoje. V grupės metilinta forma gali būti deprotonuojama ir sililinama. Chlorinimas anglies tetrachloridu arba fluorinimas difluordibrommetanu, katalizuojamas trietilborano, kaip parodė Sugimotto ( Chem. Lett. 1991, 1319), duoda geminalinj dihalogen-junginj. Kuprato tarpininkaujamas konjugato prijungimas-atskėlimas, kaip parodė Harding Ų. Org. Chem. 1978, 43, 3874), duoda norimą alkeną.

[0222] Kitu atveju, galima acilinti rūgšties chloranhidridu, gaunant ketoną, kaip Andrevvs { Tetr. Lett. 1991, 7731), po to veikti diazometanu, gaunant enoleterj. Kaip parodė Stevens ( Tetr. Lett. 1984, 4587), kiekvienas iš šių junginių gali reaguoti su hidroksiminoilo chloridu, esant trietilaminui, ir duoti vieną izoksazolo regioizomerą.

[0223] Kai karkaso pakaitas R^1a yra CH₂-Q, sintezė yra parodyta 26 schemoje. Paveikus LDA, pradinis ketonas veikiamas PhSS0₂Ph, ir gaunamas feniltiolintas junginys, kurj veikiant hidrazinu acto rūgštyje gaunamas pirazolo darinys. Šis pirazolo esteris reaguoja su aminu arba anilinu (anksčiau paveiktu AIMe₃), ir gaunamas amidas. Šio sulfido oksidinimas mCPBA duoda atitinkamą sulfoną. Sulfono deprotonavimas baze, po to gaudymas elektrofilu (Q-X) ir veikimas Sml₂ po deblokavimo duoda norimą junginj.

[0224] v

[0225]

27 schemoje parodyti kiti R^1a = CH2C3 arba COQ sintezės metodai. Hidroksiacetono hidroksilo grupės užblokavimas benzilo halogenidu ir poveikis baze ir C0(C0₂Et)₂ duoda trikarbonilo jungini. Virinimas su NH₂OMe HCI piridine ir etanolyje, pridėjus 3A molekulinių tinklelių, duoda oksimą. Oksimo ciklizacija su E-D-NHNH₂ duoda pirazolą, kuris gali būti paverčiamas j atitinkamą amidą, veikiant aminu arba anilinu (prieš tai aktyvuotu AIMe₃). Debenzilinimas katalitiškai hidrinant, duoda alkoholi. Panaudojus TsCI, alkoholis paverčiamas tozilatu, po to pakeičiant nukleofilu, gaunamas norimas junginys. Alkoholis taip pat gali būti oksidinamas iki atitinkamo aldehido arba rūgšties, arba toliau paverčiamas esteriu arba amidu.

[0226] 28 schemoje aprašyta junginių, kuriuose M yra benzeno žiedas, o V yra nitrogrupė, blokuota sulfonamido arba esterio grupė ir I formulės junginių Z grupės pirmtakas, sintezė. V grupė įvedama j reikiamai pakeistą fenolj arba nitrinant, kaip parodė Poirier et al. ( Tetrahedron 1989, 45( 5), 1415), sulfonilinant, kaip parodė Kuznetsov ( Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1990, 8, 1888) arba karboksilinant pagal Sartori et al. ( Syrithesis 1988, 10, 763). Brominimas trifenilfosfinu ir bromu ( J. Am. Chem. SocaI964, 86, 964) duoda norimą bromidą. Suzuki kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.

29-32 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 29 schemoje tinkamai blokuotas aldehidas bazių katalizuojamos kondensacijos reakcijoje veikiamas aktyvuotu esteriu, po deblokavimo gaunant norimą aldehidą. Kaip parodė Dorovv and Ische ( Chem. Ber. 1956, 89, 876), virinimas su amonio chloridu duoda piridinolj, kurj brominant POBr₃ (Tjeenk et al. Rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380), gaunamas norimas 2-brompiridinas. Suzuki kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.

[0227] Veikiant atitinkamai pakeistą 5-etoksioksazolą alkenu, kaip parodė Kondrat'eva et al. ( Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) duoda piridiną su V pakaitu para padėtyje. Brominimas j 3-padėti pagal van der Does and Hertog { Rec. Trav. Khim. Pays- Bas 1965, 84, 951), po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas su boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.

[0228]

31 schemoje aprašyta trečio pakeitimo tipo piridino junginių sintezė. Atitinkamas trikarbonilinis junginys, kuris gali būti pagamintas 29 schemoje aprašytais būdais, veikiamas amonio chloridu, ir gaunamas piridinolis, kuris po to brominamas. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridiną.

32 schemoje imamas tinkamai pakeistas dikarbonilinis junginys ir pagal 29 ir 31 schemose parodytas reakcijas veikiamas amonio chloridu. Brominimas duoda 3-brompiridiną, kuris po paladžiu katalizuojamo kopuliavimo duoda norimą pakeistą piridiną.

33-35 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridazinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 33 schemoje aktyvuotas esteris veikiamas atitinkamai pakeistu a-ketoaldehidu ir hidrazinu pagal Schmidt and Druey ( Helv. Chim. Actą 1954, 37, 134 ir 1467). Piridazinonas paverčiamas bromidu naudojant PO Br3, o paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.

34 schemoje bazinėmis sąlygomis glioksalis gali reaguoti su aktyvuotu ketonu ir po brominimo/dehidrobrominimo duoti norimą ketoafdehidą. Kitu atveju, blokuotas ketonas gali reaguoti su aktyvuotu aldehidu, po brominimo/dehidrobrominimo būti deblokuojamas ir oksidinamas, gaunant regioizomerinį ketoaldehidą. Cjklizacija pagal Sprio and Madonia ( Ann. Chim. 1958, 48, 1316) su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.

[0229] Analogiškai 34 schemai, 35 schemoje aldehidas gali būti veikiamas aktyvuotu ketonu, brominamas, dehidrobrominamas ir deblokuojamas, gaunant norimą diketoną. Kitu atveju, su regioizomeriniu ketonu gali būti įvykdyta ta pati reakcijų seka, ir gaunamas izomerinis ketoaldehidas, Reakcija su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.

[0230]

36 ir 37 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra pirimidinas, sintezė. Kiekvienoje schemoje pavaizduotas skirtingas pakaitų išsidėstymas pirimidino žiede. 36 schemoje kondensacija su atitinkamai pakeistu rūgšties chloranhidridu ir aktyvuotu esteriu, po to konjugato redukcija alavo hidridu (Moriya et al. J. Org. Chem. 1986, 51, ₄₇08) duoda norimą 1,4-dikarbonilinį junginį. Ciklinimas su formamidinu arba pakeistu amidinu, po to brominimas duoda norimą regioizomerinį pirimidiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.

[0231] Naudojant panašius cheminius virsmus, 37 schemoje parodyta, kaip amidinas gali būti kondensuojamas su 1,3-dikarboniliniu junginiu ir po to brominamas 5-je padėtyje ( J. Het. Chem. 1973, 10, 153), gaunant konkretų regioizomerinį brompiridiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.

[0232] Naudojant tą patį ketoaldehidą iš 37 schemos, ciklizacija su atitinkamai pakeistu 1,2-diaminu ( Chimia 1967, 21, 510), po to aromatizacija ( Helv. Chim. Actą 1967, 50, 1734) duoda pirazinų regioizomerų mišinį kaip parodyta 38 schemoje. Hidrobromido druskos brominimas (U.S. Patent No. 2,403,7-^.0) duoda tarpinį junginį paladžio katalizuojamo kopuliavimo stadijai, kuri vyksta taip, kaip parodyta aukščiau.

[0233]

39 ir 40 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra 1,2,3-triazinas, sintezė. 39 schemoje vinilbromidas, katalizuojant paladžiui, kopuliuojamas su molekule, turinčia pakaitą R^1b. Alilinis brominimas, po kurio pakeičiama azidu duoda pirmtaką ciklizacijai. Ciklizacija, kurioje tarpininkauja trifenilfosfinas ( J. Org. Chem. 1990, 55, 4724), duoda 1-aminopirazolą, kuris po to brominamas N-bromsukcinimidu. Persigrupavimas, kuriame tarpininkauja švino acetatas, kaip parodė Neunhoeffer et al. ( Ann. 1985, 1732), duoda norimą regiometini 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda pakeistą triaziną.

40 schemoje alkenas yra aliliškai brominamas, ir šis bromidas pakeičiamas, gaunant 39 schemos azido regioizomerą. Atlikus aukščiau parodytą reakcijų seką, ciklizacijoje gaunamas 1-aminopirazolas. Brominimas, po to švino acetato tarpininkaujamas persigrupavimas duoda 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą triaziną. t.

41 ir 42 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,4-triazinas, sintezė. 41 schemoje panaudojant hidraziną nitrilas paverčiamas amidrazonu, kurį po to kondensuojant su a-ketoesteriu gaunamas triazinonas, kaip parodė Paudler and Lee Ų. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Brominimas pagal Rykovvski and van der Plas ( J. Org. Chem. 1987, 52, 71) po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą 1,2,4-triaziną.

42 schemoje, norint gauti priešingą regioizomerą, aukščiau parodyta reakcijos schema modifikuojama pakeičiant blokuotą a-ketoesterj. Tai leidžia labiausiai nukleofiliniam azotui atakuoti esterinę funkcinę grupę, įvykstant priešingos krypties regiocheminiam virsmui. Deblokavimas ir terminė ciklizacija duoda triazinoną, kuris yra brominamas aukščiau parodytu būdu. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą 1,2,4-triaziną.

43 schemoje aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,3,4-tetrazinas, sintezė. Ličio įvedimas j vinilbromidą, transmetalinimas alavu, paladžio katalizuojamas karbonilinimas ir hidrazono sudarymas duoda dieną tolimesnei Diels'o-Alder'io reakcijai pagal Carboni and Lindsey ( J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342). Reakcija su dibenzilazodikarboksilatu, po to katalitinis hidrinimas iki debenzilato ir dekarboksilato po brominimo turėtų duoti norimą 1,2,3,4-tetraziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakaitų išsidėstymą.

[0234] 44 ir 45 schemose parodytas benzopirolo ir indolo karkasą turinčių tarpinių junginių, tinkančių I formulės junginiams sintezuoti, gavimas. Pradinis 44 schemos pirazolo N-oksidas gali būti gaunamas pagal Chem. Ber. {Į 926) 35-359 aprašytą metodą. Šis pirazolo N-oksidas gali būti redukuojamas bet kuriuo iš įvairiausių metodų, įskaitant trifenilfosfiną verdančiame toluene, po

[0235] to hidrolizuojamas nitrilas iki karboksirūgšties su baze, gaunant tarpinj benzopirazolą, kuris gali būti kopuliuojamas jprastu būdu ir gaunamas I

[0236]

45 schemoje pradinis indolas gali būti gaunamas pagal Fišerio indolų sintezę (Org. Syn. Col. Vol. III 725) iš atitinkamai pakeisto fenilhidrazino ir acetofenono. Toliau apdirbama panaudojant standartinius sintezės metodus,

[0237] SJ

[0238] Įskaitant 3-formilo grupės įvedimą veikiant POCI₃ DMF, jeigu reikia, blokuojama indolo NH grupė SEM grupe (TMSCH₂CH₂0CH₂CI, NaH, DMF) ir aldehidas oksidinimas iki karboksirūgšties, kuri dabar yra paruošta transformavimui j I formulės junginius.

[0239]

[0240] Šio išradimo junginiai, kuriuose B yra I formulės arba_^karbociklinė, arba heterociklinė liekana, yra kopuliuojami su A, kaip parodyta bendrai ir konkrečiu pavyzdžiu atitinkamai 46 ir 47 schemose. Viena iš jų, arba ir A, ir B

[0241] gali turėti 0-2 pakaitus R⁴. W reiškia tinkamai blokuotą azotą, kaip antai NO₂arba NHBOC; blokuotą sierą, kaip antai S-tBu arba SMOM; arba metilo esteri. Halogeno-metalo mainai brom-B junginyje pakeičiant bromą su n-butilličiu, skaldymas triizopropilboratu ir rūgšinė hidrolizė duoda reikalingą boro rūgštj B-B(OH)₂. Prieš Suzuki kopuliavimo reakciją prie M žiedo jau gali būti prijungiamas W-A-Br subvienetas. Deblokavus gaunamas pilnas subvienetas.

[0242]

47 schemoje aprašytas tipiškas pavyzdys, kaip gali būti pagaminamas prijungimui prie M žiedo skirtas A-B subvienetas. 4-Bromanilinas gali būti blokuojamas, paverčiant ji Boc-dariniu, ir kopuliuojamas su 2-(t-butilamino)sulfonilfenilboro rūgštimi Suzuki sąlygomis. 2-(t-Butilamino)-sulfonilfenilboro rūgštis pagaminama pagal Rivero ( Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189) aprašytą metodą. Deblokavimas TFA gali duoti aminobifen-4-ilo junginį. Po to šis aminobifen-4-ilas gali būti kopuliuojamas su karkaso žiedinėmis struktūromis, kaip aprašyta žemiau.

[0243] v

[0244] Kai B yra apibūdinamas kaip X-Y, taikomas toks aprašymas. A ir B grupės yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos, pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Reikalingos reaktingos grupės, prijungtos prie A ir B analogų, taip pat yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos, pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Toliau duodamose lentelėse yra parodomi A sujungimui su B reikalingi cheminiai virsmai.

[0245]

A lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi aprotoniniuose tirpikliuose, kaip antai chlorangliavandeniliuose, piridine, benžene arba toluene nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros, pridėjus arba nepridėjus trialkilamino bazės,

[0246] B lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi įvairiais būdais. Y reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau) ir esant dideliam kiekiui chloranhidrido, arba katalitiniam arba stechiometriniam kiekiui vario bromido-dimetilsulfido komplekso dimetilsulfide kaip tirpiklyje, arba su jų variantais. Kiti prieinami būdai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout (Org. Syn. Col. Vol.3 601, 1955) metodiką, arba kopuliuojama tarpininkaujant Fe(acac)₃ pagal Fiandanese et al. ( Tetr. Lett. 4805, 1984), arba kopuliuojama tarpininkaujant mangano(ll) katalizei (Cahiez and Laboue, Tetr. Lett. 33(31), 4437, 1992).

[0247]

C lentelėje parodyti eterinis ir tioeterinis ryšys gali būti pagaminami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, kaip antai kalio karbonato, natrio hidrido arba kalio t-butoksido, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

[0248] C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės

[0249] ' Ji sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams pagaminti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali duoti patikimus reagentus tioeterio oksidinimui iki sulfoksido, kaip parodė Greenhalgh (Syn. Lett. ,235,1992). Sultonas gali būti pagaminamas pagal Satoh (Chem. Lett., 381, 1992), naudojant m-chlorperbenzenkarboksirūgšti.

[0250] Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo pavyzdinių įgyvendinimo variantų aprašymo, kurie yra duoti išradimo iliustracijai ir laikomi neapribojančiais jo apimties.

[0251] Pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: "°C" - Celsijaus laipsniai, "d" - dubletas, "dd" - dvigubas dubletas, "ekv." - ekvivalentas arba ekvivalentai, "ESMS" - elektronų srauto masių spektroskopija, "H" - vandenilis arba vandeniliai, "vai." - valanda arba valandos, "g" - gramas arba gramai, "m" - multipletas, "M" - moliaringumas, "mg" - "miligramas arba miligramai, "MHz" - megahercas, "min." - minutė arba minutės, "ml" - mililitras arba mililitrai, "MS" - masių spektroskopija, "BMR" - branduolių magnetinio rezonanso spektroskopija, "t" -tripletas, "TLC" - plonasluoksnė chromatografija, "BOP" - benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas, "DMAP" - dimetilaminopiridinas, "DME" dimetoksietanas, "EDAC" - 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas, "LAH" - ličio aliuminio hidridas, "NBS" - N-bromsūkcinimidas, "PyBrop" -brom-tris-pirolidinofosfonio heksafluorfosfatas, "TBAF" tetrabutilamonio fluoridas, "TBS-CI" - t-butildimetilsililo chloridas ir "TEA" - trietilaminas.

[0252] 1 PAVYZDYS

[0253] 3-Metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidas

[0254] Etilo 2- N-( metoksi) imino- 4- oksopentanoatas: Etilpentanoat-2,4-diono (24,5 g, 154,9 mmol) ir metoksiamino hidrochlorido (13,58 g, 162,6 mmol) mišinys etanolyje (100 ml) laikomas ant aktyvuotų 3 A molekulinių tinklelių (75 g) kambario temperatūroje 18 vai. Nufiltravus molekulinius tinklelius, įpilama dichlormetano (100 ml) ir reakcijos mišinys nufiltruojamas. Gautas tirpalas nugarinamas, ir liekana supilama j silikagelio kolonėlę. Norimas junginys išskiriamas homogeninėje formoje eliuuojant 5:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 9,09 g produkto.

[0255] Etilo 3- metil- 1- fenil- 1 H- pirazolkarboksilatas: Etilo 2-N-(metoksi)imino-4-oksopentanoatas (0,5 g, 2,67 mmol) ir fenilhidrazinas (0,58 g, 5,35 mmol) acto rūgštyje (10 ml) 2-metoksietanolyje (5 ml) šildomi 105 °C temperatūroje 5 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas etilacetate ir plaunamas 0,2 N HCI, o po to vandeniu. Tirpalas džiovinamas (Na₂S0₄), nugarinamas ir liekana supilama j silikagelio kolonėlę. Eliuuojant nuo 10:1 iki 5:1 heksano:etilacetato gradientu, gaunama 160 mg etilo 3-metil-1-fenil-1 H-pirazolkarboksilato; MSGMS (M + H)+ m/z: 231.

[0256] 3- Metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-( N-( 2'- N- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamidas: Į 0 °C temperatūros 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilino

[0257] (0,22 g, 0,73 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml) supilamas trimetilaliuminio tirpalas (2,0 M heksane, 5 ekv., 1,75 ml). Šis mišinys maišomas 15 min., po to supilamas etilo 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazolkarboksilato (0,16 g, 0,69 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Šis mišinys atsargiai skaldomas vandeniu,

[0258] po to praskiedžiamas etilacetatu, atskiriami sluoksniai, džiovinama ir nugarinama. Liekana supilama į silikagelio kolonėlę, ir norimas junginys išskiriamas gradientiniu eliuavimu, panaudojant nuo 3:1 iki 1:1 heksano:etilacetato mišinj. Gaunama 150 mg 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 489,196038, rasta: 489,194346.

[0259] 3- Metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)-karboksamidas: 150 mg 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas tirpalas trifluoracto rūgštyje (15 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, : liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama 1N natrio hidroksido tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas ir nugarinus gaunama 140 mg produkto. T oliau 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamidas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 433,1333438,

[0260] rasta: 433,131005.

[0261] 2 PAVYZDYS

[0262] 3- Metil- 1-( 2- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidas

[0263] Šis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 2-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: ^63,144002, rasta: 463,144162.

[0264] 3 PAVYZDYS

[0265] 3- Metil- 1-( 3- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidas

[0266] Šis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 3-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3-metil-1 -(3-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 463,144002, rasta: 463,144301. •'

[0267] 4 PAVYZDYS 3- Metil- l-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazoI- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidasŠis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 4-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3-metil-1 -(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamidas; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 463,144002, rasta: 463,141980. 5 PAVYZDYS 3- Metil- 1-( 2- hidroksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karboksamidas 2 pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas (0,245 g, 0,53 mmol) dichlormetane (20 ml) atšaldomas iki 0 °C temperatūros ir supilamas bortribromido tirpalas dichlormetane (1,0 M, 6 ekvivalentai, 3,2 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana supilama ant nedidelio sluoksnelio silikagelio ir eliuuojama etilacetatu. Šis etilacetatinis tirpalas džiovinamas ir nugarinamas. Medžiaga gryninama HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 449,128352, rasta: 449,129006. 6 PAVYZDYS 3- Metil- 1-( 3- hidroksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karboksamidas 3 pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas veikiamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką, ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M+H) + išskaičiuota m/z: 449,128352, rasta: 449,127620. 7 PAVYZDYS

[0268] 3- Metil- 1-( 4- hidroksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karboksamidas

[0269] 4 pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas veikiamas pagal 5 pavyzdyje

[0270] aprašytą metodiką, ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z. 449,128352, rasta: 449,127304.

[0271] 8 PAVYZDYS

[0272] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- fluor-( 2'- aminosuIfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0273] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazolkarboksirūgštis: Etilo 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1H-pirazolkarboksilato (0,01997 mol, 5,197 g) ir kalio hidroksido (3,362 g, 3,0 ekv.) mišinys etanolyje (70 ml) maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana ištirpinama vandenyje. Šis tirpalas ekstrahuojamas metileno chloridu (3 x), norint

[0274] pašalinti nesureagavusią pradinę medžiagą. Vandeninis tirpalas parūgštinamas (pH 3) lašinant kone. HCI 0 °C temperatūroje ir gaunamos baltos rūgšties nuosėdos. Kieta rūgštis nufiltruojama ir keletą valandų vakumuojama, kad išdžiūtų. Ši metodika duoda 4,23 g gryno produkto (91 %); lyd. temp. 161,8 °C.

[0275] 2- Fluor- 4-( 2- aminosulfonilfenil) anilinas: 2-Fluor-4-bromanilino (0,01 mol, 2,51 g), boro rūgšties (2,57 g, 1,0 ekv.), natrio karbonato (3,18 g, 3,0 ekv.) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,23 g, 0,02 ekv.) mišinys tetrahidrofurane (100 ml) ir vandenyje (50 ml) maišomas kambario temperatūroje 30 min. per mišinį burbuliukais leidžiant azotą deguoniui pašalinti. Po to šis reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą katalizatoriui pašalinti ir plaunama tetrahidrofuranu (50 ml). Filtratas nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama vandenyje ir tada ekstrahuojama etilacetatu (3x); etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir nugarinami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (150 g) metodu, eliuuojant 2,5:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 1,976 g gryno produkto (61 %).

[0276] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- fluor-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas; j 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-karboksirūgšties (0,001 mol, 0,232 g) tirpalą sausame acetonitrile (10 ml) pridedama tionilo chlorido (0,3 ml, 4,0 ekv.). Šis reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai., po to leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Tirpiklis ir tionilo chlorido perteklius nugarinami vakuume, o liekana vakuumuojama keletą valandų, kad dar labiau išdžiūtų.

[0277] Į šią išdžiovintą liekaną pridedamas 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilino (0,322 g, 1,0 ekv.) ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 ekv.; 2,0 ekv. HCI druskos atveju) mišinys sausame metileno chloride (10 ml). Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir gryninamas sparčiosios Chromatografijos per

[0278] silikagelio kolonėlę (50 g) metodu, eliuuojant 3:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 0,301 g gryno produkto su t-butilsulfonamidu (56 %).

[0279] vai., norint deblokuoti sulfonamidą; išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunama 0,287 g gryno produkto; norimo produkto DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 481,134581, rasta: 481,133650.

[0280] 9 PAVYZDYS

[0281] 3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0282] 2- Brom- 4-( 2- aminosulfonilfenil) anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fluor-4-bromanilino pradine medžiaga naudojant 2,4-dibromaniliną.

[0283] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenH- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- brom- 4-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bi1en- 4- il) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 2-brom-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 541,054513, rasta: 541,055340.

[0284] 10 PAVYZDYS

[0285] 3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0286] 2- Jod- 4'( 2- aminosulfonilfenil) anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fluor-4-bromanilino pradine medžiaga naudojant 2-jod-4-bromaniliną.

[0287] 3- Metil- l-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- jod-( 2'- aminosulfonH-[ 1lT]-bifen- 4- il) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje

[0288] aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 2-jod-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 589,040654, rasta: 589,039223.

[0289] 11 PAVYZDYS

[0290] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- metil-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0291] 2- Metil- 4-( 2- aminosulfonilfenil) anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fluor-4-bromanilino pradine medžiaga naudojant 2-metil-4-bromaniliną.

[0292] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 3- metil-( 2'- aminosuifonil-[ 1, 1']-bi1en- 4- il) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 2-metil-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)4 išskaičiuota m/z: 477,159652, rasta: 477,159337.

[0293] 12 PAVYZDYS

[0294] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- N-karboksidimetilamino) fenil) karboksamidas

[0295] 4-( N- karboksidimetilamino) anilihas: j 0 °C temperatūros p-nitrobenzoil-chlorido (1,5 g, 8,1 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) pridedamas dvigubas kiekis dimetilamino (apie 0,73 g). Po to reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir

[0296] v.

[0297] Ši medžiaga redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml), esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (100 mg). Po maždaug 2 vai. redukcija jvyksta; reakcijos mišinys prapučiamas dujiniu azotu, ir per celito sluoksnelį nufiltruojamas katalizatorius. Nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys.

[0298] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- N- karboksidimetilamino)-fenil) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 4-(N-karboksildimetilamino)aniliną ir po to praleidžiant galutinę deblokavimo trifluoractorūgštimi stadiją. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 379,177016, rasta: 379,176235.

[0299] 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas

[0300] 4-( N- pirolidinokarbonil) anilinas: J 0 °C temperatūros p-nitrobenzoil-chlorido (1,5 g, 8,1 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) pridedamas dvigubas kiekis pirolidino (1,15 g, 16,2 mmol). Po to reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama etHacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunamas 4-(N-pirolidinokarbonil)nitrobenzenas.

[0301] Ši medžiaga redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml), esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (100 mg). Po maždaug 2 vai. redukcija įvyksta; reakcijos mišinys prapučiamas dujiniu azotu, ir per celito sluoksnelį nufiltruojamas katalizatorius. Nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys.

[0302] V

[0303] 3- Metil- 1-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- N- pirolidinokarbonil)-fenil) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje

[0304] aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 4-(N-pirolidinokarbonil)aniliną ir po to praleidžiant galutinę deblokavimo trifluoractorūgštimi stadiją. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 404,184841, rasta: 404,182119.

[0305] 14 PAVYZDYS

[0306] 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)karboksamidas

[0307] 4-( a- N- pirolidino) metilanilinas: ] pirolidino (0,67 g, 0,79 ml, 9,4 mmol) tirpalą chloroforme (50 ml) pridedama 4-nitrobenzilbromido (2,03 g, 9,4 mmol) ir natrio karbonato (2 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 18 vai. j reakcijos mišini pridedama vandens, po to atskiriami sluoksniai. Chloroformo sluoksnis išdžiovinamas ir nugarinus gaunama 1,55 g N-alkilinimo produkto: MSGMS (M + H)+ m/z: 207,2.

[0308] Aukščiau gautos medžiagos nitrogrupės redukcija vykdoma maišant šią medžiagą su alavo(ll) chlorido dihidratu (8,5 g, 37,6 mmol) etanolyje (50 ml) kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir nugarinus gaunama 1,23 g 4-(a-N-pirolidino)metilanilino; MSGMS (M + H)+ m/z: 177,2.

[0309] 3- Metil- 1 -( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- a- metil- N-pirolidino) fenil)- karboksamidas: 3-Metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (100 mg, 0,43 mmol), 4-(a-N-pirolidino)metilanilino (76 mg, 0,43 mmol) mišinys dimetilformamide (3 ml) atšaldomas iki 0 °C. Pridedama N-metilmorfolino. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksidu, po to ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir nugarinami. Ši medžiaga gryninama HPLC metodu,

[0310] naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, ir gaunamas norimas junginys (70 mg); MSGMS (M + H)+ m/z: 391,2.

[0311] 15 PAVYZDYS

[0312] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0313] 3- Trifluormetil- 5- metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazolas: 1,1,1 -Trifluor-2,4-pentandiono (0,02 mol, 2,4 ml) ir 4-metoksifenilhidrazino hidrochlorido (4,54

[0314] g, 1,3 ekv.) mišinys 2-metoksietanolyje (100 ml) ir acto rūgštyje (30 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 4,5 g gryno produkto (88%).

[0315] 3- Trifluormetil- 5- hidroksimetil' 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazolas: 3-Trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo (0,01756 mol, 4,5 g), N-bromsukcinimido (3,439 g, 1,1 ekv.) ir AIBN (0,1 g) mišinys anglies tetrachloride (100 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, kad būtų pašalinamos kietos priemaišos, ir perplaunama anglies tetrachloridu (100 ml). Nugarinus filtratą ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 3,826 g gryno produkto (65 %).

[0316] (80 ml) ir vandenyje (20 ml) 55-60 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 1,198

[0317] g gryno produkto (39 %). Perkristalinus iš benzeno:heksano mišinio, gaunamas analitiškai grynas mėginys; lyd. temp. 79,0 °C; CHNF: teoriškai: %C 52,95, %H 4,07, %N 10,29, 20,94; rasta: %C 52,88, %H 3,98, %N 10,11, %F 20,62.

[0318] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karboksirūgštis: J 3-trifluormetil-5-hidroksimetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo (₄,₄007 mmol, 1,198 g) tirpalą acetonitrile (20 ml) ir vandenyje (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio perjodato (1,977 g, 2,1 ekv.) ir keletas kristaliukų rutenio(lll) chlorido. Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai! Kietoms priemaišoms pašalinti reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nuosėdos ant filtro perplaunamos 1:1 acetonitrilu:vandeniu. Filtratas nugarinamas vakuume, ir liekana ištirpinama vandenyje. Vandeninis tirpalas parūgštinamas (pH 3) lašinant kone. HCI 0 °C temperatūroje, po to ekstrahuojamas etilacetatu (3x); etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 1,13 g gryno produkto (90 %).

[0319] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazoI- 5-( N-( 2'- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: j 300 mg 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgšties (1,05 mmol) dichlormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido tirpalo dichlormetane (2M, 1,5 ekv., 1,58 mmol, 0,8 ml) ir lašas dimetilformamido. Po 4 vai. reakcija pasibaigia, tirpiklis nugarinamas ir chloranhidridas naudojamas sekančioje reakcijoje.

[0320] Aukščiau pagaminta medžiaga ištirpinama dichlormetane (20 ml), ir po to per 15-20 min. supilama j 0 °C temperatūros 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilino (1,2 ekv., 1,25 mmol, 0,365 g), piridino (10 ekv., 12,5 mmol, 0,99 g, 1,0 ml) ir N,N-dimetilaminopiridino (1,2 ekv., 1,25 mmol, 0,155 g) tirpalą dichlormetane (20 ml). Reakcijos mišinys laikomas 0 °C temperatūroje tol, kol plonasluoksnė chromatografija parodo, kad sureagavo visas pradinis chloranhidridas. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to liekana suspenduojama 1N vandenilio chlorido rūgšties tirpale. Si suspensija ekstrahuojama etilacetatu; ekstraktai plaunami 1N vandenilio chlorido rūgšties tirpalu (2x), džiovinami ir nugarinami. Gaunama 660 mg norimo produkto; MSGMS (M+Na)⁺ m/z: 594,5.

[0321] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4' il) karboksamidas: 3-T rifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas (0,66 g) ištirpinamas trifluoracto rūgštyje (20 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to ištirpinamas etilacetate jr plaunamas 1N natrio hidroksido tirpalu (2x) ir sočiu NaCI tirpalu. Šis tirpalas džiovinamas ir nugarinamas iki 0,48 g negryno produkto. Ši medžiaga padaroma analitiškai gryna iš pradžių chromatografuojant sparčiosios chromatografijos metodu per 200 g silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:etilacetatu, po to perkristalinant homogeninišką chromatografijos produktą iš chloroformo. Gaunama 0,262 g norimo junginio; lyd. temp. 237,3 °C; CHNF: teoriškai: %C 55,81, %H 3,718, %N 10,85, %S 6,218, %F 11,03; rasta: %C 56,02, %H 3,77, %N 10,51, %S 5,84, %F 11,29.

[0322] 16 PAVYZDYS 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas

[0323] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- N- pirolidinokarbonil) fenil) karboksamidas: 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštis (500 mg) ištirpinama bevandeniame CH₂CI₂ (25 ml) su tionilo chloridu (0,257 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir liekana džiovinama vakuume. 4-(N-pirolidinokarbonil)anilinas (0,369 g) ištirpinamas bevandeniame CH₂CI₂ (30 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Pridedama bevandenio piridino (1,43 ml) ir DMAP (0,259 g), ir mišinys maišomas 15 min. Gautas chloranhidridas ištirpinamas bevandeniame CH₂CI₂ (5 ml) ir sulašinamas i reakcijos mišinj. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant etilacetatą:heksanus

[0324] v*

[0325] (1:1), ir gaunama 325 mg (95 % grynumo pagal HPLC). MSGMS (M+H)⁺ = 459 C₂₃H₂₁N₄O₃F₃. DSGMS: pagal C₂₃H₂₁N4O₃F₃ (M+H)⁺ išskaičiuota

[0326] 458,156576, rasta 458,156478. ¹H BMR (CDCI₃) 5 1,85-1,99 (m, 4H), 3,41 (t, 2H, J = 6,23 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 6,95 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 8,42 (s, 1H).

[0327] 17 PAVYZDYS

[0328] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamidas

[0329] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 5-( 2- metansulfonil)-fenil) piridin- 2- il) karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje 4-(2N-t-butilaminosulfonil)fenilanilinas pakeičiamas 2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonil)-ferul)piridinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M+H)⁺ m/z: 517, (M+Na)⁺ m/z: 539.

[0330] 18 PAVYZDYS

[0331] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamidas

[0332] 2- Amino- 5-( N- pirolidinokarbonil) piridinas: 2-Aminonikotino rūgšties (2,26 g, 16,4 mmol) ir pirolidino (1,16 g, 16,4 mmol) mišinys dimetilformamide (20 ml) atšaldomas iki 0 °C. Į šį mišinį pridedama M-metilmorfolino (3,31 g, 32,7 mmol) ir HBTU (6,2 g, 16,4 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksidu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 10 % metanolj chloroforme; išskiriama 1,65 g produkto; MSGMS (M + H) + m/z: 192.

[0333] 3- Trifluormetil• 1-( 4- metoksifenii)- 1 H- pirazol- 5-( N-( 5- N- pirolidinokarbonil) piridin- 2- il) karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15

[0334] pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje 4-(2N-t-butilaminosulfonil)fenilanilinas pakeičiamas ₂-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)-piridinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M + H)+ m/z: 517, (M + Na)+ m/z: 460,2.

[0335] 19 PAVYZDYS

[0336] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 5- N- pirolidinokarbonil) piridin-2- il) karboksamidas

[0337] 3- M etil- 1 -( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 5- N- pirolidinokarbonil) piridin-2- il) karboksamidas: j 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (1,02 g, 4,4 mmol) tirpalą dichlormetane (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 4,4 ml 2M oksalilo chlorido tirpalo dichlormetane, po to lašas dimetilformamido. Po 2 vai. tirpiklis nugarinamas ir gaunama 1,12 g chloranhidrido. Ši medžiaga naudojama sekančioje stadijoje be papildomo gryninimo.

[0338] j 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridiną (0,4 g, 2,1 mmol) su trietilaminu (0,3 g, 3,0 mmol) dichlormetane (40 ml) pridedamas anksčiau pagaminto chloranhidrido (0,5 g, 2,0 mmol) tirpalas dichlormetane (10 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir nugarinama. Produktas išskiriamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 10 % chloroformu metanolyje. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys: DSGMS (M + H)+ išskaičiuotas m/z: 405,180090, rasta: 405,180328,

[0339] 20 PAVYZDYS

[0340] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- Vp. irazol- 5-( N-( 5-( 2- sulfonamido) fenil) piridin-2- il) karboksamidas

[0341] Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)-piridino yra naudojamas 2-amino-5-(2-N-t-butilsulfonamido)fenilpiridinas. Gautas produktas maišomas trifluoracto rūgštyje (20 ml) 18 vai., po to tirpiklis nugarinamas distiliuojant sumažintame slėgyje. Išgryninus negryną.produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuotas m/z: 464,139251, rasta: 464,138485.

[0342] 21 PAVYZDYS

[0343] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- N-( 4-( N- karboksil- 3-hidroksipirolidino) fenil) karboksamidas

[0344] 4-( N- Karboksil- 3- t- butildimetilsililoksipirolidino) anilinas: J 3-hidroksipirolidino hidrochloridą (1,63 g, 14,9 mmol) ir trietilaminą (1,51 g, 14,9 mmol) dichlormetane (50 ml) 0 °C temperatūroje pridedamas p-nitrobenzoilchlorido (2,5 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir ši liekana ištirpinama etilacetate. Tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunama 2,22 g produkto: MSGMS (M + H)+m/z: 237.

[0345] Aukščiau pagamintos medžiagos (2,2 g, 9,4 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (75 ml), t-butildimetilsililchloridas (1,54 g, 10,2 mmol) ir imidazolas (0,89 g, 13,0 mmol) atšaldomi iki 0 °C ir maišoma 72 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama ir nugarinama. Po sparčiosios chromatografijos, naudojant 2:1 heksaną:etilacetatą, gaunama 2,07 g gryno produkto: MSGMS (M+H)⁺ m/z: 351.

[0346] v.

[0347] Aukščiau pagaminta medžiaga (2,07 g) redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml) esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (200 mg). Po maždaug 2 vai. reakcija pasibaigia; reakcijos mišinys prapučiamas azotu ir katalizatorius nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Nugarinus tirpiklį, gaunama 1,75 g 4-(N-karboksil-3-t-butildimetilsilil-oksipirolidino)anilino; MSGMS (M + H)+ m/z: 321.

[0348] 3- Metil- 1-( 4- metoksi1enil)- 1H- pirazol- 5- N-( 4-( N- karboksil- 3- hiclroksi' pirolidino) fenil) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas 4-(N-karboksil-3-t-butildimetilsililoksipirolidino)anilinas. Blokuojanti t-butildimetilsililo grupė atskeliama veikiant 2 ekvivalentais tetrabutilamonio fluorido tetrahidrofurane. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuotas m/z: 420,179756, rastas: 420,175589.

[0349] 22 PAVYZDYS

[0350] 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-iI)aminokarbonil]tiazolas

[0351] 1'( 4- Metoksifenil)- 1'-( 4- bromfenil) aminokarbonilacetonas: 4-Metoksi-acetofenonas (3,00 g, 19,97 mmol) ištirpinamas 60 ml THF, po to pridedama LDA (2,0 M THF, 10,0 ml, 20 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 1 vai. Pridedama 4-bromfenilizocianato (3,95 g, 19,97 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas parūgštinamas 10 % HCI ir praskiedžiamas 300 ml EtOAc. Šis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (300 ml), džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Produktas išskiriamas perkristalinant iš karšto dietile eterio (3,08 g, 44 %).

[0352] 2- Amino- 4-( 4- metoksifenil)- 5-( 4- bromfenil) tiazolas: 1 -(4-Metoksifenil)-1 '-(4-bromfenil)aminokarboni!acetonas (3,08 g, 8,84 mmol) ir hidroksi(toziloksi)-jodbenzenas (3,46 g, 8,84 mmol) sumaišomi 100 ml acetonitrilo, pavirinama su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to pridedama tiokarbamido (0,673 g, 8,84 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana trinama karštame MeOH (1,68 g, 47 %). MS (NH₃-DCI) 404,0 (M + H)+.

[0353] 2- Amino- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ' J- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas (1,68 g, 4,15 mmol), natrio karbonatas (0,88 g, 8,31 mmol), tetrabutilamonio bromidas (0,134 g, 0,415 mmol) ir 2-(tret-butilaminosulfonil)fenilboro rūgštis (1,50 g, 5,82 mmol) sumaišomi tirpale, susidedančiame iš 1:1:4 benzeno:acetonitrilo:vandens ir degazuojama N₂ 15 min. Po degazavimo N₂pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalas praskiedžiamas EtOAc, supilamas į dalijamąjį piltuvą ir plaunamas trimis sotaus NaCI tirpalo porcijomis po 150 ml. Organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama minimaliame kiekyje karšto CHCI₃, produktas trinamas su Et₂0 ir išskiriamas vakuuminio filtravimo būdu (1,59 g, 71,3 %). MS (NH₃-DCI) 537,2 (M + H)+.

[0354] 2- Amino- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (1,59 g, 2,96 mmol) ištirpinamas 20 ml TFA ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o norimas junginys gryninamas preparatinės HPLC metodu. MS (NH₃-DCI) 481,1 (M + H)+.

[0355] 23 PAVYZDYS

[0356] 2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas

[0357] Metil- 3-( metoksifenil)- 3- oksopropionatas: Bis-(trimetilsilil)aminas (158,2 ml, 0,750 mol) ištirpinamas 150 ml THF ir atšaldoma iki -78 °C sauso ledo/acetono vonioje, j šią sistemą švirkštu suleidžiamas N-butillitis (2,5 M heksane, 300 ml, 0,750 mol) ir maišoma šioje temperatūroje 20 min. Per kietos medžiagos pridėjimo piltuvėlį pridedama 4-metoksiacetofenono (51,20 g, 0,340 mol) ir maišoma -78 °C temperatūroje 3 vai. Per kanulę pridedama dimetilkarbonato (87,0 ml, 1,02 mol), ir sistema maišoma per naktį leidžiant sušilti iki kambario temperatūros. Tirpalas parūgštinamas 10 % HCI, praskiedžiamas 1 I EtOAc ir plaunamas tris kartus po 400 ml 10 % HCI. Organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Norimas junginys gaunamas klampios rudos alyvos pavidalu (65,09 g, 91,7 %). MS (NH₃-DCI) 347,9 (M + H)4.

[0358] 2- Amino- 4-( 4- metoksifenil)- 5-( karbometoksi) tiazolas: Metil-3-(metoksifenil)-3-oksopropionatas (33,34 g, 95,75 mmol) ir hidroksi(toziloksi)-jodbenzenas (37,55 g, 95,75 mmol) sumaišomi 350 ml acetonitrilo, pavirinama su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to pridedama tiokarbamido (7,29 g, 95,75 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana ištirpinama 50/50 EtOAc/heksane ir perleidžiama per silikagelio sluoksnelį. Išplovus priemaišas, produktas išgaunamas eliuuojant 100 % EtOAc ir lakias medžiagas nugarinant vakuume. Norimas junginys gaunamas gelsvai rudos kietos medžiagos pavidalu (38,52 g, 75 %). MS (NH₃-DCI) 254,2 (M+H)^+.

[0359] 2- Brom- 4-( 4- metoksifenil)- 5-( 4- bromfenil) tiazolas: Vario bromidas (11,42 g, 51,17 mmol) ir tret-butilnitritas (6,93 ml, 58,16 mmol) sumaišomi 75 ml acetonitrilo ir virinama su grįžtamu šaldytuvu tol, kol nustoja skirtis dujos. Į šį tirpalą acetonitrile pridedama 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolo (12,3 g, 46,55 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu tol, kol nustoja skirtis dujos. Tirpalas praskiedžiamas 300 ml EtOAc ir pakartotinai

[0360] plaunamas 250 ml sotaus Na₂C0₃ tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra ruda alyva, 8,95 g (57 %), MS (NH₃-DCI) 328,0 (M + H) + .

[0361] 2- Brom- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: J (2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)amino (2,57 g, 8,47 mmol) tirpalą 50 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimėtilaliuminis (12,7 ml 2,0 M tirpalo toluene). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nebesimato, kad skiriasi dujos (-15 min.). J šį tirpalą pridedama 2-brom-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolo (2,94 g, 9,31 mmol) ir maišoma virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpalas skaldomas sočiu NH4CI, praskiedžiamas 200 ml EtOAc ir plaunamas du kartus po 200 ml sotaus NaCI tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas MgS04, nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunamas norimas junginys, kuris yra aukso spalvos kieta medžiaga (5,0 g, 98 %), MS (NH₃-DCI) 600,3 (M + H)+.

[0362] 2- Brom- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo . (1,00 g, 1,66 mmol) deblokavimas panaudojant trifluoracto rūgštj, kaip ir 1 pavyzdžio paskutinėje stadijoje, duoda norimą junginj. Preparatinės HPLC metodu jis buvo išskirtas kaip balta kieta medžiaga, MS (ESI) 543,8 (M+H)^+.

[0363] 24 PAVYZDYS

[0364] 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolas

[0365] Naudojant panašius j 2 pavyzdyje aprašytus metodus, išskyrus tai, kad 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolo diazotinimo ir halogeninimo reakcijoje naudojanas CuCh vietoj CuBr₂, gaunamas atitinkamas 2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas. Galutinis produktas - 2-chlor-4-(4-metoksifenii)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tia2olas išskiriamas baltos kietos medžiagos pavidalu panaudojant preparatinę HPLC; MS (NH3-DCI) 500,3 (M + H)\ 25 PAVYZDYS 2- Chlor- 4-( 4- fenoksi)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tiazolas 2 - Chlor - 4 -( 4 - fenoksi )- 5 -[ ( 2 '- aminosulfonil -[ 1 , 1 ']- bifen - 4 - il ) aminokarbonil ]-tiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolas (0,40 g, 0,8 mmol) ištirpinamas 5 ml CH₂CI₂, atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama BCI₃ (1,0 M tirpalas CH₂CI₂, 4,8 ml, 4,8 mmol) ir maišoma 72 vai. kambario temperatūroje. Tirpalas skaldomas 10 % - HCI ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Norimas junginys gryninamas preparatinės HPLC metodu, MS (NH₃-DCI) 485,9 (M + H)+. ik.: 26 PAVYZDYS 2- Metoksi- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tiazolas 2 - Metoksi - 4 -( 4 - metoksifenil )- 5 -[( 2 '- aminosulfonil -[ 1 , 1 ']- bifen - 4 - il )-aminokarboniljtiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,120 g, 0,240 mmol) ir natrio metoksidas (0,10 g, 2,0 mmol) ištirpinami 20 ml metanolio ir virinami su grįžtamu šaldytuvu; reakcija kontroliuojama TLC. Preparatinės HPLC metodu išskiriamas norimas junginys, MS (ESI) 518,0 (M + Na)+. 27 PAVYZDYS

[0366] 2- Tiometil- 4-( 4- me' ioksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1l1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas

[0367] 2- Tiometil- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(^'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,700 g, 1,4 mmol) ir natrio tiometoksidas (0,490 g, 7,0 mmol) virinami su grįžtamu šaldytuvu 50 ml THF, ir reakcija kontroliuojama TLC (-4 vai). Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu; MS (ESI) 534,0

[0368] 28 IR 29 PAVYZDŽIAI

[0369] 2- Metilsulfoksid- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1p1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] tiazolas ir 2- metilsulfon- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] tiazolas

[0370] 2-Tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolas (0,54 g, 1,05 mmol) ir Oxone^® (1,94 g, 3,16 mmol) ištirpinami 300 ml 50/50 metanolio/vandens ir maišoma kambario temperatūroje 72 vai. Tirpalas praskiedžiamas 400 ml EtOAc ir plaunamas trimis porcijomis po 200 ml sotaus NaCI tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį, lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu. Iš HPLC išgaunami abu 28 ir 29 pavyzdžių junginiai.

[0371] 2-Metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas, MS (ESI) 527,9 (M + H)+.

[0372] 2-Metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas, MS (ESI-j'543,9 (M + H)+.

[0373] 30 PAVYZDYS

[0374] 2- Ciano- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfoniI-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas

[0375] 2- Ciano- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1r1']-bifen-4-i!)aminokarbonil]tiazolas (0,500 g, 0,920 mmol) ir natrio cianidas (0,225 g, 4,60 mmol) sumaišomi 35 ml DMF, maišoma kambario temperatūroje per naktj, po to keletą valandų pašildoma 70 °C temperatūroje. Tirpalas praskiedžiamas 300 ml EtOAc, plaunamas trimis porcijomis po 200

[0376] ml sotaus NaCI tirpalo, džiovinamas MgS0₄, nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Preparatinės HPLC metodu išskiriamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga. MS (ESI) 490,9 (M + H)+.

[0377] 31 PAVYZDYS

[0378] 2-N,N-Dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas

[0379] 2- N, N- Dimetilamino- 4-( 4- metoksifenil)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] tiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,200 g, 0,4 mmol) ir dimetilaminas (40 % tirpalas vandenyje, 1,00 ml, 2,0 mmol) 50 ml THF maišomi kambario temperatūroje per naktj. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu; MS (ESI) 509,0 (M + H)+.

[0380] 32 PAVYZDYS

[0381] 2-(1-Pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolas

[0382] 2-( 1 - Pirol)- 4-( 4- metoksifenil)' 5-[ ( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)-aminokarboniljtiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-i!)aminokarbonil]tiazolas (0,050 g, 0,104 mmol) ir 2,5-dimetoksitetrahidrofuranas (0,015 ml, 0,114 mmol) virinami su grįžtamu šaldytuvu 20 ml acto rūgšties 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume

[0383] ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu; MS (ESi) 531,0

[0384] 33 PAVYZDYS

[0385] 3-( 4- Metoksifenil)- 5-[ 5-( 2'- aminosu! fonilfenil- 1- il) piridin- 2-il] aminokarboniI- 5- karbometoksimetil- izoksazolinas

[0386] 4- Metoksibenzaldehido oksimas: 4-Metoksibenzaldehidas (10,0 g, 73,4 mmol) ištirpinamas 200 ml etanolio. Supilamas hidroksiamino hidrochlorido (6,38 g, 91,8 mmol) tirpalas 50 ml H₂0, po to natrio acetato (12,1 g, 146,8 mmol) tirpalas 50 ml H₂0. Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂atmosferoje 12 vai. Etanolis nugarinamas vakuume ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentravus gaunama 12,8 g gelsvos alyvos. ¹H BMR parodė, kad ji yra 80 % grynumo (92 % išeiga). Ši medžiaga naudojama tolesnėje stadijoje be papildomo gryninimo (CDCI₃): 6 2,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (s, 1 H).

[0387] 3-( 4- Metoksifenil)- 5- karbometoksimetil- izoksazolin- 5- ilkarboksirūgšti$ : 4-Metoksibenzaldehido oksimas (5,00 g, 33,1 mmol) ir itakono rūgšties monometilo esteris (5,72 g, 39,7 mmol) supilami kartu su 200 ml THF. j ši mišinį kambario temperatūroje sulašinamas hipochloritas (84 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. THF nugarinamas vakuume. Vandeninis mišinys parūgštinamas vandeniniu HCI ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu ' NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, sukoncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj, eliuuojant 10-30 % MeOH CH₂CI₂, gaunama 5,58 g norimo produkto (58 %). ¹H BMR (DMSO-d₆): 5 3,08 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,55-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).

[0388] v

[0389] 3-( 4- Metoksifenil)- 5- N-[ 5-( 2'- t- butilaminosulfonilfenil- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil- 5- karbometoksimetil- izoksazoHnas: 3-(4-Metoksifenil)-5-karbometoksimetil-izoksazolin-5-ilkarboksirūgštis (1,89 g, 6,44 mmol) virinama su grjžtamu šaldytuvu su 100 ml acetonitrilo ir 4,70 ml (64,4 mmol) tionilo chlorido N₂ atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likęs tionilo chloridas pašalinamas pridėjus tolueno ir po to nugarinus iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 100 ml CH₂CI₂, pridedama 2-amino-5-[(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]piridino (1,57 g, 5,15 mmol), o po to N,N-dimetilpiridino (0,94 g, 7,73 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje; reakcija pasibaigia greičiau nei per 30 min. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu.

[0390] Jis džiovinamas MgS04 ir koncentruojamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant metileno chloridu/etilacetatu (9:1) ir gaunama 2,55 g norimo produkto (68 %). MS (ES⁺) 581,1 (M+H); 603,1 (M + Na).

[0391] ■ f-3-( 4- Metoksifenil)- 5- N-[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil- 1 - il) piridin- 2- il]-aminokarbonil- 5- karbometoksimetil- izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas (1,26 g, 2,17 mmol) ištirpinamas 15 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 22 vai. TFA nugarinama vakuume ir negrynas produktas chromatografuojamas (per silikageli, eliuuojant etilacetatu ir 5 % metanoliu CH₂CI₂); gaunama 1,10 g norimo produkto (97 %). MS (ES⁺) 525,0 (M + H); 547,0 (M + Na).

[0392] 34 PAVYZDYS

[0393] 3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolinas

[0394] 3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas (0,95 g, 1,78 mmol) ištirpinamas 20 ml THF. Pridedama vandeninio LiOH (2,3 ml 1M tirpalo). Mišinys

[0395] maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 1,5 vai. THF nugarinamas vakuume, liekana praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama EtOAc. Po to vandeninis mišinys parūgštinamas HCI ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSCU ir sukoncentravus gaunama gelsva putų pavidalo medžiaga (0,85 g, 94 %). MS (ES⁺) 511,0 (M + H): 533,0 (M + Na).

[0396] 35 PAVYZDYS

[0397] 3-( 4- Metoksifenil)- 5-[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil- 1- il) piridin- 2-il] aminokarbonil- 5-( N- karbometoksimetil) karboksamidometil-izoksazolinas

[0398] 3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolinas (0,20 g, 0,39 mmol) ištirpinamas 20 ml EtOAc ir 5 ml DMF. J ši tirpalą pridedama glicino metilo esterio hidrochlorido (49,0 mg, 0,039 mmol), TBTU (0,13 g, 0,39 mmol) ir Et₃N (0,16 ml, 1,17 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 22 vai; Jis praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, sukoncentruojamas ir chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant 5 % MeOH CH₂CI₂; gaunama 0,11 g norimo produkto (49 %). MS (ES⁺) 582,0 (M + H); 604,0 (M + Na).

[0399] 36 PAVYZDYS

[0400] 3-( 4- Metoksifenil)- 5-[ 5-( 2'- aminosulfonilfenil- 1- il) piridin- 2-il] aminokarbonil- 5-( l , 2, 4- triazol- 1 - il) metil- izoksazolinas

[0401] 3-( 4- M etoksifenil)- 5-( 1, 2, 4- triazol- 1 - il) metil- izoksazolin- 5- ilkarboksi-rūgštis: 1,2,4-Tetrazolas (5,04 g, 73,0 mmol) ir K₂C0₃ (11,23 g, 31,3 mmol) sudedami j 100 ml DMF. Pridedama metilo 2-(brommetil)akrilato 13,0 g, 72,6 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 4 vai. Šis mišinys supilamas j vandenj^ir ekstrahuojama EtOAc. Sumaišyti organiniai

[0402] tirpalai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS0₄ ir sukoncentravus gaunama 8,38 g metilo 2-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)akrilato.

[0403] 4-Metoksibenzaldehido oksimas (1,63 g, 10,8 mmol) ir metilo 2-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)akrilatas (1,50 g, 8,97 mmol) sudedami į 100 ml CH₂CI₂. i šj mišinį kambario temperatūroje sulašinamas hipochloritas (23 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir po chromatografijos per silikageli, eliuuojant 30-100 % EtOAc CH₂CI₂, gaunama 1,81 g norimo produkto (66 %).

[0404] Aukščiau aprašytas esteris (1,81 g) ištirpinamas 25 ml THF ir pridedama vandeninio LiOH (7,2 ml 1M tirpalo). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 0,5 va!. THF nugarinamas vakuume. Vandeninis mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. Gautas vandeninis tirpalas parūgštinamas, po to ekstrahuojamas EtOAc. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos (1,30 g). ¹H BMR (DMSO-d_e): 5 3,75 (kv, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,74 (kv, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 13,75 (s, 1H).

[0405] 3-( 4- Metoksifenil)- 5- N-[ 5-( 2'- t- butilaminosulfonilfenil- 1- il) piridin- 2- il]-aminokarbonil- 5-( 1, 2, 4- triazol- 1 - il) metiHzoksazolinas: 3-(4-Metoksifenil)-5-(1,2,4-triazol-1-il)metil-izoksazolin-5-ilkarboksirūgštis (0,30 g, 1,03 mmol) virinama su grįžtamu šaldytuvu su 20 ml acetonitrilo ir 0,75 ml (10,3 mmol) tionilo chlorido N₂ atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likęs tionilo chloridas pašalinamas pridedant tolueno ir tada nugarinant iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml CH₂CI₂ ir pridedama 2-amino-5-[(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]piridino (0,25 g, 0,82 mmol) ir po to N,N-dimetilpiridino (0,15 g, 1,24 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje; reakcija pasibaigiau greičiau nei per 30 min. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu.

[0406] Jis džiovinamas MgS04 vir koncentruojamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant metileno chloridu/etilacetatu

[0407] (30-100 %) ir gaunama 0,31 g norimo produkto (51 %). MS (ES⁺) 590,2 (M + H); 612,1 (M + Na).

[0408] 3-( 4- Metoksifenil)- 5- N-[ 5-( 2,- aminosulfonilfenil- 1- il) piridin- 2- il] aminokarbonil- 5-( 1, 2, 4- triazol- l- il) metil- izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenjl)-5-N-[5-(2'-t-butilaminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1 -il)-metil-izoksazolinas (0,24 g, 0,41 mmol) ištirpinamas 5 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. TFA nugarinama vakuume ir negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant etilacetatu; gaunama 0,19 g norimo produkto (87 %). MS (ES⁺) 534,0 (M + H); 556,0 (M + Na).

[0409] 37 PAVYZDYS

[0410] 1-(4-Metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-tetrazolas

[0411] 1'( 4- Metoksifenil)' 5- karboetoksi- tetrazolas: 4-Metoksianilinas (20,0 g, 0,16 mol) ir trietilaminas (26,3 ml, 0,19 mol) ištirpinami CH₂CI₂ (200 ml). Sulašinamas etiloksalilchloridas (18,1 ml, 0,16 mol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH₂CI₂ tirpalas džiovinamas MgSCU ir sukoncentruojamas iki geltonai rudos kietos medžiagos (34,7 g, 96 %). MS (DCI-NH_a) 244, (M + H), 241 (M + NH4).

[0412] Aukščiau aprašytas amidas (34,0 g, 0,15 mol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. su trifenilfosfino (56,6 g, 0,22 mol) tirpalu 500 ml CCI4. (Prieš pridedant amido, tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min.). Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama heksano. Nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Ši medžiaga ištirpinama 400 ml CH₃CN ir pridedama NaN₃ (10,0 g, 0,15 mol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Tirpiklis

[0413] v

[0414] nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgS04, sukoncentruojamas ir po

[0415] chromatografijos per silikagelj (eliuuojama CH₂CI₂) gaunama 27,7 g norimo produkto (58 %). MS (DCI-NH₃) 249 (M + H), 266 (M + NH4)+.

[0416] 1-( 4- Metoksifenil)- 5-[( 2'- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)-aminokarbonilj- tetrazolas: 2'-t-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,1.']-bifen-4-ilas (1,84 g, 6,04 mmol) ištirpinamas 100 ml bevandenio CH₂CI₂ ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (15,2 ml 2,0 M tirpalo heptane). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min., po to pridedama 1-(4-metoksifenil)-5-karboetoksitetrazolo (1,50 g, 6,04 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 18 vai. Mišinys atsargiai skaldomas 0,1 N vandenine HCI. Jis praskiedžiamas CH₂Cl₂ ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Po to organinis tirpalas džiovinamas MgSCU, koncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj (10 % EtOAc/CH₂CI₂) gaunama 1,20 g norimo produkto (39 %). MS(ESI) 507,0 (M + H)+. 1 •( 4- Metoksifenil)- S-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) aminokarbonil]-tetrazolas: 1-(4-Metoksifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonilj-tetrazolas (1,20 g, 2,37 mmol) ištirpinamas 10 ml TFA. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 1 vai. TFA nugarinama vakuume. Išgryninus negryną medžiagą atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunama 0,12 g norimo produkto (11 %). MS(ESI) 451,0 (M+H)⁺. 38 PAVYZDYS

[0417] 3-Metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidas

[0418] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 4-metoksi-3-chlorfenilhidrazino HCI. Gaunamas 3-metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 497,1050, rasta: 497,1045.

[0419] 39 PAVYZDYS

[0420] 3- Metil- 1-( 4- trifluormetoksi) fenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas

[0421] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 4-trifluormetoksifenilhidrazino-HCI. Gaunamas 3-metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 517,1170, rasta: 517,1176.

[0422] 40 PAVYZDYS

[0423] 1-( 3- Bromfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidas

[0424] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3-bromfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 1-(3-bromfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2l^-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 511,043949, rasta: 511,043295.

[0425] 41 PAVYZDYS

[0426] 1-( 3- Jodfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidas

[0427] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 3-jodfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 1-(3-jodfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 559,030090, rasta: 559,027878.

[0428] 42 PAVYZDYS

[0429] 1-( 3, 4- Metilendioksanfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas

[0430] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3,4-metilendioksanfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 1-(3_l4-metilendioksanfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1_l1']-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 477,123267, rasta: 477,124553.

[0431] 43 PAVYZDYS

[0432] 1-(4-Metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilidas

[0433] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- hidroksilmetilen- 1H- pirazol- 5- etilkarboksilatas: j 1 -(4-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (1,58 g, 7,1 mmol) tirpalą CCI₄ (250 ml) pridedama NBS (1,5 g, 8,5 mmol) ir benzoilo peroksido (73 mg, 4 mmol), mišinys degazuojamas, po to prisotinamas azotu. Pavirinus mišinj su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., atvėsinama iki kambario temperatūros, praskiedžiama CH₂CI₂ (100 ml), plaunama 10 % NaOH (20 ml x 3), vandeniu (20 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 2), ir džiovinama MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas negrynas bromidas (2,4 g). J šio negryno bromido tirpalą vandeniniame DMSO (75 %, 40 ml) pridedama Cu₂0 (1,5 g, 10,5 mmol), ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas Cu₂0 pertekliui pašalinti ir filtratas ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterio sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5) ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc-CH₂CI₂(1:1), gaunamas 1 -(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 H-pirazol-5-etilkarboksilatas (1,5 g, 81 %). MSGMS (M + H)+ m/z: 277.

[0434] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- hidroksilmetilen- 1H- pirazol- 5-( 4'- pirolidinokarbonil)-

[0435] v

[0436] (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama AIMe₃ (2M heksanuose, 3 mmol). Pamaišius mišinj kambario temperatūroje 15 min., j ji supilamas 1-(4-

[0437] metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 H-pirazol-5-etilkarboksilato (560 mg, 2,05 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (5 ml), ir gautas mišinys maišomas per naktį. Mišinys skaldomas vandeniu (5 ml) ir nufiltruojamas per celito sluoksnelį AI(OH)₃pašalinti. Filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgS04. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc-CH₂Cl₂, gaunamas 1-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilidas

[0438] (570 mg, 67 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 443. DSGMS (M+H)⁺išskaičiuota m/z: 420,1798, rasta 420,1771.

[0439] 44 PAVYZDYS

[0440] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- formaldehid- 1H- pirazol- 5-( 4'- pirolidinokarbonil)-anilidas

[0441] J 1-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido (140 mg, 0,33 mmol) tirpalą THF (20 ml) pridedama Mn0₂ (435 mg, 15 ekv.), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Mišinys nufiltruojamas Mn0₂ pertekliui pašalinti, ir sukoncentravus filtratą, beveik kiekybine išeiga gaunamas 1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilidas, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (M + H)+ m/z: 419.

[0442] 45 PAVYZDYS

[0443] 1-( 4- Metoksifenil)- 5-( 4'- pirolidinokarbonil) anilid- 3- pirazolkarboksirūgštis

[0444] J AgN0₃ (34 mg, 0,2 mmol) tirpalą H₂0 (0,5 ml) pridedama NaOH (16 mg, 0,4 mmol), po to 0 °C temperatūroje supilamas 1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilido (42 mg, 0,1 mmol) tirpalas MeOH (0,5 ml). Pamaišius gautą mišinį kambario temperatūroje 30 min., mišinys atsargiai parūgštinamas kone. HCI (35 nl) iki pH -2, ir sukoncentravus gaunama liekana, kurią išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 1-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazol-karboksirugštis (25 mg, 58 %). ESMS (M + Na)+ m/z: 456,9.

[0445] 46 PAVYZDYS

[0446] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- metilkarboksilat- 1H- pirazol- 5-( 4'- pirolidinokarbonil)-anilidas

[0447] | 1 -(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido (42 mg, 0,1 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) ir Mn0₂ (120 mg, 0,83 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (10 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgS0₄. Tirpalas nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc, gaunamas 1-(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilaMH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilidas (38 mg, 85 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 471.

[0448] 47 PAVYZDYS 1-( 4'- Chlorfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamidas

[0449] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką,

[0450] vietoj fenilhidrazino naudojant 4-chlorfeniihidrazinoHCI. Gaunamas 1-(4'-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-

[0451] il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 467,094465, rasta: 467,093532.

[0452] 48 PAVYZDYS

[0453] 1-( 4'- Chlorfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1- piridil- 1'- fenil]-4- il) karboksamidas

[0454] M

[0455] Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 4-chlorfenilhidrazino-HCI ir kopuliavimo stadijoje naudojant 2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonilfenil)piridiną. Gaunamas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota: 468,089714, rasta: 468,088873.

[0456] 49 PAVYZDYS

[0457] 1-( 3', 4'- Dichlorfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamidas

[0458] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 3,4-dichlorfenilhidrazino-HCI. Gaunamas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota: 501,055493, rasta: 501,053920.

[0459] 50 PAVYZDYS

[0460] 1-( 3'- Chlorfenil)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamidas

[0461] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3-chlorfenilhidrazino-HCI. Gaunamas norimas produktas; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota: 467,0944465, rasta: 467,091517.

[0462] 51 PAVYZDYS

[0463] 2- Amino- 4- fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil)-tiazolas

[0464] 2- Amino- 4- fenil- 5- karboetoksitiazolas; j etilo 3-fenil-3-oksopropionato (5,0 g, 26,0 mmol) tirpalą 100 ml acetonitrilo pridedama hidroksi(toziloksi)-jodbenzeno (11,2 g, 28,6 mmol). Gauta suspensija maišoma 65 °C temperatūroje 1 vai.; per šj laiką reakcijos mišinys virsta homogeniniu tirpalu. Pridedama tiokarbamido (2,2 g, 28,6 mmol) ir maišymas tęsiamas 65 °C

[0465] temperatūroje 2 vai. Mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu vandeniniu Na₂C0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04) ir sukoncentruojama. Liekana trinama su etilo eteriu ir gaunama 4,9 g (70 %) norimo junginio, kuris yra geltona kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI₃) 5 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 5,98 (pl.s, 2H), 4,18 (kv, 2H), 1,22 (t, 3H).

[0466] 2- Amino- 4- fenil- 5-[( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) aminokarbonil) tiazolas: j (2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ]-bifen-4-il)amino (0,68 g, 2,22 mmol) tirpalą 15 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (3,3 ml 2,0 M tirpalo toluene, 6,68 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nebepastebima dujų išsiskyrimo (-15 min.). J šj tirpalą pridedama 2-amino-4-fenil-5-karboetoksitiazolo (0,30 g, 1,11 mmol) 5 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atvėsinamas iki 25 °C ir skaldomas pilant sotų vandeninj NH₄CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vand. HCI, sočiu vand. NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,3 g (54 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MS (ESI) 507,1

[0467] tiazolas: 2-Amino-4-fenil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolo (80 mg, 0,16 mmol) tirpalas 3 ml trifluoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume, Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (71

[0468] 52 PAVYZDYS

[0469] 2-Chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil)-tiazolas

[0470] 2- Chlor- 4- fenil- 5-[ ( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) amino-karboniljtiazolas: J vario(ll) chlorido (54 mg, 0,4 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama tret-butilnitrito (42 mg, 0,4 mmoi). Mišinys sušildomas iki 80 °C ir tada pridedama 2-amino-4-fenil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo (200 mg, 0,4 mmol). Maišymas 80 °C temperatūroje tęsiamas 1 vai.; per šj laiką nustoja skirtis dujos. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vand. HCI, sočiu vand. NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 0,2 g (95 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MS (ESI) 526,1/528,0 (M + H)\

[0471] 2- Chlor- 4- fenil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- ii) aminokarbonil]-tiazolas: 2-Chlor-4-fenil-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-karboniljtiazolo (100 mg, 0,19 mmol) tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (56 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MS (ESI) 469,9/471,9 (M + H)+.

[0472] 53 PAVYZDYS

[0473] 2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-iI)-aminokarbonil)-tiazolas

[0474] Metilo 3-[ 3-( brom)- 4-( fluor)- fenil]- 3- oksopropionatas: j natrio hidrido (1,1 g 60 % suspensijos mineralinėje alyvoje, perplauta heksanu, 27,6 mmol) suspensiją 50 ml tetrahidrofurano pridedama dimetilkarbonato (2,3 ml, 27,6 mmol) ir 3'-brom-4'-fluoracetofenono (3,0 g, 13,8 mmol). Gauta suspensija maišoma 65 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinama iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama3:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 1,0 g (26 %) norimo junginio.

[0475] 7,2 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

[0476] 2- Amino- 4-[ 3-( brom)- 4-( fluor)- fenil]- 5- karbometoksitiazolas: Pagal 51 pavyzdyje aprašytą metodiką metilo 3-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-3-oksopropionatas (1,0 g, 3,66 mmol) paverčiamas j 0,6 g (50 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCI3) 5 7,97 (m, 1H), 7,90 (pl.s, 2H), 7,68 (m, 2H), 3,61 (s, 3H).

[0477] 2- Amino- 4-[ 3-( brom)- 4-( fluor)- fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, r]- bifen- 4- il)-aminokarbonil) tiazolas: Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-karbometoksitiazolas (0,25 g, 0,75 mmol) paverčiamas norimu junginiu, kuris po gryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. 1H BMR (CDCI3) 8 9,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,18 (s, 2H). MS (ESI) 546,9/548,8 (M + H)+ .

[0478] 54 PAVYZDYS

[0479] 2-Amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolas

[0480] Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 4'-fluoracetofenonas paverčiamas norimu junginiu - 2-amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu.¹H BMR (CDCI₃) 5 9,82 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 4H). MS (ESI) 468,9 (M + H)+. 55 PAVYZDYS

[0481] 2- Amino- 4-[ 3- bromfenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil) tiazolas

[0482] Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 3'-bromacetofenonas paverčiamas norimu junginiu - 2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu.¹H BMR (CDCI₃) 5 9,95 (s, 1 H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s. 1 H), 7,60-7,45 (m, 6H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,18 (pl.s, 2H), 5,4 (pl.s, 2H). MS (ESI) 528,8/530,8 (M + H)+.

[0483] 56 PAVYZDYS

[0484] 2- Chlor- 4-[ 3- bromfenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil) tiazolas

[0485] Pagal 52 pavyzdyje aprašytas metodikas 2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolas paverčiamas norimu junginiu - 2-chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu. MS (ESI) 547,9/549,8 (M + H)+.

[0486] 57 PAVYZDYS

[0487] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metiltio) pirazol- 5- karboksamidas

[0488] Etil' N-( 4- metoksifenil) glicinas: J 15,00 g (122 mmol) p-anizidino tirpalą 100 ml DMF N₂ atmosferoje pridedama 23,5 g (141 mmol) etilbromacetato ir 14,95 g (141 mmol) bevandenio natrio karbonato. Mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 16 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Įpilama vandens (500 ml), ir mišinys intensyviai maišomas tol, kol susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 100 ml vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama 19,59 g (88 %) norimo produkto, kuris yra pilka kieta

[0489] medžiaga. 1H BMR (CDCI₃): 5 6,81 (d, J = 8,8, 2H), 6,579 (d, J = 8,8, 2H), ^ 4,24 (kv, J = 7,0, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0,

[0490] 1H).

[0491] N-( 4- Metoksifenil) glicinas: J 19,59 g (108 mmol) etil-N-(4-metoksifenil)glicino tirpalą 100 ml THF N₂ atmosferoje pridedama 5,44 g (130 mmol) ličio hidroksido monohidrato 25 ml vandens. Po 15 vai. mišinys nugarinamas vakuume iki Vz jo pradinio tūrio, po to parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinus vakuume gaunama 9,92 g (51 %) norimo junginio, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃): 5 6,68 (d, J = 8,8, 2H), 6,49 (d, J = 8,8, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,49 (pl.s, 2H).

[0492] N-( 4- Metoksifenil)- N- nitrozoglicinas: j N-(4-metoksifenil)glicino (9,92 g, 54,7 mmol) suspensiją 50 ml vandens N₂ atmosferoje pridedama natrio nitrito (3,97 g, 57,5 mmol) 10 ml vandens. Mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol pasidaro skaidrus (apie 6 vai.). Tirpalas parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 50 ml vandens, po to išdžiovinus vakuume gaunama 11,50 g (100 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃): 8 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (d, J = 8,8, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,29 (pl.s, 2H).

[0493] N-( 4- Metoksi1eni})- 4- oksi- 1, 2, 3- oksadiazolas: N-(4-metoksifenil)-N-nitrozoglicinas (11,50 g, 54,7 mmol) ištirpinamas 100 ml acto rūgšties anhidrido ir šildomas 70 °C temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, po to supilamas j 300 ml ledinio vandens. Pamaišius 30 min., kad suskiltų acto rūgšties anhidrido perteklius', reakcijos mišinys nufiltruojamas ir gaunama 10,50 g (100 %) skaidrios tirštos alyvos. 1H BMR (C0CI₃): 6 7,65 (d, J = 9,2, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 6,63 (s, 1 H), 3,91 (s, 3H). MS (NH₃-CI) m/z 193,3

[0494] 1-( 3- Cianofenil)- 4- oksi- 5- metiltio- 1, 2, 3- oksadiazolas: N-(4-Metoksifenil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazolas (2,03 g, 10,6 mmol) ištirpinamas 26 ml sauso DMSO

[0495] ir atšaldoma iki 0 °C. Labai lėtai N₂ atmosferoje žemiau skysčio paviršiaus švirkštu suleidžiamas acetilo chloridas (1,66 g, 21,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 100 ml Et₂0 ir plaunamas du kartus po 25 ml sotaus vandeninio NaHC0₃, po to tris kartus po 25 ml vandens DMSO pašalinti. Organinis ekstraktas džiovinamas MgS04, ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,83 g raudonos kietos medžiagos, kuri naudojama be papildomo gryninimo. MS (NH₃-CI) m/z 239,2 (M + H) + .

[0496] Metilo 1-( 4- metoksifenil)- 3- metiltio- pirazol- 5- karboksilatas: Negrynintas 1-(4-metoksifenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolas (1,83 g, 7,68 mmol) ir metilpr'opiolatas (6,45 g, 76,8 mmol) ištirpinami 10 ml CH₂CI₂ ir kvarcinis reakcijos indas prapučiamas N₂. Reakcijos mišinys apspinduliojamas Rayonet RPR-100 fotocheminiame reaktoriuje 14 vai. Negrynas produktas sukoncentruojamas vakuume, po to chromatografuojamas per silikageli, eliuuojant 20 % EtOAc/heksanais, ir gaunama 1,06 g (49 %) geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,33 (d, J = 8,8, 2H), 6,95 (d, J = 8,8, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (NH₃-CI) m/z 279,2

[0497] (M + H)+.

[0498] N-( 2'- t- Butilaminosulfonil-[ 1, 1 ' J- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3- metiltio-pirazol- 5- karboksamidas: j 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1 ']-bifen-4-ilą

[0499] (215 mg, 0,71 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,4 ml, 2,0 M heptane, 2,8 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 75 minutes, supilamas metilo 1-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilato (197 mg, 0,71 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI, praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S04, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (30-40 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (357 mg, 92 %).¹H BMR (CDCI₃): 5 8,14 (d, 1H, J = 7,7), 7,50 (m,9H), 7,27

[0500] (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).

[0501] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3- metiltio- pirazol- 5-karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksamidas (328 mg, 0,60 mmol) maišomas TFA (5 ml) 17 vai. Tirpiklis nugarinamas ir negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (50 % EtOAc/heksanuose); gaunama geltona kieta medžiaga (267 mg, 91 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 10,62 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

[0502] 58 PAVYZDYS

[0503] 1-(4-Metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-pirazol-5-karboksamidas

[0504] 2- Metiltiofenilboro rūgštis: 2-Bromtioanizolas (29,0 g, 143 mmol) ištirpinamas sausame THF (400 ml) ir atšaldomas iki -75 °C. Per 50 min. pridedama n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M heksane, 155 mmol). Pamaišius 25 minutes, per 35 minutes pridedama triizopropilborato (46 ml, 199 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Gautas tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir pridedama 6M HCI (100 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai., ir sukoncentruojamas maždaug iki pusės jo pradinio tūrio. Koncentruotas tirpalas paskirstomas tarp Et₂0 ir vandens. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 2M NaOK," kuris po to parūgštinamas 6M HCI ir ekstrahuojamas vėl kelis kartus Et₂0. Šie Et₂Ū ekstraktai džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinus gaunama rusva kieta medžiaga (20,4 g, 85 %).¹H BMR (CDCI₃): 5 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' =

[0505] 1,1), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).

[0506] 2-[ Bis( tret- butoksikarbonil) amino]- 5- brompirimidinas: Į 2-amino-5-brompirimidiną (10,0 g, 57 mmol) sausame THF (500 ml) 0 °C temperatūroje per 2 kartus pridedama natrio hidrido (5,06 g, 60 %, 127 mmol). Pamaišius 30 min., pridedama di-t-butildikarbonato (27,6 g, 126 mmol). Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 17 vai., atsargiai skaldomas vandeniu ir koncentruojamas. Sukoncentruotas mišinys praskiedžiamas 'EtOAc ir ekstrahuojamas vandeniu. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilacetatu. Visi organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na₂S04r nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (10-15 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (₁₅,₄₈ g, 72 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).

[0507] 2-[ Bis( tret- butoksikarbonil) amino]- 5-( 2'- metiltiofenil) pirimidinas: 2-[Bis-(tret-butoksikarbonil)amino]-5-brompirimidinas (2,00 g, 5,3 mmol) ištirpinamas benzene (130 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (2,24 g, 13,3 mmol), vand. natrio karbonato (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutilamonio bromido (86 mg, 0,26 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (190 mg, 0,27 mmol), ir iš gauto mišinio pirmiausia ištraukiamas oras, prapučiama argonu, po to virinama su grjžtamu šaldytuvu 17 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (50 % EtOAc/heksanuose), nugarinamas ir antrą kartą chromatografuojamas per silikagelj (30-50 % EtOAc/heksanuose); gaunamas norimas produktas (2,13 g, 96 %). ¹H BMR (CDCI_s): 5 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).

[0508] 2-[ Bis( tret- butoksikarbonil) amino]- 5-( 2'- metilsutfonilfenil) pirimidinas: 2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidinas (2,13 g, 5,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (5,49 g) tirpalas, praskiedžiant iki 27 ml vandeniu. Dalis šio tirpalo (17 ml, 5,6 mmol) atskiriama ir sočiu Na₃P0₄ tirpalu (4,7 ml) nustatomas pH 4,2. Šis mišinys supilamas j reakciją ir maišoma 23 vai.

[0509] kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas CHCI₃. Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami vandeniu ir. sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (50-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sultonas (1,28 g, 56 %). ¹H BMR (CDCI3): 6 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J =

[0510] 7,3, J' = 1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).

[0511] 2- Amino- 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimidino hidrochloridas: 2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidinas (1,28 g, 2,8 mmol) suspenduojamas HCI/dioksane (10 ml, 4,0 M) ir maišoma 20 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys trinamas su Et₂0 ir nufiltravus gaunama balta kieta medžiaga (772 mg, 95 %). ¹H BMR (CDCI₃ + keletas lašų MeOD): 6 8,53

[0512] (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4,

[0513] J' = 1,5), 2,9476 (s, 3H).

[0514] Metilo 1-( 4- metoksifenil)- 3- metilsulfonilpirazol- 5- karboksilatas: j metilo 1-(4-metoksifeni)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilatą (434 mg, 1,6 mmol) CH₂CI₂(40 ml) pridedama m-CPBA (1,18 g, 57-86 %, 3,9 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 24 vai. Dar pridedama m-CPBA (600 mg, 57-86 %,

[0515] 1,9 mmol) ir maišoma 2,5 dienos. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas sočiu Na₂S04 ir sočiu NaHC0₃. Organinis, -sluoksnis džiovinamas Na₂S04, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (40 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (416 mg, 86 %). 1H BMR (CDCI₃): 5 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,8), 6,99 (d, 2H,

[0516] J = 8,8), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s,'3H), 3,26 (s, 3H).

[0517] 1-( 4- Metoksi1enil)- 3- metilsulfonilpirazol- 5- karboksirūgštis: J metilo 1-(4-metoksifeni)-3-metilsulfonil-pirazol-5-karboksilato (272 mg, 0,88 mmol) suspensiją MeOH (10 ml) pridedama ličio hidroksido tirpalo (1,3 ml, 1,0 M,

[0518] 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 17 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir H₂0. Organinis ekstraktas

[0519] išpilamas, o vandeninis ekstraktas parūgštinamas 1M HCI ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Šios ekstrakcijos organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinus gaunamas produktas (266 mg). ¹H BMR (CDCI3 + keletas lašų MeOD): 5 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,2), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).

[0520] 1-( 4- Metoksifenil)- 3-( metilsulfonil)- N-( 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- il)-pirazol- 5- karboksamidas: J 1 -(4-metoksifenil)-3-metilsulfonilpirazol-5-karboksirūgšties (262 mg, 0,88 mmol) tirpalą sausame CH₂CI₂ (5 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (120 įiI, 1,4 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N₂ atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH₂CI₂ (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas i 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidino hidrochlorido (253 mg, 0,89 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (270 mg, 2,2 mmol) mišinj CH₂CI₂ (3 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂, ekstrahuojamas H₂0, džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (75-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama negryna balta medžiaga, kuri ištirpinama toluene ir nufiltravus gaunamas grynas produktas (191 mg, 41 %). ¹H BMR (CDCI₃): 6 8,65 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1 H, J = 7,0), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J = 8,8), 7,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1 H, J = 6,6), 6,98 (d, 2H, J = 8,8), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

[0521] 59 PAVYZDYS

[0522] N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-5-karboksamidas

[0523] N-( 2'- t- ButiIaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonil)- 1H- pirazol- 5- karboksamidas: j 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilą (142 mg, 0,47 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (930 nl, 2,0 M heptane, 1,86 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 60 min., supilamas metilo l-(4-metoksifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-karboksilato (145 mg, 0,47 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 51 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 0,1 M HCI, praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas du kartus CH₂CI₂. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas,ir nugarinus gaunamas norimas produktas (277 mg, 100 %).¹H BMR (CDCI₃): 5 8,21 (pl, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,1), 7,57 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

[0524] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonil)-1H- pirazol- 5- karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)pirazol-5-karboksamidas (274 mg, 0,47 mmol) maišomas TFA (5 ml) 74 vai. Tirpiklis nugarinamas. Negrynas produktas

[0525] perkristalinamas iš CHCI₃ ir gaunama balta kieta medžiaga (236 mg, 95 %). ₂: ¹H BMR (CDCI3 + keletas lašų MeOD): 5 8,13 (d, 1H, J = 7,7), 7,67 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (t, 1H, J = 6,3), 7,46 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,5), 7,00 (d, 2H, J r: = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). :: 60 PAVYZDYS N-(4-Benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamidas

[0526] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- metiltio- 1H- pirazol- 5- karboksirūgštis: Į metilo 1-(4-metoksifeni)-3-metiltio-1H-pirazol-5-karboksilato (840 mg, 3,0 mmol) suspensiją MeOH (30 ml) pridedama ličio hidroksido tirpalo (4,5 ml, 1,0 M,

[0527] 4,5 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 21 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir H₂0. Organinis sluoksnis pašalinamas, o vandeninis ekstraktas parūgštinamas 1M HCI ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami

[0528] v, Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinus gaunamas grynas produktas (784 mg, 98

[0529] %). ¹H BMR (CDCI_a): 5 7,33 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

[0530] N-( 4- Benzoilpirolidino)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metiltio)- 1H- pirazol- 5-karboksamidas: J 1 -(4-metoksifenil)-3-metiltio-1 H-pirazol-5-karboksirūgšti (275 mg, 1,0 mmol) sausame CH₂CI₂ (8 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (1₄0 jai, 1,6 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N₂ atmosferoje 100 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH₂CI₂ (8 ml). Pridedama (4-aminobenzoil)pirolidino (198 mg, 1,0 mmol), po to 4-dimetilaminopiridino (190 mg, 1,6 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 17 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂ ir ekstrahuojamas H₂0. Vandeninis ekstraktas ekstrahuojamas Crl2CI2, sumaišyti organiniai ekstraktai ekstrahuojami sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S04, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (75-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (464 mg, 100 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,91 (pl., 1 H), 7,44 (s, 4H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,6), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 2,57 (s, 3H), 1,91 (m, 4H).

[0531] 61 PAVYZDYS

[0532] 1-(4-Metoksifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamidas

[0533] 1-( 4- Metoksifenil)- N-( 5-( 2'- metilsulfonilfenil) pirimid- 2- il)- 3-( metiltio)- 1H-pirazol- 5- karboksamidas: J 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidino hidrochloridą (208 mg, 0,73 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,5 ml, 2,0 M heptane, 3,0 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N₂atmosferoje 75 min., supilamas metilo 1 -(4-metoksifenil)-3-metiltio-1 H-pirazol-5-karboksilato (203 mg, 0,73 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (2 ml), ir gautas tirpalas " maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI,

[0534] praskiedžiamas 1M HCI ir ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (50-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (101 mg, 28 %). Ši medžiaga sumaišoma su 19 mg medžiagos iš kitos reakcijos ir gryninama preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (30-100% MeCN/H₂0/0,05 % TFA); gaunami balti milteliai (111 mg). ¹H BMR (CDCI₃): 8 8,67 (s, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 7,3), 7,71

[0535] (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 9,1), 7,33 (d, 1H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 6,86 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).

[0536] 62 PAVYZDYS

[0537] N-( 4- Benzoilpirolidino)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfoniI)- 1H- pirazol- 5-karboksamidas

[0538] N-( 4- Benzoilpirolidino)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonil)- 1H- pirazol- 5- Į karboksamidas: N-(4-Benzoilpirolidino)-1 -(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1 H- _"pirazol-5-karboksamidas (200 mg, 0,46 mmol) ištirpinamas MeOH (6 ml). pridedama oksono (561 mg, 0,91 mmol) tirpalo vandenyje (3 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje Ar atmosferoje 17 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas du kartus CHCI₃. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na₂S0₄, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (200 mg, 93 %). 1H BMR (CDCIs): 5 8,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,95 (d, 2H,

[0539] J = 8,8), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,6), 3,41 (t, 2H, J = 6,2), 3,28 (s, 3H), 1,93 (m, 4H).

[0540] 63 PAVYZDYS

[0541] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metoksimetil)-1 H- pirazol- 5- karboksamidas

[0542] Etilo 3-( brommetil)- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karboksilatas ir etilo 3-( dibrommetil)- 1-( 4' metoksifenil)' 1H- pirazol- 5- karboksilatas: Etilo 1-(4-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilatas (2,00 g, 7,83 mmol) ištirpinamas 30 ml CCI₄ ir pridedama N-bromsukcinimido (3,06 g, 17,2 mmol) ir benzoilperoksido (0,02 g, 0,08 mmol). Reakcijos mišinys kaitinamas 48 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Sukcinimidas nufiltruojamas, ir nugarinamas tirpiklis. Reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelj (20 % EtOAc/heksanuose), ir gaunama 0,94 g (36 %) monobromido. ¹H BMR (CDCI₃): 8 7,34 (d, J - 8,8. 2H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,8, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,24 (kv, J = 7,0, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0, 3H). Taip pat išskiriamas ir dibromidas (0,34 g, 10 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 7,34 (d, J = 9,1, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,1, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,26 (kv, J = 7,0, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0, 3H).

[0543] 1-( 4- Metiksifenil)- 3-( metoksimetil)- 1H- pirazol- 5- karboksirūgštis: Etilo 3-(brommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,50 g, 1,47 mmol) ištirpinamas 12 ml 0,5 M NaOMe metanolyje ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir nugarinamas iki 1/10 jo pradinio tūrio. Šis reakcijos mišinys ištirpinamas 20 ml vandens ir ekstrahuojamas EtOAc. Vandeninis mišinys parūgštinamas 1N HCI ir išekstrahavus EtOAc gaunama 0,236 g (61 %) norimo produkto. Pirmajame EtOAc ekstrakte rastas etilo ir metilo esterių mišinys (_~ 0,05 g). ¹H BMR (CDCI3): 5 7,32 (d, J = 8,8, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).

[0544] N-( 2'- t- Butilaminosul1onil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)- 1 -( 4- metoksifenil)- 3-( metoksimetil)- 1H- pirazol- 5- karboksamidas: Į 1 -(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštj (236 mg, 0,90 mmol) sausame CH₂CI₂ (5 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (460 mg, 3,6 mmol) ir sauso DMF (2 lašai), ir maišoma N₂ atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH₂CI₂ (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas j 2'-t" butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo (288 mg, 0,945 mmol) tirpalą 5 ml CH₂CI₂. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂, ekstrahuojamas H₂0, džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (30 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama balta kieta medžiaga (110 mg, 22%). MS (ESI) m/z 571,0 (M + Na)+.

[0545] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metoksimetil)-1H- pirazol- 5- karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (110 mg, 0,20 mmol) ištirpinamas 5 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, o produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (94 mg, 95 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,15 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 (pl.s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,3, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J

[0546] = 9,2, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (pl.s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), DSGMS !' m/z 493,1546 (M + H) + . 1

[0547] 64 PAVYZDYS r N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi-1 H-pirazol-5-karboksamidas

[0548] 3- Formil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karboksirūgštis: Etilo 3-(dibrommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,34 g, 0,813 mmol) ištirpinamas 2 ml THF, ličio hidroksidas (34 mg, 0,816 mmol) taip pat ištirpinamas 0,5 ml vandens ir supilamas j metanolinj tirpalą. Pamaišius kambario temperatūroje 16 vai., tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 10

[0549] ml vandens, parūgštinama 1N HCI, ir išekstrahavus EtOAc ir nugarinus gaunama 66 mg (33 %) norimo produkto. ¹H BMR (CDCI₃): 5 10,06 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,1, 2H), 7,01 (d, J = 9,1, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).

[0550] M

[0551] N-( 2'- t- Butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)- 3- formil- 1 -( 4- metoksifenil)- 1 H-pirazol- 5- karboksamidas: j 3-formil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoi-5-karboksirūgštį (66 mg, 0,25 mmol) sausame CH₂CI₂ (2 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (20 nl, 0,25 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N₂ atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH₂CI₂ (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas j 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo (51 mg, 0,17 mmol) tirpalą 2 ml CH₂CI₂. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂, ekstrahuojamas H₂0, džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per siiikagelj (30 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama balta kieta medžiaga (16,2 mg, 11 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 10,09 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,77 (pl.s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,₄0 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,61 (pl.s, 1H), 1,02 (s, 9H).

[0552] N-( 2'- t- Butilaminosulfonil-[ 1t1']- bifen- 4- il)- 3- karbometoksi- 1-( 4-metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-3-formil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (16,2 mg, 0,03 mmol), KCN (6,9 mg, 0,11 mmol), mangano dioksidas (aktyvuotas) (100 mg) ir acto rūgštis (1,7 p.l, 0,03 mmol) ištirpinami/suspenduojami 1 ml metanolio ir maišomi kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinus gaunama 14 mg (82 %) norimo produkto. 'H BMR (CDCI3): 5 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,67 (pl.s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).

[0553] N-( 2'- AminosulfonU-[ 1, V]- bifen' 4- il)- 3- karbometoksi- 1-( 4- metoksifenil)- 1H-pirazol- 5- karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-3-karbometoksi-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (14 mg, 0,02 mmol) ištirpinamas 2 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (9 mg, 81 %). ¹H BMR (CDCI₃): 5 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,67 (pl.s, 1H), 7,50 (m, 11 H), 7,31 (d, J = 7,0, 1H), 7,00 (d, J = 8,8, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (pl.s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), DSGMS m/z 507,1260 (M + H)+.

[0554] 65 PAVYZDYS

[0555] N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas

[0556] Etilo 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonilmetil)- 1H- pirazol- 5- karboksilatas: Etilo 3-(brommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,4440 g, 1,31 mmol) ištirpinamas 10 ml THF su kalio tiometoksidu (0,248 g, 2,88 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir nugarinamas iki 1/10 jo pradinio tūrio. Šis reakcijos mišinys ištirpinamas 20 ml vandens, ekstrahuojamas EtOAc ir po oksidinamo ore 24 vai. gaunama 0,358 g negryno mišinio. Produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunamas norimas produktas, kuris yra balti milteliai (47 mg, 11 %). ¹H BMR (CDCIs): 5 7,32 (d, J = 8,8, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,25 (kv, J = 7,1, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1, 3H).

[0557] N-( 2'- t- Butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonilmetil)- 1H- pirazol- 5- karboksamidas: j 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1 'j-bifen-4-ilą (50,6 mg, 0,166 mmol) CH₂CI₂ (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (0,41 ml, 2,0 M heptane, 0,83 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 75 min., supilamas etilo 1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksilato (47 mg, 0,139 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI, praskiedžiamas H₂0 ir ekstrahuojamas CH₂CI₂. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, nufiltruojamas ir

[0558] v, nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunamas

[0559] norimas produktas (80 mg, 100 %). ¹H BMR (CDCb): 5 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,76 (pl.s, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).

[0560] N-( 2'- Aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)- 1-( 4- metoksifenil)- 3-( metilsulfonil-metil)- 1H- pirazol- 5- karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-i!)-1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1 H-pirazol-5-karboksamidas (80 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 2 ml T FA ir maišomas kambario temperatūroje 16 va!. Tirpiklis nugarinamas ir produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H₂0/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (47 mg, 58 %). ¹H BMR (CDCb): 5 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 8,06 (pl.s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (pl.s, 1H), 7,01 (d, J = 9,1, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,38 (pl.s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). DSGMS m/z 541,1137 (M + H) + .

[0561] 66 PAVYZDYS

[0562] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)pirimidin-2-il)karboksamidas

[0563] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 5-( 2- metansut1onil)-fenil) pirimidin- 2- il) karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytas metodikas, išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilinas pakeičiamas 2-amino-5-(2-metansulfonil)fenil)-pirimidinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acętonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 518,110986, rasta: 518,108715.

[0564] 67 PAVYZDYS

[0565] 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-2-karbometoksipirolidino)fenil)karboksamidas

[0566] N-( 4- Nitrobenzoil)- 2- karbometoksipirolidinas: J 2-karbometoksipirolidiną

[0567] (d.l-prolino metilo esteris, 1,64 g, 12,7 mmol) su piridinu (10,1 g, 12,7 mmol) CH₂CI₂ (100 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas 4-nitrobenzoilchloridas (2,36

[0568] g, 12,7 mmol) CH₂CI₂ (25 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir supilamas j sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojamą nuo 2:1 heksanas:EtOAc iki 1:2 heksanas:EtOAc gradientu. Išskiriama 1,3 g norimo junginio: MSGMS (M + H)+ m/z = 279.

[0569] N-( 4- Aminobenzoil)- 2- karbometoksipirolidinas: N-(4-Nitrobenzoil)-2-karbometoksipirolidinas (0,54 g, 1,94 mmol) MeOH (50 ml) su 10 % Pd-C (0,10 g) purtomas dujinio H₂ atmosferoje (345 kPa) 4 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite^® sluoksneli ir nugarinus gaunama 0,41 g šio anilino; MSGMS (M+H)+ m/z = 249.

[0570] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- karboksil- 2- s karbometoksipirolidino) fenil) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytas metodikas, išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas N-(4-aminobenzoil)2-karbometoksipirolidinas. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 46 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 462,190320, rasta: 462,188795.

[0571] 68 PAVYZDYS

[0572] 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino)fenil)karboksamidas

[0573] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1 H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- karboksil- 3- azido-pirolidino) fenil) karboksamidas: J 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino)fenil)karboksamidą (pagamintą 21 pavyzdyje, 0,14 g, 0,33 mmol) su Et₃N (0,05 g, 0,5 mmol) CH₂CI₂ pridedama metansulfonilchlorido (0,057 g, 0,05 mmol). Po 18 vai. reakcija pasibaigia; mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas ir nugarinamas. Gaunama 0,21 g metansulfonato; MSGMS (M-S0₂CH₃)⁺ m/z = 403.

[0574] Šis anksčiau pagamintas metansulfonatas (0,17 g, 0,35 mmol) ir natrio azidas (0,11 g, 1,76 mmol) DMF (10 ml) šildomi 60 °C temperatūroje 4 vai. ] atšaldytą reakcijos mišinj pridedama sotaus NaCI tirpalo ir suspensija ekstrahuojama EtOAc (3x). Sumaišyti ekstraktai plaunami vandeniu (5x), džiovinami (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 0,10 g azido; MSGMS (M-N₂)⁺m/z = 418.

[0575] 3- Metil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5~( N-( 4-( N- karboksil- 3- amino-pirolidino) fenil) karboksamidas: Šis anksčiau pagamintas azidas (0,10 g, 0,22 mmol) MeOH (20 ml) su 10 % Pd-C maišomas dujinio H₂ atmosferoje (101,3 kPa). Po 2 vai. reakcijos mišinys prapučiamas N₂, nufiltruojamas per Celite^® sluoksneli ir nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 133,4 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 420,203565, rasta: 420,203373.

[0576] 69 PAVYZDYS

[0577] 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino)fenil)karboksamidas

[0578] 4-( N- karboksil- 3- metoksipirolidino) anilinas: J 3-hidroksipirolidino hidrochlorido (1,63 g, 14,9 mmol) ir trietilamino (1,51 g, 14,mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) 0 °C temperatūroje supilamas p-nitrobenzoilchlorido

[0579] (2,5 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir ši liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunama 2,22 g produkto; MSGMS (M + H)+ m/z: 237.

[0580] J NaH (0,16 g 60 % suspensijos mineralinėje alyvoje, 6,89 mmol) suspensiją THF (30 ml) sulašinamas anksčiau pagaminto hidroksi-junginio (0,65 g, 2,75 mmol) tirpalas THF (10 ml). Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama metilo jodido (0,43 g, 3,03 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas Et₂0 ir plaunamas 0,5 N NH₄CI ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunamas metilo esteris (0,47 g); MSGMS (M + H)4 m/z: 251.

[0581] Šio metilo esterio (0,42 g, 1,68 mmol) tirpalas MeOH (50 ml) su 10 % Pd-C (0,05 g) maišomas dujinio H₂ atmosferoje (101,3 kPa) 3 vai. Reakcijos mišinys prapučiamas N₂, nufiltruojamas per Celite^® sluoksneli ir nugarinus gaunama 0,28 g norimo anilino; MSGMS (M+H)⁺ m/z: 221.

[0582] 3- Metil- 1-( 4- metoksi1enil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- karboksil- 3- metoksipirolidino) fenil) karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytas metodikas išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas 4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino)anilinas. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklj, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 40,2 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 434,195406, rasta: 434,194469.

[0583] 70 PAVYZDYS

[0584] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 5-( 2-aminosulfonil) fenil) piridin- 2- il) karboksamidas

[0585] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenit)- 1 H- pirazol- 5-( N-( 5-( 2- aminosulfonil)-fenil) piridin- 2- il) karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytas metodikas išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenilanilino yra naudojamas 2-amino-5-(2-N-t-butilamnosulfonil)fenil)piridinas. t-Butilsulfonamido grupė atskeliama virinant su grįžtamu šaldytuvu kopuliavimo produktą TFA 1 vai. Išgryninus galutinj produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 518,110986, rasta: 518,112930.

[0586] 71 PAVYZDYS

[0587] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)karboksamidas • TFA

[0588] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5'( N-( 4- ciano) fenil)-karboksamidas: J 3-trifluormetiI-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą (15 pavyzdys, 0,6 g, 2,1 mmol) CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido CH₂CI₂ (2M tirpalas, 1,6 ml, 3,15 mmol), po to keletas lašų DMF. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vakuumuojamas keletą valandų HCI pėdsakams pašalinti. Šis chloranhidridas sumaišomas su p-aminobenzonitrilu (0,3 g, 2,52 mmol) ir DMAP (0,77 g, 6,3 mmol) CH₂CI₂ (40 ml) ir maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to paskirstomas tarp 1N HCI ir EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,79 g negryno produkto. Tolimesnis gryninimas atliekamas MPLC būdu per sparčiosios chromatografijos 200 g silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu:EtOAc ir renkant 25 ml frakcijas. 0,25 g norimo nitrilo gaunama iš 30-65 frakcijų: lyd. temp. 188,2 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 386,099081, rasta: 386,098101. ^

[0589] 3' Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( 0- metil) formimino)-fenil) karboksamidas ' HCI: Per 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)-karboksamido (225 mg, 0,58 mmol) tirpalą sausame MeOAc (25 ml) ir sausame MeOH (5 ml) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas įsisotina. Palaikius 18 vai. 10 °C temperatūroje, sandariai uždaryta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Liekana vėl nugarinama pridėjus sauso Et_žO, po to vakuumuojama keletą valandų HCI pėdsakams pašalinti.

[0590] 3- Trifluormetil- 1 -( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4- amidino) fenil)-karboksamidas • TFA: Šis anksčiau pagamintas imidatas (0,58 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (10 ml) ir pridedama (NH^CCb (0,32 g, 3,33 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoractd rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 232,5 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota5® m/z: 404,133435, rasta: 404,132331.

[0591] 72 PAVYZDYS 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas • TFA

[0592] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- pirolidino)-formilimino) fenil) karboksamidas • TFA: Anksčiau pagamintas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(0-metil)formimino)-fenil)karboksamidas

[0593] ■ HCI (71 pavyzdys, 0,58 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (10 ml) ir pridedama pirolidino (0,12 g, 1,74 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd.

[0594] temp. 89,5 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 458,180385, rasta: 458,183032.

[0595] 73 PAVYZDYS

[0596] 3-Trifluormetil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoksifenil)pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-dionas

[0597] 1, 1, 1- Trifluoracetaldehid- N-( 4- metoksifenil) hidrazonas: 1,1,1 -Trifluor-acetaldehido etilo pusiauacetalio (4,2 g, 34,17 mmol) ir 4-metoksifenilhidrazino-HCI (4,97 g, 28,48 mmol) mišinys EtOH (100 ml) pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu, ir po to, kai visi komponentai ištirpsta, atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir gaunama 5,34 g juodos alyvos, kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta; MSGMS (M + H)+ m/z = 219,2.

[0598] 1, 1, 1- Trifluoracetoilbromid- N-( 4- metoksifenil) hidrazonas: J šią juodą alyvą

[0599] (0,87 g, 4 mmol) DMF (25 ml) 0 °C temperatūroje dalimis pridedama N-bromsukcinimido (0,72 g, 4 mmol). Reakcija pasibaigia per 2 vai. (TLC, 3:1 heksanas:EtOAc). Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (5x), džiovinami (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 0,69 g produkto, kuris yra juoda alyva. Ši medžiaga naudojama negryninta.

[0600] 4-( 2- N- t- Butilaminosulfonil) fenil) brommaleimidas: J 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)aniliną (0,5 g, 1,65 mmol) THF (10 ml) pridedama brommaleino rūgšties anhidrido (0,29 g, 1,65 mmol). Po 1 vai. tirpalas atšaldomas iki 0 °C temperatūros, pridedama N-metilmorfolino (0,2 g, 1,98 mmol), o po to izobutilchlorformiato (0,27 g, 1,98 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas ir

[0601] v.

[0602] nugarinamas. Produktas gryninamas MPLC metodu, naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1

[0603] heksanu:EtOAc; renkamos 25 ml frakcijos. Norimas produktas (0,39 g) išskiriamas iš 35-65 frakcijų; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 462,024890, rasta: 462,025783.

[0604] 3- Trifluormetil- 5'( N-( 2'- N- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il))- 1-( 4-metoksifenil) pirolo[ 3, 4- d] pirazol- 4, 6-( 1H, 5H)- dionas: 1,1,1-T rifluor-acetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazono (0,68 g, 2,29 mmol) ir 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)brommaleimido (0,2 g, 0,4 mmol) mišinys su Et₃N (0,35 g, 3,45 mmol) toluene virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas (MgS04) ir nugarinus gaunama 0,35 g negryno produkto. Šis produktas išskiriamas naudojant MPLC, eliuuojant negryną medžiagą iš sparčiosios chromatografijos silikagelio (200 g) kolonėlės 3:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. Gryna medžiaga (0,15 g) išskiriama iš 33-58 frakcijų; lyd. temp. 196,1 °C; DSGMS (M+H)⁺ išskaičiuota m/z: 653,165176, rasta: 653,166000.

[0605] 3- Trifluormetil- 5-( N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il))- 1-( 4- metoksifenH)-pirolo[ 3, 4- d] pirazol- 4, 6-( 1H, 5H)- dionas: Anksčiau gautas produktas (0,15 g, 0,25 mmol) virinamas su grjžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Atšaldžius ir nugarinus reakcijos mišinj, gaunama 0,14 g negrynos medžiagos. Produktas išskiriamas naudojant MPLC, eliuuojant negryną medžiagą iš sparčiosios chromatografijos silikagelio (200 g) kolonėlės 2:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. 55-90 frakcijos sumaišomos ir trinama su nedideliu kiekiu Et_aO. Gaunama 0,06 g grynos medžiagos; lyd. temp. 210,7 °C; DSGMS (M+H)⁺išskaičiuota m/z: 543,095002, rasta: 543,097942,

[0606] 74 PAVYZDYS

[0607] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il))karboksamidas

[0608] v. 3-TrifluormetiI-1-(4-rnetoksifenil)-1H-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))karboksamidas

[0609] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karbometoksi-( N-( 2'- t- N-butiiaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)) karboksamido ir 3- trifiuormetil- 1-( 4-metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- hidroksimetil-( N-( 2'- N- t- butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4' il)) karboksamido mišinio gavimas: J NaBH4 (0,096 g, 2,48 mmol) tirpalą MeOH (20 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas 3-trifluormetil-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il))-1 -(4-metoksifenil)pirolo[3,4-d]-pirazol-4,6-(1H,5H)-diono (0,37 g, 0,62 mmol) tirpalas AcCN (30 ml). Reakcija pasibaigia greičiau nei per 1 vai. (TLC, 3:1 heksanas:EtOAc). Mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc ir plaunamas 1N HCI. Organinis sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunamas norimų junginių mišinys (0,37 g). Šis mišinys išskirstomas MPLC metodu, naudojant 400 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę ir eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc; renkamos 25 ml eliuato frakcijos.

[0610] Iš 50-66 frakcijų išskiriamas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-t-N-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))karboksamidas (0,15 g); DSGMS (M + Na)+ išskaičiuota m/z: 653,165761, rasta: 653,164400.

[0611] Iš 69-100 frakcijų išskiriamas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-t-N-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-karboksamidas (0,12 g); DSGMS (M + Na)+ išskaičiuota m/z: 625,170847, rasta: 625,169900.

[0612] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- karbometoksi-( N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)) karboksamidas: Produktas iš 50-66 frakcijų

[0613] (0,15 g) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nugarinus gaunama 0,1₄ g negrynos medžiagos. Išgryninus galutinj produktą HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas 74 pavyzdžio junginio mėginys; lyd. temp. 233,3 °C; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 575,121216, rasta: 575,120500.

[0614] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- hidroksimetil-( N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)) karboksamidas: Produktas iš 69-100 frakcijų

[0615] (0,12 g) virinamas su grjžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nugarinus gaunama 0,11 g negrynos medžiagos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas 75 pavyzdžio junginio mėginys;

[0616] lyd. temp. 115,4 °C; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 547,126302, rasta: 547,124400.

[0617] 76 PAVYZDYS

[0618] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoI-5-(N-(2-fluor(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas • TFA

[0619] 3- Fluor- 4- nitrobenzamidas: 3-Fluor-4-nitrobenzenkarboksirūgštis (5,0 g, 27 mmol) ir SOCI₂ (6,42 g, 54 mmol) su keliais lašais DMF benzene (100 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos, po to išgryninimui keletą kartų nugarinama su Et₂0; išeiga 5,56 g.

[0620] °C temperatūroje sulašinamas j EtOAc (50 ml) ir kone. NH₄OH (100 ml) bifazinį mišinį. Po 30 min. atskiriami-_'sluoksniai, vandeninis sluoksnis prisotinamas NaCI ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 4,85 g benzamido; MSGMS/ES" (M-H)'m/z = 182,9.

[0621] 3- Fluor- 4- aminobenzonitrilas: J 0 °C temperatūros 3-fluor-4-nitrobenzamido (4,85 g, 25,4 mmol) ir Et₃N (5,34 g, 52,8 mmol) tirpalą EtOAc (150 ml) sulašinamas 1,1,1-trichloracetilchlorido (5,28 g, 29,04 mmol) tirpalas CH₂CI₂

[0622] (50 ml). Reakcija pasibaigia per 2 vai. (TLC, 1:1 heksanas:EtOAc), po to plaunama 1N HCI, džiovinama (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 4,1 g atitinkamo nitrilo.

[0623] Šis 4-nitrobenzonitrilo darinys (4,1 g, 24,7 mmol) EtOH/vandenyje (80 ml/40 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu su geležies milteliais (8,3 g, 148 mmol) ir NH₄CI (0,83 g, 15,3 mmol) 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir nugarinamas iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama sočiu NaCI tirpalu ir išdžiovinus (MgS0₄) gaunama 2,68 g produkto;. MSGMS (M + H)+ m/z = 137,0. Šis produktas vėl gryninamas MPLC metodu per 360 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu:EtOAc; renkamos 25 ml frakcijos. Iš 128-195 frakcijų gaunama 1,32 g gryno produkto.

[0624] 3- TrifIuormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 2- fluor- 4- ciano) fenil)-karboksamidas: J 3-trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolą (15 pavyzdys, 1,13 g, 3,95 mmol) CH₂CI₂ (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido CH₂CI₂ (2M tirpalas, 2,96 ml, 5,93 mmol), o po to keletas lašų DMF. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir keletą valandų vakuumuojamas HCI pėdsakams pašalinti.

[0625] Šis chloranhidridas sumaišomas su 3-fluor-4-aminobenzonitrilu (0,59 g, 4,35 mmol) ir DMAP (1,45 g, 11,85 mmol) CH₂CI₂ (100 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to paskirstomas tarp 1N HCI ir EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,79 g negryno produkto. Papildomai gryninama MPLC metodu per 360 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 4:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. Iš 91-133 frakcijų gaunama 0,83 g norimo nitrilo: lyd. temp. 160,6 °C, MSGMS (M + H)+ m/z = 405,0.

[0626] 3- Trifluormetil' 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 2- fluor( 4-( 0- metil)-formimino) fenil) karboksamidas • HCI: Per 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-

[0627] 1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)karboksamido (0,83 g, 2,05 mmol) tirpalą

[0628] ■v,

[0629] sausame MeOAc (50 ml) ir sausame MeOH (10 ml) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas Įsisotina. Palaikius 18 vai. 10 °C temperatūroje, sandariai užkimšta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Po to liekana kelis kartus nugarinama su sausu Et₂0, ir keletą valandų vakuumuojama HCI pėdsakams pašalinti.

[0630] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H' pirazol- 5-( N-( 2- fluor- 4-( N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksamidas • TFA: Prieš tai pagamintas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluor(4-(0-metil)formimino)-fenil)karboksamidas-HCI (2,05 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama pirolidino (0,44 g, 6,15 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinj produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 61,8 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 476,170963, rasta: 476,170693.

[0631] 77 PAVYZDYS 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamidas

[0632] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- pirolidino) formil- N-(( 2- propil) metilkarbamoil) imino) fenil) karboksamidas: J 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido

[0633] •TFA (72 pavyzdys, 0,311 g) pridedama 1N NaOH (25 ml), ir susidariusi suspensija ekstrahuojama CH₂CI₂ (2.x 35 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 0,18 g (0,39 mmol) laisvos bazės. Ši laisva bazė ištirpinama CH₂CI₂ (20 ml), atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama Et₂N (0,08 g, 0,78 mmol). J šj atšaldytą tirpalą sulašinama 4,4 ml (0,44 mmol) 0,1 N izobutilchlorformiato tirpalo (iš 0,01 mol [1,3 ml] gryno izobutilchlorformiato 100 ml CH₂CI₂) ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys

[0634] v,

[0635] nugarinamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,10 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga

[0636] vėl gryninama MPLC metodu naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc. Renkamos 25 ml frakcijos ir iš 40-80 frakcijų išskiriama 0,056 g gryno produkto; lyd. temp. 90,1 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 558,2345, rasta: 558,2334.

[0637] 78 PAVYZDYS

[0638] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- pirolidino) formil-N-( metansuIfamoil) imino) fenil) karboksamidas

[0639] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N- pirolidino) formil- N-( metansulfamoil) imino) fenil) karboksamidas: Į 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido

[0640] •TFA (72 pavyzdys, 0,332 g) pridedama 1N NaOH (25 ml), ir susidariusi suspensija ekstrahuojama CH₂CI₂ (2 x 35 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 0,18 g (0,39 mmol) laisvos bazės. Ši laisva bazė ištirpinama CH₂CI₂ (25 ml), atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama DMAP (0,095 g, 0,78 mmol). j ši atšaldytą tirpalą sulašinama 4,2 ml (0,42 mmol) 0,1 N metansulfonilchlorido tirpalo (iš 0,01 mol [0,78 ml] gryno metansulfonilchlorido 100 ml CH₂CI₂) ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,11 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga gryninama MPLC metodu naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu: EtOAc. Renkamos 25 ml frakcijos ir iš 81-130 frakcijų išskiriama 0,050 g gryno produkto; lyd. temp. 117,2 °C, DSGMS (M + Na)+ rastam/z: 558,1381. 79 PAVYZDYS 3- T rifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1 H- pirazol- 5-( N-(( 4-amidino) fenil) metil) karboksamidas • TFA v.a- Amino- 4- cianotoluenas: 4-Cianobenzilbromido (3 g, 15,3 mmol) ir NaN₃(1,99 g, 30,6 mmol) mišinys DMF (20 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (5x), džiovinami (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 1,87 g benzilinio azido.

[0641] Šis benzilinis azidas (1,87 g, 11,84 mmol) ir SnCI₂-H₂0 (7,25 g, 32,2 mmol) MeOH (50 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Tirpalas nugarinamas iki sausos liekanos, po to liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,83 g a-amino-4-cianotolueno.

[0642] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-(( 4- ciano) fenil) metil)-karboksamidas: J 3-trifluormetil-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą (15 pavyzdys, 0,4 g, 1,4 mmol) ir N-metilmorfoliną (0,156 g, 1,54 mmol) CH₂CI₂(30 ml) 0 °C temperatūroje pridedama izobutilchlorformiato (0,21 g, 1,54 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 30 min. 0 °C temperatūroje ir pridedama 0,203 g a-amino-4-cianotolueno (1,54 mmol) CH₂CI₂ (8 ml). Po 18 vai. reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI ir 1N NaOH, po to džiovinama ir nugarinus gaunama 0,54 g negrynos medžiagos. Papildomai gryninama MPLC metodu, naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc ir renkant 25 ml frakcijas. Iš 61-120 frakcijų gaunama 0,32 g norimo nitrilo; lyd. temp. 197,5 °C, MSGMS (M + H)+ m/z = 401,0.

[0643] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 2- fluor- 4-( 0- metil)-formimino) fenil) metil) karboksamidas»HCI: Per 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-ciano)fenil)metil)karboksamido (0,32 g, 0,8 mmol) tirpalą sausame MeOAc (25 ml) ir sausame MeOH (5 ml) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas isisotina. Palaikius 18 vai. 10 °C temperatūroje, sandariai užkimšta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Po to liekana kelis kartus nugarinama su sausu Et₂0, ir keletą valandų vakuumuojama HCI pėdsakams pašalinti.

[0644] v.

[0645] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-(( 4- amidino) feniI) metil)-karboksamidas- TFA: Šis pagamintas imidatas (0,4 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama (NH₄)₂C0₃ (0,192 g, 2,0 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 131,4 °C; DSGMS (M + H)+ rasta m/z: 418,1478.

[0646] 80 PAVYZDYS

[0647] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)metil)karboksamidas • TFA

[0648] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-(( 4-( N- pirolidino)-formilimino) fenil) metil) karboksamidas- TFA: Anksčiau pagamintas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(0-metil)formimino)fenil)-metil)karboksamidas*HCI (79 pavyzdys, 0,4 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama pirolidino (0,09 g, 1,2 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinj produktą HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M + H)+ m/z: 472,3.

[0649] 81 PAVYZDYS

[0650] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-benzil)piperidin-4-il)-karboksamidas • TFA

[0651] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-(( 1- benzil) piperidin- 4-il) karboksamidas- TFA: j 3-trifluormetil-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą

[0652] (15 pavyzdys, 2,86 g, 10 mmol) ir N-metilmorfoliną (1,01 g, 10 mmol) THF (50 ml) 0 °C temperatūroje pridedama izobutilchlorformiato (1,36 g, 10 mmol).

[0653] Reakcijos mišinys maišomas 30 min. 0 °C temperatūroje ir pridedama 1,90 g 1 -benzil-4-aminopiperidino (10 mmol). Po 18 vai. reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos, liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinus gaunama 4,36 g negrynos, • medžiagos. Perkristalinus iš n-butilchlorido, gaunama 1,16 g produkto; lyd. temp. 120,8

[0654] °C.

[0655] TFA druskai gauti 0,10 g mėginio ištirpinama Et₂Ū ir pridedama TFA. Trinant su Et₂0 ir n-butilchloridu gaunama 0,015 g gryno produkto; lyd. temp. 175,6 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 459,200, rasta: 459,199.

[0656] 82 PAVYZDYS

[0657] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-(piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)karboksamidas ■ TFA

[0658] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( piperidin- 4- il)-karboksamidas- HCI: J 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((benzil)piperidin-4-il)karboksamidą (81 pavyzdys, 1,06 g, 2,31 mmol) CH₂CI₂(40 ml) pridedama 1-chloretilchlorformiato (0,5 g, 3,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama MeOH (50 ml) ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 1 vai. Nugarinus reakcijos mišinį, gaunama 0,8 g produkto; MSGMS (M + H)+m/z: 369,2.

[0659] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-(( 1-( piridin- 2- il) metil)-piperidin- 4- il) karboksamidas- JFA: J 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(piperidin-4-il)karboksamido-HCI (0,21 g) ir K₂CO₃ (0,3 g) AcOH

[0660] (20 ml) pridedama 2-pikolilo chlorido (0,16 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc (3x). Ekstraktai džiovinami (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 0,29 g negryno produkto. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 %

[0661] trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M+H)⁺ m/z: 460,3.

[0662] 83 PAVYZDYS

[0663] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( 2- metilimidazo- 1- il)-fenil) karboksamidas ■ TFA

[0664] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( 2- metilimidazo- 1- il)-fenil) karboksamidas- TFA: 3-Trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo (15 pavyzdys, 0,20 g, 0,7 mmol), BOP (0,44 g, 1 mmol), Et₃N (0,1 g, 1 mmol) ir 1-(4-aminofenil)-2-metilimidazolo (0,17 g. 1 mmol) mišinys DMF (20 ml) šildomas 50-55 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc ekstraktai plaunami vandeniu (5x), džiovinami (MgS04) ir nugarinami. Išgryninus galutinj produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens.acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 103,7 °C; DSGMS (M + H)+ m/z: 442,188.

[0665] 84 PAVYZDYS

[0666] 3- Metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- rnetil- imidazol- 1- il} fenil)-karboksamidas

[0667] IR 85 PAVYZDYS

[0668] 3- Metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 4- metil- imidazol- 1- il} fenil)-karboksamidas

[0669] N-( 4- Nitrofenil)- 5- metilimidazolas: p-Nitrofluorbenzeno (2 g, 14 mmol) tirpalas DMF (20 ml) veikiamas kalio karbonatu (8 g, 58 mmol) ir 4-metilimidazolu (1,2 g, 14 mmol). Pavirinus su grjžtamu šaldytuvu 18 vai., reakcijos mišinys atšaldomas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas magnio sulfatu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metileno chloridas, 0,5:9,5); gaunama 1,8 g (62 %) p-nitro-4(5)-metil-imidazol-1-ilo, kuris yra 7:1 regioizomerų mišinys.

[0670] N-( 4- Aminofenil)- 5- metilimidazolas: Redukcija MeOH:TFA (9,5:0,5) su 0,1 ekv. Pd/C (10 %) esant 379 kPa slėgiui kambario temperatūroje 20 vai., po to nufiltravimas per celitą duoda 1,4 g (93 %) p-amino-4(5)-metil-imidazol-1-ilų.

[0671] 3- Metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- metil- imidazol- 1- il} fenil)-karboksamido ir 3- metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 4- metii-imidazol- 1' il} fenil) karboksamido mišinio gavimas: 3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolkarboksirūgštis (200 mg, 0,8 mmol) acetonitrile (5 ml) veikiama tionilo chlorido pertekliumi. Gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai., atšaldomas, sukoncentruojamas, ištirpinamas metileno chloride (5 ml) ir veikiamas DMAP (0,22 mg, 1,8 mmol) ir N-(4-aminofenil)-5-metilimidazolu (131 mg, 0,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas magnio sulfatu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (metanolis/metileno chloridas, 0,5:9,5); gaunamas 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metiMmidazol-1-il}fenil)karboksamido ir 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)-karboksamido mišinys. Galutiniai produktai gryninami normalių fazių HPLC metodu, eliuuojant tirpikliu A (heksanas) ir tirpikliu B (etanolis), naudojant 80

[0672] 84 pavyzdys: 3- metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- metil- imidazol-1 - il} fenil) karboksamidas: 1H BMR (CDCI₃): 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (s, 1 H), 6,97 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,50

[0673] (s, 1 H),7,71 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).'" 85 pavyzdys: 3- metil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 4- metil- imidazol-1 - il} fenil) karboksamidas: ¹H BMR (CDCI₃): 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,71 (s, 1 H), 6,94 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H). 86 PAVYZDYS

[0674] 3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas

[0675] Butil- gHoksil( 4- nitroanilino) iminas: p-Nitroanilino (6,3 g, 53,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butilglioksilatu (8 g, 53,8 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 18 vai., reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas magnio sulfatu. Sukoncentravus organinį sluoksnį, beveik kiekybine išeiga gaunamas norimas junginys, kuris naudojamas negrynintas.

[0676] 4- Amino~( 5-( karbometoksi) imidazol- 1- il) benzenas: Į butil-glioksil(4-nitroanilin)imino (1,6 g, 6,9 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (10 ml) pridedama kalio karbonato (1,9 g, 13,9 mmol) ir tozilmetilizocianato (2,3 g, 11,8 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas ir trinamas su metilo alkoholiu. Nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinus gaunamas tarpinis 4-nitro-(5-(karbometoksi)imidazol-1-il)benzenas (1,5 g, 94 %). MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 249 (M⁺, 100).

[0677] Redukcija į 4-amino-(5-(karbometoksi)imidazol-1-il)benzeną vykdoma pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytas metodikas; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 219 (M⁺, 100).

[0678] 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- karbometoksi-imidazol- 1- il} fenil) karboksamidas: 4-Amino-(5-(karbometoksi)imidazol-1-

[0679] il)benzeno (152 mg, 0,7 mmol) tirpalas kopuliuojamas su 3-trifIuormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-karbonilo chloridu (205 mg, 0,7 mmol) pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytą metodiką. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metileno chloridas, 1:9), gaunamas 3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)-karboksamidas (70 mg, 20 %); MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 486 (M⁺, 100).

[0680] 87 PAVYZDYS

[0681] 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- karboksi- imidazol-1- il} fenil) karboksamidas

[0682] 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- karboksi- imidazol- 1-il} fenil) karboksamidas: 3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas (147 mg, 0,3 mmol) suspenduojamas 4:1 TFA ir vandens mišinyje ir veikiamas LiOH (37 mg, 0,9 mmol) 0,5 ml vandens. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, neutralizuojamas 1N HCI, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentravus gaunama rūgštis. Galutinis produktas gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu per Vydec^® C-18 kolonėlę, eliuuojant tirpiklių A (vanduo:TFA, 99,5:0,5) ir B (acetonitrilas:vanduo:TFA, 90:9,5:0,5) mišiniu, naudojant gradientą, pradedant nuo 100 % A ir keičiant iki 100 % B per 60 min.; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 471,9 (M⁺, 100).

[0683] Negryna rūgštis - 3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas - ištirpinama acetonitrile, veikiama tionilo chlorido pertekliumi ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Kopuliavimas su žemiau nurodytais aminais vykdomas pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytas metodikas ir gaunami 88-90 pavyzdžių junginiai. Galutiniai produktai gryninami atvirkštinių fazių HPLC metodu per Vydec^® C-18 kolonėlę, eliuuojant tirpiklių A (vanduo:TFA, 99,5:0,5) ir B (acetonitrilas:vanduo:TFA, 90:9,5:0,5) mišiniu, naudojant gradientą, pradedant nuo 100 % A ir keičiant iki 100 % B per 60 min.; gaunami 88-90 pavyzdžių junginiai TFA druskų pavidalu. 88 pavyzdys: 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil- 1 H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5- N-metilkarbamid- imidazol- 1- il} fenil) karboksamidas: Pagaminamas naudojant N-metilamino-HCI perteklių: ¹H BMR (CDCI₃): 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,13 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 89 pavyzdys: 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil- 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5-karbamid- imidazol- 1- il} fenil) karboksamidas: Pagaminamas prisotinant chloranhidrido tirpalą CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje dujiniu NH₃; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 468,9 (M⁺, 100). 90 pavyzdys: 3- Trifluormetil-( 4- metoksi) fenil' 1H- pirazol- 5-( N-{ 4-( 5-metilsulfonilkarbamid' 1- imidazol} fenil) karboksamidas: Pagaminamas amino komponentu naudojant metansulfonamidą; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 546,9 (M⁺, 100). 91 PAVYZDYS.

[0684] 1-(4'-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas

[0685] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- hidroksilmetil' 1H- pirazol- 5- etillkarboksilatas: j 1 -(4 - metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (1,58 g, 7,1 mmol) tirpalą CCI4 (250 ml) pridedama NBS (1,5 g, 8,5 mmol) ir benzoilo peroksido (73 mg, 4 mmol). Mišinys degazuojamas ir prisotinamas azotu, virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ (100 ml), plaunamas 10 % NaOH (20 ml x 3), vandeniu (20 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 2) ir

[0686] džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas negrynas 1-(4'-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-etillkarboksilatas (2,4 g). I šios negrynos medžiagos tirpalą vandeniniame DMSO (75 %, 40 ml) pridedama Cu₂0 (1,5 g, 10,5 mmol) ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas Cu₂0 pertekliui pašalinti ir filtratas ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5) ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc/CH₂Cl₂ (1:1), gaunamas norimas junginys (1,5 g, 81 % išeiga). ESMS (M + H)+ m/z: 277.

[0687] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- hidroksUmetil- 1H- pirazol- 5-( N-( 4'- pirolidinokarbonil) fenil) karboksamidas: j 4-(pirolidinilon)anilino (390 mg, 2,05 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama AIMe₃ (2M heksane, 3 mmol). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 15 min. ir supilamas 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (560 mg, 2,05 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (5 ml). Gautas mišinys maišomas per naktį, skaldomas vandeniu (5 ml) ir nufiltruojamas per celito sluoksnelį AI(OH)₃ pašalinti. Filtratas plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS04. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (570 mg, 67 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 443. DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 420,1798, rasta; 420,1771.

[0688] 92 PAVYZDYS

[0689] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- formaldehid- 1H- pirazol- 5-( N-( 4'- pirolidinokarbonil)-fenil) karboksamidas

[0690] j 1 -(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (140 mg, 0,33 mmol) tirpalą THF (20 ml) pridedama Mn0₂ (435 mg, 4,95 mmol), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Mišinys nufiltruojamas Mn0₂ pertekliui pašalinti, ir

[0691] sukoncentravus filtratą gaunamas 92 pavyzdžio junginys (138 mg, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z; 419.

[0692] 93 PAVYZDYS

[0693] 1-(4'-Metoksifenil)- 5-N-(4'-pirolidinokarbonil) anilid)-1H- pirazQl- 3- il-karboksirūgštis

[0694] 1-( 4'- Metoksifenil)- 5' N-( 4'- pirolidinokarbonU) anilid)- 1H- pirazol- 3- il-karboksirūgštis: J AgN0₃ (34 mg, 0,2 mmol) tirpalą H₂O (0,5 ml) pridedama NaOH (16 mg, 0,4 mmol) ir 0 °C temperatūroje supilamas 1-(4'-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (92 pavyzdys, 42 mg, 0,1 mmol) tirpalas MeOH (0,5 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., mišinys atsargiai parūgštinamas kone. HCI (35 ml) iki pH -2 ir sukoncentruojamas iki liekanos, kuri gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc), ir gaunamas norimas junginys (25 mg, 58 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 456,9,

[0695] 94 PAVYZDYS

[0696] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas

[0697] 1 -( 4'- M etoksifenil)- 3- metilkarboksilat- 1H- pirazol- 5- N-( 4'- pirolidinokarbonil) fenil) karboksamidas: J 1 -(4'-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(N-((4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (92 pavyzdys, 42 mg, 0,1 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) ir MnO_ž (120 mg, 0,83 mmol) ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (10 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgS04. Tirpalas nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant

[0698] ■ V.

[0699] per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc, gaunamas norimas junginys (38 mg, 85 % išeiga). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.

[0700] 95 PAVYZDYS

[0701] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- cianometil- 1H- pirazol- 5- N-( 4'- pirolidinokarboniI)-fenil) karboksamidas

[0702] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- cianometil- 1H- pirazol- 5- N-( 4'- pirolidinokarbonil)-fenil) karboksamidas: j 1 -(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-((4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (120 mg, 0,29 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (15 ml) pridedama MsCI (48 mg, 0,43 mmol) ir Et₃N (11 mg, 0,43 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 2 vai., gautas mišinys sukoncentruojamas. Liekanos tirpalas DMF (3 ml) veikiamas NaCN (43 mg, 0,87 mmol) ir maišomas 16 vai. j reakcijos mišinį pridedama EtOAc (50 ml) ir vandens (5 ml), ir EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgS0₄, sukoncentruojamas ir išgryninus per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojamas EtOAc, gaunamas norimas junginys (57 mg, 46 %). ESMS (M + Na)+ m/z: 430.

[0703] 96 PAVYZDYS

[0704] 2-( 1'-( 4"- Metoksifenil)- 5'-( 4"- pirolidinokarbonil) anilid- 1H- pirazol- 3'-il) acto rūgštis

[0705] 2-( 1'-( 4"- Metoksifenil)- 5'-( 4"- pirolidinok. arbonil) anilid- 1H- pirazol- 3'- il)-acto rūgštis: J 1-(4'-metoksifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidą (27 mg, 0,063 mmol) pridedama 6N HCI (1 ml), ir gautas mišinys maišomas 75 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis džiovinamas MgS0_4lkoncentruojamas ir išgryninus per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojamas 20 % MeOH EtOAc, gaunamas norimas junginys (2 mg, 7 %). MS(ES-) (M-H) + m/z: 447.

[0706] ^ 97 PAVYZDYS

[0707] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- brommetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas

[0708] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- hidroksilmetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas: Į 4-(2'-tret-butilaminosulfonilfenil)-anilino (1,33 g, 4,3 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (40 ml) 0 °C temperatūroje pridedama AIMe₃ (2M heksane, 6,5 mmol). Pamaišius mišinį kambario temperatūroje 30 min., supilamas 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (1,09 g, 3,95 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (5 ml), gautas mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 6 vai. ir skaldomas vandeniu (5 ml). Mišinys nufiltruojamas per sluoksnelį celito, filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI, tirpalu ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc ir iki 10 % MeOH/EtOAc), gaunamas norimas junginys (1,8 g, 85 %). ESMS (M + H)+ m/z: 535.

[0709] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- brommetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas: j 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilamino-sulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido (880 mg, 2,49 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (100 ml) pridedama PBr₃ (675 mg, 2,49 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to sukoncentruojamas. Liekana veikiama TFA (10 ml), virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to sukoncentruojama. Liekana ištirpinama EtOAc (50 ml) ir vandenyje (5 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinamas MgS04, sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo heksano iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (800 mg, 90 %). ESMS (M + H)+ m/z: 541/543.

[0710] 98 PAVYZDYS

[0711] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- aminometil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-v bifen- 4- il) karboksamidas

[0712] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3- aminometH' 1H- pirazol- 5- N-( 2'- arninosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamidas: J 1-(4'-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (140 mg, 0,259 mmol) tirpalą tirpiklių mišinyje (Et0H/CH₃CN/H₂0 = 10:5:1, 20 ml) pridedama NaN₃ (50,5 mg, 0,776 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 16 vai., gautas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. J šj tirpalą supilamas SnCI₂-2H₂0 (350 mg, 1,55 mmol) tirpalas MeOH (4 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Mišinys neutralizuojamas 1N NaOH iki pH 8-9 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant 20 % MeOH CH₂CI₂, gaunamas norimas junginys (126 mg, -100 %). ESMS (M + H)+ m/z: 478,1.

[0713] 99 PAVYZDYS

[0714] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3-( N- metilsulfonilamino) meti!- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0715] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3-( N- metilsulfonilamino) metil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: j 1-(4'-metoksifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (15 mg, 0,031 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (1 ml) pridedama MsCI (3,6 mg, 0,035 mmol) ir Et₃N (4,7 mg, 0,047 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 2 vai., gautas mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant EtOAc-CH₂CI₂ (1:1), gaunamas norimas junginys (12 mg, 70 %). DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 556,1324, rasta: 556,1320.

[0716] 100 PAVYZDYS

[0717] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3-( imidazol- 1- il) metil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0718] v

[0719] 1-( 4'- Metoksifenil)- 3'( imidazol- 1- il) metU- 1H- pirazol' 5- N-( 2'- amino- sulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- ii) karboksamidas: J 1-(₄'-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2'_~aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (30 mg, 0,055 mmol) tirpalą CH₂CI₂ (2 ml) pridedama imidazolo (12 mg, 0,176 mg), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 8 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant CH₂Cl_2/EtOAc (1:3), gaunamas norimas junginys. ESMS (M + Na) + m/z: 528,5. 101 PAVYZDYS1-(4'-Metoksifenil)-3-hidroksilmetiMH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas IR 102 PAVYZDYS1-(4'-Metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas 1 -( 4'- Metoksifenil)- 3- hidroksilmetil- 1 H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']■

[0720] bifen- 4- il) karboksamido ir 1 •( 4'- metoksifenil)- 3- trifluoracetil-hidroksilmetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamido mišinio gavimas: J 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidą (40 mg, 0,075 mmol) pridedama 25 % TFA CH₂CI₂. (6 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus preparatinės HPLC metodu gaunamas 101 pavyzdžio junginys: 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas (8 mg, 22 %): ESMS (M-fH)+ m/z: 479; ir 102 pavyzdžio junginys: 1 -(4'-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidas (18 mg, 42 %): ESMS (M+H) + m/z: 575.

[0721] 103 PAVYZDYS

[0722] 1-( 4'- Metoksi- 2'- metoksikarbonilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4- il) karboksamidas

[0723] 1N-( 4'- Metoksi- 2'- metoksikarbQnilfenil)- 3- trifluormetil- 5- metilpirazolas: J 2-brom-5-metoksifenilmetilkarboksilato (4,9 g, 20 mmol) tirpalą DMF (25 ml) pridedama 3-metil-5-trifluormetilimidazolo (3,0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol) ir K₂C0₃ (2,76 g, 20 mmol). Mišinys maišomas 110 °C temperatūroje 18 vai. ir praskiedžiamas EtOAc (150 ml). Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksneli, filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5), ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant heksanu-CH₂CI₂ (1:1), gaunamas 1N-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas (3,17 g, 51 %). ESMS (M + H)+ m/z: 315.

[0724] 1N-( 4'- Metoksi- 2'- metoksikarbonilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5-karboksirūgštis: j 1N-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolo (2,54 g, 8,09 mmol) tirpalą CCI₄ (150 ml) pridedama NBS (2,88 g, 16,18 mmol), benzoilo peroksido (31 mg, 0,12 mmol) ir AIBN (123 mg, 0,44 mmol), mišinys degazuojamas, po to prisotinamas azotu. Pavirinus su grižtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 24 vai., mišinys atšaldomas iki 0 °C ir nufiltruojamas. Sukoncentravus filtratą, gaunama ruda alyva, j šios rudos alyvos tirpalą CH₃CN (50 ml) ir vandenyje-(20 ml) pridedama KMn0₄ (1,8 g, 11,4 mmol). Mišinys maišomas 95 °C temperatūroje 1,5 vai. ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridedama Na₂S0₃ (5 g 15 ml vandens) ir NaHCC_b(5,5 g 30 ml vandens) tirpalų, ir gautas mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Filtratas ekstrahuojamas eteriu, vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml) ir džiovinamas MgS0₄. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas gryna 1N-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifIuormetiI-1 H-pirazol-5-karboksirūgštis (1,2 g, 43,1 %). ESMS (M + H)+ m/z: 345.

[0725] 1-( 4'- Metoksi- 2'- metoksikarbonilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: Į 1 N-(₄'-metoksi-2'-metoksi-karbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-karboksirūgšties (344 mg, 1 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (559 mg, 1,2 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Pridėjus N,N-diizopropiletilamino (288 mg, 2,5 mmol), gautas mišinys maišomas 10 min., po to pridėdamas 4-(2'-metilsulfonilfenil)anilino (265 mg, 1 mmol). Gautas mišinys maišomas 90 °C temperatūroje 16 vai., praskiedžiamas EtOAc (100 ml), plaunamas 1N HCI (20 ml x 2), 10 % NaHC0₃ (20 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 4), džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama CH₂CI₂ (20 ml) ir 30 min. veikiama DOWEX (1 g). Mišinys nufiltruojamas ir filtratas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc); gaunamas norimas junginys (430 mg, 73 %). ESMS (M + H)+ m/z: 592.

[0726] 104 PAVYZDYS

[0727] 1-( 4'- Metoksi- 2'- hidroksikarbonilfenil)- 3- trifluormetiMH- pirazol- 5- N-( 2'-metilsulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0728] Į 1 -(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (290 mg, 0,49 mmol) tirpalą MeOH (10 ml) pridedama vandeninio NaOH (0,39 g 5 ml vandens), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Išekstrahavus eteriu, gautas vandeninis tirpalas atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc; gaunamas norimas junginys (110 mg, 50 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z: 578.

[0729] 105 PAVYZDYS

[0730] 1-( 4 - Metoksi- 2'- metoksikarbonilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0731] Į 1 N-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-karboksirūgšties (344 mg, 1 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Pridedama N,N-diizopropiletilamino (288 mg, 2,5 mmol) ir gautas mišinys maišomas 10 min., po to supilamas 4-(2'-tret-butilaminosulfonilfenil)anilino hidrochlorido (358 mg, 1 mmol) tirpalas. Gautas mišinys maišomas 90 °C temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml). Mišinys plaunamas 1N HCI (20 ml x 2), 10 % NaHC0₃ (20 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 4), džiovinamas MgS0₄ ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama CH₂CI₂ (20 ml), 30 min. veikiama DOWEX (1 g) ir nufiltruojama. Filtratas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc), ir gaunamas 1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas (550 mg, 85 %). ESMS (M + H)+ m/z: 649.

[0732] | 1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidą (200 mg) pridedama TFA (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys sukoncentruojamas, gryninamas per silikagelio plokšteles, eliuuojant 10 % EtOAc CH₂CI₂, ir gaunamas norimas junginys (160 mg, 87 %). ESMS (M+H) + m/z: 593.

[0733] 106 PAVYZDYS

[0734] 1-( 4'- Metoksi- 2'- hidroksikarbonilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-tret- butilaminosu! fonil-[ 1, 1']- bifenil) karboksamidas

[0735] J 1 -(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (350 mg, 0,54 mmol) tirpalą MeOH (5 ml) pridedama vandeninio NaOH (90 mg 5 ml vandens), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Išekstrahavus eteriu, gautas vandeninis tirpalas atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc; gaunamas norimas junginys (210 mg, 61,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z: 635.

[0736] 107 PAVYZDYS

[0737] 1-( 4'- Metoksi- 2'- hidroksikarbonilfenil)- 3- trifluormetiMH- pirazbl- 5- N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifenil) karboksamidas

[0738] Į 1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidą (210 mg, 0,33 mmol) pridedama TFA (5 ml) ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH EtOAc, gaunamas norimas junginys (190 mg, 99 %). ESMS (M+H)⁺ m/z: 579.

[0739] 108 PAVYZDYS

[0740] 1-( 4'- Metoksi- 2'- hidroksimetilfenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0741] j 1 -(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonilfenil)-fenil)karboksamido (210 mg, 0,36 mmol) tirpalą THF (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama N,N-diizopropiletilamino (62 mg, 0,54 mmol) ir izopropilchlorformiato (šviežiai nudistiliuotas, 446 mg, 0,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Pridedama NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) ir mišinys maišomas 1 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 1N HCI ir maišomas 30 min..'Mišinys praskiedžiamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0₄, ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant EtOAc, gaunamas norimas junginys (75 mg, 37 %). ESMS (M + Na)+ m/z: 586,9.

[0742] '■v.

[0743] 109-115 PAVYZDŽIAI

[0744] 1N-( 4'- Metoksifenil)- 3- metilpirazol- 5- il) etilkarboksilatas: Į 4-metoksifenilhidrazino (8,65 g, 50 mmol) tirpalą HOAc (300 ml) 80 °C temperatūroje pridedama (etil-2-N-(metoksi)imino-4-oksopentanoato oksimo (žr. 1 pavyzdį, 6 g, 32 mmol), mišinys pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 18 vai. ir

[0745] sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama EtOAc (300 ml), plaunama 10 % NaOH (100 ml), vandeniu (100 ml x 2) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 2), džiovinama MgS0₄, koncentruojama ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą CH₂CI₂, gaunamas dalinai išgrynintas produktas, kurį perkristalinus iš heksano, gaunamas norimas junginys (10,5 g, 80 %). ESMS (M + H) + m/z: 261.

[0746] 1N-( 4'- Metoksifenil)- 3- metilpirazol- 5- il) karboksirūgštis: 1N-(4'-Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)etilkarboksilato (5,9 g, 22,7 mmol) tirpalas THF (50 ml) veikiamas 1N NaOH (50 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Mišinio vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (3,7 g, 66,3 %), ESMS (M-H)+m/z: 245.

[0747] 109- 115 pavyzdžių junginių gavimas bibliotekos būdu: J 1N-(4-Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)karboksirūgšties (450 mg, 1,94 mmol) tirpalą CH₃CN (30 ml) pridedama SOCI₂ (1,4 g, 11,6 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai., po to koncentruojamas. Liekanos tirpalas THF (38 ml) padalinamas dalimis ir supilstomas į anilinų arba aminų

[0748] (0,1 mmol/mėginys/duobutei tirpalus ir DMAP (12,4 mg/duobutei) THF (1 ml/duobutei), esančius 96 duobučių polifiltroninėje filtrinėje plokštelėje. Ši polifiltroninė filtrinė plokštelė su reakcijos mišiniais purtoma kambario temperatūroje 2 dienas, j kiekvieną tirpalą/duobutę pridedama DOWEX (0,2 ^V,g) suspensijos CH₂CI₂ (0,4 ml) ir gauti mišiniai purtomi vieną valandą. Mišiniai

[0749] nufiltruojami, kruopščiai surinkti filtratai išdžiovinami vakuume ir gaunama junginių biblioteka.

[0750] 109 PAVYZDYS

[0751] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-antr.-butil)fenil)- . karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 245.

[0752] 110 PAVYZDYS

[0753] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3"-metil-3"-pirazolin-5"-on-2"-il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 364.

[0754] 111 PAVYZDYS

[0755] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(6"-metilbenzotiazol-2"-il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 455.

[0756] 112 PAVYZDYS

[0757] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3',4'-dibromfenil)-karboksamidas: ESMS (M+H)⁺ m/z: 364.

[0758] 113 PAVYZDYS

[0759] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-n-butiIfenil)karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 464.

[0760] 114 PAVYZDYS

[0761] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4"-metilpiperidino)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+'m/z: 405.

[0762] 115 PAVYZDYS

[0763] 1-(4'-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(2"-metilimidazol-1"-il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 388.

[0764] 't 116 PAVYZDYS

[0765] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- N-( 4- karboksi( N-metilimidazol- 2- il) fenil) karboksamidas

[0766] A dalis: J 4-nitro-1-(2'-N-metilimidazol)benzeną (0,58 g, 2,51 mmol), pagamintą iš 4-nitrobenzoilo chlorido ir 1-metilimidazolo pagal .Regel, E- et al., Liebigs Ann. Chem. (1977), 145, metodiką, pridedama etanolio (50 ml), trifluoracto rūgšties (1 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (60 mg). Mišinys hidrinamas Parr'o hidrogenizatoriuje esant 276 kPa slėgiui 0,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Išskirta anilino druska ištirpinama vandenyje ir ekstrahuojama eteriu. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1N NaOH, ekstrahuojamas etilacetatu, išdžiovinamas (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 0,35 g (70 %) anilino. MS (AP+) 202,1

[0767] (M+H)⁺.

[0768] B dalis. J 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-karboksirūgštj (0,25 g, 0,87 mmol) CH₂CI₂ (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,1 ml, 1,14 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to sukoncentruojamas. Į šj chloranhidridą pridedama A dalies anilino (0,175 g, 0,87 mmol), DMAP (0,27 g, 2,2 mmol) ir šviežio CH₂CI₂ (20 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama EtOAc (10 ml) ir TFA (0,1 ml), sukoncentruojama ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys (60 mg, 11 %);

[0769] 'H BMR (DMSO-d_e) 5 10,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,₄8 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) m.d.; DSGMS (M + H)+ C23H,9F3N503 470,1443.

[0770] 117 PAVYZDYS

[0771] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- N-( 4- hidroksimetil( 2-( imidazol- 2- il) fenil) karboksamidas,

[0772] 118 PAVYZDYS

[0773] 3- Trifluormetil- 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5- N-( 4- hidroksimetil( 2-( 1-benzil- imidazol- 2- il) fenil) karboksamidas

[0774] IR 119 PAVYZDYS

[0775] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 4-( 2- karboksi( imidazol-2- il) fenil) karboksamidas

[0776] A dalis: Į 4-nitro-1-(2'-N-benzilimidazoil)benzeną (0,47 g, 1,53 mmol), pagamintą iš 4-nitrobenzoilo chlorido ir 1-benzilimidazolo pagal Regel, E. et al., Liebigs Ann. Chem. (1977), 145, metodą, pridedama EtOAc (15 ml) ir alavo chlorido (0,86 g, 3,80 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Vėl pridedama 0,3 g alavo chlorido ir reakcijos mišinys maišomas 3 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, skaldomas 6M NaOH, ekstrahuojamas EtOAc, išdžiovinamas (Na₂S04) ir gaunama 0,4 g (95 %) oranžinės kietos medžiagos. MS (M + H)+ 278,2 (AP+).

[0777] B dalis: A dalies benzilo darinys (0,229 g, 0,4 mmol) hidrinamas Parr'o hidrogenizatoriuje EtOH (30 ml) ir TFA (0,5 ml) su 30 mg 10 % Pd/C, esant 276 kPa slėgiui, 0,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunami atitinkami aukščiau paminėti norimi junginiai.

[0778] 117 PAVYZDYS: 5,3 mg, (2,2 %) 1H BMR (DMSO-d₆) 5 10,75 (s,1H), 7,66 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,55 (m + d, J = 6,60 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,55 (pl.s, 2H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) m.d. DSGMS (M + H)+ C₂₂H₁₉F₃N₅O₃ 458,1437;

[0779] 118 PAVYZDYS: 73 mg, (25 %) ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 10,76 (s,1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,19 (pl, 1H), 7,10 (dd, J = 2,20, 5,80 Hz,

[0780] 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,38 (d, J = 3,70 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) m.d. DSGMS (M+H)⁺ C₂₉H₂₅F₃N₅O₃ 548,1923;

[0781] 119 PAVYZDYS: 15 mg, (6,2 %) ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 10,99 (s,1H), 8,56 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m + d, J = 8,80 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H) m.d. DSGMS (M + H)+ C₂₂H,₇F₃N₅0₃ 456,1271.

[0782] 120 PAVYZDYS

[0783] 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksamidas

[0784] IR 121 PAVYZDYS

[0785] 1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamidas

[0786] A dalis: I 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridą (0,34 g, 1,11 mmol) CH₂CI₂ (10 ml) pridedama p-aminobenzaldehido (135 mg, 1,11 mmol) ir TEA (0,155 ml, 1,11 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. po to koncentruojamas. Išgryninus chromatografuojant per silikageli, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/EtOAc, gaunama 0,16 g (37 %) gelsvos kietos medžiagos. MS (ESI) (M-H)⁺ 388,1.

[0787] 3- Trifluormetil' 1-( 4- metoksifenil)- 1H- pirazol- 5-( N-( 4-( N-( 4- metoksifenil)-amino-( 2- tiazolil) metil) fenil))) karboksamidas: B dalis: j atšaldytą iki .-40 °C tiazolo (0,1 ml, 1,43 mmol) tirpalą THF (6 ml) pridedama n-BuU (0,6 ml, 1,43 mmol) ir maišoma 1,5 vai. Į A dalies aldehidą (0,14 g, 0,36 mmol) benzene (10 ml) ir MeOH (5 ml) pridedama 4A molekulinių tinklelių ir p-anizidino (44 mg, 0,36 mmol) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Mišinys nufiltruojamas, ir sukoncentravus gaunamas iminas. j ši iminą THF (5 ml) -78 °C temperatūroje per kanulę pridedamas tiazolo anijonas. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C

[0788] temperatūroje 0,5 vai., po to skaldomas 1M KHSO₄ (0,4 ml). Produktas ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgS04). Išgryninus chromatografuojant per silikageli, naudojant 1:2 heksanus/EtOAc, gaunama 0,113 g (54 %) norimo junginio; MS (M-H)⁺ 578,1; ¹H BMR (CDCb) 5 7,74 (d,

[0789] J = 3,30 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,41 (pl.s, 5H), 7,27 (d, J = 3,30 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,7₄ (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) m.d.

[0790] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5-( N-( 4'( 2- karboksh( 4, 5-dihidrotiazol- 2- il) fenil))) karboksamidas: C dalis: j B dalies produktą (98 mg, 0,17 mmol) acetonitrile (10 ml) 0 °C temperatūroje įpilama cerio amonio nitrato (0,185 g, 0,34 mmol) tirpalo vandenyje (10 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min. po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniniu natrio rūgščiuoju sulfitu ir džiovinama (MgSC_u). Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelj, atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizuojamas; gaunamas norimas junginys (10 mg, 12 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5 8,54 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,₄8 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) m.d.; MS (M + H)+ 473,2 (AP+).

[0791] 122 PAVYZDYS

[0792] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetiMH- pirazol- 5- N- 4-( 2-( 4', 5'- dihidro- 1' H-imidazoU2'- i!) fenil) karboksamidas

[0793] IR 123 PAVYZDYS

[0794] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-( 4-( N- 2'-aminoetilenkarboksamid) fenil) karboksamidas

[0795] j atšaldytą iki 0 °C trimetilaliumini (1,2 ml, 2M heptane) pridedama etilendiamino (57 mg, 0,95 mmol), ir mišinys maišomas 15 min. Supilama s

[0796] anksčiau pagaminto etil-3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil)karboksamido (0,2 g, 0,₄7 mmol) suspensija toluene (10 ml). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje iš viso 9 vai. ir kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas lediniu vandeniu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂, kuris po to ekstrahuojamas 1N HCI. Rūgšties sluoksnis pašarminamas, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 56 mg (22 %) imidazolino (122 pavyzdys) ir 7 mg (3 %) atidaryto žiedo amido (123 pavyzdys).

[0797] 122 PAVYZDYS: imidazolinas: ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,60 Hz, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,₄8 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,82 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 430,2 (M + H) + .

[0798] 123 PAVYZDYS: amidas: ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,88 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (kv, J = 5,50 Hz, 2H), 2,98 (kv, J = 5,90 Hz, 2H) m.d.; MS (ESI) 448,2 (M + H)+.

[0799] 124 PAVYZDYS

[0800] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5-[ 4-( 1, 4, 5, 6- tetrahidro-pirimid- 2- il) fenilJkarboksamidas

[0801] Etil-3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil)-karboksamidas (0,2 g, 0,48 mmol) ir 1,3-diaminopropanas (70 mg, 0,95 mmol) kopuliuojami pagal aukščiau aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 20 mg (₇,₅ %).¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 11,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,₄8 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 1,96 (t, 2H) m.d.; DSGMS pagal C₂₂H₂1F₃N₅0₂rasta 444,1646.

[0802] 125 PAVYZDYS

[0803] 1-( 4- Metoksifeni[)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5-[ 4-( N- metil- 4, 5, 6- trihidro-pirimid- 2- il) fenil] karboksamidas

[0804] Etil-3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil)-karboksamidas (0,2 g, 0,48 mmol) ir N-metil-1,3-propandiaminas (0,1 ml, 0,95 mmol) kopuliuojami pagal aukščiau aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštiniu fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 58 mg (21 %),¹H BMR (DMSO-dg) 5: 9,70 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 5,50 Hz, 2H) m.d.

[0805] 126 PAVYZDYS

[0806] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N- 1-( 2- fluor- 4-imidazolinfenil) karboksamidas

[0807] A dalis: J 3-fluor-4-nitrobenzenkarboksirūgštį (2,81 g, 15 mmol) CH₂CI₂(75 ml) pridedama oksalilo chlorido (1,72 ml, 19,7 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 6 vai., nugarinamas ir pridedama etanolio (20 ml). Po 18 vai. etanolis nugarinamas ir pridedama EtOAc (30 ml) ir alavo chlorido (13,7 g, 61 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., atšaldomas ir skaldoma sočiu NaHC0₃. Išekstrahavus EtOAc ir išdžiovinus (MgS0₄), gaunama 2,7 g (97 %) anilino.

[0808] B dalis: j 1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-karboksirūgšti (0,21 g, 0,73 mmol) CH₂CI₂ (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,08 ml, 0,95 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to sukoncentruojamas. Šviežiame CH₂CI₂ sumaišomas šis chloranhidridas, DMAP (0,27 g, 2,20 mmol) ir A dalies anilinas (134 mg, 0^3 mmol) ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI, sočiu NaHC0₃, sočiu

[0809] NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/EtOAc, gaunama 254 mg (79,6

[0810] 7,84 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 11,40, 1,50 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H),

[0811] 7.04 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,39 (kv, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, J ₌

[0812] C dalis: J atšaldytą iki 0 °C trimetilaliuminj (0,57 ml, 2M heptane) pridedama etilendiamino (27,6 mg, 0,46 mmol), ir mišinys maišomas 15 min. Supilama etil-3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2-fluorfenil)karboksamido (0,1 g, 0,23 mmol) suspensija toluene (10 ml). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 18 vai. po to skaldomas lediniu vandeniu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂, kuris po to ekstrahuojamas 1N HCI. Rūgšties sluoksnis pašarminamas, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgS0₄). Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 26 mg (20 %).¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 10,90 (s. 1H), 10,55 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,06 Hz,

[0813] 1H), 7,93 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H),

[0814] 7,47 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81 (s, 3H)

[0815] 127 PAVYZDYS

[0816] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N- 1-( 2- fluor- 4- N-metiIimidazolinfenil) karboksamidas

[0817] N-Metiletilendiaminas (52 mg, 0,71 mmol) ir etil-3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2-fluorfenil)karboksamidas (150 mg,

[0818] 0,35 mmol) kopuliuojami pagal ankstesnaime pavyzdyje aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 54 mg (27 %).¹H BMR (DMSO-d_e) 5: 10,90 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80

[0819] Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) m.d; MS (ESI) 462,3 (M + H)+; Analizė išskaičiuota pagal C₂₂H_i9F40₂N₅(TFA): C:46.61, H:3,53; N:10,96; rasta C:46,68, H:3,29; N:10,91.

[0820] 128 PAVYZDYS

[0821] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4-( 4, 5- dihidro- 1- N- metilimidazo- 2- il) fenil] karboksamidas

[0822] IR 129 PAVYZDYS

[0823] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4- karbonilguanidin)-feniljkarboksamidas

[0824] g, 10,48 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., po to nugarinamas iki gelsvos kietos medžiagos, kuri vėl ištirpinama dichlormetane (50 ml). j šj tirpalą pridedama metil-4-aminobenzoato (1 g, 6,99 mmol) ir DMAP (2,1 g, 17,47 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj, skaldomas praskiesta HCI (50 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), džiovinama (MgS04) ir nugarinama iki geltonos kietos medžiagos. Išgryninus negryną kopuliavimo produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu (heksanas:etilacetatas 7:3), gaunamas norimas kopuliuotas pirmtakas, kuris yra bespalviai kristalai (1,9 g). MSGMS (ESI) m/z 420,0

[0825] (100). 1H BMR (CDCI_a) 6: 8,019 (d, J = 8,8, 2H), 7,617 (s, 1H), 7,480 (m, 4H), 7,158 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 2H)\; 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) m.d.

[0826] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4-( 4, 5- dihidro- 1- N- metilimidazo- 2- il) fenil] karboksamidas: B dalis: A dalies produktas (0,2 g, 0,048 mmol) dichlormetane (50 ml) veikiamas N^1-metiletilendiaminu (0,071 g, 0,099 mmol), po to trimetilaliuminiu

[0827] per naktį, po to skaldomas praskiesta HCI (5 ml). Produktas sukoncentruojamas vakuume, po to gryninamas preparatine HPLC (acetonitrilas/vanduo, 2 % TFA). Po liofilizavimo gaunami bespalviai norimo produkto kristalai (0,167 g). MSGMS (ESI) m/z 444,2 (100). DSGMS: (M + H) + išskaičiuota 444,1647, rasta: 444,1644. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 11,07 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8, 2H), 7,71 (d, J = 8,8, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,09 (s, 3H) m.d.

[0828] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4- karbonilguanidin)-feniljkarboksamidas: C dalis: A dalies produktas (150 mg, 0,358 mmol) veikiamas guanidino hidrochloridu (103 mg, 1,074 mmol) ir trimetilaliuminiu (103 mg, 1,432 mmol) pagal aukščiau aprašytą standartinę VVeinreb'o metodiką dichlormetane (10 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir skaldomas 1N vandenilio chlorido rūgštimi (5 ml). Po to suspensija pašarminama (pH 9, sotus natrio rūgštusis karbonatas). Organinės medžiagos ekstrahuojamos dichlormetanu (3 x 100 ml) ir džiovinamos (Na₂S0₄). Nugarinus tirpiklj, išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC ir liofilizavus, gaunamas norimas acilguanidino darinys, kuris yra bespalviai kristalai. MSGMS (ESI) m/z 447,2 (100). DSGMS: (M + H)+ išskaičiuota 447,1392, rasta: 447,1391. 1H BMR (DMSO) 6: 11,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,33 (pl, 4H), 7,98 (d, J = 8,79, 2H), 7,88 (d, J = 8,79, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J =₈,₇₉, 2H), 7,07 (d, J = 9,16, 2H), 3,82 (s, 3H) m.d.

[0829] '130 PAVYZDYS

[0830] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4-( pirimidin- 2- il)-feniljkarboksamidas

[0831] A dalis: Standartinis 4-trifluormetilfenilboro rūgšties (0,88 g, 3,77 mmol) Suzuki kopuliavimas su 2-brompirimidinu (0,5 g, 3,144 mmol) cfuoda kopuliuotą produktą (0,47 g). MSGMS (ESI) m/z 268,1 (100). 'H BMR (CDCI3) 5: 8,82 (d, J = 5,1, 2H), 8,52 (d, J = 8,8, 2H), 7,96 (pl, 1H), 7,73 (d, J = 8,8, 2H), 7,23 (t, J = 4,8, 1H) m.d. Šio junginio hidrolizė, po to gryninimas naudojant sparčiąją chromatografiją (4:1 heksanai:etilacetatas) duoda norimą anilinopirimidilinj pirmtaką (0,24 g). MSGMS (NH₃-CI) m/z 172,2 (100). ¹H BMR (CDCI3) 5: 8,73 (d, J = 5,1, 2H), 8,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 5,1, 1H). 6,76 (m, 2H), 3,94 (pl, 2H) m.d.

[0832] 1-( 4- Metoksifenil)- 3- trifluormetil- 1H- pirazol- 5- N-[ 4-( pirimidin- 2- il) fenil]-karboksamidas: B dalis: A dalyje gauto junginio (0,13 g, 0,77 mmol) standartinis DMAP (0,23 g, 1,92 mmol) kopuliavimas su anksčiau gautu trifluormetilpirazolo rūgšties chloranhidridu (0,22 g, 0,77 mmol karboksirūgšties) duoda norimą produktą, kuris išgryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (heksanas:etilacetatas, 1:1) ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (0,14 g). MSGMS (ESI) m/z 440,1 (100). DSGMS: (M + H) + išskaičiuota 440,1334, rasta: 440,1333. 1H BMR (DMSO-d₆) 6: 10,89 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,8, 2H), 8,39 (d, J = 8,8, 2H), 7,82 (d, J = 8,4, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 7,43 (t, J = 4,7, 1H), 7,07 (d, J = 9,2, 2H), 3,82 (s, 3H) m.d.

[0833] 131 PAVYZDYS

[0834] 2-(Karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas

[0835] 2- Brom- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-( metoksikarbonil) tiazolas: Vario(ll) bromido (11,43 g, 51,2 mmol) ir tret-butilnitrito (6,0 g, 58,2 mmol) mišinys 200 ml acetonitrilo maišomas 80 °C temperatūroje tol, kol nustoja skirtis dujos (apie 30 min.). j ši tirpalą pridedama 2-amino-4-[(4-metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)-tiazolo (12,3 g, 46,55 mmol) 100 ml acetonitrilo. Tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje tol, ko! nustoja skirtis dujos (apie 1 vai). Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas sočiu vandeniniu Na₂C0₃ ir po to nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Filtratas praskiedžiamas etilacetatu ir

[0836] organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu Na₂C0_3l džiovinamas (MgSC_U) ir sukoncentravus gaunama 8,95 g (59 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 328 (M + H)4.

[0837] 2- Brom- 4-[( 4' metoksi) fenil] tiazol- 5- karboksirūgštis: Į 2-brom-4- [(4-metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)tiazolo (6,24 g, 19,74 mmol) tirpalą 20 ml metanolio ir 20 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,91 g, 21,7 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., ir dar pridedama ličio hidoksido monohidrato (0,91 g, 21,7 mmol). Pamaišius dar 1 vai., lakios 'medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana skaldoma 10 % vandenine HCI. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir sukoncentruojamas. Perkristalinus liekaną iš chloroformo/heksano, gaunama 2,2 g (37 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 303 (M-H)'.

[0838] 2- tret- Butilkarboksamid- 4-[( 4- metoksi) fenil] tiazol- 5- karboksirūgštis: J 2-brom-4-[(4-metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgšties (2,0 g, 6,36 mmol) tirpalą 70 ml tetrahidrofurano -78 °C temperatūroje sulašinamas tret-butillitis (12,3 ml 1,7 M tirpalo heksanuose, 21,0 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to sulašinamas tret-butilizocianatas. Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas leidžiant sušilti iki kambario temperatūros 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI, po to praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), ir sukoncentravus gaunama 0,9 g (43 %) norimo junginio, kuris vartojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 332,9 (M-H)".

[0839] 2-( tret- Butilkarboksamid)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'-( tret- butilamino)-sulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas: J 2-tret-butilkarbonil-4-[(4-metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgšties (0,50 g, 1,49 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,16 ml, 1,86 mmol) ir trys lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10

[0840] ml metileno chlorido ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,36 g, 2,99 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min., po to pridedama 2'-(tret-butilamino)sulfonil-[1,1']-bifen-4-ilamino (0,38 g, 1,24 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas iš eilės 10 % vandenine HCI, sočiu NaHC0₃ tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 0,69 g (75 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 643,4 (M+Na)^+.

[0841] 2-( tret- Butilkarboksamid)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas: 2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)-fenilj-5-[(2'-(tret-butilamino)-sulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (0,69 g, 1,11 mmol) tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 0,34 mg (53 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 565,1

[0842] (M+H)⁺.

[0843] 2-( Karboksamid)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamid] tiazotas: 2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-(tret-butilamino)-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (70 mg, 0,10 mmol) tirpalas 20 ml trifluoracto rūgšties maišomas 80 °C temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 20 mg (32 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 508,8

[0844] (M+H)⁺.

[0845] 132 PAVYZDYS

[0846] 2-(2-Metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas

[0847] Į 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (25 mg, 0,046 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 2-metoksietilamino (0,04 ml, 0,46 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 10 mg (41 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,9 (M + H) + .

[0848] 133 PAVYZDYS

[0849] 2-( 3- Hidroksipropilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas

[0850] j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (50 mg, 0,092 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 3-hidroksipropilamino (0,5 ml, 5,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 19 mg (37 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,9 (M + H)+.

[0851] 134 PAVYZDYS

[0852] 2-( 2- Cianoetilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas

[0853] i 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 3-aminopropionitrilo (0,11 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 48 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5

[0854] % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 35 mg (41 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 534,2 (M+H)"1".

[0855] 135 PAVYZDYS

[0856] 2-( 3- Metoksipropilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas

[0857] J 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamid]tiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 3-metoksipropilamino (0,15 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksneli >r sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 25 mg (31 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 552,8 (M+H)⁺.

[0858] 136 PAVYZDYS

[0859] 2-( N- p- Alanil)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamidjtiazolas

[0860] 2-( 2-( Metoksikarbonil) etilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 !]- bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas: j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamid]tiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 3-aminopropionato hidrochlorido (0,20 g, 1,5 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (0,26 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 48 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 45 mg (55 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 567,2 (M + H)+.

[0861] ■«

[0862] 2-( N-/ l- Alanil)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamidjtiazolas: | 2-(2-(metoksikarbonil)etilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (38 mg, 0,066 mmol) tirpalą 2 ml tetrahidrofurano ir 2 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (5 mg, 0,13 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 32 mg (88 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 567,2 (M-H+TFA)'.

[0863] 137 PAVYZDYS

[0864] 2-( lzopropilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karboksamid] tiazolas

[0865] j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 T]-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama izopropilamino (0,13 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 72 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 28 mg (37 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 523,1 (M + H)+.

[0866] 138 PAVYZDYS

[0867] 2-( 1, 3- Dihidroksi- 2- propilamino)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas

[0868] Į 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 1,3-dihidroksi-2-aminopropano (0,13 g, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 72 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną

[0869] preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 30 mg (37 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 555,1 (M + H)+.

[0870] 139 PAVYZDYS

[0871] 2-[( Metoksikarbonil) metilamino]- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamid] tiazolas

[0872] Į 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama glicino metilo esterio hidrochlorido (0,18 g, 1,5 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (0,26 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 72 vai., po to 75 °C temperatūroje dar 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 40 mg (49 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 553,0 (M+H)⁺.

[0873] 140 PAVYZDYS

[0874] 2-( N- Glicil)- 4-[( 4- metoksi) fenil]- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karboksamid] tiazolas

[0875] J 2-(2-(metoksikarbonil)metilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (27 mg, 0,049 mmol) tirpalą 2 ml tetrahidrofurano ir 2 ml vandens-pridedama ličio hidroksido monohidrato (4 mg, 0,098 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 16 mg (61 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 536,8 (M-H)". x 141 PAVYZDYS

[0876] 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas

[0877] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3, 5- dimetilpirazolas: J 4-metoksifenilhidrazino hidrochlorido (118,7 g, 0,68 mol) tirpalą 300 ml ledinės acto rūgšties pridedama 2,4-pentandiono (68,0 g, 0,68 mol), Gautas tirpalas maišomas 100 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, nufiltuojama per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 131 g (95 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (NH4-CI): 203,3 (M + H)+.

[0878] 1-[( 4' Metoksi) fenil] pirazol- 3, 5- dikarboksirūgštis: J 1-[(4-metoksi)fenil]-3,5-dimetilpirazolo (131 g, 0,65 mol) suspensiją 400 ml vandens pridedama kalio permanganato (410 g, 2,6 mol). Šis mišinys šildomas 70 °C temperatūroje ir maišomas 1 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir ant filtro esanti medžiaga perplaunama karštu vandeniu. Filtratas parūgštinamas HCI, po to ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir koncentruojami. Liekana trinama su chloroformu, ir nufiltravus gaunama 39,7 g (23 %) norimo junginio. MSGMS (ES-): 260,9 (M-H)'.

[0879] Dimetil- 1-[( 4- metoksi) fenil] pirazol- 3, 5- dikarboksilatas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-pirazol-3,5-dikarboksirūgšties (39,7 g, 0,15 mmol) tirpalas 300 ml bevandenio metanolio atšaldomas iki 0 °C ir per dujų paskirstymo vamzdelį į tirpalą 15 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI. Kolba sandariai užkemšama ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį, ir sukoncentravus vakuume gaunama 32,8 g (74 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (NH₄-Cl): 291,2 (M+H)^+.1 -[( 4- Metoksi) fenil]- 5-( metoksikarbonil) pirazol- 3- karboksirūgštis: j dimetil-1-[(4-metoksi)fenil]pirazol-3,5-dikarboksilato (32,7 g, 110 mmol) tirpalą 50 ml dioksano ir 100 ml vandens pridedama koncentruotos sieros rūgšties (1,50 ml, 28,2 mmol). Gautas tirpalas maišomas 100 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys pašarminamas kalio karbonatu, po to nesureagavusiam esteriui pašalinti ekstrahuojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinaamas HCI ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir sukoncentravus gaunama 19,2 g (63 %) norimo junginio kartu' su 5,0 g (15 %) nesureagavusios pradinės medžiagos. Norimas junginys naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 274,9 (M-H)'.

[0880] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( etoksikarbonil)- 5-( metoksikarbonil) pirazolas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)pirazol-3-karboksirūgšties (7,50 g, 27,1 mmol) tirpalas 50 ml tionilo chlorido maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana aceotropiškai džiovinama pridedant ir nugarinant 20 ml tolueno, ir džiovinama vakuume. Ši liekana ištirpinama 100 ml tetrahidrofurano, po to pridedama diizopropiletilamino (11,8 ml, 67,9 mmol) ir absoliutaus etanolio (3,2 ml, 54,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Lakios medžiagos nugarinamos, ir liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus vakuume gaunama 3,7 g (45 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (DCI): 305,1

[0881] (M+H)⁺.

[0882] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( etoksikarbonil) pirazol- 5- karboksirūgštis: J 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)pirazolo (4,0 g, 13,2 mmol) tirpalą 40 ml tetrahidrofurano ir 20 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,55 g, 13,2 mmol) vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Tetrahidrofuranas nugarinamas vakuume ir vandenin Ni,s sluoksnis ekstrahuojamas eteriu nesureagavusiam diesteriui pašalinti. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas

[0883] HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 3,2 g (84 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 289,0 (M-H)'.

[0884] 1 •[ ( 4- Metoksi) fenil]- 3-( etoksikarbonU')- 1 H- pirazol- 5-[( 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas: l-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)pirazol-5-karboksirūgšties (3,2 g, 11,1 mmol) tirpalas 20 ml tionilo chlorido maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana aceotropiškai džiovinama pridedant ir nugarinant 20 ml tolueno ir džiovinama vakuume. Ši liekana ištirpinama 50 ml metileno chlorido, po to pridedama trietilamino (4,6 ml, 33,3 mmol) ir 4-(N-pirolidinokarbonil)anilino (3,2 ml, 54,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama 10 % vandenine HCI, po to sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS0₄), nufiltruojama per ploną silikagelio sluoksnį ir sukoncentravus gaunama 2,5 g (50 %) norimo junginio. Nedidelis kiekis medžiagos gryninamas preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 463,1

[0885] (M+H)⁺.

[0886] 142 PAVYZDYS

[0887] 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas

[0888] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( karboksamid)- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N- pirolidinokarbonil) 1enil] karboksamid- 3- karboksirūgštis: j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamido (2,05 g, 4,43 mmol) tirpalą 10 ml THF ir 10 ml vandens pridedama kalio hidroksido (0,32 g, 5,76 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario

[0889] v,

[0890] temperatūroje 18 vai. THF nugarinamas vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas eteriu nesureagavusiam esteriui pašalinti. Vandeninis

[0891] sluoksnis parūgštinamas HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 1,1 g (57 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 433,0 (M-H)'.

[0892] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( karboksamid)- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil] karboksamida$ : Į 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamid-3-karboksirūgšties (117 mg, 0,27 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 THF/CH₃CN pridedama trietilamino (0,056 ml, 0,40 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,038 ml, 0,30 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metanolinio amoniako tirpalo (1,34 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, 2,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (43 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 434,1 (M + H)+.

[0893] 143 PAVYZDYS

[0894] 1-[(4-Metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol- 5-[(4-(N-pirolidinokarboni!) fenil]karboksamidas

[0895] | 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazoU5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenilj-karboksamid-3-karboksirūgšties (110 mg, 0,25 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,053 ml, 0,38 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,036 ml, 0,28 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama etanolamino (0,06 ml, 1,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 80 mg (67 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 478,0 (M + H)+.

[0896] ^*

[0897] 144 PAVYZDYS

[0898] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil]-karboksamid- 3- hidroksamo rūgštis

[0899] j 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030

[0900] ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama hidroksilamino hidrochlorido (16 mg, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 28 mg (27

[0901] %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 562,1 (M-H+TFA)".

[0902] 145 PAVYZDYS

[0903] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ fenilkarboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0904] J 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030

[0905] ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama anilino (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 22 mg (19 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+):-510,2 (M+H)^+.

[0906] 146 PAVYZDYS

[0907] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( 3- hidroksipropil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0908] v

[0909] 1 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030 ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 3-hidroksipropilamino (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 38 mg (30 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 510,2 (M + H)+.

[0910] 147 PAVYZDYS

[0911] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ metilkarboksamidJ- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0912] J 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metilamino hidrochlorido (23 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama-15 mg (15 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 448,2 (M + H)+.

[0913] 148 PAVYZDYS

[0914] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( berizil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0915] J 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama benzilamino hidrochlorido (49 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 19 mg (16 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 524,2 (M + H)+.

[0916] 149 PAVYZDYS

[0917] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( dimetil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0918] | 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama vandeninio dimetilamino (0,040 ml 40 % vandeninio tirpalo, 0,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 20 mg (19 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 462,2 (M + H)+.

[0919] 150 PAVYZDYS

[0920] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( feniletil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0921] J 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama fenetilamino (0,043 ml, 0,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (12 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,2 (M+H)⁺.

[0922] 151 PAVYZDYS

[0923] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( 2- hidroks! fenil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0924] J 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 2-hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 10 mg (8 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 526,1 (M + H)+.

[0925] 152 PAVYZDYS

[0926] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( 3- hidroksifenil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0927] | 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenilj-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 3-hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 12 mg (10 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 526,1 (M + H)+.

[0928] 153 PAVYZDYS

[0929] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( 4- hidroksifenil) karboksamid]- 1H- pirazol- 5-[( 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksamidas

[0930] j 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 4-hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 12 mg (10 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 548,1 (M+Na)⁺.

[0931] 153 PAVYZDYS

[0932] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( metoksikarbonil) amino]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosu! fonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0933] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( metoksikarbonil) amino]- 5-( metoksikarbonil)-pirazolas: J 1 -[(4-metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)pirazol-3-karboksirūgšties (3,0 g, 10,9 mmol) tirpalą 50 ml acetono 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (1,66 ml, 11,9 mmol), o po to izo-butilchlorformiato (1,14 ml, 11,9 mmol). Gautas mišinys maišomas 30 min. ir į ji Įpilama vandeninio natrio azido (2,82 g, 43,4 mmol) tirpalo. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 50 ml tolueno ir maišoma 100 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana ištirpinama metanoliniame natrio metokside (5 ml 25 % natrio metoksido tirpalo metanolyje, 21 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1

[0934] heksanais/etilacetate) ir gaunama 1,1 g (33 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (DCI): 306,3 (M + H)+.

[0935] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( metoksikarbonil) amino]- 1H- pirazol- 5-[( 2'- tret-butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: J (2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino (0,90 g, 2,95 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (8,85 ml 2,0 M tirpalas toluene, 17,68 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (-15 min,). J šj tirpalą pridedama 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(metoksikarbonilamino)-5-(metoksikarbonil)pirazolo (0,90 g, 2,95 mmol) 10 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas pridedant sotaus vandeninio NH₄CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus kietą liekaną iš heksanų/etilacetato, gaunama 1,4 g (82 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 577,9 (M + H)+.

[0936] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( metoksikarbonil) amino]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1 H-pirazol-5-[(2'-tret:butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido (0,40 g, 0,69 mmol) tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 200 mg (56 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 521,8 (M + H) + .

[0937] 155 PAVYZDYS

[0938] 1-[(4-Metoksijienil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0939] j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (0,22 g, 0,42 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 vandens/metanolio pridedama kalio hidroksido (2,0 g, 35 mmol). Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 4 vai., po to atšaldomas jki kambario temperatūros ir parūgštinamas vandenine HCI. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 75 mg (38 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 463,8 (M+H)^+.

[0940] 156 PAVYZDYS

[0941] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( metoksikarbonil) metilamino]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0942] J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-tretbutilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1,0 g, 1,92 mmol) tirpalą 10 ml DMF pridedama natrio rūgščiojo karbonato (0,24 g, 2,88 mmol) ir metilbromacetato (0,22 ml, 2,30 mmol). Gautas mišinys maišomas 85 °C temperatūroje 16 vai. Reakcija pilnai nejvyksta, todėl pridedamos dar papildomos porcijos natrio rūgščiojo karbonato (0,48 g, 5,76 mmol) ir metilbromacetato (0,22 ml, 2,30 mmol), ir reakcijos mišinys toliau maišomas 95 °C temperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma virinant su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldoma iki kambario temperatūros ir koncentruojama vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir^po liofilizavimo gaunama 450 mg (44 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 536,0 (M + H)+.

[0943] 157 PAVYZDYS

[0944] 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0945] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ N- glicil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karboksamidas: J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)-metilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (0,40 g, 0,75 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,13 g, 2,98 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys parūgštinamas vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 200 mg (51 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 522,0

[0946] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[( 2- hidroksi) etilamino]- 1H- pirazol- 5-[( 2!-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: J 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[N-glicilj-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido (0,14 g, 0,27 mmol) tirpalą tetrahidrofurane -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,038 ml, 0,27 mmol) ir etilchlorformiato (0,026 ml, 0,27 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (20 mg, 0,54 mmol) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (26 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 507,9

[0947] 158 PAVYZDYS

[0948] 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosuIfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0949] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( hidroksimetil)- 1H- pirazol- 5-( metoksikarbonil)-pirazolas: J 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-(metoksikarbonil)pirazol-3-karboksirūgšties (2,4 g, 8,69 mmol) tirpalą 50 ml tetrahidrofurano -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (1,21 ml, 8,69 mmol) ir etilchlorformiato (0,83 ml, 8,69 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (0,66 mg, 17,4 mmol) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:2 etilacetatu/heksanu) ir gaunama 1,4 g (61 %) norimo junginio. MSGMS (DCI): 263,3 (M + H) + .

[0950] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( hidroksimetil)- 1H- pirazol- 5-[( 2'- tret- butilaminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas: J (2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)amino (1,44 g, 4,73 mmol) tirpalą 40 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (14,2 ml 2,0 M tirpalas toiuene, 28,4 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (-15 min.). Į šj tirpalą pridedama 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(hidroksimetil)-5-(metoksikarbonil)-pirazolo (1,24 g, 4,73 mmol) 10 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas pridedant sotaus vandeninio NH4CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus kietą liekaną iš heksanų/etilacetato, gaunama 1,7 g (68 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 557,1 (M + Na)4.

[0951] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( karboksaldehld)- 1H- pirazol- 5-[( 2'- tret- butilamino-sulfonU*[ 1, 1']- bi1en- 4- il) karboksamidas: j oksalilo chloridą (0,33 ml, 3,81 mmol) 20 ml metileno chlorido -78 °C temperatūroje pridedama dimetilsulfoksido (0,54 ml, 7,63 mmol). Mišinys maišomas 15 min., po to pridedama 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1,70 g, 3,18 mmol) 10 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas leidžiant lėtai sušilti iki kambario temperatūros 2 vai. Pridedama trietilamino (2,21 ml, 15,90 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,3 g (76 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir gali būti naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 533,2 (M+H)⁺.

[0952] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ E- 2-( metoksikarbonil) etenilJ- 1H- pirazol- 5-[( 2'- tret-butilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(karboksaldehid)-l H-pirazol-5-[(2'-tret-butilamino-sulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido (1,30 g, 2,44 mmol) tirpalą 30 ml metileno chlorido pridedama metil(trifenilfosforaniliden)acetato (0,98 g, 2,92 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 etilacetatu/heksanu) ir gaunama 1,2 g (83 %) norimo junginio. MSGMS (ES + ): 589,1 (M + H)+.

[0953] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ E- 2-( metoksikarbonil) etenil]- 1H- pirazol- 5'[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-

[0954] il)-karboksamido (1,2 g, 2,04 mmol) tirpalas 10 ml trifluoracto rūgšties v.

[0955] maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama

[0956] preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 1,0 g (90 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 533,0 (M + H)4.

[0957] 159 PAVYZDYS 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ 2-( metoksikarbonil) etil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, r]- bifen- 4- il) karboksamidas

[0958] J 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (35 mg, 0,065 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (3,5 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (42 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 534,9 (M + H)+.

[0959] 160 PAVYZDYS

[0960] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ E- 2-( karboksi) etenil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0961] j 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1,2 g, 2,25 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 metanolio/vandens kambario temperatūroje pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,19 g, 4,5 mmol). Šis mišinys maišomas 3 vai., po to parūgštinamas vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA v,

[0962] gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 1,0 g (83 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 516,8 (M-H)'.

[0963] 161 PAVYZDYS

[0964] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ 2-( karboksi) etil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0965] Į 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2'-amino-sulfoni[-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (40 mg, 0,077 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (20 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 10 mg (25 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES + ): 520,9 (M + H)+.

[0966] 162 PAVYZDYS

[0967] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ E- 2-( karboksamid) etenil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0968] J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1₄0 mg, 0,27 mmol) tirpalą 10 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,11 ml, 0,81 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,039 ml, 0,30 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metanolinio amoniako tirpalo (0,27 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, 0,54 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 16 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (25 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 517,9 (M + H)+.

[0969] 163 PAVYZDYS

[0970] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-[ E- 2-( hidroksimetil) etenil]- 1H- pirazol- 5-[( 2'-aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0971] J 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1,0 g, 1,93 mmol) tirpalą 20 ml tetrahidrofurano -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,27 ml, 1,93 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,25 ml, 1,93 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (0,22 g, 5,78 mmol) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 0,5 g (52 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 504,9 (M + H)+.

[0972] 164 PAVYZDYS

[0973] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( 3- hidroksipropil)- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0974] IR 165 PAVYZDYS

[0975] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3- propil- 1H- pirazol- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karboksamidas

[0976] Į 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (40 mg, 0,08 mmol) tirpalą 20 ml metanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (4 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (38 %) 164 pavyzdžio junginio, kuris yra balti

[0977] milteliai. MSGMS (ES+): 506,9 (M + H) + . Taip pat gaunama 8 mg (20 %) 165 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 490,9 (M + H)+.

[0978] 166 PAVYZDYS

[0979] 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0980] 1-[( 4- Metoksi( fenil)]- 3-( trifluormetil)- 4- ciano- 1H- pirazol- 5-( 2- furil)-pirazolas: j 2-furoilacetonitrilo (0,91 g, 6,73 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (2,5 ml 21 % pagal masę etanolio tirpalo, 6,73 ml), po to 2,2,2-trifluoracetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazono (2,0 g, 6,73 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato ir gaunama 1,1 g (49 %) norimo junginio.

[0981] 1-[( 4- Metoksi( fenil)]- 3-( trifluormetil)- 4- ciano- pirazol- 5- karboksirūgštis: j 1 -

[0982] [(4-metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-ciano-5-(2-furil)pirazolo (0,68 g, 2,04 mmol) tirpalą 4:4:6 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (196 mg, 9,2 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (42 mg, 0,20 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetaatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per celito sluoksneli ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu Na₂C0₃ (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etil acetatu. Šie etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 0,42 g (67 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 310,0 (M-H)\

[0983] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( trifluormetil)- 4- ciano- 1H- pirazol- 5-[( 2'- metU-sulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas: J 1 -[(4-metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-ciano-pirazol-5-karboksirūgšties (0,41 g, 1,32 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,17 ml, 1,98 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 20 ml metileno chlorido ir po to pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,48 g, 3,96 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., ir pridedama (2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,47 g, 1,45 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli lr sukoncentravus gaunama 0,6 g (81 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MSGMS (ES+): 581,3 (M+Na)⁺.

[0984] 167 PAVYZDYS

[0985] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( trifluormetil)- 4-( amidino)- 1H- pirazol- 5-[( 2'-metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0986] IR 168 PAVYZDYS

[0987] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( trifluormetil)- 4-( N- hidroksiamidino)- 1H- pirazol- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas

[0988] J 1 -[(4-4etoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-[(2'-metil-sulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (100 mg, 0,18 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama hidroksilamino hidrochlorido (38 mg, 0,54 mmol) ir natrio karbonato (29 mg, 0,27 mmol). Mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Liekana ištirpinama 10 ml absoliutaus etanolio, pridedama ciklohekseno (1 ml), 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) ir acto rūgšties (0,02 ml, 0,36 mmol). Gautas mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas per celito sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 20 mg (16 %) 167 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 576,2 (M+H)⁺. Taip pat gaunama 15 mg (12 %) 168 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 592,2 (M + H)+.

[0989] 169 PAVYZDYS

[0990] 1-[(4-Metoksi)feniI]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazoI-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamidas

[0991] 1-[( 4- Metoksi( fenil)]- 3-( trifluormetil)' 4'( etoksikarbonU)- 5-( 2' furil)-pirazolas: J etil-3-(2-furil)-3-ketopropionato (2,45 g, 13,4 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (4,6 ml 21 % pagal masę etanolio tirpalo, 12,2 ml), po to 2,2,2-trifluoracetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazono (1,82 g, 6,1 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato ir gaunama 1,4 g (61 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 381,2 (M + H)+.

[0992] 1-[( 4- Metoksi( fenil)]- 3-( trifluormetil)- 4-( etoksikarbonil)- pirazol- 5-karboksirūgštis: j 1 -[(4-metoksi (fenil)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-5-(2-furil)pirazolo (1,0 g, 2,63 mmol) tirpalą 4:4:6 anglies tetrachloride /acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (2,5 g, 11,8 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (11 mg, 0,05 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), nufiltruojamas per celito sluoksnelj ir sukoncentruojamas. Liekana

[0993] ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu Na₂C0₃ (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etilacetatu. Šie etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 0,5 g (53 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 357,0 (M-H)".

[0994] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( trifluormetil)- 4-( etoksikarbonil)- 1H- pirazol- 5-[( 2'-metil- sulfonil- 3- fluor'[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) karboksamidas: J 1 -[(4-metoksi-(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-pirazol-5-karboksirūgšties (0,5 g, 1,4 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,18 ml, 2,1 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 20 ml metileno chlorido ir po to pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,51 g, 4,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., ir pridedama (2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,42 g, 1,4 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelj ir sukoncentravus gaunama 0,6 g (70 %) 169 pavyzdžio junginio, kuris yra kieta medžiaga. Dalis šios medžiagos gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 628,1 (M+Na)^+.

[0995] 170 PAVYZDYS

[0996] 1-[( 4- Metoksi) fenil]- 3-( trifluormetil)- 1H- pirazol- 5-[( 2'- metilsu! fonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) karboksamid- 4- karboksirūgštis

[0997] J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (0,30 g, 0,49 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (55 mg, 0,98 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas, Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 150 mg (53%) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 576,2 (M-H)".

[0998]

[0999] Tolimesnėse lentelėse duoti būdingi šio išradimo pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienas Įrašas kiekvienoje lentelėje yra suporuotas su kiekviena formule lentelės pradžioje. Pavyzdžiui, laikoma, kad 1 pavyzdys 2 lentelėje yra suporuotas su kiekvienos formulės arf9.

[1000]

[1001] Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip prieškoaguliantai žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia naudojamas terminas "tromboemboliniai sutrikimai" apima arterinius ir veninius širdies ir kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, Įskaitant, pavyzdžiui, nepastoviąją anginą, pirmąjį arba pasikartojanti miokardo infarktą, išeminę staigią mirtj, trumpalaikį išeminį priepuolį, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterijos emboliją, vainikinių ir cerebrinių arterijų trombozę, cerebrinę emboliją, inkstų emboliją ir plaučių emboliją. Manoma, kad šio išradimo junginių prieškoaguliantinis poveikis yra susijęs su Xa faktoriaus arba trombino inhibicija.

[1002] Šio išradimo junginių kaip Xa faktoriaus inhibitorių efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus Xa faktorių ir sintetinį substratą. Buvo matuojamas chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos Xa faktoriumi, greitis nesant ir esant šio išradimo junginio. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis buvo kontroliuojamas spektofotometriškai, matuojant optinio tankio padidėjimą esant 405 nm bangos ilgiui. Optinio tankio pokyčio esant 405 nm bangos ilgiui greičio sumažėjimas esant inhibitoriaus rodo, kad fermentas yra inhibuojamas. Šio bandymo rezultatai yra išreiškiami inhibitoriaus konstanta Kj.

[1003] Tyrimai su Xa faktoriumi buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 8000. Substrato hidrolizės Michaelio konstanta Km buvo nustatyta 25 °C temperatūroje naudojant Lineweaver'io ir Burk'o metodą. K reikšmės buvo nustatytos leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus Xa faktoriaus (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM - 1 m M), pridėjus inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir greičiai (optinio tankio pokyčio priklausomybė nuo laiko) buvo matuojami 25-30 min. intervale. K, reikšmėms skaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:

[1004] v₀ yra kontrolinės reakcijos greitis nesant inhibitoriaus;

[1005] S yra substrato koncentracija;

[1006] Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad daug šio išradimo junginių turi K, < 15 jiM, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.

[1007] Šio išradimo junginių prieštrombinis efektas gali būti pademostruotas triušio arterijos-venos (AV) šunto modelyje. Šiame modelyje naudojami 2-3 kg sveriantys triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg i.m.) ir ketamino (50 mg/kg i.m.) mišiniu. Fiziologinio tirpalo pripildytas AV šunto įtaisas yra prijungiamas tarp šlaunies arterijos ir šlaunies venos kanulių. AV šunto jtaisas susideda iš gabaliuko 6 cm vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo. Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą. Po keturiasdešimties minučių šuntas atjungiamas ir pasveriamas trombu padengtas siūlas. Prieš atidarant šuntą yra duodami tiriamieji agentai (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdu). Kiekvienai tiriamajai grupei nustatomas trombo susidarymo procentinis inhibavimas. Tiesinės regresijos būdu

[1008] įvertinamos ID₅₀ reikšmės (dozė, kuri duoda 50 % trombo susidarymo inhibavimą). (I) formulės junginiai taip pat gali būti naudingi kaip serino proteazių, labiausiai žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl tokio inhibitorinio poveikio šie junginiai gali būti tinkami naudoti fiziologinių reakcijų (kraujo krešėjimo ir uždegimų), kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai ir gydymui. Konkrečiau tariant, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai gydymui ligų, kurios atsiranda dėl padidinto trombino aktyvumo, kaip antai miokardo infarkto, ir kaip reagentai, naudojami kaip prieškoaguliantai perdirbant kraują j plazmą diagnostiniams arba kitokiems komerciniams tikslams.

[1009] Buvo parodyta, kad kai kurie iš šio išradimo junginių yra tiesiogiai veikiantys serino proteazės - trombino - inhibitoriai, nes jie sugeba inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą trombinu išgrynintoje sistemoje. Pagal Kettner et al. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990) aprašytą metodą (duodamas kaip literatūros šaltinis) buvo nustatytos jų inhibavimo konstantos in vitro. Šiuose bandymuose spektrofotometriškai buvo sekama . chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. ] tiriamąjį mišinį pridėjus inhibitoriaus, gaunamas optinio tankio sumažėjimas, o tai rodo, kad yra inhibuojamas trombinas. Žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN), kurio koncentracija yra 0,2 nM 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20 NaCI ir 0,5 % PEG, buvo inkubuojamas su įvairiomis substrato koncentracijomis nuo 0,20 iki 0,02 mM. Po 25-30 min. inkubavimo buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant optinio tankio didėjimą esant 405 nm bangos ilgiui, kuris didėja dėl substrato hidrolizės. Inhibicijos konstantos buvo gautos iš reakcijos greičio atvirkštinės priklausomybės nuo substrato koncentracijos, naudojant standartinį Linevveaver'io ir Burk'o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo įvertinti kai kurie šio išradimo junginiai ir rasta, kad jų Kj yra mažesnė už 15 įaM, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo >• junginiai yra efektyvūs trombino inhibitoriai.

[1010] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba derinyje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais terapiniais agentais yra kiti prieškoaguliantai arba krešėjimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombofitiniai arba fibrinolitiniai agentai.

[1011] Žinduoliui yra skiriamas junginio terapiškai efektyvus kiekis. "Terapiškai efektyvus kiekis" reiškia tok] I formulės junginio kiekj, kuris, kai ji vieną arba derinyje su papildomu terapiniu agentu gauna žinduolis, veiksmingai apsaugo nuo tromboembolinio susirgimo arba pagerina juo sergančio žinduolio būklę arba sulaiko ligos progresavimą.

[1012] Terminas "skiriamas derinyje" arba "kombinuota terapija" reiškia, kad gydomam žinduoliui I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami tuo pačiu metu. Kai skiriama derinyje, kiekvienas komponentas gali būti priimamas tuo pačiu laiku arba vienas po kito bet kokia tvarka ir bet kokiais laiko tarpais. Taigi, kiekvienas komponentas gali būti priimamas atskirai, bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito, kad būtų pasiekiamas norimas terapinis efektas. Kiti prieškoaguliantai (arba krešėjimą inhibuojantys agentai), kurie gali būti vartojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, o taip pat kiti Xa faktoriaus inhibitoriai, tokie kaip aprašyti publikacijose, nurodytose ankstesniame skyriuje "išradimo prielaidos".

[1013] Čia naudojamas terminas "prieštrombocitiniai agentai" (arba "trombocitus inhibuojantys agentai") reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui inhibuoja jų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, jskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas arba jų provaisto formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas. Kitas tinkamas prieštrombocitinis agentas yra tiklopidinas, jskaitant jo

[1014] farmaciškai priimtinas druskas ir jo provaisto formas. Tiklopidinas yra tinkamas junginys dėl to, kad yra žinoma, kad jį naudojant mažai veikiamas virškinimo traktas. Dar kitais tinkamais trombocitų inhibitoriais yra llb/llla antagonistai, tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2-sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai priimtinos druskos arba provaisto formos.

[1015] Čia naudojamas terminas "trombino inhibitoriai" (arba "prieštrombininiai agentai") reiškia serino proteazės - trombino - inhibitorius. Inhibuojant trombiną sustabdomi įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombino tarpininkaujamas trombocitų aktyvavimas (tai yra, pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuliarinė sekrecija) ir/arba fibrino susidarymas. Specialistai žino daugybę trombino inhibitorių, ir laikoma, kad šie inhibitoriai gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai, borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, iškaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir jų provaisto formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilinius ir peptidinius darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galinius a-aminoboro rūgšties darinius ir jų atitinkamus izotiouronio analogus. Čia naudojamas terminas "hirudinas" apima tinkamus hirudino analogus, vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudiną. Borpeptidiniais trombino" inhibitoriais yra junginiai, aprašyti Kettner et al., U.S. Patent No. 5,187,157 ir European Patent Application Publication Number 293881 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra dariniai, aprašyti PCT Application Publication Number 92/07869 ir European Patent Application Publication Number 471651 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis.

[1016] Čia naudojamas terminas "trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai"

[1017] (arba "trombolitikai" arba "fibrinolitikai") reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant farmaciškai tinkamas

[1018] druskas arba jų provaistų formas. Čia naudojamas terminas "anistreplazė" reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, pavyzdžiui, tokj kaip aprašytas European Patent Application No. 028 489, kurio aprašymas čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas "urokinazė" reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę, pastaroji dar vadinama prourokinaze.

[1019] I formulės junginių vartojimas deriniuose su tokiais papildomais terapiniais agentais gali būti daug naudingesnis nei vienų šių junginių arba vienų agentų vartojimas, ir taip gali būti todėl, kad tai leis vartoti juos mažesnėmis dozėmis. Sumažinus dozes sumažės ir galimi pašaliniai efektai, ir tokiu būdu išsiplės saugumo ribos.

[1020] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba kaip etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kurie yra susiję su Xa faktoriaus inhibavimu. Tokie junginiai gali būti pateikiami komercinių rinkinių pavidalu, pavyzdžiui skirti panaudoti vaistų, susijusių su Xa faktoriumi, tyrimuose. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip etalonas bandyme, kuriame lyginamas jo žinomas aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nežinomas. Tai užtikrina eksperimentatorių, kad jo bandymas yra atliktas tinkamai, ir duoda pagrindą palyginimui, ypatingai tuo atveju, kai tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Atliekant naujus bandymus arba kuriant metodikas, šio išradimo junginiai gali būti naudojami jų efektyvumui patikrinti.

[1021] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami diagnostiniuose tyrimuose, kurie susiję su Xa faktoriumi. Pavyzdžiui Xa faktoriaus buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 j seriją tirpalų, kuriuose yratiriamasis mėginys ir, esant reikalui, vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpaluose, kuriuose yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA susidarymas, o esant šio išradimo junginio pNA nesusidaro, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra Xa faktoriaus.

[1022] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinio vartojimo dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (ir tabletės, ir kapsulės gali būti prolonguoto arba uždelsto veikimo), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intravenine (boliusu arba infuzija), intraperitonine, poodine arba intraraumenine forma; visais atvejais naudojant farmacijos specialistams žinomas dozuotas formas. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciškai priimtinu nešikliu, pasirinktu priklausomai nuo pasirinkto vartojimo būdo ir jprastos farmacinės praktikos.

[1023] Šio išradimo junginių dozavimo režimas, aišku, turi priklausyti nuo žinomų faktorių, kaip antai konkretaus agento farmakodinamikų charakteristikų ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos stovio, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; suderinamo gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimo ir pageidaujamo efekto. Terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti vaisto efektyvų kieki, kuris apsaugos, gydys arba sulaikys tromboembilinio susirgimo progresavimą.

[1024] Pagal bendrus nurodymus kiekvieno veikliojo ingrediento dienos dozė, jeigu ji naudojama nurodytiems poveikiams pasiekti, turėtų būti nuo 0,001 iki 1000 mg/kg kūno masės, geriau nuo 0,01 iki 100 mg/kg kūno masės, per dieną, ir geriausia nuo 1,0 iki 20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės turėtų būti nuo maždaug 1 iki maždaug 10 mg/kg/min. leidžiant pastoviu greičiu. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti suvartojama per du, tris arba keturis kartus dienoje.

[1025] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami intranazaline forma naudojant vietiniu būdu su tinkamais intranazaliniais skiedikliais arba transderminiais būdais, naudojant tranderminius pleistrus ant odos. Vartojant transderminių Įvedimo sistemų forma, tinkamesnis dozavimas per visą dozavimo režimą, žinoma, bus nepertraukiamas, lyginant su besikaitaliojančiu.

[1026] Šie junginiai paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (visi jie

[1027] čia vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai parinktais atsižvelgiant Į numatomą vartoti vaisto formą, pavyzdžiui, peroralinės tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir remiantis jprasta farmacine praktika.

[1028] Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui tabletės arba kapsulės forma, veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišomas su peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai laktoze, krakmolu, sacharoze, gliukoze, metilceliulioze, magnio stearatu, dikalcio fosfatu, kalcio sulfatu, manitoliu, sorbitoliu ir pan,; vartojant peroraliniu būdu skysta forma, vaisto komponentai gali būti sumaišomi su bet kokiu peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai etanoliu, gliceroliu, vandeniu ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, Į mišinį gali būti pridedama tinkamų rišiklių, tepalų, ardančių agentų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrūs, kaip antai gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės devos, kaip antai akacija, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, propilenglikolis, vaškai ir pan. Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Ardančiomis medžiagomis, be apribojimų, yra krakmolas, metilceliulioze, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.

[1029] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių Įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš daugybės fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.

[1030] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungiami su tirpiais polimerais, kaip kryptingais vaistų nešikliais. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidfenolis, polihidroksietiaspart-amidfenolis arba polietilenoksid-polilizinas, kuriame, kaip pakaitai, yra palmitoilo liekanos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungiami su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamo išskyrimo vaistui pagaminti, pavyzdžiui,

[1031] poliacto rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, poliacto ir poliglikolio rūgšties kopolimerais, poliepsilonkaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių susiūtais arba amfipatiniais blok-kopolimerais.

[1032] Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro maždaug 0,5-96 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.

[1033] Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, kaip antai laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami presuotoms

[1034] tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, kurie išskiria vaistą valandų bėgyje. Presuotos tabletės gali būti padengiamos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengiamos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų suirimą virškinimo trakte.

[1035] Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonj suteikiančių medžiagų, kad pacientui jos būtų priimtinesnės.

[1036] Nešikliais parenteriniams tirpalams paprastai tinka vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekštrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, kaip antai propileno glikolis arba polietileno glikoliai. Geriausia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir, jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, kaip antai natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, vieni arba jų deriniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsaugančių medžiagų, kaip antai benzalkonio chlorido, metil- arba propil-parabeno ir chlorbutanolio.

[1037] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

[1038] Būdingos tinkamos šio išradimo junginių vartojimo farmacinės dozuotos formos gali būti pailiustuotos taip:

[1039] Daug vienetinių kapsulių gali būti pagaminama užpildant standartines dvipuses kietas želatinos kapsules, i kiekvieną jdedant 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

[1040] Gali būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys valgomajame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir teigiamo postūmio siurbliu suleidžiamas j želatiną, gaunant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Šios kapsulės turi būti plaunamos ir džiovinamos.

[1041] Tabletės gali būti pagaminamos jprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Norint padidinti priimtinumą arba gauti uždelstą absorbciją, gali būti uždedamos atitinkamos dangos.

[1042] Parenterinės kompozicijos, tinkančios vartoti injekcijų būdu, gali būti pagaminamos maišant 1,5 % masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tirpalas turi būti padaromas izotoniniu pridedant natrio chlorido ir sterilizuojamas.

[1043] Sus^pensijos

[1044] Gali būti pagaminamos peroralinio vartojimo vandeninės suspensijos taip, kad kiekvienuose 5 ml butų 100 mg smulkiai susmulkinto veikliojo

[1045] Kai šio išradimo junginiai yra derinami su kitais prieškoaguliantiniais agentais, dienos dozė gali būti, pavyzdžiui, maždaug 0,1-100 mg I formulės junginio ir maždaug 1-7,5 mg antrojo prieškoagulianto kilogramui paciento kūno masės. Dozuotų tablečių formų atveju, paprastai šio išradimo junginio gali būti 5-10 mg dozuotame vienete, o antrojo prieškoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.

[1046] Kai I formulės junginai yra vartojami derinyje su prieštrombocitiniu agentu, pagal bendrus nurodymus tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg I formulės junginio ir maždaug 50-150 mg prieštrombocitinio agento, geriausia maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio ir maždaug 1-3 mg prieštrombocitinio agento, kilogramui paciento kūno masės.

[1047] Kai I formulės junginys yra vartojamas derinyje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno masės, ir trombolitiniu agentų atveju įprasta trombolitinio agento, kai jis vartojamas vienas, dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant ji su I formulės junginiu.

[1048] Jeigu kartu su I formulės junginiu yra vartojami du arba daugiau iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų, paprastai kiekvieno komponento kiekis tipiškoje dienos dozėje ir tipiškoje dozuotoje formoje gali būti sumažintas, lyginant su įprasta šio agento doze vartojant jį vieną, dėl terapinių agentų adityvinio arba sinergetinio poveikio, kai jie vartojami derinyje.

[1049] Jeigu derinys pateikiamas kaip atskiras dozuotas vienetas, egzistuoja cheminės sąveikos tarp atskirų derinio komponentų galimybė. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungiami viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sujungti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (tai yra sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingreciientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų komponentų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų nebus išskiriamas skrandyje, bet jis išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, kuri užtikrina prolonguotą išsiskyrimą visame virškinimo trakte ir. taip pat minimizuoja fizini kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, taip kad šio komponento išsiskyrimas jvyksta tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų būti produkto-derinio kompozicija, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo laipsnio hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), arba kita atitinkama šioje srityje žinoma medžiaga norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais tarnauja sudarymui papildomo barjero sąveikai su kitu komponentu.

[1050] Šie ir kiti kontakto tarp šio išradimo produkto-derinio komponentų, vartojamų vienoje dozuotoje formoje arba atskirose formose, bet tuo pačiu metu ir tuo pačiu būdu, minimizavimo būdai yra nesunkai suprantami šios srities specialistams, turintiems šj aprašymą.

[1051] Suprantama, kad aukščiau duoto aprašymo šviesoje yra galimos Įvairios modifikacijos ir variacijos. Todėl reikia suprasti, kad toliau duodamos apibrėžties ribose, šis išradimas gali būti ■ įgyvendintas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė i:

kurioje:D yra fenilo arba piridilo žiedas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, OH, C_i.₃-alkoksigrupės, SH, C_i.₃-alkilas-S, S(0)R^3b, S(0)₂R^3a, S(0)₂NR²R^2a ir OCF₃;R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, I, OR³, SR³, C0₂R³, N0₂ ir CH₂OR³;kitu atveju E ir R kartu sudaro metilendioksigrupę arba etiiendioksigrupę;M yra pasirinktas iš grupės:

J yra O arba S;Ja yra NH arba NR^1a;Z yra pasirinktas iš C,.₄-alkileno, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r,(CH₂)rC(0)(CH2)r, (CH₂)rC(0)0(CH₂)r, (CH₂)r0C(0)(CH2)r, (CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)r, (CH₂)_rNR³C(0)(CH₂)r, (CH₂)r0C(0)0(CH2)r, (CH₂)r0C(0)NR³(CH2)r, (CH₂)_rNR³C(0)0(CH₂)r, (CH₂)rNR³C(0)NR³(CH2)r, (CH₂)rS(0)p(CH₂)_r, (CH₂)_rS0₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³S0₂(CH₂)_f ir (CH₂)_rNR³S0₂NR³(CH₂)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N. N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂0 arba NCH₂S jungčių su M žiedu arba A grupe;R^la ir R^1b nėra arba jie yra nepriklausomai parinkti iš -(CH₂)_r-R¹, -CH=_CH-R¹,NCH₂R¹", OCH₂R'", SCH2Rr, NH(CH2)2(CH2)tR1, 0(CH2)2(CH2)tRr ir S(CH₂)₂(CH₂)tR^r;kitu atveju R^1a ir R^1b, kai jie yra prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu suatomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narį sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kuris turi 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;kitu atveju, kai Z yra C(0)NH, o R^1a yra prijungtas prie greta Z esančio angliesatomo, tąi R^la yra C (O), kuris pakeičia Z amido vandenilį, susidarant cikliniam imidui; R¹' yra pasirinktas iš H, C_i.₃-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃,(CH₂)rOR², NR²R^2a, C(0)R^2c, 0C(0)R², (CF₂)rC02R^2c, S(0)_PR^2b. NR²(CH₂)_rOR², CH(₌NR^2c)NR²R^2a, NR2C(0)R2b NR²C(0)NHR^2b, NR²C(0)₂R^2a, 0C(0)NR^2aR^2b, C(0)NR^2R2a, C(0)NR2(CH2)r0R2 S0_2NR2R^2a, NR²S0₂R^2b, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais _R⁴ ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R⁴_;R¹" yra pasirinktas iš H, CH(CH₂OR²)₂, C(0)R^2c, C(0)NR²R₂a, _S(0)R^2b,S(0)₂R^2b ir S0₂NR²R^2a_;R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas'iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci.₆-a!kilo, benzilo, fenetilo, C₃.e-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C).₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo,benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, Ci.₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N;'O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turinti 0-2 pakaitus R^4b ir turinti 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci- 4-alkilo ir fenilo; R^3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;R^3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci.₄-alkilo ir fenilo;A yra pasirinktas iš:C₃-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus,pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus_R⁴_;B yra pasirinktas iš: Y ir X-Y;X yra pasirinktas iš C_i.4-alkileno, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR¹)-,-CR2(NRrR2)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)-,-S(0)p-, -S(0)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)p-, -S(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂-,-NR²S(0)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂NR^2-, -C(0)NR^2-,-NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-,-CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)0-, -0C(0)NR^2-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-,-NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR^2-, -O-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-;Y yra pasirinktas iš:(CH₂)_rNR²R^2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,C₃.i₀-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R₄a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus,pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R4a_;R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H,-=0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, Cm-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(₌NR²)NR²R^2a, C(0)NHC(=NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-C₁.₄-alkilas, NR²S0_2R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF3, NCH2R1 , OCH2R1", SCH₂R¹", N(CH2)2(CH2)tR1, 0(CH2)2(CH2)tRv ir S(CH2)2(CH2)tR1;kitu atveju, vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)r-Br,(CH₂)r-CI, I, CM-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)rNR²R^2b, (CH₂)rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NR²)NR²R^2a. NHC(₌NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0_2NR2R^2a, NR²S0₂-C,.₄-alkilas, C(0)NHS0a-C,^-alkilas, NR²_S0₂R⁵, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;kitu atveju, vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą _R⁵_;R^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, Cm-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR³R^3a, (CH₂)rC(0)R³, (CH₂)_rC(0)0R^3c, NR³C(0)R^3a, C(0)NR³R^3a, NR³C(0)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, N R3C (=N R3) N R3R3a, S0₂NR³R^3a, N_R³S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-Ci.₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas, S(0)pCF₃, S(0)pC₁.₄-alkilas, S(0)p-fenilas ir (CF₂)rCF3;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci-₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitaisR⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_t.4-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NH)NH₂, NHC(₌NH)NH_2i S0₂NR²R^2a, NR²S0₂NR²R^2a ir NR²S0₂-Ci.₄-alkilas;n yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;m yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;r yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;s yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; irt yra pasirinktas iš 0 ir 1;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai tinkamos druskos.

D yra fenilo arba piridilo žiedas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, OH, C_i.₃-alkoksigrupės, SH, C_i.₃-alkilas-S, S(0)R^3b, S(0)₂R^3a, S(0)₂NR²R^2a ir OCF₃;R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, I, OR³, SR³, C0₂R³, N0₂ ir CH₂OR³;kitu atveju E ir R kartu sudaro metilendioksigrupę arba etiiendioksigrupę;M yra pasirinktas iš grupės:

C₃-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus,pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus_R⁴_;-CR2(NRrR2)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)-,-S(0)p-, -S(0)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)p-, -S(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂-,-NR²S(0)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂NR^2-, -C(0)NR^2-,-NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-,-CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)0-, -0C(0)NR^2-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-,-NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR^2-, -O-, -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-;(CH₂)_rNR²R^2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties,C₃.i₀-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R₄a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus,pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R4a_;

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame M yra pasirinktas iš grupės:

Z yra pasirinktas iš (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r,(CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(0)p(CH₂)_r ir (CH₂)_rS0₂NR³(CH₂)_r ir Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterocikliniųsistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas,morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas,benzizotiazolas ir izoindazolas;Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterocikiinių žiedų sistemų:

K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.

fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas,morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas,benzizotiazolas ir izoindazolas;Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterocikiinių žiedų sistemų:

K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.

3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra la arba Ib:

kuriose:D žiedas yra fenilas arba piridilas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir C_i.₃-alkoksigrupės;R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, OR³ ir CH₂OR³;M yra pasirinktas iš grupės:

D žiedas yra fenilas arba piridilas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir C_i.₃-alkoksigrupės;R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, OR³ ir CH₂OR³;M yra pasirinktas iš grupės:

Z yra pasirinktas iš (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r ir (CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)_r; ir Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterocikliniųsistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R^4a:fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas,morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas,bonzizotiazolas ir izoindazolas.fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas,morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas,bonzizotiazolas ir izoindazolas.

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D žiedas yra fenilas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir OCH₃;R yra pasirinktas iš H, F, Cl ir Br;M yra pasirinktas iš grupės:

A yra pasirinktas iš:C5- 6- karbociklinės liekanos, turinčios 0- 2 pakaitus R⁴, ir 5- 6- narės heterociklinės sistemos, turinčios 1- 4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0- 2 pakaitus R⁴:Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterocikliniųsistemų, kuriose yra 0- 2 pakaitai R^4a:fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas,morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolifas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas,_" 1, 2, 3- oksadiazolas, 1, 2, 4-oksadiazolas, 1, 2, 5- oksadiazolas, 1, 3, 4- oksadiazolas, 1, 2, 3- tiadiazolas, 1, 2, 4- tiadiazolas, 1, 2, 5- tiadiazolas, 1, 3, 4- tiadiazolas, 1, 2, 3- triazolas,1, 2, 4- triazolas, 1, 2, 5- triazolas ir 1, 3, 4- triazolas;R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci. 6- alkilo, benzilo, C>6-karbociklinės liekanos, turinčios 0- 2 pakaitus R^4b, ir 5- 6- narės heterociklinės sistemos, turinčios 1- 4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0- 2 pakaitus R^4b;_R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci. 6- alkilo, benzįįo, fenetilo, C₅.e- karbociklinės liekanos, turinčios 0- 2 pakaitus R^4b, ir 5- 6- narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci-e-alkilo,benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;_R2^c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, CM-alkoksigrupės, C₁-₅-alkilo, benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus _R4b;kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą,pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo, kuriuose yra 0-2 pakaitai R^4b;R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR², CH₂OR², F, Cl, C_i_₄-alkilo,NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, C(0)R^2c, CH₂C(0)R^2c, C(0)NR²R^2a, CH(₌NR²)NR²R^2a, CH(₌NS(0)₂R⁵)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR2S02-CM-alkilas, S(0)₂R⁵ ir CF₃,su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R⁴ nėra tetrazolas, C(0)-alkoksigrupė irC(0)NR²R^2a;R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, C_i.₄-alkilo,NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, (CH₂)rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)2NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, S(0)₂R⁵ir CF₃; irR^4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Ci-₄-alkilo,NR³R^3a, CH₂^NR3R^3a, C'(0)R³, CH₂C(0)R³, C(0)0R^3c, C(0)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-C,.₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas, S(0)₂CF₃, S(0)₂-C_i.4-alkilas, S(0)₂-fenilas ir CF₃.

D žiedas yra fenilas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir OCH₃;R yra pasirinktas iš H, F, Cl ir Br;M yra pasirinktas iš grupės:

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido; 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-₄-il)karboksamido;3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfoni!-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksi)feni[-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1'J-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(2-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1 (1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(3-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenii)-1H-pira20l-5-(N-(3-f]uor-(2'-aminosulfonii-[1, ^V]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2^:-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2^!-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamino)-fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)-karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)-karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4_-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarboni()-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)-fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)-piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)piridin-2-il)karb.oksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino)fenil)karboksamido;2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazo!o;2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosuffonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazoio;2-N,N-dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;

3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido; 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-₄-il)karboksamido;3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfoni!-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksi)feni[-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1'J-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(2-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1 (1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(3-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenii)-1H-pira20l-5-(N-(3-f]uor-(2'-aminosulfonii-[1, ^V]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2^:-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2^!-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamino)-fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)-karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)-karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4_-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarboni()-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)-fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)-piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)piridin-2-il)karb.oksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino)fenil)karboksamido;2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazo!o;2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosuffonil-[1,1_,]-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazoio;2-N,N-dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;

2-(1 -pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-(N-karbometoksimetil)karboksamidometil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-(l ,2,4-trjazo!-l-il)metil-izoksazolino;

1 -(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-aminokarboniljtetrazolo;3-metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(3-bromfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamido;1-(3-jodfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamido;1-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido;1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido;1-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazolkarboksi-rūgšties;

1 -(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1 H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil)-anilido;

1 -(4'-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)-karboksamido;

1 -(4"-chIorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfoniI-[1 -piridil-1 fenil]-4-il)karboksamido;1-(3',4'-dichlorfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;

1 -(3'-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosu[fonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljtiazolo;2-chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo;N-(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)pirazol-5-karboksamido;1-(4-metoksifeni!)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsu!fonilfenil)pirimid-2-il)pirazol-5-karboksamido;N-(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsu!fonil)-1 H-pirazol-5-karboksamido;N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamido;1-(4-metoksifeni!)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-karboksamido;N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsuIfonil)-1H-pirazol-5-karboksamido;N-(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;N-(2'-aminosulfonil)-[1_l1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi-1 H-pirazol-5-karboksamido;N-(2'-aminosu!fonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;3-trifluormeti!-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansuifonil)-fenil)pirimidin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-2-karbometoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)-fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoksifenil)-pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diono; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidoksimetil-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidlno)formil-N-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pira2ol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N-(metansulfamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)-meti!)karboksamido;3-trifIuormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino)-formilimino)fenil)metil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-benzil)piperidin-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazol-1-il))fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metilimidazol-1-il}-fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metilimidazol-1-il}-fenil)karboksamido;3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pira2ol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamido;3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-1-it}fenil)karboksamido;1 -(^4-metoksifenil)-3-hidroksimetil-1 H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1 -(4'-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(N-(4'-(pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil)anilid-1H-pirazol-3-il-karboksirūgšties;

1 -(^4-metoksifenil)-3-hidroksimetil-1 H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1 -(4'-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(N-(4'-(pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;

1 -(4'-metoksifenil)-3-meti!karboksilat-1 H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

1 -(4'-metoksifenil)-3-cianometil-1 H-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;

2-(1 '-(4"-metoksifenil)-5'-(4"pirolidinil-on)anilid-1 H-pirazol-3'-il) acto rūgšties;1-(4'-metoksifenil)-3-brommetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-i!)karboksamido;1-(4'-metoksjfenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1'j-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilarąino)metil-1H-pira2ol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;

1 -(4'-metoksifenil)-3-(imidazol-1 -il)metil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; 1-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-ĮI.I'J-bifen^-iOkarboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifenil)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifiuormetil-1H-pira2ol-5-N-(2'-aminosu!fonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1 -(4'-metoksi-2:-hidroksilmetilfenjl)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3"-metil-3"-pira2olin-5"-on-2"-il)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(6"-metilbenzotiazol-2"-il)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4"-metilpiperidino)fenil)-karboksamido;1 -(4'-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-N-(4'-(2"-metilimidazol-1 "-il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboks(N-metilimidazol-2-il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(1-benzil-imida2ol-2-il)fenil)))karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboks(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)-amino-(2-tia2olil)metil)fenil)))karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-1 'H-imida2ol-2'-il)fenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)fenil]karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2-il)fenil]karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-imadazolinfenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-4-N-metilimadazolinfenil)karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1-N-metil-imidazol-2-il)fenil]karboksamido; 1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)-fenil]karboksamido;2-(karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(2-cianoetilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(izopropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(1,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-[(metoksikarbonil)metilamino]-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidjtia2olo;2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)-karboksamid-3-hidroksamo rūgšties;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[fenilkarboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksipropil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[metilkarboksamid]-1H-pira2ol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(benzil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(dimetil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(feniletil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroks;efnil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(4-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido; 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-arninosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1_tl']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(metoksikarboniI)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-i!)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(karboksi)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksiamid)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfoniI-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)eteni!]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-propil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido:1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsuffonil-3-f!uor-[1,1 ']-bifen-4-i!)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; ir1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pira20l-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgštiesbei jo farmaciškai priimtinos druskos.6. Junginys, kurio formulė II:

kurioje:M yra pasirinktas iš grupės:

Z yra pasirinktas iš C(0)CH₂ ir C(0)NR³; R^1a yra-(C_H2)r-^Rv;R¹ yra pasirinktas iš H, C_i.₃-alkilo, F, Cl, Br, CH(CH₂OR²)₂, (CF₂)_rCF₃,(CH₂)rOR², NR²R^2a, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NR²(CH₂)r0R² ir S0₂NR²R^2a_;R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-₆-aIkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci.s-alkilo, C₃.e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-6-narjsotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą su 0-2 pakaitais R⁴, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo ir A turi 0-2 pakaitus R⁴;B yra pasirinktas iš: H ir Y;Y yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, tetrazolilo ir morfolino, o Y turi 0-2 pakaitus_R4a_;•v.R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(0)NR²_R^2a ir (CF₂)_rCF₃; _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, Ci.₄-alkilo, C(0)NR_2R2a,S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-Ci.₄-alkilas, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo;p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; irr yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai priimtinos druskos.7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo; ir2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;bei jo farmaciškai priimtinos druskos,8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją ieina farmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal bet kuri iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.9. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti terapijoje.10. Junginio pagal bet kurj iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas vaisto, skirto tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.

1 -(4'-metoksi-2:-hidroksilmetilfenjl)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1 -(4'-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-N-(4'-(2"-metilimidazol-1 "-il)fenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboks(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-1 'H-imida2ol-2'-il)fenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)fenil]karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-imadazolinfenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-4-N-metilimadazolinfenil)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1_tl']-bifen-4-il)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-propil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsuffonil-3-f!uor-[1,1 ']-bifen-4-i!)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido; ir1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pira20l-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgštiesbei jo farmaciškai priimtinos druskos.6. Junginys, kurio formulė II:

kurioje:M yra pasirinktas iš grupės:

M yra pasirinktas iš grupės:

Z yra pasirinktas iš C(0)CH₂ ir C(0)NR³; R^1a yra-(C_H2)r-^Rv;R¹ yra pasirinktas iš H, C_i.₃-alkilo, F, Cl, Br, CH(CH₂OR²)₂, (CF₂)_rCF₃,(CH₂)rOR², NR²R^2a, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NR²(CH₂)r0R² ir S0₂NR²R^2a_;R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-₆-aIkilo, benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, Ci.s-alkilo, C₃.e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R⁴, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus išgrupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;kitu atveju, R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-6-narjsotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą su 0-2 pakaitais R⁴, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R³ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo ir A turi 0-2 pakaitus R⁴;B yra pasirinktas iš: H ir Y;Y yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, tetrazolilo ir morfolino, o Y turi 0-2 pakaitus_R4a_;•v.R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(0)NR²_R^2a ir (CF₂)_rCF₃; _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, Ci.₄-alkilo, C(0)NR_2R2a,S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-Ci.₄-alkilas, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo;p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; irr yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai priimtinos druskos.7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:•v.R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(0)NR²_R^2a ir (CF₂)_rCF₃; _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, Ci.₄-alkilo, C(0)NR_2R2a,S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-Ci.₄-alkilas, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo ir benzilo;p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; irr yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai priimtinos druskos.7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo; ir2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo;bei jo farmaciškai priimtinos druskos,8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją ieina farmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal bet kuri iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.9. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti terapijoje.10. Junginio pagal bet kurj iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas vaisto, skirto tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją ieina farmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal bet kuri iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.9. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti terapijoje.10. Junginio pagal bet kurj iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas vaisto, skirto tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.

LT4702B