LT4705B

NAUJI GUANIDININIAI IMITATORIAI KAIP XA FAKTORIAUS INHIBITORIAI

NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR XA INHIBITORS

Referatas

[LT] Šiame išradime aprašomi azotą turintys heteroaromatiniai junginiai ir jų dariniai, kurių formulė (I), arba jų farmaciškai priimtinos druskos, kuriuose D-E žiedai reiškia guanidininius imitatorius; jie yra tinkami Xa faktoriaus inhibitoriai.

[EN] The present application describes nitrogen containing heteroaromatics and derivatives thereof of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein rings D-E represent guanidine mimics, which are useful as inhibitors of factor Xa.

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra pagrindinai susijęs su naujais guanidininiais imitatoriais, kurie inhibuoja panašias j tripsiną serino proteazes, ypatingai Xa faktorių, su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias įeina šie junginiai, su jų,

[0002] kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimo būdais tromboembolinių

[0003] IŠRADIMO KILMĖ

[0004] WO 96/28427 aprašomi benzamidininiai antikoaguliantai, kurių

[0005]

[0006] kurioje Zi ir Z₂ yra O, N(R), S arba OCH₂, o centrinis žiedas gali būti fenilas arba Įvairūs heterociklai. Šiame išradime apibrėžti junginiai neturi Z¹ jungės arba tokių pačių aukščiau duotų junginių pakaitų.

[0007] WO 95/13155 ir PCT International Application US 96/07692 aprašomi izoksazolininiai ir izoksazoliniai fibrinogeno receptoriaus antagonistai, kurių

[0008]

[0009] kurioje R¹ gali būti bazinė grupė, U-V gali būti šešianaris aromatinis žiedas, W-X gali būti jvairios linijinės arba ciklinės grupės, o Y yra oksigrupė. Taigi, šie junginiai turi rūgštinę funkcinę grupę (pvz., W-X-C(=₀)-_Y). Priešingai, šiame išradime pateikiami junginiai neturi tokios rūgštinės grupės.

[0010] EP 0513387 pavaizduoti aktyvūs deguonies inhibitoriai, kurie yra oksazolai arbatiazolai, kurių formulė:

[0011] kurioje X yra O arba S, R² geriausia yra vandenilis, o R¹ ir R² yra pakeistos ciklinės grupės, iš kurių bent viena yra fenilas. Šiame išradime pateikiami junginiai neturi ryšio su šių tipų oksazolais arba tiazolais.

[0012] WO 95/18111 yra skirtas fibrinogeno receptoriaus antagonistams, turintiems bazinį ir rūgštini galus, kurių formulė:

[0013] kurioje R¹ reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo jungė, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame išradime aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.

[0014] US Patent No. 5,463,071 Himmelsbach et al. pavaizduoja ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra 5-nariai heterociklai, kurių formulė:

[0015] kuriuose heterociklas gali būti aromatinis, o A-B-C- ir F-E-D- grupės yra prijungtos prie žiedo sistemos. A-B-C- gali būti patys įvairiausi pakaitai, įskaitant bazinę grupę, prijungtą prie aromatinio žiedo. Tačiau F-E-D- grupė atrodo yra rūgštinė funkcinė grupė, kuri skiriasi nuo šio išradimo. Be to, šių junginių, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas nėra aptariamas.

[0016] Baker et al. U.S. Patent No. 5,317,103 aptaria 5-hT_n agonistus, kurie yra heteroaromatiniai penkianariai junginiai su indolo pakaitu, kurių formulė:

[0017] kurioje R¹ gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, įskaitant amino- ir amidinogrupę. Tačiau Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.

[0018] Baker et al. WO 94/02477 aptaria 5-HT_i agonistus, kurie yra imidazolai, triazolai arba tetrazolai, kurių formulė:

[0019] kurioje R¹ reiškia azotą turinčią žiedinę sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, jskaitant amino- ir amidinogrupę. Bet Baker et al. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.

[0020] Tidvvell et al., J. Med. Chem. 1978, 21( 7), 613-623 aprašo seriją diarilamidino darinių, jskaitant 3,5-bis(4-amidinofenil)izokszolą. Ši junginių serija buvo išbandyta prieš trombiną, tripsiną ir kasos kalikreiną. Tokių tipų junginiai nejeina j šj išradimą.

[0021] Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis praktinis vaidmuo yra trombino generavimas ribotos, protrombino proteolizės būdu, užima centrinę padėtj, sujungiant vidinj ir išorinį aktyvacijos mechanizmus j galutinį bendrą kraujo koaguliacijos procesą. Trombino - galutinės serino proteazės fibrino krešulio pasigaminimo kelyje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (Xa faktorius, V faktorius, Ca²⁺ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra išskaičiuota, kad viena Xa faktoriaus molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa- factor VIII Complex: Probable role of the complex irt the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), kraujo koaguliacijos sistemos pertraukimui Xa faktoriaus inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inaktyvavimas

[0022] Tokiu būdu yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai Xa faktoriaus inhibitoriai, kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai tromboemboliniams sutrikimams gydyti. Todėl yra pageidautina atrasti naujus Xa faktoriaus inhibitorius.

[0023] Taigi, vienas šio išradimo tikslas yra pateikti naujus guanidininius imitatorius, kurie yra naudingi kaip Xa faktoriaus inhibitoriai, arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistinius darinius.

[0024] Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, j kurias įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.

[0025] Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti tromboembolinių sutrikimų gydymo būdą, apimanti bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam subjektui.

[0026] Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš smulkaus aprašymo, išradėjai pasiekė, atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):

[0027]

[0028] arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų provaisto formos yra efektyūs

[0029] [1] Taigi, pirmajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I):

[0030] D žiedas yra pasirinktas iš -CH2N = CH-, -CH2CH2N = CH-, 5-6-narėsaromatinės sistemos, turinčios 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš N, O ir S

[0031] grupės;

[0032] D žiede yra 0-2 pakaitai R, su sąlyga, kad kai D žiede nėra pakaitų, jame yra

[0033] bent vienas heteroatomas;

[0034] E žiede yra 0-2 N atomai ir 0-1 pakaitas R;

[0035] R yra pasirinktas iš Cl, F, Br, I, OH, C_i.₃-alkoksigrupės, NH₂, NH(Ci.₃-alkilas),

[0036] N(Ci. 3-alkilas)2, CH₂NH₂, CH2NH(Ci- 3-alkilas), CH₂N(Ci.₃-alkilas)₂,

[0037] CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_i-₃-alkilas) ir CH₂CH₂N(Ci.3-alkilas)₂;

[0038] M yra pasirinktas iš grupės:

[0039] J yra O arba S;

[0040] Ja yra NH arba NR^1a;

[0041] Z yra pasirinktas iš jungties, C_i.4-alkileno, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r,

[0042] (CH₂)rC(0)(CH2)r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r, (CH₂)r0C(0)(CH2)r, (CH₂)rC(0)NR³(CH₂)r, (CH₂)_rNR³C(0)(CH₂)_r, (CH₂)r0C(0)0(CH2)r, (CH₂)r0C(0)NR³(CH₂)r, (CH₂)rNR³C(0)0(CH2)r, (CH₂)rNR³C(0)NR³(CH2)r, (CH₂)rS(0)p(CH₂)_r, (CH₂)_rS0₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³S0₂(CH₂)_r ir (CH₂)_rNR³S0₂NR³(CH₂)_r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S,

[0043] NCH₂N, NCH₂0 arba NCH₂S jungčių su M žiedu arba A grupe;

[0044] R^1a ir R^1b nėra arba jie yra nepriklausomai pasirinkti iš -(CH₂)rR¹, -CH=CH-R¹', NCH₂R¹", OCH₂R¹", SCH₂R^r, N(CH2)2(CH2)tRr, 0(CH2)2(CH2)tR1' ir

[0045] S(CH₂)₂(CH₂)tR¹;

[0046] kitu atveju R^1a ir R^1b, kai jie yra prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narį sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R⁴ ir kuris turi 0-2 heteroatomus,

[0047] pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0048] kitu atveju, kai Z yra C(0)NH, o R^1a yra prijungtas prie greta Z esančio anglies

[0049] atomo, tai R^la yra C(O), kuris pakeičia Z amido vandenilį, susidarant

[0050] V

[0051] cikliniam imidui;

[0052] R¹ yra pasirinktas iš H, Ci.₃-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃,

[0053] (CH₂)rOR², NR²R^2a, C(0)R^2c, 0C(0)R², (CF₂)rC02R^2c, S(0)pR^2b, NR²(CH₂)rOR², CH(₌NR^2c)NR²R^2a, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NHR^2b, NR²C(0)₂R^2a. 0C(0)NR^2aR_2b, _C(0)NR²R^2a, C(0)NR²(CH₂)r0R², S0_2NR²R^2a, NR²S0₂R^2b, C₃.₆-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R⁴ ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus

[0054] _R⁴_;

[0055] R1 yra pasirinktas iš H, CH(CH₂OR²)₂, C(0)R^2c, C(0)NR²R₂a, _S(0)R^2b,

[0056] S(0)₂R^2b ir S0₂NR²R^2a;

[0057] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-₆-aikilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0058] grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0059] R^2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-₆-alkilo, benzilo, fenetilo, C₃-e-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0060] grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0061] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_^-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo,

[0062] benzilo, C₃-₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0063] grupės, susidedančios iš N. O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0064] R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, C_i.₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₃.₆-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R_4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus

[0065] iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0066] kitu atveju, _R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba 6-nari sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turintj 0-2 pakaitus R^4b ir turinti 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O

[0067] ir S;

[0068] R³ bet kuriuo^atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0069] R^3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.4-alkilo ir fenilo;

[0070] R^3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0071] R^3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš C_i.₄-alkilo ir fenilo;

[0072] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R^4;

[0073] B yra pasirinktas iš: H, Y ir X-Y;

[0074] X yra pasirinktas iš C₁.₄-alkileno, -CR2(CR2R2b)(CH 2) r, -C(O)-, -C(=NR¹")-,

[0075] -CR²(NR¹"R²)-, -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)-, -S(0)p-, -S(0)pCR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)p-, -S(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂-, -NR²S(0)₂CR²R^2a-, -CR²R^2aS(0)₂NR^2-, -NR²S(0)₂NR^2-, -C(0)NR^2-, -NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR^2-, -CR²R^2aNR²C(0)-, -NR²C(0)0-, -0C(0)NR^2-, -NR²C(0)NR^2-, -NR^2-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR^2-, -0-_; -CR²R^2aO- ir -OCR²R^2a-_; Y yra pasirinktas iš: (CH₂)_rNR²R^2a, su sąlyga, kad X-Y nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties, C 3- io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R₄a ir

[0076] 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus _R4a_;

[0077] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H,"=0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, CM-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)R⁵)NR²R^2a, NHC(₌NR²)NR²R^2a, C(0)NHC( = NR2)NR2R2a, S0₂NR²R^2a, NR2_S02NR²R^2a, NR²S0₂-C_i.₄-alkilas, NR²S0₂R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH2R1 , OCH2Rr,

[0078] SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1, 0(CH2)2(CH2),R1'irS(CH2)2(CH2)tR1;

[0079] kitu atveju, vienas R⁴ yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0080] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;

[0081] su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R⁴ nėra tetrazolas, C(0)-alkoksigrupė ir C(0)NR²R^2a;

[0082] _R^4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r-F, (CH₂)_r-Br,

[0083] (CH₂)_r-CI, I, Ci-₄-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR²R^2a, (CH₂)rNR²R^2b, (CH₂)rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0_2NR²R^2a, NR²S0₂-Ci-₄-alkilas, C(0)NHS02-CM-alkilas, NR²_S0₂R⁵, S(0)pR⁵ ir (CF₂)_rCF₃;

[0084] kitu atveju, vienas R^4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4

[0085] heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą _R⁵_;

[0086] _R4^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rO_R³, F, Cl, Br, I, CM-alkilo, -CN, N0₂, (CH₂)rNR³R^3a, (CH₂)rC(0)R³, (CH₂)_rC(0)0R^3c, NR³C(0)R^3a, C(0)NR³R^3a, NR³C(0)NR³R^3a, CH(₌NR³)NR³R^3a, N R3C (=N R3) N R3R3a, S0₂NR³R^3a, NR³S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-Ci.₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas, S(0)pCF₃, S(0)pC_i.₄-alkilas, S(0)p-fenilas ir (CF₂)rCF3;

[0087] R⁵ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, C_i.₆-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais

[0088] R⁶ ir benzilo su 0-2 pakaitais R⁶;

[0089] R⁶ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_i.₄-alkilo, CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2b, NR²C(0)R^2b, NR²C(0)NR²R^2a, CH(₌NH)NH₂, NHC(₌NH)NH_2i S0₂NR²R^2a,

[0090] NR²S0₂NR²R^2a ir NR²S0₂-C₁.₄-alkilas;

[0091] n yra pasirinktas iš O, 1, 2 ir 3;

[0092] m yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;

[0093] p yra pasirinktas iš O, 1 ir 2;

[0094] r yra pasirinktas iš O, 1, 2 ir 3;

[0095] t yra pasirinktas iš O ir 1;

[0096] [2] Tinkamesniame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:

[0097] 1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1-amino-3-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-4-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-5-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-6-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-3-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-4-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-5-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-6-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -hidroksi-izochinolin-7-ilas;

[0098] 4-aminoichinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; 4,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1 -aminoftalaz-7-ilas;

[0099] 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 2,4-diaminopterid-6-ilas; 4,6-diaminoptend-6-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 3-aminoindazol-5-ilas;

[0100] 3-hidroksiindazol-5-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3-hidroksibenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 3-hidroksibenzizotiazol-5-ilas;1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas;

[0101]

[0102] Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(0)(CH2) r, (CH2)rC(0)0(CH2) r,

[0103] Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0104] fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas. 1,2,₄-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas. benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas,

[0105] benzizotiazolas ir izoindazolas;

[0106] Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:

[0107] [3] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:

[0108] 1-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1 -hidroksiizochinolin-7-ilas; 4-aminochinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; 4,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas: 1,4-diaminoftalaz-7-ilas: 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-l,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas:3-aminobenzizoksazol-5-ilas: 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1 -aminoizoindol-6-ilas;

[0109]

[0110] Z yra pasirinktas iš (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r ir (CH₂)_rC(0)NR³(CH₂)_r; ir Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0111] fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4-triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas.

[0112] [4] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:

[0113] 1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas: 4-aminopterid-6-ilas: 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas: 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas: 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas;

[0114]

[0115] 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R⁴;

[0116] Y yra pasirinktas iš vienos iš.toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių

[0117] fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2.5-tiadiazolas, ₁,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;

[0118] R² bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, C_i.₆-alkilo, benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0119] _R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF₃, Ci-e-alkilo, benzilo, fenetilo, C₅.

[0120] ₅-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0121] R^2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, Ci.₄-alkoksigrupės, C_i.₆-alkilo,

[0122] benzilo, C₅-₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš

[0123] grupės, susidedančios iš N, O ir S. turinčios 0-2 pakaitus R^4b;

[0124] R^2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF₃, OH, C_i.4-alkoksigrupės, C_^-alkilo, benzilo, C₅.₆-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R^4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus _R4b;

[0125] kitu atveju, _R² ir R^2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą,

[0126] pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo,

[0127] kuriuose yra 0-2 pakaitai R^4b;

[0128] R⁴ bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR², CH₂OR², F, Cl, C_i.₄-alkilo,

[0129] NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, C(0)R^2c, CH₂C(0)R^2c, C(0)NR²R^2a, CH( = NR2)NR2R2a, CH(₌NS(0)₂R⁵)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, NR²S0₂-Ci.₄-alkilas. S(0)2R5 ir CF3,

[0130] su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R⁴ nėra tetrazolas, C(0)-alkoksigrupė ir

[0131] C(0)NR²R^2a_;

[0132] _R4^a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, C_i.₄-alkilo,

[0133] NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(0)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a, N_R2_C(0)NR²R^2a, S0₂NR²R^2a, S(0)₂R⁵ ir CF₃; ir

[0134] _R4^b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH 2) rOR3, F, Cl, Ci-₄-alkilo,

[0135] NR³R₃a, _CH₂NR³R^3a, C(0)R³, CH₂C(0)R³, C(0)0R^3c, C(0)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, S0₂NR³R^3a, NR³S0₂-Ci.₄-alkilas, NR³S0₂CF₃, NR³S0₂-fenilas, S(0)₂CF₃, S(0)₂-C_i.4-alkilas, S(0)₂-fenilas ir CF₃.

[0136] [5] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:

[0137] 1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas: 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas: 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas: 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidro-izochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas.

[0138] [6] Dar labiau tinkamame šio išradimo Įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš: 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-aminojpirazolo; 1-(1_,-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-aminojpirazolo; 1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-aminojpirazolo; 1-(izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-aminojpirazolo; 3-(1'-aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfo"nil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilizoksazolino; 3-(izochinol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilizoksazolino; 3-(izochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilizoksazolino; 3-(2'-aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino; 3-(3'-aminoindazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino; 3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 3-(1-aminoizochinol-7-il)-4-[(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo; 3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo; 1 -(chinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(chinol-2-il)-3-rnetil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3,-aminoindazol-5,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilaminokarbonil]pirazolo: HS'-aminobenžizoksazol-S'-iO-S-metil-S-tizochinol^-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 ,-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 ,-aminoizochinol-7,-il)-3-izopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(2* ,4,-diaminochinazol-6,-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1 'J-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(4,-aminochinazol-6,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilkarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1 -(3,-aminobenzizoksazol-5,-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1_,-aminoftalazin-7^!-il)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo:3-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-5-[[5-[(2_,-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-t(2-fIuor-4-morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3_,-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2_,-izopropilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3_,-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3_,-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3_,-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fIuorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3_,-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[(2-m0toksi-4-(2'-metilimidazol-1 '-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2_,-izopropilimidazol-1_,-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-eti!-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1il]fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)benzimidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1ilfenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2,5-difluorfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluor-4-morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-izopropilimidazol-1'-ilfenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-i1)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[(2_,-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[4-(2'-metilimidazol-1il)fenil]aminokarbonil]tetrazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;1-(1'-aminoizochinol-7_,-il)-5-[[(2_,-aminosuifonil-3-fluor-[1,1_,]-biferi-4-il]aminokarbonil]tetrazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3-arninobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo; HS'-aminobenzizoksazol-S'-iO-S-trifluormetil-S-^-O'-metilirnidazol^'-il)^-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-aminoimidazo!-1'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;etilo 1-(3'-aminobenzizoksazol-5^:-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksiamido;etilo1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoi-3-karboksilato; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-[dimetilaminometi!)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;₃tilo 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metiĮsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksirūgšties; l-(1_,,2^:,3',4'-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosu!fonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; , I -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-[(2'-metiiaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilpirazolo; l-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; l-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; -(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)-fenil)karbonilamino]pirazolo; -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-₄-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7^!-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7^:-il)-3-metif-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7 -il)-3-trifluormetiI-5-[(2'-metilaminosulfonif-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7^:-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metiiaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo: 1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1 - il)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-{4-(imidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[3-fluor-4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(2-metilimidazol-1il)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazo!o: 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3^:-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorfenif)aminokarbonil]pirazolo;1-(3^:-aminometilnaft-2'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-hidroksimetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilaminometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2_,-brommetil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo: 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-piridiniometil-[1 ,V]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminometil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

[0139] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

[0140] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1"-il-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

[0141] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(4"-t-butoksikarbonil)-piperazin-1 "-ilmetil)-3-fluor-[1,1 *]-bifer>-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)-piridiniometil)-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-piperazin-1"-ilmetil)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

[0142] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1 ']:bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-morfolinometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;

[0143] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifiuormetil-5-[(3-fluor-2'-(N-metil-N-metoksiamino)-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]triazolo;

[0144] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2_,-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-biffcn-4-il)aminokarbonil]triazolo;

[0145] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pira2olo;

[0146] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;

[0147] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; ir,

[0148] 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[4^:-(2"-dimetilaminometilimidazol-1'^!-

[0149] il)-2'-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;

[0150] Antrajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamos naujos farmacinės kompozicijos, kuriose yra: farmaciškai tinkamas nešiklis ir junginio, kurio formulė (I), arba jo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai efektyvus kiekis.

[0151] Trečiajame šio išradimo {gyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I), arba jų farmaciškai tinkamos druskos, skirti panaudoti terapijoje.

[0152] Ketvirtame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamas naujų junginių panaudojimas medikamentų, skirtų tromboembolinių sutrikimų gydymui, gamybai.

[0153] Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą" atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvios arba raceminės formos pavidalu. Specialistams žinoma, kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, kaip antai išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių junginių metodu. Čia aprašytuose junginiuose gali būti daug olefininių, C=N dvigubų jungčių izomerų ir pan.; šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių eis ir trans geometriniai izomerai, ir jie gali būti išskirti kaip izomerų mišinys arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu nėra nurodyta konkreti stereochemija arba izomero forma, laikoma, kad išradimas apima visas chiralines, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrines izomerines struktūros formas.

[0154] Čia naudojamas terminas "pakeistas" reiškia, kad bet kuris vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors grupe iš nurodytų grupių rinkinio, su sąlyga, kad neviršijamas nurodyto atomo normalus valentingumas, ir kad toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y =0), tada prie atomo yra pakeisti du vandeniliai. Keto-pakaitų nėra aromatinėse liekanose.

[0155] Laikoma, kad šis išradimas apima visus šiuose junginiuose esančių atomų izotopus. Izotopai apima atomus, turinčius tą patj atomo numerį bet skirtingą masės skaičių. Kaip bendras pavyzdys (be apribojimų) vandenilio izotopais yra tritis ir deuteris. Anglies izotopais yra C-13 ir C-14.

[0156] Kai koks nors kintamasis (pvz. R⁶) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio sudedamojoje dalyje arba formulėje, jo reikšmė kiekvienu atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės bet kuriuo kitu atveju. Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R⁶, tai toje grupėje gali būti iki 2-jų R⁶ grupių, o R⁶ yra kiekvienu atveju nepriklausomai pasirinktas iš R⁶ reikšmių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.

[0157] Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu išvardintame pakaite nenurodytas atomas, per kurį toks pakaitas yra prijungtas prie duotos formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį šio pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.

[0158] Laikoma, kad čia naudojamas pažymėjimas "C_i.₆-alkilas" apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.-butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad "alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba

[0159] daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje

[0160] v

[0161] Čia naudojamas pažymėjimas "Hai" arba "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o "priešjonis" reiškia mažą, neigiamai jkrautą dalelę, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą, acetatą, sulfatą ir pan.

[0162] Laikoma, kad čia naudojami terminai "karbociklas" arba "karbociklinė liekana" reiškia stabilų 3-7-narj monociklinj arba biciklinį, 7-12-narį biciklinį arba triciklinj žiedą, kurie gali būti sotūs, dalinai nesotus arba aromatiniai. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas, [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftalinas (tetralinas).

[0163] Laikoma, kad čia naudojami terminai "heterociklas" arba "heterociklinė liekana" reiškia stabilų 5-7-nari monociklinj arba biciklinj, 7-10-nari biciklinį heterociklini žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis), ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas per jo jungiančiąją grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kuris duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai nenurodyta, heterociklo azotas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad kai bendras O ir S atomų skaičius heterocikle viršija 1, šie heteroatomai nebūtų greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius heterocikle nebūtų daugiau nei 1. Laikoma, kad čia naudojamas terminas "aromatinė heterociklinė sistema" reiškia stabilų 5-7-narj monociklinj arba biciklinį, 7-10-narį biciklinį heterociklinį aromatinį žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius aromatiniame heterocikle nebūtų daugiau nei 1.

[0164] Heterocikų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalinilas, karbazolilas, 4aH-karbazolilas, karbolinilas, chromanilas, chromenilas, cinolinilas, dekahidrochinolinilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3-£ >]tetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, imidazolilas, 1W-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, 3H-indolilas, izobenzofuranilas, izochromanilas, izoindazolilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas, izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazolilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, pirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, 2/-/-pirolilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolinilas, 4H-chinolizinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,3,4-tiadiazolilas, tiantrenilas, tiazoiilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazolilas, tienoimidazolilas, tiofenilas, triazinilas, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazolilas, 1,2,5-triazolilas, 1,3,4-triazolilas ir ksantenilas. Tinkamiausi heterociklai yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, pirolidinilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazolilas, 1/-/-indazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Čia taip pat įeina kondensuoti žiedai ir spiro-junginiai, kuriuose yra aukščiau minėti heterociklai.

[0165] Čia naudojama frazė "farmaciškai tinkamas" reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios medicininiu požiūriu yra tinkamos naudoti kontakte su žmonių arba gyvūnų audiniais, nesukeldamos jiems ypatingo toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba

[0166] kitokių problemų arba komplikacijų, ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santyki.

[0167] Čia naudojamas išsireiškimas "farmaciškai tinkamos druskos" reiškia šio išradimo junginių darinius, kuriuose pagrindinis junginys yra modifikuojamas, pagaminant jo druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminų, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, kaip antai karboksirūgščių, druskos su šarminiais metalais arba organinėmis bazėmis; ir pan. Farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba pagrindinio junginio ketvirtines amonio druskas, gautas iš netoksiškų neorganinių arba organinių rūgščių. Pavyzdžiui, tokios jprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, kaip antai hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių rūgščių, kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfon-rūgšties, etandisulfonrūgšties, oksalo, izetiono ir pan. rūgščių.

[0168] Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuriame yra bazinė arba rūgštinė liekana, Įprastais cheminiais metodais. Paprastai tokios druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių laisvas rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu tam tikros bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, kaip antai eteriui, etilacetatui, etanoliui, izopropanoliui arba acetonitrilui. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.

[0169] Laikoma, kad "provaistai" apima bet kokius kovalentiškai sujungtus nešiklius, kurie išskiria veiklųjj pagrindinj (I) formulės vaistą in vivo, kai tokj provaistą naudoja žinduolis. (I) formulės junginių provaistai pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuoti dariniai yra suskaldomi arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo i pagrindinį jungini. Provaistai apima (I) formulės junginius, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupė yra prijungta prie kitos grupės taip, kad kai (I) formulės junginio provaistą vartoja žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, laisvai amino- arba laisvai sulfhidrilo grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinės ir amino- funkcinių grupių acetatiniai, formiatiniai ir benzoatiniai dariniai ir pan.

[0170] Laikoma, kad terminai "stabilus junginys" ir "stabili struktūra" nurodo, kad jie yra pakankamai atsparūs ir išlaiko išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio, ir jie gali būti paverčiami veiksmingu terapiniu agentu.

[0171] SINTEZĖ

[0172] Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami įvairiais organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginiai gali būti sintezuojami naudojant toliau aprašytus būdus kartu su organinėje sintezėje žinomais būdais arba panaudojant įvairias specialistams žinomas jų variacijas. Pirmenybė teikiama žemiau aprašytiems metodams (bet jais neapsiribojama). Reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, kuris tinka naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir kuris tinka norimam virsmui įgyvendinti. Patyrę organinės sintezės specialistai supras, kad molekulėje esančios funkcinės grupės turi atitikti siūlomas transformacijas. Kartais reikės nuspręsti pakeisti sintezės stadijų tvarką arba parinkti vieną, o ne kitą konkretaus proceso schemą, siekiant gauti norimą išradimo junginį. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus punktas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra apsauginių grupių, naudojamų šio išradimo junginiuose esančių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, tinkamas pasirinkimas. Autoritetingas šaltinis, kuriame aprašomos įvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and VVuts (, Protective Groups In Organic Synthesis, VViley and Sons, 1991).

[0173] Viena bendra I formulės junginių, kuriuose M žiedas yra prijungtas per N-atomą, sintezė yra parodyta 1a schemoje. Q, B' ir Rf yra blokuotos funkcinės grupės, kurias galima paversti atitinkamai j R, B ir R^1a. D-E taip pat gali būti vadinami P1 - šoninė grandinė, kuri tinka j fXa S1 "kišenę". Šie junginiai taip pat gali būti gaunami pakeičiant reakcijų stadijų sekas, kaip parodyta 1a schemoje. Prijungtam per N-atomą heterocikliniam žiedui gauti atitinkamas heterociklinis anilinas veikiamas "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John VViley & Sons" nurodytomis sąlygomis arba taip, kaip aprašyta toliau sintezės skyriuje, gaunant per N-atomą prijungtą M žiedą. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimas duoda per N-atomą prijungtą žiedą su R, Z-A-B ir R^1a pakaitais.

[0174] 2a schemoje parodyta 2-aminoizochinolino P1, kuriame R^1a ir Z-A-B grupės yra prijungtos atitinkamai prie pirazolo C-3 ir C-5, sintezė. Sintezė prasideda nuo 7-aminoizochinolino ( J. Chem. Soc. 1951, 2851). Diazotinimas ir redukcija alavo chloridu paverčia arilaminą hidrazinu ( J. Org. Chem., 1956, 21, 394), kuris kondensuojamas su R^1a ir Z-H pakaitus turinčiais keto-oksimais, labai regioselektyviai susidarant pirazolams ( J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 307). Gautų Z-H pakaitą turinčių pirazolų kopuliavimas su A-B' fragmentu vykdomas, naudojant ^standartines metodikas Z kaip karboksi-, amino- arba sulfon-liekanai. Kai Z yra karboksilatas, kopuliavimas vykdomas naudojant VVeinreb'o metodiką ( Tetr. Lett., 1977, 48, 4171) su pirminiais H₂N-

[0175] A-B' tipo aminais. Izochinolino 1-amininimas vykdomas per N-oksido sudarymą, po to veikiama tozilo chloridu, o po to etanolaminu (U.S. Patent No. 4,673,676). Kitu atveju, amininimo transformacija gali būti vykdoma veikiant izochinolino N-oksidus fosforilo chloridu. Po to su atitinkamais reagentais pakeičiamas gautas 1-chlor-pakaitas. Grupių Z-A-B' fragmente deblokavimas duoda galutini produktą.

[0176] 2b schemoje parodytas 5-aminopakeistų 1,6-naftiridinų gavimas. Šio tipo junginiai gali būti pagaminami iš 3-nitro-1,6-naftiridino ( Tetr. 1989, 45, 2693). Suredukavus iki atitinkamo amino, juos galima transformuoti, gaunant 5-narj azotą turintį heterociklą su Rf ir Z-H pakaitais. 5-Amino-liekaną galima

[0177] įvesti per 5-chlor-junginj ( Chem. Pharm. Bull. 1969, 77, 1045), kaip aprašyta anksčiau 2a schemoje. Prieš įvedant fragmentą A-B', panaudojamas tinkamas amino-pakaito blokavimas. Pavertimas galutiniu produktu gali būti vykdomas taip pat kaip ir 2a schemoje.

[0178]

[0179] Per N prijungti 3-aminobenzizoksazolai ir 3-aminoindazolai gali būti gaunami kaip aprašyta anksčiau. Per N prijungti aminochinazolinai ir diaminochinazolinai P1 gali būti gaunami kondensuojant fluorciano-junginj su formamidino acetatu arba guanidino hidrochloridu ( J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).

[0180]

[0181] Be to, 8 schema pateikia tolimesnes prie N ir prie C-prijungtų

[0182] (neparodyti) heterociklinių stilbenų transformacijas, gaunant I formulės 1-aminonaftalazinus. Stilbeno dvigubos jungties oksidacinis skaldymas pagal Narasimhan et al { Synth. Commun. 1985, 15( 9), 769) arba Sheu et al. ( J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 879) metodikas arba jų ekvivalentus turėtų duoti aldehidą, Šis aldehidas gali būti veikiamas hidrazinu be tirpiklio arba poliniame, arba nepoliniame tirpiklyje nuo kambario temperatūros iki pasirinkto tirpiklio virimo temperatūros ir tai turėtų duoti žiedą. Po to Z-H grupė gali būti kopuliuojama su H₂N-A-B pagal 2a schemoje parodytus metodus.

[0183] Pagal 8 schemą pagaminti per N ir per C prijungti heterocikliniai 2-cianobenzaldehidai taip pat gali būti naudojami kaip patogios pradinės medžiagos 9 schemoje parodytiems per N prijungtiems tarpiniams 1,3-diaminoizochinolinams ir per C prijungtiems (neparodyti) tarpiniams 1,3-diaminoizochinolinams gauti, tinkamai pritaikant žemiau parodytus cheminius virsmus. 2-Cianobenzaldehidas gali būti redukuojamas iki benzilo alkoholio hidridiniu redukcijos agentu, geriausia natrio borhidridu, po to veikiamas sulfonilchloridu, metansulfonilchloridu, kaip siūloma 9 schemoje, arba kokiu nors jų atitikmeniu, naudojant trialkilamino bazę ir sausą pilnai chlorintą angliavandenilį kaip tirpiklį, šaldant. Tarpinis metansulfonatas ir bisciano-junginys taip pat gali būti paversti atitinkamai 1-aminoizoindolu P1 ir 1-amino-2,4-dihidroizochinolinu P1.

[0184]

[0185] Junginiai, kuriuose D-E yra 3-aminobenzizotiazolas, yra pademonstruoti pagal 13 schemoje parodytą pirazolo žiedą turinčių junginių sintezę. Gali būti naudojamas tarpinis 4-fluor-3-cianopirazolas, kaip aprašyta anksčiau. Fluoro pakaito pakeitimas pagal nukleofilinio aromatinio pakeitimo metodologiją tio-nukleofilu, po to standartinis VVeinreb'o kopuliavimas turėtų duoti norimą kopuliuotą tarpinį tiobenzilo darinj. Standartinėmis sąlygomis šis nitrilas gali būti paverčiamas amidinu. Sulfido oksidinimas iki sulfoksido su MCPBA, po to standartinis žiedo uždarymas, pritaikytas VVright et al. izotiazolonams, su trichloracto rūgšties anhidridu turėtų duoti norimus aminoizotiazolonus.

[0186] Junginiai, kuriuose M heterociklas yra tiazolas, gali būti pagaminami pagal 14 schemoje parodytas metodikas. Atitinkamas Q-D-E bromidas gali būti paverčiamas į beta-ketoesterį keletu būdų. Tinkamiausias būdas yra transmetalinimas alkilličio reagentu, po to skaldymas DMF, gaunant atitinkamą aldehidą. Prijungus etildiazoacetatą, esant alavo(ll) chlorido, tiesiogiai gaunamas beta-ketoesteris. Šiam virsmui realizuoti yra prieinami ir kiti metodai; vienas iš jų yra aldehido Reformatskio reakcija, po to oksidinimas iki beta-ketoesterio.

[0187] Antras bromido pavertimo j beta-ketoesterį būdas yra paladžio katalizuojamas kopuliavimas su (etoksivinil)tributilalavu, po to rūgštinė hidrolizė, susidarant atitinkamam acetil-dariniui. Yra daug metodų acetil-dariniui paversti Į beta-ketoesteri; vienas iš tinkamiausių yra acetil-darinio veikimas dialkilkarbonatu, esant bazei, kaip antai natrio hidridui arba ličio diizopropilamidui. Šis beta-ketoesteris gali būti paverčiamas j atitinkamus tiazolo darinius brominant NBS, po to ciklinant su atitinkamu tiokarbamidu arba tioamidu tirpiklyje, tokiame kaip etanolis arba tetrahidrofuranas. Vienstadijinis būdas šiam virsmui realizuoti apima beta-ketoesterio sąveiką su hidroksitoziloksijodbenzenu acetonitrile, kurioje susidaro tarpinis, alfa-tozil-beta-ketoesteris, po to tiokarbamido arba tioamido pridėjimą, kad jvyktų ciklizacija j atitinkamą tiazolą. Po to šių tiazolų esterinės grupės veikimas įvairiais reagentais gali duoti junginius, turinčius atitinkamą Z-A-B grupę. Kai Z=CONH, gali būti naudojamas standartinis peptidinis kopuliavimas su atitinkamu aminu, kaip antai esterio reakcija su iš amino gautu aliuminio reagentu. Kai Z = COCH₂, standartiniais metodais pagaminus rūgšties chloranhidridą, galima po to pridėti atitinkamo cinko reagento. Taip pat galima atlikti reakcijas su tiazolo žiede esančia R_,^a grupe ir gauti jvairias kitas grupes. Pavyzdžiui, kai ciklizacijos partneriu yra naudojamas tiokarbamidas, gaunamas 2-aminotiazolas. Ši aminogrupė gali būti lengvai diazotinama ir pakeičiama su atitinkamu vario halogenidu, gaunant 2-halogentiazolus. Šis halogeno atomas gali būti lengvai pakeičiamas įvairiais anglj, azotą, deguonį ir sierą turinčiais nukleofilais, gaunant įvairiausius R^1a alkilų, arilų, heteroatomų ir heterociklų darinius.

[0188] Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 15 schemoje. Atitinkamai pakeistas aminas (D-ENH₂) acilinamas etiloksalilo chloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazolu arba Duncia ( J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) arba Thomas ( Synthesis 1993, 767-768) aprašytais metodais. Amidas pirmiausia gali būti paverčiamas j iminoilchloridą ir veikiamas NaN₃, susidarant 5-karbetoksitetrazolui ( J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorgan. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas kopuliuojamas su atitinkamu aminu (BANH₂) pagal VVeinreb ( Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174) aprašytą metodą. Galutinis debiokavimas pagal ankstesnį aprašymą duoda norimą produktą.

[0189]

[0190] Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -NH-, -NHCO-, -NHSO₂-, gali būti pagaminami iš 5-aminotetrazolo, kuris gali būti pagaminamas pagal Smiles persigrupavimą, kaip parodyta 17 schemoje. Tio-junginys, pagamintas pagal 3 schemą, alkilinamas 2-chloracetamidu. Po to gautas junginys virinamas su grjžtamu šaldytuvu etanoliniame natrio hidrokside, ir gaunamas atitinkamas 5-aminotetrazolas { Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,

[0191] 3331-3334). Po to gautas 5-aminotetrazolas gali buti alkilinamas arba acilinamas, susidarant norimiems produktams.

[0192] Per N prijungtas imidazolo M žiedas gali būti sintezuojamas pagal 18 schemoje parodytą keiią. D-E-NH₂ alkilinimas 2-brometilacetatu, po to reakcija su Gold'o reagentu esant bazės, tokios kaip NaOMe arba LDA, duoda imidazolo M žiedą.

[0193] Kiti imidazolo dariniai gali būti pagaminti pagal 18a schemoje parodytas bendrąsias metodikas. Čia P yra aminogrupę apsauganti grupė. E yra pakeista grupė arba grupės. G yra aromatinis žiedas (šeši, šeši-šeši arba penki-šeši žiedas). R1 ir/arba R₂ yra H, pakeista alkilo grupė arba V arba (CH₂)_nV pirmtakas. V yra nitrogrupė, aminogrupė, tiogrupė, hidroksilas, sultono, sulfonesterio, sulfoksido, esterio, rūgšties arba halogenido grupės, n yra 0 ir 1. U yra aldehido, esterio, rūgšties, amido, amino, tiolio, hidroksilo, sulfonrūgšties, sulfonesterio, sulfonilchlorido arba metilenhalogenido grupės. Z, A ir B yra tokios pačios kaip aprašytą (I) formulės atveju.

[0194] Bendroji 2,4,5-tripakeistų arba 4,5-dipakeistų imidazolo darinių metodika yra aprašyta 18 b schemoje. Pradinis esteris b gali būti gaunamas acilinant N.O-dimetilhidroksiaminą etilmalonilo chloridu. Po metalinimo ličio reagentu, junginys a gali būti tiesiogiai veikiamas b, susidarant c. Junginys c gali būti pagaminamas tiesiogiai kopuliuojant a su etilmalonilo chlorido cinko reagentu. Junginys c gali būti brominamas NBS, gaunant junginj d, kuris gali reaguoti su NH₃ ir R1CO₂H pertekliumi ir duoti junginj e. Junginio e esterinė grupė gali būti paversta kitomis funkcinėmis grupėmis, kurios gali būti veikiamos toliau, ir gaunamas junginys f.

[0195]

[0196] I bendrosios formulės junginių, tokių kaip aprašyti 1 schemoje, pirazolo M žiedas gali būti gaunamas, kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su jvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirolo regioizomerų mišinj, kur] galima efektyviai išskirstyti, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę (20 schema). Esterių hidrolizė, o po to kopuliavimas su atitinkamu aminu gali duoti norimą tarpinj amidą. Po to atlikus jvairius pakeitimus su įvairiais pakaitais pirolo žiede, galima gauti įvairius benzo-, heterociklinius ir biciklinius junginius.

[0197] Pritaikius aukščiau aprašytą metodologiją diketodariniams taip pat gaunamas pirazolo regioizomerų mišinys. Su jais taip pat galima atlikti įvairias reakcijas ir gauti I formulės junginius, kaip parodyta 21 schemoje.

[0198] Kai kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, gaunami atitinkami pirazolo aminoesterių regioaduktai (22 schema). Po to gali būti vykdomas šių tarpinių junginių pavertimas galutiniais I formulės junginiais, užblokuojant funkcinę aminogrupę tinkama specialistams žinoma apsaugine grupe arba pagaminant darinj (pvz. sulfonamidą), po to pagal bendrą stategiją pagaminant šio išradimo junginius.

[0199] Tarpinis pirazolo esteris gali būti toliau veikiamas, pagaminant ketonus pagal Knochel et al. (23 schema) kupratų metodologiją. Kitu atveju, esteris gali būti redukuojamas arba iki alkoholio, arba aldehido specialistams žinomais būdais, o po to vykdomas arba redukcinis amininimas su atitinkamu aminu iki alkilamino, arba alkoholio grupė paverčiama atskylančia grupe, kuri savo ruožtu gali būti pakeista įvairiais nukleofilais, gaunant tarpinius junginius, iš kurių atitinkamai paveikus galima gauti šio išradimo junginius.

[0200] Tio-junginiai, tokie kaip aprašyti 2₄ schemoje, gali būti lengvai pagaminami paverčiant 5-hidroksipirazolą į jo tiolj, veikiant Lavvesson'o reagentu verdančiame toluene.

[0201]

[0202] Kitu atveju 1,2,4-triazolai gali būti pagaminami pagal Sauer et al ( Tetr. Lett. 1968, 325) metodiką, panaudojant ciklinio karbonato fotolizės su atitinkamu nitrilu reakciją (28 schema).

[0203] Šio išradimo junginiams gauti esteriai gali buti paverčiami tarpiniais

[0204] amidais, panaudojant VVeinreb'o metodiką { Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t.y.

[0205] V

[0206]

[0207] I formulės junginių izoksazolino M žiedas, kurio 4 ir 5 padėtyse yra pakaitai, gali būti pagaminami pagal 1,3-dipolinio cikloprisijungino metodiką, parodytą 30 schemoje. Atitinkamas benzhidroksiminolio chloridas, heterociklinis oksiminoilo chloridas arba oksimas 1,3-dipolinio cikloprisijungimo reakcijoje su tinkamai 1,2-dipakeistu olefinu kaip dipoliarofilu turėtų duoti regioizomerų mišinj. Atskyrus regioizomerus kolonėlių chromatografijos metodu, po to atlikus anksčiau aprašytą reakcijų seką, turėtų duoti norimą junginj. Taip pat galima gauti optiškai aktyvius izoksazolinus, panaudojant regioizomerinių esterių fermentinį perskyrimą arba panaudojant atitinkamą chiralinj pagalbininką prie dipoliarofilo, kaip aprašyta Olsson et al. ( J. Org. Chem. 1988, 53, 2468).

[0208] I bendrosios formulės junginių atveju, kuriuose Z yra amidas, 30 schemoje aprašytame cikloprijungmo procese naudojamas atitinkamai pakeistas krotono rūgšties esteris. Krotono rūgšties esterius galima gauti iš prekybinių šaltinių arba iš etilo 4-bromkrotonato panaudojant 31 schemoje parodytą nukleofilinio pakeitimo reakciją.

[0209] Tripakeisti olefinai kaip dipoliarofilai gali būti gaunami iš etilpropiolato panaudojant kuprato chemiją (32 schema) pagal Deslongchamps et aI.

[0210]

[0211] Ši reakcija apima karbazido kondensaciją su reikiamai pakeistu prekybiniu tioizocianatu, susidarant cikliniam tiokarbamido dariniui, kaip aprašyta anksčiau. Po to alkilinimo arba nukleofilinio pakeitimo reakcijos, atliktos su šiuo tarpiniu tionu, duoda tarpinius tioalkil- arba aril-darinius, kurie gali būti hidrolizuojami, oksidinami ir dekarboksilinami, susidarant tarpiniam 5-H-2-tio-triazolo dariniui, kuris gali būti lengvai paverčiamas j šio išradimo junginius. Kitu atveju, tarpinis tiono-karbamidas gali būti oksidinamas tiesiogiai iki 2-H-triazolo, kuris po to gali būti paverčiamas j esterj, ir tada su juo atliekama daugybė aukščiau parodytų reakcijų, kurios duoda šio išradimo junginius. Esteriai taip pat gali būti paverčiami j aminus per Hofmano persigrupavimą, ir pagal šią metodiką gaunami jvairus analogai, panašūs j anksčiau parodytus junginius.Tarpinis ciklinis tiono-karbamidas taip pat gali

[0212] būti oksidinamas iki sulfonilchlorido anksčiau parodytais budais. Tai savo ruožtu gali duoti 34 schemoje parodytus sulfamidus.

[0213]

[0214] Kitu atveju, galima pagaminti hidroksiminoilo chloridą su R^la grupe ir veikti jį atitinkamai pakeistu alkinu, gaunant kitą rinkini regioizomerinių izoksazolų, kuriuos galima atskirti chromatografiškai.

[0215] Kita metodika, kurioje gaunamas tik vienas reg'oizomeras, aprašyta 37 schemoje. V grupės metilinta forma gali būti deprotonuojama ir sililinama. Chlorinimas anglies tetrachloridu arba fluorinimas difluordibrommetanu, katalizuojamas trietilborano, kaip parodė Sugimotto ( Chem. Lett. 1991,1319), duoda geminalini dihalogen-junginį. Kuprato tarpininkaujamas konjugato prijungimas-atskėlimas, kaip parodė Harding ( J. Org. Chem. 1978, 43, 3874), duoda norimą alkeną.

[0216] Kitu atveju, galima acilinti rūgšties chloranhidridu, gaunant ketoną, kaip Andrevvs ( Tetr. Lett. 1991, 7731), po to veikti diazometanu gaunant enoleteri. Kaip parodė Stevens ( Tetr. Lett. 1984, 4587), kiekvienas iš šių junginių gali reaguoti su hidroksiminoilo chloridu, esant trietilaminui, ir duoti vieną izoksazolo regioizomerą.

[0217] Kai karkaso pakaitas R^1a yra CH₂-R¹, sintezė yra parodyta 38 schemoje. Paveikus LDA, pradinis ketonas veikiamas PhSSC_^Ph, ir gaunamas feniltiolintas junginys, kurj veikiant hidrazinu acto rūgštyje gaunamas pirazolo darinys. Šis pirazolo esteris reaguoja su aminu arba anilinu (anksčiau paveiktu AIMe₃), ir gaunamas amidas. Šio sulfido oksidinimas mCPBA duoda atitinkamą sulfoną. Sulfono deprotonavimas baze, po to gaudymas elektrofilu (E-X) ir veikimas Sml₂ po deblokavimo duoda norimą junginj.

[0218] ■v

[0219]

[0220] 42-45 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 42 schemoje tinkamai blokuotas aldehidas bazių katalizuojamos kondensacijos reakcijoje veikiamas aktyvuotu esteriu, po deblokavimo gaunant norimą aldehidą. Kaip parodė Dorow and Ische { Chem. Ber. 1956, 89, 876), virinimas su amonio chloridu duoda piridinolj, kurj brominant POBr₃ (Tjeenk et al. Rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380), gaunamas norimas 2-brompiridinas. Suzuki

[0221] V

[0222] 42 schema

[0223]

[0224] Veikiant atitinkamai pakeistą 5-etoksioksazolą alkenu, kaip parodė Kondrat'eva et al. ( Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) duoda piridiną su V pakaitu para padėtyje. Brominimas j 3-padėtį pagal van der Does and Hertog ( Rec. Trav. Khim. Pays- Bas 1965, 84, 951), po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas su boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.

[0225]

[0226] Analogiškai 47 schemai, 48 schemoje aldehidas gali būti veikiamas aktyvuotu ketonu, brominamas, dehidrobrominamas ir deblokuojamas, gaunant norimą diketoną. Kitu atveju, su regioizomeriniu ketonu gali būti Įvykdyta ta pati reakcijų seka, ir gaunamas izomerinis ketoaldehidas. Reakcija su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.

[0227]

[0228] Naudojant panašius cheminius virsmus, 50 schemoje parodyta, kaip amidinas gali būti kondensuojamas su 1,3-dikarboniliniu junginiu ir po to brominamas 5-je padėtyje ( J. Het. Chem. 1973, 10, 153), gaunant konkretų regioizomerinj brompiridiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.

[0229] Naudojant tą pati ketoaldehidą iš 50 schemos, ciklizacija su atitinkamai pakeistu 1,2-diaminu ( Chimia 1967, 21, 510), po to aromatizacija ( Helv. Chim. Actą 1967, 50, 1734) duoda pirazinų regioizomerų mišini kaip parodyta 51 schemoje. Hidrobromido druskos brominimas (U.S. Patent No. 2,403,710) duoda tarpinj junginį paladžio katalizuojamo kopuliavimo stadijai, kuri vyksta taip, kaip parodyta aukščiau.

[0230]

[0231] Sintezės kelias aminobenzizoksazolo dariniams su imidazolo pagrindine grupe gauti parodytas 60 schemoje. Paladžio(O) katalizuojama alkoksidiboro (pinaklodiborato) kryžminio kopuliavimo reakcija su halogenarenu (žr. Ishiyama et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) turėtų duoti tarpinj arilboratą, kuris gali būti hidrolizuojamas 4M HCI (10 ekv.) minimaliame THF kiekyje kambario temperatūroje, susidarant arilboro rūgščiai. 4-lmidazolkarboksirūgštis gali būti paverčiama 4-trifluormetilimidazolu veikiant SF4 (3 ekv.) ir HF (7,5 ekv.) purtyklėje 40 °C temperatūroje. Vario(ll) katalizuojama arilboro rūgšties kopuliavimo su 4-trifluormetilimidazolu reakcija, esant piridinui (5 ekv.) ir 4A molekuliniams tinkleliams THF, turėtų duoti 1-aril-4-trifluormetilimidazolą. Ličio jvedimas i imidazolą su n-BuLi, po to skaldymas metilchlorformiatu gali duoti 1 -aril-4-trifluormetil-1 H-imidazol-5-metilkarboksilatą. Fluorbenzeno nukleofilinis pakeitimas, panaudojant prieš tai sumaišytus kalio tret-butoksidą ir acetono oksimą, po to apdorojimas 20 % HCI etanolyje gali duoti 1-aminobenzizoksazol-4-trifluormetil-1 H-imidazol-5-metilkarboksilatą. Po to esteris gali būti paverčiamas amidu pagal VVeinreb'o kopuliavimo reakciją. Kitu atveju, po esterio muilinimo vandeniniu NaOH THF, susidariusi rūgštis gali būti paverčiama atitinkamu chloranhidridu veikiant SOCI₂ arba oksalilo chloridu, po to veikiama anilinu, turinčiu o-pakaitą, ir gaunamas amidas. Panašiu būdu fluorbenzenas gali būti paverčiamas aminobenzizoksazolo dariniu, veikiant prieš tai sumaišytais kalio tret-butoksidu ir acetono oksimu, o po to veikiant 20 % HCI etanolyje. Šis esteris taip pat gali būti muilinamas vandeniniame NaOH THF, gaunant rūgšti, kuri po to, panaudojant kopuliavimo reagentą (pvz. PyBrop), bazinėmis sąlygomis kopuliuojama su anilinu, gaunant amidą.

[0232] 60 schema

[0233]

[0234] Kai B yra apibūdinamas kaip X-Y. taikomas toks aprašymas. A ir B grupės yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Reikalingos reaktingos grupės, prijungtos prie A ir B analogų, taip pat yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Toliau duodamose lentelėse yra parodomi A sujungimui su B reikalingi cheminiai virsmai.

[0235] A lentelė: Amidinio. esterinio. karbamidinio. sulfonamidinio ir sulfamidinio rvšio tarp A ir B gavimas

[0236] A lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti atliekami aprotoniniuose tirpikliuose, kaip antai chlorangliavandeniliuose, piridine, benzene arba toluene nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros, pridėjus arba nepridėjus trialkilamino bazės.

[0237]

[0238] B lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi Įvairiais būdais. Y reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau) ir esant dideliam kiekiui chloranhidrido, arba katalitiniam arba stechiometriniam kiekiui vario bromido-dimetilsulfido komplekso dimetilsulfide kaip tirpiklyje, arba su jų variantais. Kiti prieinami būdai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout (Org. Syn. Col. Vol.3 (1955) 601) metodiką, arba kopuliuojama tarpininkaujant Fe(acac)₃ pagal Fiandanese et al. ( Tetr. Lett. 1984, 4805), arba kopuliuojama tarpininkaujant mangano(ll) katalizei (Cahiez and Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31), 4437).

[0239]

[0240] C lentelėje parodyti eterinis ir tioeterinis ryšys gali būti pagaminami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, kaip antai kalio karbonato, natrio- hidrido arba kalio t-butoksido, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

[0241]

[0242] C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams pagaminti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali duoti patikimą reagentą tioeterio oksidinimui iki sultono, tuo tarpu kai oksidinimas m-chlorperbenzenkarboksirūgštimi duos sulfoną.

[0243] Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo pavyzdinių įgyvendinimo variantų aprašymo; šie pavyzdžiai duoti išradimo iliustracijai ir laikomi neapribojančiais jo apimties.

[0244] 1 pavyzdys

[0245] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karbonilamino] pirazolo metansulfonatas

[0246] Į 40 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje pridedama 7-aminoizochinolino (6,26 g, 43,4 mmol) ( J. Chem. Soc. 1951, 2851). Natrio nitritas (3,0 g, 43,4 mmol) ištirpinamas 15 ml vandens, atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas i izochinolino tirpalą. Reakcijos mišinys pamaišomas 30 min. 0 °C temperatūroje. Alavo chlorido dihidratas (29,3 g, 130,2 mmol, 3 ekv.) ištirpinamas 25 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties, tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas j izochinolino tirpalą. Reakcijos mišinys padedamas j šaldytuvą ir laikomas per naktį. Kitą dieną nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos 100 ml ledinio sotaus natrio chlorido tirpalo, po to 100 ml 2:1 petrolio eterio/etilo eterio tirpalo. Ruda kieta medžiaga džiovinama dinaminiame vakuume per naktį. Dviguba izochinolino-alavo druska (9,0 g, 26 mmol) suspenduojama 100 ml ledinės acto rūgšties ir sulašinamas etilo 2,4-dioksopentanoato oksimas (4,0 g, 21,3 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną acto

[0247] rūgštis nugarinama, j liekaną jpilama 100 ml vandens, atšaldoma iki 0 °C ir neutralizuojama kietu natrio rūgščiuoju karbonatu. Tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu (6x50 ml), džiovinamas natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva kieta medžiaga (5,15 g, 86 % išeiga), kurioje yra >85% norimo pirolo regioizomero. Ši medžiaga gali būti gryninama, panaudojant silikagelio sparčiąją chromatografiją, eliuuojant 5 % metanoliu chloroforme: 'H BMR (CDCI₃) 5 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃),2,40 (s, 3H, pirazoio CH₃), 4,24 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1H, pirazoio H), 7,70 (d, 1H, J = 5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, H6), 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H5), 8,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H7), 8,58 (s, 1 H, J = 5,9 Hz, H3), 9,29 (s, 1H, H1), MS (ES + ): 282,1 (M + H) +

[0248] (100 %), C₃₀H₂₉N₅O₃S 539,65.

[0249] j 2'-tret-butilaminosulfonil-[1T]-bifenil-4-ilamino (2,19 g, 7,19 mmol) tirpalą 100 ml bevandenio dichlormetano azote atmosferoje sulašinamas trimetilaliuminis (10,9 ml, 21,6 mmol, 2M heksane). Tirpalas maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Sulašinamas etilo 1-(izochinolin-7'-il)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (2,02 g, 7,19 mmol) tirpalas 70 ml bevandenio dichlormetano, reakcijos mišinys sušildomas iki 40 °C ir maišomas 15 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 50 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje, praskiedžiamas 50 ml vandens ir pašarminamas kietu natrio karbonatu. Atskiriamos fazės, ir vandeninė fazė ekstrahuojama dichlormetanu (3x30 ml), džiovinama natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas amidas (3,50 g, 90 % išeiga), kuris yra ruda kieta medžiaga; jos grynumo pakanka tolimesnei stadijai. Ši medžiaga gali būti gryninama, panaudojant sparčiąją chromatografiją per silikageli, eliuuojant 5 % metanoliu chloroforme. MS (ES+): 540,22 (M + H) + (100 %). Amidas ištirpinamas 60 ml acetono, pridedama mefa-chlorperbenzenkarboksirūgšties (70 %) (1,86 g, 7,55 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas per nakti kambario temperatūroje. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o liekana ištirpinama 100 ml etilacetato ir 100 ml sotaus natrio rūgščiojo karbonato mišinyje. Atskiriamos fazės, organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, ir nugarinus kiekybine išeiga gaunamas N-oksidas, kuris yra rausva kieta medžiaga; jo grynumo pakanka

[0250] tolimesnei stadijai. MS (ES+): 556,20 (M + H)+ (15 %); 578,21 (M+Na)⁺ (100 ^%)^.

[0251] Šis N-oksidas ištirpinamas 110 ml bevandenio piridino, trimis lygiomis dalimis pridedama tozilchlorido (1,6₄ g, 8,63 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Piridinas pašalinamas sumažintame slėgyje, j liekaną pridedama 45 ml etanolamino, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Mišinys supilamas i susmulkintą ledą, kietos medžiagos nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunama 2,33 g (65 % išeiga) 1-aminoizochinolino (didžioji dalis) ir 4-aminoizochinolino (mažoji dalis), kurie yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ES+) 555,22 (M + H) + (100 %), DSGMS (GAB+): išskaičiuota pagal C₃₀H₃₀N₆O₃S (M + H)+ 555,217836; rasta 555,21858.

[0252] ] 20 ml trifluoracto rūgšties pridedama 1-aminoizochinolino, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktj. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, liekana pašarminama atšaldytu iki 0 °C vandeniniu natrio karbonatu, ekstrahuojama etilacetatu (3x40 ml), džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama. Gelsvai ruda kieta medžiaga gryninama, panaudojant sparčiają chromatografiją per silikagelio kolonėlę, eliuuojant 15 % MeOH/CHCI₃; gaunama 1,60 g (76 %) norimo junginio, kuris yra šiek tiek gelsvai ruda kieta medžiaga. MS (ES+): ₄99,14 (M + H)+ (100 %). DSGMS (GAB+): išskaičiuota pagal C₂₆H₂₂N₆O₃S (M + H)+ 499,155236; rasta 499,153551.

[0253] Po to produktas veikiamas vienu ekvivalentu metansulfonrūgšties THF. Nugarinus tirpikli, gaunama 1 pavyzdžio medžiaga, MS (ES+): 499,0 (M+H) +

[0254] 2 pavyzdys

[0255] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karbonilaminojpirazolo metansulfonatas

[0256] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 498,0 (M + H)+ (100 %), lyd. temp. 175 °C.

[0257] 3 pavyzdys

[0258] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilamino]pirazolas

[0259] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 499,0 (M + H)+ (100 %), lyd. temp. 204 °C.

[0260] 4 pavyzdys

[0261] 1-(lzochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilamino]pirazolas

[0262] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 484,1 (M + H) + (100%).

[0263] 5 pavyzdys

[0264] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilamino]-5-meti!izoksazolinas

[0265] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 502,3 (M + H) + (100 %).

[0266] 6 pavyzdys

[0267] 1-(lzochinol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilamino]-5-metilizoksazolinas

[0268] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES + ): 487,3 (M + H)+ (100%).

[0269] 7 pavyzdys

[0270] 1-(lzochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilaminoJ-5-metilizoksazolinas

[0271] Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+): 487,3 (M + H)+ (100 %).

[0272] 8 pavyzdys

[0273] 3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas

[0274] J metilo 3,4-diaminobenzoato (7,50 g) tirpalą metanolyje (225 ml) pridedama N,N'-dikarbobenziloksimetilizotiokarbamido (16,20 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Nustojama šildyti ir mišiniui leidžiama atvėsti. Maišoma kambario temperatūroje per n akt j. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos eteriu, ir išdžiovinus gaunamas 2-benziloksikarbonilamino-5-metoksikarbonilbenzimidazolas (9,80 g), kuris yra tamsiai raudonos spalvos kieta medžiaga. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 326 (M + H. 100).

[0275] Benzimidazolo (1,58 g) suspensija metileno chloride (40 ml) atšaldoma iki -78 °C. Švirkštu suleidžiamas DIBAL (1,0 M CH₂CI₂, 21,87 ml). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 1,5 vai. ir lėtai sušildomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys skaldomas metanoliu (2 ml), HCI (5 %, 2 ml). Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (60 ml) ir vandens (60 ml), plaunama vandeniu (2x40 ml), sočiu NaCI tirpalu (40 ml), džiovinama natrio sulfatu ir gaunamas 2-benziloksikarbonilamino-5-hidroksimetil-benzimidazolas (1,2 g). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 298 (M + H. 100).

[0276] j piridino (3,83 g) tirpalą metileno chloride (30 ml) pridedama CrC>3 (2,42 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 45 minutes, po to supilamas 2-benziloksikarbonilamino-5-hidroksimetilbenzimidazolo (1,2 g) tirpalas metileno chloride (20 ml) ir DMF (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai. Nugarinami du trečdaliai tirpiklio, ir liekana paskirstoma _larp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus), plaunama KHS0₄ (5 % H₂0), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama

[0277] natrio sulfatu, ir gaunamas aldehidas (0,95 g). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 296 (M + H. 100).

[0278] Į šio aldehido (0,50 g) tirpalą etanolyje supilamas hidroksilamino hidrochlorido (0,15 g) tirpalas vandenyje (5 ml) ir natrio acetato (0,28 g) tirpalas vandenyje (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną etanolis nugarinamas, baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas oksimas (0,50 g). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 311 (M + H. 100).

[0279] j 2-benziloksikarbonilamino-5-oksimbenzimidazolo (0,31 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama metakrilo rūgšties (0,11 g), j ši mišinį 0 °C temperatūroje maišant sulašinamas hipochloritas (5,25 %, 2,4 ml). Baigus lašinti, maišoma kambario temperatūroje per nakti. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama, ir mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu. Perkristalinus gautą kietą medžiagą iš metileno chlorido/heksano (1:1), gaunamas izoksazolinas (0,25 g), kuris yra gryna medžiaga. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 395 (M + H. 100).

[0280] j izoksazolino (100 mg) tirpalą DMF (5 ml) pridedama trietilamino (35 ml), (2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)amino (115 mg) ir BOP (168 mg). Reakcijos mišinys maišomas 55 °C temperatūroje per naktj. Kitą dieną mišinys paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), plaunamas HCI (5 %, 4x10 ml), natrio rūgščiuoju karbonatu (5 %, 2x10 ml), vandeniu (2x10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 3-(2-benziloksikarbonilamino-5-il)-5-[2'-tret-butilamino-sulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas (120 mg). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 681 (M + H. 100).

[0281] 3-(2-Benziloksikarbonilamino-5-il)-5-[2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolinas (100 mg) ištirpinamas TFA (4 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, nudistiliuojama TFA, liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (5 %), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Prep. TLC duoda

[0282] gryną norimą jungini (35 mg). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 491 (M + H. 100), lyd.temp. 162 °C.

[0283] 9 pavyzdys

[0284] 3-( 3'- Aminoindazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 5- metilizoksazolinas

[0285] j 2-fluor-5-metilbenzonitrilo (13,50 g) tirpalą CCI4 (500 ml) pridedama NBS (35,60 g) ir benzoilperoksido (2,40 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Nustojama šildyti ir leidžiama atvėsti. Mišinys nufiltruojamas per silikagelj, ir sukoncentravus filtratą gaunamas 2-fluor-5-bis-brommetilbenzonitrilo ir 2-fluor-5-brommetilbenzonitrilo (5:1) mišinys (25 g).

[0286] Šis mišinys (25 g) ištirpinamas skruzdžių rūgštyje (85 % vandenyje, 200 ml). Gautas tirpalas pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 4,5 vai. Reakcijos mišinį atvėsinus iki kambario temperatūros, didžioji dalis skruzdžių rūgšties nugarinama, likusiai rūgščiai surišti pridedama natrio rūgščiojo karbonato, paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus), plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, koncentruojama ir po sparčiosios chromatografijos (10 % EtOAc heksane) gaunamas 3-ciano-4-fluorbenzaldehidas (12 g), kuris yra balti kristalai. ¹H BMR (CDCI_s) 5 10,0 (s, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 150 (M + H, 100).

[0287] Į 3-ciano-4-fluorbenzaldehido (1,49 g) tirpalą benzene pridedama 1,3-propandiolio (0,91 g) ir toluensulfonrūgšties (0,20 g). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai su vandens gaudykle. Atvėsinus jis paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas natrio rūgščiuoju karbonatu (15 % vandenyje), vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas ketalis (1,80 g). ¹H BMR (CDCI_s) § 7,69-7,80 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24-4,30 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 207 (M + H, 100).

[0288] Į ketalio (0,6 g) tirpalą n-butanolyje (10 ml) pridedama hidrazino monohidrato (1,45 g). Reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, skaldomas buferiniu tirpalu, kurio pH 5, paskirstomas tarp metileno chlorido ir vandens. Organinė fazė atskiriama ir plaunama NH₄CI (sočiu), 3xH₂0, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas ketalis (0,45 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 220 (M + H, 100).

[0289] I ketalio (0,42 g) tirpalą metileno chloride pridedama TEA (1,6 ml) ir di-tret-butildikarbonato (2,4 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Mišinys paskirstomas tarp metileno chlorido ir vandens, plaunamas buferiniu tirpalu, kurio pH 5, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 1 -tret-butoksikarbonil-3-tret-butoksiaminoindazol-5-aldehiddioksanas (0,55 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 420 (M + H, 100).

[0290] indazolo (0,55 g) tirpalą acetone (10 ml) pridedama toluensulfonrūgšties (100 mg). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Acetonas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2 x H₂0, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama natrio sulfatu. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1-tret-butoksikarbonil-3-tret-butoksikarbonilamino-5-hidrogenkarbonilindazolas (0,3

[0291] J indazolo (0,30 g) tirpalą etanolyje (6 ml) pridedamas hidroksiamino

[0292] hidrochlorido (0,07 g) tirpalas vandenyje (1 ml) ir kitas natrio acetato (0,14 g) tirpalas vandenyje (1 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Etanolis nugarinamas, ir gauta kieta medžiaga nufiltruojama, plaunama vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas aldoksimas.

[0293] Į aldoksimo (0,22 g) tirpalą THF pridedama 2-metakrilo rūgšties (0,06

[0294] g), po to intensyviai maišant, 0 °C temperatūroje sulašinamas hipochloritas (1,4 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario

[0295] temperatūros ir maišomas kambario temperatūroje per naktj. Paskirsčius tarp etilacetato ir HCi- (5 %), perplovus 3 x H₂0, išdžiovinus natrio sulfatu,

[0296] nufiltravus ir sukoncentravus ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas izoksazolinas (0,14 g).

[0297] J izoksazolino (0,14 g) tirpalą DMF (6 ml) pridedama 2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-ilamino (0,14 mg), TEA (0,05 g) ir BOP reagento (0,2 g). Mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį, paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, 4x vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas, sukoncentruojamas, ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas izoksazolinas (0,06 g). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 747 (M + H, 100).

[0298] Šis izoksazolinas (0,06 g) ištirpinamas TFA (5 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Iš mišinio pašalinama TFA, paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (5 %), plaunama 2x vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama. Prep. TLC duoda 9 pavyzdžio medžiagą (5 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 491 (M + H, 100), lyd. temp. 157-159 °C.

[0299] 10 pavyzdys

[0300] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 5- metilizoksazolinas

[0301] J 3-ciano-4-fluorbenzaldehido (2,50 g) tirpalą etanolyje (40 ml) supilamas hidroksiamino (1,46 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Etanolis nugarinamas, baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus ore lieka 3-ciano-4-fluorbenzaldehidoksimas (2,05 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 165 (M + H, 100).

[0302] j 3-ciano-4-fluorbenzaldoksimo (2,50 g) tirpalą THF (100 ml) pridedama 2-metilakrilo rūgšties (1,6₄ g). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje, po to sulašinamas NaOCI (5,25 % vandenyje) (37 ml) intensyviai maišant. Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir^v kambario temperatūroje maišomas per naktį. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (5 % vandenyje), plaunamas sočiu NaCI

[0303] tirpalu, 2 x H₂0, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Perkristalinus susidariusią kietą medžiagą, gaunamas grynas 3-(4-fluor-3-cianofenil-1-il)-5-metil-5-hidroksikarbonilizoksazolinas (3,30 g). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 13,6 (pl. 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (td, 1H), 3,84 (d, 1 H), 3,41 (d, 1H), 1,57 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 247 (M-H, 100).

[0304] J acetono oksimo (2,60 g) tirpalą DMF (10 ml) švirkštu pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 2,6 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min. ir supilamas 3-(4-fluor-3-cianofenil-1-il)-5-metil-5-hidroksikarbonil-izoksazolino (0,5 g) tirpalas DMF (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos tirpalui suskaldyti pridedama HCI (5 % vandenyje), mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens: plaunama 2 x H₂0, sočiu NaCI tirpalu, 2 x H₂O, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka izoksazolinas (0,51 g), kuris yra balti kristalai. 'H BMR (CDCI₃) 5 9,09 (pl. 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H),7,59 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 302 (M + H, 100).

[0305] Į izoksazolino (0,51 g) tirpalą etanolyje (10 ml) pridedama HCI (20 % vandenyje, 3 ml). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Etanolis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2 x vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas 3-(3-aminobenzizoksazol-5-il)-5-metil-5-etoksikarbonilizoksazolinas (0,42 g), kuris yra balta kieta medžiaga. 'H BMR (CDCI₃) 5 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4,25 (kv, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73 (s. 3H), 1,30 (s, 3H) m.d.; Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 290 (M + H, 100).

[0306] Į izoksazolino (0,42 g) tirpalą THF (10 ml) pridedama NaOH (10 % vandenyje) (10 ml). Mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1,5 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir lašinama HCI (10 % vandenyje) iki

[0307] pH 4-5. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas 2xH₂0,

[0308] v

[0309] džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama gryna izoksazolino rūgštis (0,32 g). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 13,25 (pl. 1H), 8,20 (s,

[0310] 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,60 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 262 (M + H, 100).

[0311] J izoksazolino rūgšties (52 mg) tirpalą DMF (2 ml) pridedama TEA (26 mg), 2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-ilamino (79 mg) ir BOP reagento (115 mg). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. Paskirsčius tarp etilacetato ir vandens, perplovus 2x H₂0, sočiu NaCI tirpalu ir 2x H₂0, išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltravus ir po sparčiosios chromatografijos išskiriamas amidas (45 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 547 (M + H, 100); lyd. temp. 144 °C.

[0312] Amidas (40 mg) ištirpinamas TFA (2 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai., pašalinama TFA ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas norimas junginys (22 mg), kuris yra gryna medžiaga. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 492 (M + H, 100); lyd. temp. 164 cC.

[0313] 11 pavyzdys

[0314] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolas

[0315] į 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (2,0 g) tirpalą etilacetate (50 ml) pridedama alavo chlorido dihidrato (27,0 g). Mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. ir paliekamas atvėsti. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas). Vandeninė fazė ektrahuojama etilacetatu keturis kartus. Organinė fazė plaunama 4xH₂0, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 4-fluor-3-cianoanilinas (1,40 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 137 (M + H, 100).

[0316] Į 10 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties 0 °C temperatūroje pridedama 4-fluor-3-cianoanilino (1,4 g). Natrio nitritas (0,71 g) ištirpinamas vandenyje (3 ml), tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas į 4-fluor-3-cianoanilino tirpalą. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Alavo chlorido dihidratas (6,95 g) ištirpinamas HCI (kone., 4 ml). Tirpalas

[0317] atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas j 4-fluor-3-cianoanilino tirpalą. Reakcijos mišinys padedamas į šaldytuvą ir laikomas per naktį. Kitą dieną nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos sočiu lediniu NaCI tirpalu (30 ml), po to petrolio eterio/etilacetato (2:1) tirpalu (30 ml). Geltona kieta medžiaga džiovinama vakuume per naktį ir gaunamas 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chloridas (2,5 g).

[0318] | 4-fiuor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (0,9 g) suspensiją acto rūgštyje (15 ml) pridedama oksimo (0,5 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną acto rūgštis nugarinama, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotaus). Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (4x20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas etilo 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (0,7 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 274 (M+H, 100).

[0319] Į acetono oksimo (70 mg) DMF (6 ml) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. į oksimo tirpalą supilamas etilo 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (0,2 g) tirpalas DMF (3 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir amonio chlorido (sotus vandeninis tirpalas), plaunamas sočiu NaCI tirpalu, 4x H₂0, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (0,18 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 327 (M + H, 100).

[0320] į 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (0,18 g) tirpalą etanolyje (5 m!) pridedama HCI (20 %, 3 ml). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai., etanolis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama 2x H₂0, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas 1-(3-aminobenzizoksazol-5-il)-3-metil-5-pirazolkarboksilatas (0,14 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 287 (M + H, 100).

[0321] Į etilol -(3-aminobenzizoksazol-5-il)-3-metil-5-pirazolkarboksilato (0,14

[0322] g) tirpalą THF (5 ml) pridedama NaOH (10 % vandenyje, 5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 va!., THF nugarinamas, lašinama

[0323] HCI (10 % vandenyje) iki pH 4-5, paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunama 1-(3-aminobenzizoksazol-5-il)-'3-metil-5-pirazolkarboksirūgštis (0,11 g). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 259 (M + H, 100).

[0324] Į pirazolkarboksirūgšties (55 mg) tirpalą DMF (5 ml) pridedama TEA (33 mg), 2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1^:]-bifenil-4-ilamino (97 mg) ir BOP reagento (141 mg). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per nakti. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, 4xH₂0, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas amidas (85 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 567 (M + Na, 100).

[0325] Šis amidas ištirpinamas TFA (3 ml). Gautas tirpalas virinamas su grjžtamu šaldytuvu 1 vai. TFA nugarinama, liekana chromatografuojama sparčiosios chromatografijos metodu ir gaunamas norimas junginys (60 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. ES! masių spektras z (santykinis intensyvumas) 489 (M + H, 100); lyd. temp. 186 °C.

[0326] 12- 14 pavyzdžiai

[0327] 3-( 1- Aminoizochinol- 7- i()- 4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil]- 1, 2, 3- triazolas ( 12 pavyzdys), 3-( 4- aminoizochinol- 7- il)-4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- biferi- 4- il) aminokarboniI]- 1, 2, 3- triazoIas ( 13 pavyzdys) ir 3-( izochinol- 7- il)- 4-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil]- 1, 2, 3- triazolas ( 14 pavyzdys),

[0328] j 7-aminoizochinolino (7,0 g) tirpalą TFA (35 ml) 0 °C temperatūroje ^per 30 min. dalimis pridedama natrio nitrito (4,02 g). Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros 1,5 vai. Jpilana vandens (3,5

[0329] ml), o po to O °C temperatūroje per 30 min. dalimis pridedama natrio azido (3,48 g). Sudėjus azidą, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1 vai. Nugarinami du trečdaliai TFA, ir liekana atšaldoma iki 0 °C. J liekaną lašinamas natrio rūgštusis karbonatas (sotus vandeninis tirpalas) iki pH 8-9. Išekstrahavus metileno chloridu (4x60 ml), organinės fazės sumaišomos, plaunamos vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka 7-azidoizochinolinas (7,5 g), kuris yra tamsiai ruda kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 171 (M + H, 100).

[0330] 7-Azidoizochinolinas (7,20 g) suspenduojamas toluene (80 ml). j 7-azidoizochinolino suspensiją pridedama propargilaldehido dietilacetalio (6,50

[0331] g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana chromatografuojama sparčiosios

[0332] chromatografijos metodu; pagai BMR gaunamas triazolo aldehido dietilacetalio regiomerų mišinys santykiu 3:2 (10,25 g). Šis mišinys toliau gryninamas perkristalinant, ir gaunamas 1,2,3-triazolas (6,50 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 299 (M+H, 100).

[0333] Šis acetalis (1,5 g) ištirpinamas TFA (50 % vandenyje, 15 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktj. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas aldehidas (1,0 g), kuris yra balta kieta medžiaga. Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 225 (M + H, 100).

[0334] j aldehido (1,0 g) tirpalą metanolyje (25 ml) pridedama natrio cianido (0,44 g), mangano (IV) oksido (6,30 g) ir acto rūgšties (0,27 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, celito sluoksnis plaunamas metanolio tirpalu

[0335] metileno chloride (50 %). Filtratas sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas),

[0336] plaunamas vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojama, ir

[0337] sukoncentravus gaunamas grynas karboksilatas (0,75 g). Cl masių spektras z (santykinis intensyvumas) 255 (M + H, 100).

[0338] j 2'-tret-butilaminosulfonil-[1.1']-bifen-4-ilamino (132 mg) tirpalą metileno chloride (8 ml) pridedama AIMe₃ (2,0 M heksane, 0,6 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 20 min. Supilamas karboksilato (100 mg) tirpalas metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas ir pridedama HCI (10 % vandenyje, 5 ml). Po to liekana pašarminama, pridedant natrio rūgščiojo karbonato, paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama natrio rūgščiuoju karbonatu (sotus vandeninis tirpalas), vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentruojama. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunamas grynas amidas (110 mg). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 549 (M+Na. 100).

[0339] Šis amidas (20 mg) ištirpinamas TFA (2 ml). Gautas tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. TFA nugarinama, ir išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu gaunamas grynas 3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il]aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (14 pavyzdys). ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 471 (M + H. 100), lyd. temp. 230 °C.

[0340] j triazolo (80 mg) suspensiją metileno chloride (8 ml) pridedama MCPBA (50 mg). Reakcijos mišinys maišomas ir virinamas su grižtamu šaldytuvu 1 vai. Mišinys virsta skaidriu tirpalu ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus gaunamas norimas izochinolin-N-oksidas (65 mg). I izochinolin-N-oksido (65 mg) tirpalą piridine (5 ml) pridedama TsCI (60 mg). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas iki sausos liekanos ir pridedama etanolamino (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Kitą dieną reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens, ir vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (3x15 ml). Ekstraktai sumaišomi, sukoncentruojami, ir po sparčiosios chromatografijos

[0341] gaunamas tret-butilaminosulfonilo junginys (50 mg). Šis tret-butilaminosulfonilo junginys (50 mg) virinamas TFA (4 ml) 1 val._t po to TFA nugarinama. Liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus vandeninis tirpalas), plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, sukoncentruojama ir po prep. TLC gaunamas 12 pavyzdžio junginys: 3-(1 -amino-izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (20 mg); ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 486 (M + H, 100), lyd. temp. 250 °C, ir 13 pavyzdžio junginys: 3-(4-amino-izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifenil-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolas (6 mg); ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 486 (M + H, 100), lyd. temp. 245 °C.

[0342] 15 pavyzdys

[0343] 1-( Chinol- 2- ilmetil)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0344] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 484 (M+H, 100), lyd. temp. 169

[0345] °C.

[0346] 16 pavyzdys

[0347] 1-( Chinol- 2- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0348] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 484 (M + H, 100), lyd. temp. 181

[0349] °C.

[0350] 17 pavyzdys

[0351] 1-( 3'- Aminoindazol- 5'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0352] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 488 (M + H, 100), lyd. temp. 203

[0353] °C.

[0354] 18 pavyzdys

[0355] 1-( 3- Aminoindazol- 5- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0356] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 488 (M + H, 100), lyd. temp. 197

[0357] °C.

[0358] 19 pavyzdys

[0359] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-( fenil) pirid- 2-il- aminokarbonil] pirazolas

[0360] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 490 (M + H, 100), lyd. temp. 188

[0361] °C.

[0362] 20 pavyzdys

[0363] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- metiI- 5-[( izochinol- 7- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0364] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 385 (M + H, 100), lyd. temp. 210

[0365] °C.

[0366] 21 pavyzdys

[0367] 1-( 3'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazolas

[0368] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 513 (M+H, 100), lyd. temp. 201

[0369] °C.

[0370] 22 pavyzdys

[0371] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- izopropil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolas

[0372] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 527 (M + H, 100), lyd. temp. 165

[0373] °C.

[0374] 23 pavyzdys

[0375] 1-( 2', 4'- Diaminochinazol- 6'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il)- aminokarbonil] pirazolas

[0376] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 515 (M+H, 100), lyd. temp. 215

[0377] °C.

[0378] 24 pavyzdys 1 -( 4'- Aminochinazol- 6'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulf onil-[ 1, 1 ']- bif en- 4- il)-aminokarboniljpirazolas

[0379] Šis junginys pagaminamas pagal 12 pavyzdyje aprašytą metodiką. ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 500 (M + H, 100), lyd. temp. 205

[0380] °C.

[0381] 25 pavyzdys

[0382] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- metil- 5-[ 4-( N- pirolidinilkarbonil)-fenilaminokarboniljpirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0383] Standartinis trimetilaliuminio (VVeinreb'o metodika) 4-karboksamido-pirolidinofenilanilino kopuliavimas su etil-N^1-pirazol(izochinol-7-il)-3-metil-5-karboksilatu, apdorojimas rūgštimi ir išgryninimas chromatogafuojant per silikagelio kolonėlę davė norimą kopuliuotą produktą 50 % išeiga. ¹H BMR (CDCI₃) 5: 9,20 (s, 1H), 8,89 (pl.s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,40 (s, 1H), 1,84 (m, 4H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 426 (M + H, 100),

[0384] Šis izochinolinas po to paverčiamas j norimą produktą oksiduojant (MCPBA) ir pergrupuojant (pTsCI/piridinas; etanolaminas) pagal anksčiau aprašytas metodikas, ¹H BMR (DMSO-d₆) 5: 8,70 (s, 1H), 7,98 (pl.s, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 3,30 (pl, 4H), 2,34 (s, 3H), 7,78 (pl, 4H) m.d.; ESI masių spektras z (santykinis intensyvumas) 441 (M + H, 100).

[0385] 26 pavyzdys

[0386] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0387] j 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (20 g, 53,6 ml) suspensiją etanolyje (150 ml) pridedama 1,1,1-trifluor-2,4-pentandiono (8,18 g, 53,6 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per nakti. Kitą dieną etanolis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir HCI (1N). Vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (4x20 ml). Organinė fazė plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas (8 g, 56 % išeiga): MS (Cl): 270 (M + H)4 (100 %).

[0388] J 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolo (4,0 g, 14,9 mmol) tirpalą CCU (75 ml) pridedama NBS (5,3 g, 29,7 mmol) ir benzilperoksido (0,2 g, 1,49 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per nakti. Kitą dieną CCI₄ nugarinamas, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir natrio rūgščiojo karbonato (sotus). Organinė fazė plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir koncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolas (2,6 g, 50 % išeiga). MS (Cl): 348 (M + H)+ (100%).

[0389] j 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-brommetilpirazolo (0,6 g, 1,72 mmol) tirpalą DMSO (10 ml) pridedama vario(l) oksido (0,52 g, 3,62 mmol) ir vandens (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje per naktj. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą. Filtratas paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas tris kartus vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentravus lieka grynas 1 - (4-fl uor-3-ci anofenil) -3-trifl uorm eti I-5-hidroksimetilpirazolas (0,49 g, 92 % išeiga). MS (Cl): 286 (M+H)⁺ (100 %).

[0390] Į 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksimetilpirazolo (0,45 g, 1,58 mmol) tirpalą acetonitrile (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedamas katalitinis kiekis rutenio chlorido, po to supilamas natrio perjodato (0,71 g, 3,32 mmol) tirpalas vandenyje. Reakcijos mišinys maišomas nuo 0 °C iki kambario temperatūros per nakti. Kitą dieną acetonitrilas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilpirazolas (0,27 g, 57 % išeiga). MS (ES-): 298 (M-H)" (40 %).

[0391] B metodas: Į 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (17 g, 50 mmol) suspensiją acto rūgštyje (200 ml) pridedama 4,4,4-trifluor-1 -(2-furil)-2,4-butandiono (10,3 g, 50 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per nakti. Kitą dieną acto rūgštis nugarinama, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens, plaunama HCI (1N), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, sukoncentruojama ir po sparčiosios chromatografijos gaunamas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(2-furil)pirazolas (7,0 g, 44 % išeiga). MS (Cl): 322 (M + H)+ (100 %).

[0392] | 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-(2-furil)pirazolo (4,0 g, 12,5 mmol) tirpalą acetonitrile (30 ml) pridedama anglies tetrachlorido (30 ml), rutenio chlorido (0,4 g) ir supilamas natrio perjodato (11,9 g, 56,1 mmol) tirpalas vandenyje (45 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Kitą dieną reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą. Filtratas koncentruojamas ir paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (1N). Organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama, ir sukoncentravus gaunamas grynas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilpirazolas (2,4 g, 64 % išeiga). MS (ES-): 298 (M-H)" (40 %).

[0393] 1 -( 4- Fluor- 3- cianofenil)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazolo gavimas

[0394] J 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-hidroksikarbonilpirazolo (0,2 g, 0,67 mmol) tirpalą metileno chloride (10 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,84 g, 6,7 mmol) ir vienas lašas DMF. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje per nakti. Kitą dieną tirpiklis nugarinamas, o liekana vėl ištirpinama metileno chloride, ir i ši tirpalą pridedama (2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,2 g, 0,67 mmol) ir DMAP (0,25 g, 2,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Kitą dieną metileno chloridas nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir HCI (1N), plaunama HCI (1N), natrio rūgščiuoju karbonatu (sotus), sočiu NaCI tirpalu ir vandeniu, džiovinama natrio sulfatu, nufiltruojama ir sukoncentravus lieka grynas_' 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fIuor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,32 g, 87 % išeiga). MS (ESI): 547 (M + H) (100 %).

[0395] 1-( 3 '- Aminobenzizoksazol- 5 '- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo gavimas u

[0396] j acetono oksimo (86 mg, 1,18 mmol) tirpalą DMF (6 ml) pridedama natrio t-butoksido (1M THF, 1,18 ml). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje pusę valandos, po to supilamas 1-(4-fluor-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,t]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,22 g, 0,39 mmol) tirpalas DMF (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Po to reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir HCI (5 %), plaunamas HCI (5 %), keturis kartus vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos (30 % etilacetatas heksane) gaunamas grynas 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1'j-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,19 g, 81 % išeiga). MS (ESI): 600 (M + H) (100 %).

[0397] 1-(4-lzopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas (0,19 g, 0,32 mmol) ištirpinamas etanolyje (4 ml), ir į šį tirpalą pridedama HCI (20 %, 4 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Baltos nuosėdos nufiltruojamos ir perkristalinus iš metanolio gaunamas norimas junginys (0,14 g, 80 % išeiga). MS (ESI): 501 (M+H) (100 %).

[0398] 27 pavyzdys

[0399] 1-( 1'- Aminoftalazin- 7'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karbonilaminojpirazolas

[0400] 2-Ciano-4-nitrotolueno (lO g, 6,17 mmol), benzaldehido (6,51 g, 6,17 mmol) ir kalo karbonato (20 g) mišinys MeOH (200 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 min. Per 30 min. mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, ir per šj laiką produktas pilnai iškrenta j nuosėdas. Produktas nufiltruojamas, plaunamas iš eilės 1N HCI, vandeniu ir MeOH, po to išdžiovinamas ore. Gaunama 13,0 g benzamido (lyd. temp. 269,8 °C), ką patvirtina tai, kaa-!R

[0401] spektre nėra nitrilo sugerties juostos, o atsiranda smailės ties 3357,1 ir 3193,6 (-NH₂) ir 1648,7 cm"¹ (H₂NC(=0)-); MSGMS (M-NO)⁺ m/z = 238.

[0402] Aukščiau pagamintas nitro-junginys (13 g, 48,41 mmol) ir SnCI2H20 (54,7 g, 240 mmol) sumaišomi su EtOH, ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 1,5 vai. EtOH nudistiliuojamas vakuume, po to pridedama 30 % NaOH. Išekstrahavus šią suspensiją EtOAc, po to perplovus organinį ekstraktą sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinus (MgSCU) ir nugarinus, gaunamas produktas - anilinas (13,39 g); MSGMS (M + H)+ m/z = 239.

[0403] Aukščiau gautas anilinas (13 g, 54,6 mmol) ištirpinamas kone. HCI (90 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. Per 10 min. sulašinamas NaN0₂ (3,94 g) tirpalas vandenyje (45 ml), ir diazotinimo mišinys maišomas 0-5 °C temperatūroje 1 vai. Po to j šaltą mišinį per 30 min. sulašinamas SnCI₂-H₂0 (39 g) tirpalas vandenyje (170 ml), ir po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 3 vai. Kietas produktas nufiltruojamas, ant filtro esanti medžiaga perplaunama keletą kartų vandeniu, ir išdžiovinus ore gaunamas hidrazinas, turintis Sn(ll) druskų priemaišų (10,9 g).

[0404] Etilo 3- metil- 1 -( 3- amido- 4- stirilfenil)- 1 H- pirazol- 5- karboksilato gavimas

[0405] Aukščiau pagamintas fenilhidrazinas (3,2 g) ir etilo 2-N-(metoksi)imino-4-oksopentanoatas (2,₄6 g, 13,18 mmol) AcCN (30 ml) ir AcOH (5 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir praskiedžiamas EtOAc, po to kelis kartus plaunamas sočiu NaHCC_h tirpalu, kol vandeninis sluoksnis tampa bazinis. Mišinys nugarinamas, ir tamsi alyva paliekama stovėti, kol visiškai išsikristalina. Sukietėjusi masė trinama su 8:2 AcCN:vandeniu, po to nufiltruojama ir išdžiovinama ore. Gaunama 1,38 g pirazolo; lyd. temp. 162,6 °C; MSGMS (M + H)+ m/z = 376.

[0406] v Etilo 3- metil- 1 -( 3- ciano- 4- stirilfenil)- 1 H- pirazol- 5- karboksilato gavimas

[0407] Etilo 3-metil-1-(3-amido-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-karboksilato (8,36 g, 22,3 mmol) tirpalas piridine (50 ml) atšaldomas iki 0 °C ir per 10 min. j jį sulašinamas metansulfonilchloridas (7,67 g, 66,9 mmol). Ledo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana suspenduojama 1N HCI (200 ml) ir MeOH (60 ml). Mišinys intensyviai maišomas 15 min., po to nufiltruojama, nuosėdos plaunamos vandeniu ir džiovinamos ore. Gaunama 6,23 g nitrilo; lyd. temp. 128,3 °C.

[0408] Šis etilo esteris (7,17 g, 20 mmol) MeOH (100 ml) su 50 % NaOH tirpalu (10 ml) maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Praėjus šiam laikui, TLC (2:1 EtOAc:heksanas) parodė, kad visas pradinis esteris sureagavo. Pridedama vandens (100 ml), ir tirpalas parūgštinamas (pH = 1) pilant kone. HCI. Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruojamas, plaunamas vandeniu ir džiovinamas ore. Gaunama 3-metil-1 -(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-karboksirūgštis (5,9 g); lyd. temp. 225,9 °C.

[0409] j 3-meti!-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštj (5,6 g, 17 mmol) CHCb (60 ml) ir oksalilo chloridą (3 ml) pridedama keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys intensyviai burbuliuoja, ir po 20 min., kai reakcija nurimsta, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume ir vakumuojama keletą valandų, kad būtų pašalinami paskutiniai HCI pėdsakai. PiJnas pavertimas j chloranhidridą parodomas TLC (2:1 EtOAc:heksanas), mažą mėginj paverčiant etilo esteriu veikiant EtOH, ir palyginant su anksčiau pagamintu mėginiu.

[0410] j šj chloranhidridą (17 mmol) CHCI₃ (100 ml) ir piridine (170 mmol) pridedama 4-(2'-N-t-butilsulfamido)fenil)anilino (5,2 g, 17,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 1:1 EtOAc:n-BuCI (300 ml) ir plaunamas 1N HCI, kol vandeninis sluoksnis tampa rūgštus. Organinis tirpalas džiovinamas, ir nugarinus gaunamas 3-metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)-karboksamidas; lyd. temp. 130,3 °C; MSGMS (M + Na)+ m/z = 638,2. v

[0411] 3- Metil- 1 -( 3- ciano- 4- formilfenil)- 1 H- pirazol- 5-( N-( 4-( 2'- t- butilsulfamido) fenil)-fenil) karboksamido gavimas

[0412] 3-Metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-butilsulfamido)-fenil)fenil)karboksamido tirpalas MeOH (200 ml) atšaldomas iki -78 °C ir prisotinamas ozono srove. Po to per tirpalą 10 min. leidžiama N₂ srovė ir pridedama dimetilsulfido (3 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to nugarinama iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniu (4 x), džiovinama (MgSC_U) ir nugarinama. Gaunama 3,97 g aldehido; MSGMS (M + Na)+ m/z = 564,0.

[0413] Aukščiau pagamintas karboksamidas (0,42 g, 0,78 mmol) su hidrazinhidratu (0,15 g, 3 mmol) ir AcOH (0,28 g, 4,68 mmol) benzene (25 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu, prijungus Dino-Starko gaudyklę, 18 vai. Benzeno tirpalas atvėsinamas iki kambario temperatūros, plaunamas vandeniu (3 x), džiovinamas (MgS04) ir nugarinamas. Liekana suleidžiama j trumpą sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę ir eliuuojama 1:1:0,078 EtOAc:heksanas:MeOH. Gaunamas norimas ftalazinas (0,1 g) mišinyje su 3-metil-1 -(3-amido-4-formilhidrazon)fenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-buti!sulfamido)-fenil)fenil)karboksamidu.

[0414] Šis mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu su trifluoracto rūgštimi (10 ml) 1 vai., po to nugarinama. Mišinys išskirstomas atvirkštinių fazių HPLC per C18 kolonėlę, eliuuojant nuo 20 % AcCN:vanduo su 0,05 % TFA iki 100 % AcCN su 0,05 % TFA gradientu 30 min. Po 9,83 min. eliuuojamas 3-metil-1-(3-amido-4-formilhidrazon)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-sulfamido)fenil)fenil)-karboksamidas (14 mg); DSGMS (M + H)+ rasta: 518,1634; išskaičiuota: 518,1610. Po 10,75 min. eliuuojamas norimas 27 pavyzdžio junginys (2,8 mg); DSGMS (M + H)+ rasta: 500,1511; išskaičiuota: 500,1505.

[0415] 28 pavyzdys

[0416] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[[ 5-[( 2'- aminosulfonil) fenil] pirid- 2-il] aminokarbonil]- 5-( metilsulfonilaminometil) izoksazolinas

[0417] 3-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 5-( azidometil)- 5-( karbometoksi) izoksazoHno gavimas

[0418] 3-Ciano-4-fluorbenzaldehidas (5,00 g) ir hidroksiamino hidrochloridas (2,90 g, 1,25 ekv.) ištirpinami etanolyje (100 ml) ir piridine (100 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 45 min. Tirpikliai nugarinami, ir ruda alyva paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunamas 3-ciano-4-fluorbenzaldehidoksimas (5,03 g). Cl masių spektras z (santyk. intensyvumas) 165 (M + H, 100).

[0419] J metilo (2-brommetil)akrilato (20,0 g) tirpalą DMSO (200 ml) pridedama natrio azido (10,7 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 2 vai. Reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunamas metilo (2-azidometil)akrilatas (14,1 g).

[0420] j 3-ciano-4-fluorbenzaldehidoksimo (4,30 g) tirpalą CH₂CI₂ (150 ml) pridedama metilo (2-azidometil)akrilato (4,33 g). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje, po to intensyviai maišant sulašinamas NaOCI (66 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros (2 vai). Šis mišinys plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuuoiamą CH₂CI₂, ir gaunamas grynas 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(azidometil)-5-(karbometoksi)izoksazolinas (2,45 g). ¹H BMR (CDCI₃) 5 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) m.d.; NH₃-CI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 321 [(M + NH4)+. 100],

[0421] 3-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 5-( aminometil)- 5-( karbometoksi) izoksazolino hidrochlorido gavimas

[0422] J 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(azidometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino (2,14 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama trietiifosfito (1,45 ml). Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 5 vai. THF nugarinamas, o liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Džiovinama MgSCU ir sukoncentruojama iki geltonos alyvos. Po to ši alyva ištirpinama 4N HCI dioksane (30 ml) ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama eterio. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 1,15 g hidrochlorido. 1H BMR (DMSO) 5 8,36 (pl. 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 279,9 (M + H. 100).

[0423] 3-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 5-( metilsulfonilaminometil)- 5-( karbometoksi)-izoksazolino gavimas

[0424] | 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(aminometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino hidrochlorido (1,15 g) tirpalą CH₂CI₂ (50 ml) pridedama trietilamino (1,27 ml) ir metansulfonilchlorido (0,31 ml). Mišinys maišomas kambario temparatūroje N₂ atmosferoje 1 vai. Mišinys praskiedžiamas CH₂CI₂ ir plaunamas vandeniu, 1N vandenine HCI ir sočiu NaHC0₃. Džiovinama MgS0₄ ir sukoncentruojama iki geltonos kietos medžiagos (1,13 g). ¹H BMR (CDCI3) 5 7,92 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 377,9 (M + H, 100).

[0425] 3-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 5-( metilsulfonilaminometil)- 5-( hidroksikarbonil)-izoksazolino gavimas

[0426] j 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(karbometoksi)izoksazolino (1,13 g) tirpalą THF (50 ml) pridedama LiOH (3,50 ml 1N vandeninio tirpalo). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje V₂ vai. Tirpiklis nugarinamas, gauta medžiaga praskiedžiama vandeniu ir parūgštinama kone. HCI. Po to ekstrahuojama EtOAc, organinis tirpalas džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojamas iki gelsvos putų pavidalo liekanos (0,98 g). 'H BMR (DMSO-d₆) 5 8,17 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,69 (pl, 2H), 3,01 (s, 3H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 339^8 (M-H, 100).

[0427] 3-( 3- Ciano- 4- fluorfenil)- 5-[[ 5-[( 2'- t' butilaminosulfonil) fenil]- pirid- 2-il] aminokarbonil]- 5-( metilsulfonilaminometil) izoksazolino gavimas

[0428] | 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(hidroksi-karbonil)izoksazolino (0,33 g) tirpalą CH₃CN (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,22 ml), po to keletas lašų DMF, Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas, pridedama tolueno, po to nugarinama iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga džiovinama vakuume. Po to ji ištirpinama CH₂CI₂ (20 ml), pridedama [2-(t-butilaminosulfonil)fenil]-2-aminopiridino (0.30 g), po to DMAP (0,30 g). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 16 vai. Praskiedžiama CH₂CI₂ ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgS0₄ ir sukoncentruojama. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant 1:1 EtOAc/CH₂Cl₂, ir gaunama 0,11 g norimo produkto. ¹H BMR (CDCI₃) 5 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1 H), 7.98-7,83 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) m.d.; ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 629,0 (M-H, 100).

[0429] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[[ 5-[( 2'- aminosulfonil) fenil]- pind- 2-il] aminokarbonil]- 5-( metilsulfonilaminometil) izoksazolino gavimas

[0430] J acetono oksimo (28,0 mg) tirpalą DMF (2 ml) švirkštu pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 0,44 ml). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 15 min. ir supilamas 3-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]-pirid-2-il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)-izoksazolino (0,16 g) tirpalas- DMF (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per n akt j. Reakcijos tirpalui suskaldyti pridedama vandeninio NH₄CI. Mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojamas iki alyvos.

[0431] Ši alyva ištirpinama etanolyje (8 ml) ir metanolyje (2 ml). Pridedama vandeninės HCI (18 %, 2 ml). Mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Tirpikliai nugarinami, liekana ištirpinama CH₃CN ir gryninama HPLC metodu

[0432] (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama 0,05 % TFA H₂O/CH₃CN) ir gaunama 50 mg baltos kietos medžiagos, kuri yra TFA druska. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 641,9 (M-H, 100).

[0433] Aukščiau gauta kieta medžiaga virinama su grįžtamu šaldytuvu su 5 ml TFA N₂ atmosferoje V2 vai. Tirpikliai nugarinami, liekana ištirpinama CH₃CN ir gryninama HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama 0,05 % TFA H₂O/CH₃CN) ir gaunama 31 mg baltos kietos medžiagos, kuri yra TFA druska. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m, 4H), 2,98 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 585,8 (M-H, 100).

[0434] 29 pavyzdys

[0435] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2- fIuor- 4-morfolinofenil] aminokarbonil] pirazolas

[0436] 2,4-difluornitrobenzeno (10,0 ml) ir morfolino (17,4 ml) tirpalas THF (100 ml) maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS 04 ir koncentruojamas. Gauta kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant 20-50% EtOAc heksane, ir gaunama 18,1 g 4-fluor-2-morfolinonitrobenzeno ir 1,81 g 2-fluor-4-morfolinonitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 227, 1 (M + H. 100).

[0437] 2-Fluor-4-morfolinonitribenženas (1,80 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (9₄ mg). Mišinys padedamas į hidrogenizatorių

[0438] (276 kPa) 2,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Sukoncentravus filtratą, gaunama 1,51 g kietos medžiagos. ^]H BMR (CDCI₃) 5 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (pl. 2H), 3,02 (t, 4H) m.d.

[0439] v

[0440] ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 197,1 (M-H, 100).

[0441] 3-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 3- fluor- 4- morfolinofenil]-aminokarboniljpirazolo gavimas

[0442] Šis junginys kaip TFA druska pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 2-fluormorfolinanilino pagal 26 pavyzdyje aprašytas metodikas. ¹H BMR (DMSO-d_e) 5 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,15 (t, 4H) m.d, ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 491,2 (M + H, 100),

[0443] 30 pavyzdys

[0444] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-( 2'- izopropilimidazol-1'- il) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0445] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₅) 5 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,28 (m, 1H), 1,39 (d, 6H) m.d, ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496,3 (M + H, 100).

[0446] 31 pavyzdys

[0447] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-( 2'- etilimidazol- 1'-il) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0448] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,00 (kv, 2H), 1,29 (d. 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 482,2 (M + H, 100).

[0449] 32 pavyzdys

[0450] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'-dimetilaminometil) imidazol- 1'- il] fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0451] j 4-fluornitrobenzeno (7,87 g) ir 2-imidazol-karboksaldehido (5,90 g) tirpalą DMF (60 ml) pridedama K₂C0₃ (9,26 g). Mišinys šildomas 80 °C

[0452] temperatūroje N₂ atmosferoje 16 vai. Mišinys supilamas į vandeni, ir nufiltravus nuosėdas gaunama 6,70 g geltonos kietos medžiagos. Po to filtratas ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojama iki geltonos kietos medžiagos. Abi partijos buvo identifikuotos kaip 4-[(2'-karboksaldehid)imidazol-1'-il]nitrobenzenas. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 218 (M + H, 100).

[0453] 4-[(2'-Karboksaldehid)imidazol-1'-il]nitrobenzeno (3,00 g) ir dimetilamino (32 ml 40 % vandeninio tirpalo) mišinys metanolyje (50 ml) maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje ¹/₂ vai. Dalimis pridedama NaBH₄ (1,56 g). Sudėjus NaBH4, reakcijos mišinys šildomas 56 °C temperatūroje 2 va!. Į reakcijos mišinj jpilama sotaus NaCI tirpalo, po to ekstrahuojama CH₂CI₂. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sukoncentravus gaunama 1,96 g 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 247,2 (M + H. 100).

[0454] 4-[(2'-Dimetilaminometil)imidazol-1'-il]nitrobenzenas (1.96 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,20 g). Mišinys padedamas j hidrogenizatorių (207 kPa) 12 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Po to medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant 20 % metanoliu CH₂CI₂, ir gaunama 1,30 g 4-[(2^:-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]anilino. ¹H BMR (CDCI₃) 5 7,25 (dd, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (p!, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 217,2 (M + H, 100).

[0455] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'- dimetilaminometil)-imidazol- 1'- il] fenil] aminokarbonil] pirazolo gavimas

[0456] Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2^:-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]anilino kaip TFA d'ruska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 10,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,36 (d,

[0457] 1H), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 511,2 (M + H, 100).

[0458] 33 pavyzdys

[0459] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'-metoksimetil) imidazol- 1'- il] fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0460] 4-[( 2'- Metoksimetil) imidazol- 1'- ilJanilino gavimas

[0461] 4-[(2'-Karboksaidehid)irnidazol-1'-i!]nitrobenzenas (3,00 g) ištirpinamas metanolyje (50 ml). Dalimis pridedama NaBH4 (1,56 g). Sudėjus NaBH₄, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12 vai. Metanolis nugarinamas ir pridedama vandens. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus gaunama 1,90 g 4-[(2'-hidroksimetil)imidazol-1'-il]nitrobenzeno. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 8,39 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,60 (t. 1H), 4,48 (d, 2H), AP masių spektras z (sant. intensyvumas) 220,1 (M + H, 100).

[0462] 4-[(2'-Hidroksimetil)imidazoM'-il]nitrobenzenas (1,70 g) ištirpinamas CH₂CI₂. Pridedama trietilamino (1,62 ml), o po to metansulfonilchlorido (0,76 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama metanolyje (100 ml) ir pridedama NaOMe (10 ml 20 % tirpalo metanolyje). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 12-vai. Tirpiklis nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp vandens ir CH₂CI₂. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunama 1,60 g 4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]nitrobenzeno. ¹H BMR (CDCI₃) 6 8,39 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,45 (s! 2H), 3,42 (s, 3H). ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 234,1 (M + H, 100).

[0463] 4-[(2'-Metoksimetil)imidazol-1'-il]nitrobenzenas (1,78 g) ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,20 g). Mišinys padedamas j hidrogenizatorių (276 kPa) 20 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant 5 % metanoliu CH₂CI₂, ir

[0464] gaunama 0,67 g 4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]anilino. 'H BMR (CDCI₃) 5 7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (pl, 2H), 3,35 (s, 3H). ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 204,2 (M + H, 100).

[0465] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'- metoksimetil) imidazol-1 '- il] fenil] aminokarbonil] pirazolo gavimas

[0466] Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]anilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (acetonas-d_s) 5 10,39 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 498,2 (M + H, 100).

[0467] 34 pavyzdys

[0468] 1-( 3'- AminobenzizoksazoI- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'-dimetilaminometil) imidazol- 1'- il]- 2- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0469] 4-[( 2'- Dimetilaminometil) imidazol- 1'- il]- 2- fluoranilino gavimas

[0470] 2-lmidazolkarboksaldehidas (1,00 g) ir dimetilaminas (10 ml 40 % vandeninio tirpalo metanolyje) maišomi kambario temperatūroje N₂ atmosferoje ¹/₂ vai. Dalimis pridedama NaBH₄ (1,18 g). Sudėjus NaBH₄, reakcijos mišinys šildomas 56 °C temperatūroje 2 vai. J reakcijos mišini jpilama sotaus NaCI tirpalo, po to ekstrahuojama CH₂CI₂. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sukoncentravus gaunamas 2-(dimetilaminometil)imidazolas, kuris yra geltona alyva, 'H BMR (CDCI₃) 5 6,97 (s. 2H), 3,61 (s, 2H), 2,28 (s, 6H) m.d.

[0471] Aukščiau aprašyta alyva ištirpinama DMF (10 ml) ir pridedama KO-t-Bu (10,5 ml 1M tirpalo THF). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje ¹/₂ vai. Po to jis sulašinamas j 2,4-difluornitrobenzeno (1,14 ml) tirpalą DMF (10 ml). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 2 vai. Šis mišinys supilamas j vandeni ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojamas iki geltonos alyvos. Gauta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuuojant EtOAc, ir gaunama 1,11 g 2-fluor-4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1 '-iljnitrobenzeno ir 4-fluor-2-[(2-dimetilaminometil)imidazol-l'-il]nitrobenzeno mišinio (1:5). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 265,2 (M + H, 100).

[0472] Aukščiau gautas mišinys ištirpinamas metanolyje (100 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (0,₁5 g). Mišinys padedamas j hidrogenizatorių (276 kPa) 8 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Filtratas sukoncentruojamas. Po to abu regioizomerai atskiriami HPLC metodu (C 18 atvirkštinė fazė, eliuuojama 0,05 % TFA H₂0/CH₃CN), ir gaunama 80 mg 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluoranilino ir 0,48 g 2-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-4-fluoranilino. ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 235,2 (M + H, 100).

[0473] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-[( 2'- dimetilaminometil)-imidazol- 1'- il]- 2- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolo gavimas

[0474] Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 4-[(2:-dimetilaminometil)imidazol-1 '-ilj-2-fluoranilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 9,95 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m. 4H), 7,44 (d. 1H), 7,36 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 529,2 (M + H, 100).

[0475] 35 pavyzdys

[0476] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[( 2- metoksi- 4-( 2'-metilimidazol- 1'- il) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0477] 5-Fluor-2-nitrofenolio (2,03 g) ir 2-metilimidazolo (2,14 g) tirpalas CH₃CN (50 ml) maišomas virinant su grjžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant 0-10 % MeOH/CH₂CI₂, ir gaunama 2,21 g 5-(2'-

[0478] metilimidazol-1-il)-2-nitrofenolio. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 220.1 (M + H. 100).

[0479] 5-(2'-Metilimidazol-1-il)-2-nitrofenolis (1,16 g) ištirpinamas DMF (30 ml). j ši tirpalą pridedama K₂C0₃ (0,92 g) ir jodmetano (0,33 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 6 vai. Reakcijos mišinys supilamas i 100 ml vandens, ekstrahuojamas EtOAc (4'x 50 ml), džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunama 0,25 g 2-metoksi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)nitrobenzeno. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 234.2 (M + H, 100).

[0480] 2-Metoksi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)nitrobenzenas (0,25 g) ištirpinamas metanolyje (20 ml) ir pridedama 10 % Pd/C (29,3 mg). Mišinys padedamas j hidrogenizatorių (276 kPa) 4 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir perplaunama metanoliu. Sukoncentravus filtratą, gaunama 0,27 g norimo junginio. 'H BMR (CDCI₃) o 2,32 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (pl, 2H, NH₂), 6,68 (t, 1H. J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 6,72 (m, 2H, aromatiniai H), 6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz, imidazolo H), 6,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz, imidazolo H) m.d. ESI masių spektras z (sant. intensyvumas) 204,2 (M + H, 100).

[0481] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[( 2'- metoksi- 4-( 2'-metilimidazol- 1'- il) fenil] aminokarbonil] pirazolo gavimas

[0482] Šis junginys pagaminamas iš 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties ir 2-metoksi-4-(2'-metilimidazol-1'-il]anilino kaip TFA druska pagal 26 pavyzdyje aprašytą metodiką. ¹H BMR (DMSO) 5 2,53 (s, 3H, CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 7,17 (dd, 1H. J = 10.0 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,35 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 7,60 (s, 1H, pirazdo H), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,76 (d, 1H, J = 1,8 Hz, imidazolo H), 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz, imidazolo H), 7,90 (pl, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 10,15 (pl, 1H, CF₃CO₂H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 498,3 (M + H, 100).

[0483] 36 pavyzdys

[0484] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-( 2'- izopropilimidazol-1'- il)- 2- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0485] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodika, ¹H BMR (aceionas-d₆) 5 10,02 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m, 1H), 1,40 (d, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 514,2 (M + H, 100).

[0486] 37 pavyzdys

[0487] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[[ 4-( 2'- etilimidazol- 1'- il)-2- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0488] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ^ BMR (acetonas-d_s) 5 9,99 (s, 1 H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m, 7H), 3,04 (kv, 2H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 500,2 (M+H, 100).

[0489] 38 pavyzdys

[0490] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-( 2'- etilimidazol- 1'- il)- 2-fluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0491] Šis junginys pagaminamas kaip . TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 9,63 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 3,04 (kv, 2H), 2,73 (kv, 2H), 1,33 (t, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 460,2 (M + H, 100).

[0492] 39 pavyzdys

[0493] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-[( 2'- metoksimetil) imidazol- 1'-il] fenil] aminokarboniI] pirazolas

[0494] Sis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO) 5 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 458,3 (M + H, 100).

[0495] 40 pavyzdys

[0496] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-[( 2'-dimetilaminometil) imidazol- 1'- il] fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0497] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (CD.OD) 6 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (kv, 2H), 1,37 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 471,3 (M + H, 100).

[0498] 41 pavyzdys

[0499] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-[( 2'- metil) benzimidazol- 1'-il] fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0500] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,67 (m. 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1 H), 2,76 (kv, 2H), 1,31 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 478,2 (M + H, 100).

[0501] 42 pavyzdys

[0502] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- etilimidazol- 1'- ilfenil)-aminokarbonil] pirazolas

[0503] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,64 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,02 (kv, 2H), 2,75 (kv, 2H), 1,30 (tt, 6H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 442,2 (M + H, 100).

[0504] 43 pavyzdys

[0505] 1-( 3'- Aminobenzizoksazo!- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-( 2'- etilimidazol- r- il)- 2, 5-difluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0506] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 9,80 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (pl, 2H), 2,70 (kv, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 464,2 (M + H, 100).

[0507] 44 pavyzdys

[0508] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2- fluor- 4- morfolinofenil)-aminokarbonil] pirazolas

[0509] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 9,08 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,07 (pl, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (kv, 2H), 1,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 451,2 (M+H, 100).

[0510] 45 pavyzdys

[0511] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- izopropilimidazol- 1'- ilfenil)-aminokarboniljpirazolas

[0512] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 10,15 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,74 (kv, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 456,3 (M + H, 100).

[0513] 46 pavyzdys 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-( 2'- metilimidazol- 1'- il)- 2-fluorfenil] aminokarbonil] pirazolas

[0514] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d_s) 5 9,67 (s. 1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (dd, 1 H), 7,71-7,48 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 2,79 (kv, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 446,2 (M + H, 100).

[0515] 47 pavyzdys

[0516] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- amino[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0517] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 'H BMR (DMSO-d_s) 5 10,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (kv, 2H), ₁,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 540,2 (M + Na, 100).

[0518] 48 pavyzdys

[0519] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- nitro-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0520] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 'H BMR (DMSO-d₆) 5 10,91 (s, 1H). 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (pl, 2H), 2,71 (kv, 2H), 1,2₅ (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 548,2 (M + H, 100).

[0521] 49 pavyzdys

[0522] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 4-( 2'- metilimidazol- 1'- il)-fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0523] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d₆) 5 10,13 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,68-7,61

[0524] (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,74 (kv, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 428,2 (M + H, 100).

[0525] 50 pavyzdys

[0526] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 2- dimetil- 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0527] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (acetonas-d_e) 5 9,31 (pl, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (dd. 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (pl, 2H), 3,53 (pl, 4H), 2,73 (kv, 2H), 2,62 (s, 6H), 1,92 (pl, 4H), 1,30 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488,0 (M + H, 100).

[0528] 51 pavyzdys

[0529] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 2- pirolidino- 4-( N-piroIidinokarbonil) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0530] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 5 9,90 (pl, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (pl, 4H), 2,64 (kv, 2H), 1,78 (m, 8H), 1,24 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 513,9 (M+H, 100).

[0531] 52 pavyzdys

[0532] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 2- fluor- 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil] aminokarbonil] pirazolas

[0533] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (CDCI₃) 5 8,35 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (pl, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,76 (kv, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 463,0 (M + H, 100).

[0534] 53 pavyzdys

[0535] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0536] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO-d.₃) 5 10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H), 7,40-7,23 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2.67 (kv, 2H), 1,25 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 542,9 (M+Na, 100).

[0537] 54 pavyzdys

[0538] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 5-[ 2'- metilsulfonil) fenil] pirimid-2- il] aminokarbonil] pirazolas

[0539] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką, ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 11,34 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (kv, 2H), 1,29 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 525,9 (M + Na, 100).

[0540] 55 pavyzdys

[0541] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[( 2'- metilsulfonil) 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il] aminokarbonil] pirazolas

[0542] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,61 (m, 3H), 7,55-7,₄7 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (kv, 2H), ₁,28 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 541,9 (M + Na, 100).

[0543] 56 pavyzdys

[0544] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- etil- 5-[[ 5-[( 2'- aminosu! fonil) fenil] pirid-2- il] aminokarbonil] pirazolas

[0545] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (CD₃OD) 5 8,51 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (kv, 2H), 1,39 (t, 3H) m.d. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 502,0 (M-H, 100),

[0546] 57 pavyzdys

[0547] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[[( 2'- metilsulfonil)- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il] aminokarbonil] tetrazolas

[0548] J 2-fluor-5-nitrobenzonitrilo (5,20 g) suspensiją etanolyje (150 ml) pridedama 5 % Pd/C (1,00 g). Reakcijos mišinys padedamas j hidrogenizatorių (345 kPa) 10 min. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus filtratą gaunama 4,25 g 5-amino-2-fluorbenzonitrilo. ¹H BMR (CDCI₃) 8 3,75 (pl, 2H, NH₂), 6,83 (m, 2H, aromatiniai H), 6,99 (m, 1H, aromatinis H), GC masių spektras z (santyk. intensyvumas) 137 (M + H, 100).

[0549] | 5-amino-2-fluorbenzonitrilo (3,75 g) ir Et₃N (4,22 ml) tirpalą CH₂CI₂ (100 ml) per 10 min sulašinamas etiloksalilo chloridas (3,08 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 1,5 vai. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), nufiltruojamas per fazes atskiriantį popierių ir nugarinamas. Liekana ištirpinama 20 ml CH₂CI₂ ir pridedama 100 ml heksano. Tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje per savaitgali. Nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos heksanu, ir išdžiovinus vakuume gaunama 5,43 g 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-oksoacto rūgšties etilo esterio. ¹H BMR (CDCI₃) 5 1,44 (t, 3H, J = 7,2 Hz, OCH₂CH₃), 4,44 (kv, 2H, J = 7,0 Hz, OCjH2CH3), 7,26 (t, 1H, J = 3,8 Hz, aromatinis H), 7,82 (m, 1H, aromatinis H), 8,04 (m, 1 H, aromatinis H),

[0550] 8,97 (pl, 1H, NH). DCI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 237,1 (M + H, 6,6), 254,0 (M + Na, 100).

[0551] Trifenilfosfino (10,89 g) tirpalas CCU (100 ml) maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Sudedamas 1-(3-ciano-4-fJuorfenil)-oksoacto rūgšties etilo esteris (4,86 g) CCU (50 ml), ir reakcijos mišinys maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu N₂ atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas nugarinamas ir liekana ištirpinama CH₃CN (200 ml). Pridedama natrio azido (1,34 g), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana ištirpinama EtOAc (100 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), džiovinamas MgSO_^ ir nugarinamas. Negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant CH₂CI₂, ir gaunama 1,85 g norimo junginio. ¹H BMR (CDCI₃) 5 1,44 (t, 3H. J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃), 4,50 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃). 7,47 (t, 1H, J = 3.8 Hz, aromatinis H), 7,81 (m, 1H, aromatinis H), 7,87 (m, 1H, aromatinis H).

[0552] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[[( 2'- metilsulfonil)- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il] aminokarbonil] tetrazolo gavimas

[0553] Į [(2'-metilaminosulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il]amino (0,23 g) tirpalą bevandeniame CH₂CI₂ (15 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,60 ml, 2M heptane). Reakcijos mišinys maišomas - kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Supilamas etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-tetrazolkarboksilato (0,20 g) tirpalas bevandeniame CH₂CI₂ (10 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 5 ml 1N HCI, ir praskiedžiama CH₂CI₂ (30 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 25 ml), nufiltruojamas per fazes atskirianti popierių, ir nugarinus gaunama 0,21 g 1-(3^:-ciano-4'-fluorfenil)-5-[[(2'-metilsu!fonil)-3-fluor-[1T]-bifen-4-iljaminokarboniljtetrazofo. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 479,1 (M-H, 100).

[0554] j acetono oksimo (59,3 mg) tirpalą 5 ml bevandenio DMF pridedama kalio tret-butoksido (1,20 ml, 1M THF), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 15 min. Supilamas 1-(3'-ciano-4'-fluorfenil)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluor-[1 T]-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo (0,19 g) tirpalas 10 ml bevandenio DMF, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu NH4CI, supilamas i 50 ml vandens ir ekstrahuojamas EtOAc (3x50 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami vandeniu (2 x 25 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 25 ml), džiovinami MgS0₄ ir nugarinamas tirpiklis. Negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikageli. eliuuojant 2 % MeOH CH₂CI₂, ir gaunama 0,10 g baltos kietos medžiagos. | šios medžiagos (0,10

[0555] g) suspensiją 10 ml EtOH pridedama 4 ml18 % vandeninės HCI. Tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje N₂ atmosferoje 1 vai., po to atšaldomas iki

[0556] kambario temperatūros. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunama 71,7 mg 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-f_luor-[¹T]-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 2,93 (s, 3H, CH₃), 6,66 (pl, 2H, NH₂), 7,25 (d, 1H, J = 9.8 Hz, aromatinis H), 7,77 (t, 1H, J = 6,2 Hz. aromatinis H), 7,89 (d. 1H, J = 9,0 Hz, aromatinis H), 8,09 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatinis H), 8,20 (s, 1H, aromatinis H), 11,26 (s, 1H, NH). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 492,1 (M-H, 100).

[0557] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluor-[1T]-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolas (58,2 mg) ištirpinamas 20 ml MeOH ir supilamas metansulfonrūgšties (1,18 ml, 0,1 M THF) tirpalas. Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje N₂ atmosferoje 2 vai. ir nugarinamas. Liekana ištirpinama vandenyje, ir nugarinus gaunama 55,6 g norimo junginio, kuris yra metansulfonrūgšties druska. ¹H BMR (DMSO-d_s) 5 2,37 (s, 3H, CH₃SO₃H), 2,93 (s, 3H, CH₃), 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz, aromatinis H), 7,40 (d, 1H, J = 9,2 Hz, aromatinis H), 7,42 (d, 1 H, J = 11,1 Hz, aromatinis H), 7,72 (m, 3H, aromatiniai H), 7,78 (m, 1H, aromatinis H), 7,89 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J

[0558] = 2,0 Hz, aromatinis H), 8,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatinis H), 8,21 (d, 1H, J

[0559] v

[0560] = 1,9 Hz, aromatinis H), 11,27 (s, 1H, CH₃SO₃H). APCI masių spektras z 494,1 (M+H). DSGMS (Q-TOF) išskaičiuota 494,104677, rasta 494,105900.

[0561] 58 pavyzdys

[0562] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[[ 4-( 2'- metilimidazol- 1'- il) fenil]-aminokarbonil] tetrazolas

[0563] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 6 6,65 (pl, 2H, NH₂), 7,62 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatiniai H), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 7,75 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 7,86 (d, 1H, J = 2,2 Hz, imidazolo H), 7,93 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,0 Hz, imidazolo H), 8,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatiniai H), 8,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 11,72 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 402,2 (M + H, 100).

[0564] 59 pavyzdys

[0565] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] tetrazolas

[0566] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. 'H BMR (DMSO-d_s) 5 6,65 (pl, 2H, NH₂), 7,27 (pl, 2H, NH₂), 7,30 (d, 1 H, J = 7,3 Hz, aromatinis H), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatiniai H), 7,59 (m, 2H, aromatiniai H), 7,71 (d, 1H, J = 9,1 Hz, aromatinis H), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 7,90 (d, 1H, J = 8,8 flz, aromatinis H), 8,20 (s, 1H, aromatinis H), 11,49 (s, 1 H, CF₃C0₂H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 474,9 (M + H, 100).

[0567] 60 pavyzdys

[0568] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2- fluor- 4-( N- pirolidinokarbonil) fenil)-aminokarbonil] tetrazolas

[0569] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką

[0570] V

[0571] metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) 6 1,83 (m, 4H, CH₂), 3,39 (t, 2H, J = 6,2 Hz, CH₂), 3,45 ( t, 2H, J = 6,4 Hz, CH₂), 6,65 (pl, 2H, NH₂), 7,39 (d, 1H, J = 8,5

[0572] Hz, aromatinis H), 7,47 (dd, ₁H, J = 11,0 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatinis H), 7,86 (dd, 2H, J = 9,2 Hz, J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 8,20 (d, 1H, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 11,25 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 436,8 (M + H, 100). DSGMS (Q-TOF) išskaičiuota 437,148590, rasta 437,149700.

[0573] 61 pavyzdys

[0574] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2-( N- pirolidino)- 4-( N-pirolidinokarbonil) fenil) aminokarbonil] tetrazolas

[0575] Šis junginys pagaminamas kaip TFA druska pagal analogišką metodiką. ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 1,84 (m, 8H, CH₂), 3,17 (m, 4H, CH₂), 3,41 (m, 4H, CH₂), 6,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,02 (s, 1H, aromatinis H), 7,46 (t, 1H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatiniai H), 7,86 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatiniai H), 8,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 10,69 (s, 1H, CF₃CO₂H). ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488,1 (M + H, 100).

[0576] 62 pavyzdys

[0577] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 5-[[( 2'- aminosulfonil)- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il] aminokarbonil] tetrazolo trifluoracetatas

[0578] 7-Aminoizochinolinas (4,81 g, 33,4 mmol) ( J. Chem. Soc. 1951, 2851) ištirpinamas 100 ml dichlormetano azoto atmosferoje. J šj izochinolino tirpalą pridedama trietilamino (5,60' ml, 40,2 mmol, 1,2 ekv.). Per 30 min. sulašinamas etiloksalilo chloridas (4,10 ml, 36,7 mmol, 1,1 ekv.), ir reakcijos mišinys maišomas 60 min. kambario temperatūroje. Tirpalas praskiedžiamas 100 ml dichlormetano, plaunamas vandeniu (2 x 50 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), nufiltruojamas per fazes atskirianti poprierių, ir nugarinus gaunama gelsva kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga ištirpinama 50 m! dichlormetano ir pridedama heksanų (100 ml). Gautos nuosėdos

[0579] nufiltruojamos, ir išdžiovinus vakuume gaunamas [(izochinol-7'-il)amino]oksoacto rūgšties etilo esteris, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (7,60 g, 93 % išeiga). ^ BMR (CDCI₃) 5 1,47 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃), 4,47 (kv, 2H, OCH₂CH₃), 7,63 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, aromatinis H), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,50 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatinis H), 8,52 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 9,13 (pl, 1 H, NH), 9,27 (s, 1H, aromatinis H). C,₃H₁₂N₂O₃ 244,25.

[0580] Trifenilfosfino (17,65 g, 67,3 mmol, 2 ekv.) tirpalas 500 ml anglies tetrachlorido maišomas 0 °C temperatūroje 60 min. Pridedama [(izochinol-7'-il)amino]oksoacto rūgšties etilo esterio (8,15 g, 33,4 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. Tirpalas atvėsinamas iki kambario temperatūros ir nufiltruojamos nuosėdos. Filtratas nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama 125 ml acetonitrilo. Pridedama natrio azido (2,17 g, 33,4 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir gauta liekana ištirpinama 200 ml etilacetato. Šis etilacetatinis tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), džiovinamas magnio sulfatu ir nugarinamas. Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant 1:1 etilacetatu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (3,85 g. 43 % išeiga). ¹H BMR (CDCI₃) 5 1.23 (t, 3H, J = 7,7 Hz, OCH₂CH₃), 4,39 (kv, 2H, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃), 7,98 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = ,2,2 Hz, aromatinis H), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatinis H), 8,55 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 8,69 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatinis H), 9,47 (s, 1H, aromatinis H). C13H11N5O2 269,26.

[0581] 1 -( 1 '- Aminoizochinol- 7'- il)- 5-[[( 2'- aminosulfonil)- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il] aminokarbonil] tetrazolo trifluoracetato gavimas

[0582] j (2'-tret-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il]amino (0,40 g, 1,24 mmol) tirpalą 15 ml bevandenio dichlormetano azoto atmosferoje pridedama trimetilaliuminio (3,00 ml, 6,00 mmol, 2M heptane). Tirpalas maišomas 15 min. kambario temperatūroje. Lėtai supiilama^s etilo 1-(izochinol-7'-il)-5-tetrazolkarboksilato (0,35 g, 1,30 mmol) tirpalas 15 ml bevandenio

[0583] dichlormetano, ir reakcijos mišinys maišomas 16 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys skaldomas 5 ml 1N vandenilio chlorido rūgšties ir praskiedžiamas 20 ml dichlormetano. Atskiriamos fazės, ir dichlormetano fazė plaunama vandeniu (2 x 20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 20 ml), džiovinama magnio sulfatu ir nugarinama. Negryna medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant 0-30 % etilacetatu dichlormetane, ir gaunamas 1-(izochinol-7'-il)-5-[(2'-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]tetrazolas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (0,23 g, 33 % išeiga). 'H BMR (CDCb) 8 1,05 (s, 9H, tret-butilas), 7,29 (d, 3H, J = 1,6 Hz, aromatiniai H), 7,42 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,52 (td, 1H, J = 4,0 Hz, J = 1,4 Hz, aromatinis H), 7,56 (td, 1H, J = 7,4 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,81 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 8,07 (d, 1 H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 8,31 (pl, 1H, NH), 8,34 (t, 1 H, J = 8,0 Hz, aromatinis H), 8,72 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatinis H), 9,42 (s, 1H, aromatinis H), 9,47 (pl, 1H, NH). MS(ES+): 546,3 (M + H)+. C₂₇H₂₄FN₇O₃S 545,57.

[0584] 1-(lzochinol-7^:-il)-5-[(2^:-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-karbonilaminojtetrazolas (0,12 g, 0,220 mmol) ištirpinamas 50 ml dichlormetano. Pridedama meta-chlorperbenzenkarboksirūgšties (>60 %)

[0585] (90,1 mg, 0,313 mmol, 1,4 ekv.), ir reakcijos mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 4 vai. Tirpalas supilamas j 20 ml-sotaus natrio rūgščiojo karbonato. Fazės atskiriamos, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 25 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami vandeniu (2 x 20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 x 25 ml), nufiltruojami per fazes atskirianti popierių, ir nugarinus gaunamas N-oksidas, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. MS (ES+): 584,2 (M + Na) + . Šis N-oksidas ištirpinamas 10 ml bevandenio piridino ir pridedama tozilchlorido (63,3 mg, 0,332 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Šis reakcijos mišinys supilamas ant susmulkinto ledo ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami sočiu NaCI tirpalu (1 x 50 ml), džiovinami magnio sulfatu, ir nugarinus gaunama geltona putų pavidalo liekana. Ši liekana

[0586] ištirpinama 20 ml dichlormetano ir nugarinus gaunamas 1-aminoizochinolino produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (0,07 g, 57 % išeiga). ¹H BMR (CDCI_s) 6 1,06 (s, 9H, tret-butilas), 4,01 (pl, 1H, NH), 5,42 (pl, 2H, NH₂), 7,13 (d, 1 H, J = 5,8 Hz, aromatinis H), 7,26 (m, 2H, aromatiniai H), 7,38 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 7,50 (td, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,58 (td, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, aromatinis H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, aromatinis H), 7,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,05 (d, 1 H, J = 5,9 Hz, aromatinis H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatinis H), 8,18 (s, 1 H, aromatinis H), 8,30 (t, 1H, J = 8,2 Hz, aromatinis H). MS(ES + ): 561,2 (M + H) + . C^HasFNsOaS 560,59.

[0587] Šis 1-aminoizochinolinas ištirpinamas 5 ml trifluoracto rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 90 min. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama acetonitrile ir gryninama HPLC metodu (C18 atvirkštinė fazė, eliuuojama acetonitrilu ir vandeniu su 0,05 % trifluoracto rūgšties). Nugarinus tirpiklius, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (45,4 mg, 59 % išeiga). ¹H BMR (DMSO-d₆) 5 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatinis H), 7,34 (d, 3H, J = 6,9 aromatinis H), 7,44 (pl, 1H, NH), 7,62 (m, 4H, aromatiniai H), 7,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz, aromatinis H), 8,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatinis H), 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,28 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, aromatinis H), 8,96 (pl, 1H, NH), 11,38 (pl, 1H, CF₃C0₂H). DSGMS(ES+) išskaičiuota pagal C₂₃H,7FN₈0₃S (M + H)+ 505,1206; rasta 505,1221.

[0588] 63 pavyzdys

[0589] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 5-[[( 2'- metilsulfonil)- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-iI] aminokarbonil] tetrazolo metansulfonatas

[0590] Šis junginys pagaminamas kaip metansulfonatas pagal analogišką metodiką. 1H BMR (DMSO-d₆) 8 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,94 (s, 3H, CH₃), 7,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz, aromatinis H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 aromatinis H), 7,42 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromatiniai H), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatinis H), 7,77 (d, 1H, J^s= 5,9 Hz, aromatinis H), 8,08 (d, 1 H, J ₌ 6,6 Hz, aromatinis H), 8,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatinis H), 8,32 (dd,

[0591] 1H, J = 5,8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatinis H), 8,98 (pl, 1H, NH), 11,42 (pl, 1H, CH₃SO₃H). MS(APCI) 504,2 (M + H) + . DSGMS (Q-TOF) išskaičiuota pagal C₂₄H,₈FN₇0₃S (M + H)+ 504,125413; rasta 504,124200.

[0592] 64 pavyzdys

[0593] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'-aminosulfonilfenil) pirimidin- 2- il) aminokarbonil] pirazolas 11 pavyzdyje gauta pirazolkarboksirūgštis kopuliuojama su amino-2'-t-butilaminosulfonilfenil-pirimidin-2-ilu pagal standartinę chloranhidridų metodiką ir gaunamas kopuliuotas pirimidilamidinis pirmtakas. Šis junginys veikiamas acetono oksimu (NaH/DMF), po to atliekama rūgštinė hidrolizė kaip 11 pavyzdyje, ir gaunamas benzizoksazolo darinys. Atskėlus tret-butilo grupę veikiant TFA (1 ml) 100 °C temperatūroje, po to išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC (acetonitrilas/vanduo: 2% TFA) ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai. ESI masių spektras m/z (santyk. intensyvumas) 545 (M + H, 100). 65 pavyzdys

[0594] 1-( 1'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifIuormetil- 5-[ 4'-[( 2"- metilimidazol- 1"-il) fenil] aminokarbonil] pirazolo TFA druska

[0595] j perplautą THF (3x5 ml) NaH (4,8 g, 120 mmol) suspensiją THF (100 ml) 0 °C temperatūroje supilamas 1-fluor-4-nitrobenzeno (14,1 g, 100 mmol) ir 2-metilimidazolo (8,2 g, 100 mmol) tirpalas THF (50 ml). Mišinys virinamas su grjžtamu šaldytuvu 16 vai. ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. J šj mišinj pridedama EtOAc (200 ml) ir vandens (100 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04, ir sukoncentravus gaunamas negrynas nitro-junginys. Šio tarpinio nitro-junginio tirpalas MeOH (200 ml) veikiamas dujiniu vandeniliu iš baliono,

[0596] v

[0597] pridėjus 5 % Pd ant anglies (1,5 g), kambario temperatūroje 24 vai. Misinys nufiltruojamas, ir sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(2'-metilimidazol-1'-

[0598] lŲanmrias ^10,0 y, ^yo.t 7₀ per uvi siduijcis;, Kuris yra yeisva Mena nieu_^iciyci. ¹H BMR (CDCI₃) 6 7.05 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 6,₄ Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 3,85 (pl, 2H), 2,31 (s, 3H); MS(CI) m/z 174 (M + H, 100).

[0599] I 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (2 g, 6,39 mmol) tirpalą CH₃CN (30 ml) pridedama SOCI₂ (5,1 g, 42,8 mmol), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys sukoncentruojamas garintuvu, ir liekana ištirpinama MeOH (20 ml). Gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min., po to sukoncentruojamas ir gryninamas chromatografuojant per silikagelj eliuuojant CH₂CI₂; gaunamas 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris (1,93 g, 92 %). 'H BMR (CDCI₃) 5 7,78 (dd, J = 5,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,₄ Hz, 1H),7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1 H). 7,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H); ¹⁹F BMR (CDCI₃) 5 -63,01, -104,60; MS(CI) m/z 331 (M + NH4, 100).

[0600] Į acetono oksimo (0,67 g, 9,2 mmol) tirpalą DMF (20 ml) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 9,2 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. Į ši mišini supilamas 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esterio (1,92 g, 6,15 mmol) tirpalas DMF (20 ml), gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai., po to skaldomas vandeniu (10 ml). Šis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (100 ml), EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant 80 % CH₂CI₂ heksane, gaunamas 1-(4'-izopropilidenaminoksii-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties

[0601] metilo esteris (1,53 g, 68 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), ₇,66 (d; J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); ¹⁹F BMR (CDCI3) 5 -62,88; MS(ES + ) m/z 367 (M + H, 100).

[0602] I 1-(4_,-izopropihdenaminoksii-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazol-karboksirūgšties metilo esterio (1,53 g, 4,18 mmol) tirpalą MeOH (13 ml) ir CH₂CI₂ (6 ml) pridedama 18 % HCi (13 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., po to sukoncentruojamas pašalinant organinius tirpiklius, Gautas vandeninis tirpalas neutralizuojamas 2N NaOH iki pH 7 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, ir sukoncentravus gaunamas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris (1,32 g, 96 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CD₃OD) 5 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, J ₌ 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H); ¹⁹F BMR (CD.OD) 5 -64,36; MS(ES + ) m/z 327 (M + H, 100).

[0603] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esterio (260 mg, 0,8 mmol) tirpalas THF (10 ml) veikiamas 2N NaOH (10 ml) kambario temperatūrpje 16 vai. Mišinys parūgštinamas kone. HCI iki pH 3 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, ir sukoncentravus gaunama 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5-if)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgštis (240 mg, 96 %). ¹H BMR (CD₃OD) 5 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz; 1H), 7,35 (s, 1H); 19FBMR (CD3OD) 5 -64,32; MS(ES+) m/z 311 (M + H, 100).

[0604] J 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (240 mg, 0,77 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama 4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilino (133 mg, 0,77 mmol), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmol) ir PyBrop (372 mg, 0,79 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai., ir skaldomas EtOAc (100 ml) ir vandeniu (20 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas 1N HCI (10 ml), 1N NaOH (10 ml), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 3), džiovinamas MgS04 ir koncentruojamas. Liekana gryninama HPLC metodu (CH₃CN-H₂0-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (281 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CD₃OD) 6 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), ₇,65 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,5₄ (s, 3H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 140,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (TFA-CF₃), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -64,21, -77,51 (TFA); MS(ES+) m/z 468,2 (M + H, 100); DSGMS: išskaičiuota 468,1396; rasta 468,1381; analizė (C₂₂Hi₆N₇0₂F₃+1,33 TFA+0,11HCI+1,4H₂0): C, H, N, F, Cl.

[0605] 66 pavyzdys

[0606] 1-(1'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4'-[(2"-metilimidazol-1"-il)-2'-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo TFA druska

[0607] j 4-brom-2-fluoranilino (13,2 g. 100 mmol) tirpalą THF (100 ml) O °C temperatūroje per 30 min. lėtai pridedama LiN(TMS)₂ (1M THF, 200 ml). Kai gautas tirpalas sušyla iki kambario temperatūros, lėtai supilamas di-tret-butildikarbonato (21,8 g, 100 mmol) tirpalas THF (50 ml), pamaišoma 15 min. ir nufiltruojama per silikagelio sluoksnj. Sukoncentravus filtratą ir perkristalinus iš heksano, gaunamas 4-brom-2-fluor-1-tret-butoksikarbonilanilinas (27,7 g, 95 %). ¹H BMR (CDCI₃) 5 8,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (pl, 1H), 1,52 (s, 9H); ¹⁹F BMR (CDCI₃) 5 -130,42; MS(ES + ) m/z 290/292 (M + H, 100).

[0608] | 4-brom-2-fluor-1-tret-butoksikarbonilanilino (2,9 g, 10 mmol) tirpalą THF (20 ml) -78 °C temperatūroje lėtai pridedama n-BuLi (2,5 M, 10 ml_). Pamaišius tirpalą šioje temperatūroje 30 min., pridedama B(OMe)₃ (4,68 g, 45 mmol), ir gautas mišinys per 2 vai. sušildomas iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama EtOAc (150 ml) ir vandenyje (50 ml), parūgštinama 1N HCI iki pH 4 ir nufiltruojama per celito sluoksnj. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas Na₂S0_4l koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH₂CI₂ iki EtOAc), gaunama 3-fluor-4-tret-butoksikarbonilamino-fenilboro rūgštis (1,45 g, 56,9 %), kuri yra balta kieta medžiaga. 'H BMR (CD₃OD) 5 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H). ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -132,66; MS(ES-) m/z 254 (M-H, 100).

[0609] { 3-fluor-4-tret-butoksikarbonilamino-fenilboro rūgšties (1,1 g, 4,35 mmol) tirpalą THF (10 ml) pridedama 2-metilimidazolo (0,36 g, 4,33 mmol), oiridino (3,4 g, 43 mmol), Cu(OAc)₂ (0,79 g, 4,33 mmol) ir 4A molekulinių :inklelių. Pamaišius kambario temperatūroje 16 vai., gautas mišinys _Draskiedžiamas EtOAc (100 ml) ir nufiltruojamas per silikagelio sluoksnj.

[0610] Filtratas sukoncentruojamas ir veikiamas 3M HCI EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje 1 vai., po to pridedama vandens (20 ml). Vandeninis sluoksnis neutralizuojamas 1N NaOH iki pH 8 ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂S04 ir sukoncentravus gaunamas 2-fluor-4-(2'-metilimidazol-1 '-il)anilinas (0,4 g, 48,5 % per abi stadijas). ¹H BMR (CD₃OD) 5 7,25 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -135,71; MS(ES + ) m/z 192 (M + H, 100).

[0611] J 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (130 mg, 0,42 mmol) tirpalą DMF (15 ml) pridedama 2-fluor-4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilino (80 mg, 0,42 mmol), diizopropiletilamino (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmol) ir 4A molekulinių tinklelių. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. ir 75 °C temperatūroje 16 vai., ir pridedama EtOAc (100 ml). Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnj, filtratas plaunamas 1N HCI (5 ml x 3), 1N NaOH (5 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 4), džiovinamas MgS0₄ ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH EtOAc, po to dar gryninama HPLC metodu (CH₃CN-H₂0-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (75 mg, 37 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CD₃OD) 5 8.09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5 163,76, 160,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61, 135,74, 129,10, 127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08, 119,77, 118,23, 115,47, 115,23, 110,92, 108,65, 11,33; ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -64,21, -77,62 (TFA), -121,45; MS(ES+) m/z 486,2 (M + H, 100); analizė (C₂₂H,₅N₇0₂F₄+1,3TFA+1H₂0): C,

[0612] 67 pavyzdys

[0613] 1-( 1'- Aminobenzizoksazol- 5,- il)- 3- trifluormetil- 5-[ 4'-[( 1"- metilimidazol- 2"-il)- 2'- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolo TFA druska

[0614] 1 1 N-metilimidazolo (1,64 g, 20 mmol) tirpalą THF (40 ml) -78 °C temperatūroje pridedama nBuLi (2,5 M, 9,6 ml), ir gautas tirpalas maišomas -78 °C temperatūroje 30 min. Pridėjus BuaSnCI (7,18 g, 22 mmol), gautas mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros per 2 vai. ir maišomas dar 16 vai. Šis tirpalas (15 ml) suplamas į 4-brom-2-fiuor-1-tret-butoksikarbonilaniliną (0,58 g, 2 mmol) ir Pd(PPh₃)4 (92 mg, 0,08 mmol), gautas mišinys degazuojamas ir prileidžiama azoto tris kartus. Šis mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridėjus sotaus KF (10 ml), gautas mišinys maišomas 1 vai. ir nufiltruojamas per celito sluoksni. Filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą EtOAc, gaunamas 2-fluor-4-(1'-metilimidazol-2'-il)-1-tret-butoksikarbonilanilinas (0,35 g, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃) 5 8,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (pl, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); ¹⁹F BMR (CDCI₃) 5 -132,59; MS(ES + ) m/z 292,2 (M + H, 100).

[0615] j 2-fluor-4-(1 '-metil!midazol-2 -ii)-1 -tret-butoksikarbonilanilino (0,33 g, 1,13 mmol) tirpalą EtOAc (10 ml) pridedama 3M HCI (5 ml), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 30 min. Šis tirpalas atšaldomas iki 0 °C, neutralizuojamas 50 % NaOH iki pH 8 ir ekstrahuojamas EtOAc (50 ml x 3). EtOAc sluoksnis koncentruojamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikageli, eliuuojant 5 % MeOH EtOAc, ir gaunamas 2-fluor-4-(1'-metilimidazol-2'-il)anilinas (0,18 g; 83 %). ¹H BMR (CD₃OD) 6 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz. 1H), 7,37 (dd, J = 11,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -136,77 (dd, J = 90,1 Hz, J = 9,1 Hz); MS(ES+) m/z 192 (M + H, 100).

[0616] J 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (30 mg, 0,096 mmol) tirpalą DMF (2 ml) pridedama 2-fluor-4-(1'-metilimidazol-2'-il)anilino (20,4 mg, 0,106 mmol), dnzopropiletilamino (0,2 ml) ir Pybrop (49,4 mg, 0,106 mmol). Gautas mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 16 vai, ir skaldomas EtOAc (75 ml) ir vandeniu (5 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas 1N HCI (5 ml), 1N NaOH (5 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 4), džiovinamas MgS04 ir koncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH EtOAc, po to dar gryninama HPLC metodu (CH₃CN-H₂0-0,05 % TFA), ir gaunamas norimas junginys (19 mg, 40,8 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0617] 'H BMR (CD₃OD) 5 8,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,6 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H). 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); _,³C BMR (CD₃OD) 5 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CF₃), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23, 117,99, 110,93, 108,71, 36,16; ¹⁹F BMR (CD₃OD) 5 -64,21, -77,58 (TFA), - 123,46; MS(ES+) m/z 486,2 (M + H, 100).

[0618] 68 pavyzdys

[0619] 1-( 1'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[ 4'-[( 2"- aminoimidazol-1"- il) fenil] aminokarbonil] pirazolo TFA druska

[0620] J 2-aminoimidazolo sulfato (2,24 g, 17 mmol) tirpalą DMF (30 ml) pridedama 4-brom-1-nitrobenzeno (3,4 g, 17 mmol), K₂CO₃ (4,69 g, 34 mmol) ir 18-kraun-6 (50 mg), ir gautas mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 16 vai Mišinys atšaldomas iki kambario_^ temperatūros ir praskiedžiamas EtOAc (150 ml) ir vandeniu (50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 5), džiovinamas MgS04 ir sukoncentravus gaunamas 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)nitrobenzenas (3,23 g, 98 %). ¹H BMR (CD₃OD) ₀ 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 205 (M + H, 100).

[0621] 4-(2'-Amin6-imidazol-1'-il)nitrobenzeno (0,5 g, 2,45 mmol) tirpalas metanolyje (15 ml) veikiamas vandeniliu iš baliono, esant 5 % Pd ant anglies

[0622] (70 mg), kambario temperatūroje 16 vai., po to nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą gaunamas 4-(2'-amino-imidazol-1'-il)anilinas (0,35 g, 82 %).¹H BMR (CD₃OD) 5 7,08 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 175 (M + H, 100).

[0623] J l-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (110 mg, 0,35 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama tik ką pagaminto 4-(2'-aminoimidazol-1 '-il)anilino (110 mg, 0,63 mmol), iPrNEt₂ (1 ml) ir PyBrop (260 rig, 0,56 mmol) ir ₄A molekulinių tinklelių. Gautas mišinys maišomas Kambario temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml). Mišinys nufiltruojamas, o filtratas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (5 ml x 5) ir 1N HCI (10 ml x 3). Sumaišyti HCI sluoksniai neutralizuojami 50 % NaOH iki pH 14 ir skstrahuojami EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas Na₂S0₄, _Koncentruojama, ir išgryninus HPLC metodu (CH₃CN-H₂0-0.05 % TFA) gaunamas norimas junginys (81 mg, 50 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

[0624] 'H BMR (CD₃OD) 5 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, IH), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz,

[0625] >H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz. 1H), 6,96 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); ¹⁹F BMR ;CD3OD) 5 -64,23, -77,76 (TFA); MS(ES+) m/z 469 (M + H, 100).

[0626] 69 pavyzdys

[0627] 1-( 1'- Aminobenzizoksazo!- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[ 4'-[( 2"- N, N-dimetilaminofenil)- 2- fluorfenil] aminokarbonil] pirazolo TFA druska

[0628] j 2-formilfenilboro rūgšties (5 g, 33,3 mmol) tirpalą THF (80 ml)

[0629] >ridedama 4-brom-2-fluoranilino (4,2 g, 22,2 mmol) ir Na₂C0₃ (2M, 80 ml), po o 10 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridėjus Pd(PPh₃)₄ (1,54 g, 1,33 nmol), gautas mišinys virinamas su grižtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 4 ai. THF sluoksnis atskiriamas, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį,

[0630] įerplaunama THF, ir gaunama 80 ml 4-(2'-formilfenil)-2-fluoranilino tirpalo

[0631] v

[0632] 'HF. MS(CI) m/z 233 (M + NH4, 100 %). I filtratą (15 ml iš bendro 80 ml kiekio) iridedama Me₂NH*HCI (0,68 g, 8,33 mmol), ir gautas mišinys virinamas su

[0633] grjžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir j jj pridedama MeOH (5 ml), po to NaBH₄ (0,32 g, 8,33 mmol). Pamaišius 50 °C temperatūroje 1 vai., mišinys vėl atvėsinamas iki kambario temperatūros ir pilama 1N HCI iki pH 1. Vandeninis sluoksnis atskiriamas, neutralizuojamas 50 % NaOH iki pH 12 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgS04, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuuojant EtOAc, gaunamas 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoranilinas (0,89 g, 87,5 %). 'H BMR (CDCI₃) 5 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H). 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (pl, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); 19F BMR (CDCh) ₆ -₁₃6,19; MS(ES + ) m/z 245,2 (M + H, 100).

[0634] Į 1-(4'-fluor-3^:-cianofenil)-3-trifluormetil-5-pirazolkarboksirūgšties (0,299 g, 1 mmol) tirpalą CH₃CN (20 ml) pridedama SOCI₂ (0,74 g, 6 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to sukoncentruojamas, j likusi tirpalą THF (25 ml) pridedama 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoranilino (0,29 g, 1,19 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (1 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml) ir 1N HCI (50 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 1N NaOH (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS0₄, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH CH₂CI₂, gaunamas 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[4'-[(2"-N,N-dimetilamino-fenil)-2-fluorfeniljaminokarb.oniljpirazolas (0,31 g, 59 %). ?H BMR ( CDCh) 8 8, 18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (pl, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); _,^SF BMR (CDCh) 5 -62,85, -104,83, - 135,2; MS(ES + ) m/z 526,3 (M + H, 100).

[0635] j acetono oksimo (0,129 g, 1,77 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama kalio tret-butoksido (1,0 M THF, 1,77 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. Į ši mišinį supilamas 1-(4'-fluor-3'-cianofenil)-3-trifluormetil-5-[4'-[(2'_,-N,N-dimetilamino-fenil)-2'-fluorfenil]aminokarbonil]-

[0636] N.

[0637] pirazolo (0,31 g, 0,59 mmol) tirpalas DMF (5 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai., po to skaldomas vandeniu (10 ml). Mišinys

[0638] ekstrahuojamas EtOAc (100 ml), EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojamas iki liekanos. Ši liekana veikiama 4M HCI dioksane (10 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. ir koncentruojama. Gauta liekana ištirpinama EtOAc ir vandenyje, ir EtOAc sluoksnis džiovinamas Na₂S04, koncentruojamas, ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant 5 % MeOH CH₂CI₂, o po to dar HPLC metodu (CH₃CN-H₂O-0,05 % TFA), gaunamas norimas junginys (37 mg, 11 % per abi stadijas), kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CD_:«OD) 5 7,99 (dd, J = 2,2 Hz. J = 0,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 1 H)r 7,68 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 11,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2H), 2,63 (s, 6H); ¹³C BMR (CD₃OD) 5 162,33, 159,00, 142,07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76, 127,32, 125,99, 125,40, 124,24, 124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 106,93, 57,68, 41,77; _,⁹F BMR (CD₃OD) 5 -64,20, -77,57 (TFA), - 123,93; MS(ES + ) m/z 539,2 (M + H, 100).

[0639] Etilo 1-( 3'- aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilatas

[0640] J natrio hidrido (5,₄ g, 60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 136 ml, mineralinė alyva buvo pašalinta du kartus perplaunant heksanais) suspensiją 100 ml tetrahidrofurano kambari'o temperatūroje pridedama dietiloksalato (12,3 ml, 91 mmol). J šį mišinj pridedama 2-acetilfurano (5,0 g, 45 mmol) ištirpinto 25 ml tetrahidrofurano. Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temparatūros, po to lėtai pilama 10 % HCI, kol tirpalas pasidaro

[0641] V

[0642] rugštus.Tetrahidrofuranas nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama etilacetate. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas

[0643] (MgS0₄), ir sukoncentravus gaunama 5,5 g (58 %) norimo junginio, kuris naudojamas be papildomo gryninimo.

[0644] j etilo 4-(2-furil)-2.4-dioksobutiratą (3,5 g, 16,7 mmol) 50 ml ledinės acto rūgšties pridedama 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (6,3 g, 16,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 4 vai. Mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir acto rūgštis nugarinama vakuume. Liekana praskiedžiama etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato, ir gaunama 2,5 g (46 %) norimo junginio MSGMS (ES+): 326,1 (M+H)^+.

[0645] Etilo 1-( 3- ciano- 4- fluorfenil)- 5-( 2- furil) pirazol- 3- karboksilat' 5- karboksirūgšties gavimas

[0646] j etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilato (1,30 g, 4,0 mmol) tirpalą 8:8:12 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (3,85 g, 18 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (20 mg, 0,09 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcija stabdoma 10 % vandenine HCI ir praskiedžiama etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04)t nufiltruojamas per celito sluoksnj ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu Na₂C0₃ (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etilacetatu. Etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS0₄) ir sukoncentravus gaunama 0,70 g (58 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (AP+): 304,1 (M + H) + .

[0647] Etilo 1 -( 3- ciano- 4- fluorfenil)- 5-[( 2'- tret- butilaminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) amiriokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas

[0648] J etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-3-karboksilat-5-karboksirūgšties (0,44 g, 1,45 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,19 ml, 2,18 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metileno chlorido ir i ją pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,53 g, 4,35' mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min., po to pridedama (2'-tret-butilaminosulfonil-3-fluor-[l ,V]-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,47 g, 1,45 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 0,35 g (45 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 606,1

[0649] (M-H)\

[0650] Etilo 1-( 4- izopropilidenaminoksi- 3- cianofenil)- 5-[( 2'- tret- butilaminosuifonil- 3-fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il) ammokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas

[0651] J acetono oksimo (40 mg, 0,52 mmol) tirpalą 2 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (1,2 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 1,2 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (243 mg, 0,40 mmol) tirpalas 3 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai, Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etiiacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, ir organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas-. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais/etilacetatu), ir gaunama 0,12 g (57 %) norimo junginio. MSGMS (AP-): 658,9 (M-H)\

[0652] Etilo 1-( 3'- aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas '"

[0653] j etilo 1-(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,14 g, 0,21 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama 4 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu,¹ džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas, sukoncentruojamas, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2.O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 34 mg (29 %) 70 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (AP+): 658,9 (M + H) + .

[0654] 71 pavyzdys

[0655] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, r]- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksirūgštis

[0656] J etilo 1-(3'-aminobenzizoksazol-5-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,20 g, 0,32 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (20 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (25 mg) ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg (40 %) 71 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 537,2 (M + H)+.

[0657] 72 pavyzdys ^

[0658] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksamidas

[0659] Į 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties (0,15 g, 0,25 mmol) tirpalą 50 ml acetonitrilo 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,05 ml, mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,03 ml, mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama metanolinio amoniako (0,50 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, mmol). Reakcijos mišinys maišomas sušildant iki kambario temperatūros 18 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana praskiedžiama etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSC >4) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (25 mg) ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 80 °C temperatūroje 30 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 12 mg (50 %) 72 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES + ): 536,2 (M + H)+.

[0660] 73 pavyzdys

[0661] Etilo 1-( 3'- aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilatas

[0662] Etilo 1 -( 3- ciano- 4- fluorfenil)- 5-[( 2 '- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)~ aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas

[0663] J etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-pirazol-3-karboksilat-5-karboksirūgšties (4,55 g, 15 mmol) tirpalą 100 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (2,0 ml, 22,5 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 100 ml metileno chlorido ir tada pridedama 4-dimetilaminopiridino (5,5 g, 45 mmol). Reakcijos mišinys " maišomas 10 min., po to pridedama 2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (4,52 g, 15 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSC_U) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 1,55 g (18 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga, MSGMS (AP+): 551,2 (M + H) + .

[0664] Etilo 1-( 4- izopropilidenaminoksi- 3- cianofenil)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas

[0665] J acetono oksimo (0,26 g, 3,6 mmol) tirpalą 20 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (8,3 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 8,3 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo l-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-[(2'-metiisulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (1,53 g, 2,77 mmol) tirpalo 10 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 2:1 heksanais/etilacetatu) ir gaunama 1,28 g (77 %) norimo junginio. MSGMS (ES-): 602,2 (M-H)'.

[0666] Etilo 1 -( 3'- aminobenzizoksazol- 5 '- il)- 5-[ ( 2 '- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksilato gavimas

[0667] Į etilo 1 -(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (1,3 g, 2,1 mmol) tirpalą 40 ml absoliutaus etanolio pridedama 40 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (100 mg) gryninama preparatinės HPL'C metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA

[0668] gradientu), liofilizuojama ir gaunama 30 mg 73 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 564,2 (M+H)⁺.

[0669] 74 pavyzdys

[0670] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 3- karboksirūgštis

[0671] j etilo 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5:-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato (0,43 g, 0,76 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (50 mg, 0,84 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSC_u) ir koncentruojamas. Dalis liekanos (25 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg 74 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 534,1 (M-H)\ 75 pavyzdys

[0672] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3-( hidroksimetil)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3-fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0673] J 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties (0,41 g, 0,77 mmol) tirpalą tetrahidrofurane -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,12 ml, 0,84 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,11 ml, 0,84 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (60 mg, 1,54 mmol) minimaliame vandens kiekyje. Reakcijos mišinys maišomas lėtai sušildant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir sukoncentravus vakuume gaunama 0,29 g norimo junginio. Dalis liekanos (25 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių Kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg 75 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MS (AP+): 522,2 (M+H)⁺.

[0674] 76 pavyzdys 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3-( dimetilaminometil)- 5-[( 2'- metilsulfonil-3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracto rūgšties druska

[0675] Į 1-(3'-aminobenzizoksazol-5^:-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1^:]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo (0,10 g, 0,19 mmol) tirpalą 25 ml acetonitrilo pridedama 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-ono (Dess-Martin perjodinano) (0,19 g, 0,44 mmol) 10 ml acetonitrilo ir 2 lašai acto rūgšties. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NaHC0₃ ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metanolio ir po to pridedama dimetilamino hidrochlorido (0,07 g, 0,9 mmol) ir natrio cianoborhidrido (0,011 g, 0,18 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Metanolis nugarinamas vakuume, o liekana skaldoma 5 ml 10 % vandeninės HCI. Norint pašalinti nesureagavusias pradines medžiagas, mišinys ekstrahuojamas eteriu. Po to vandeninis sluoksnis pašarminamas ir ekstrahuojamas etilacetatu. Etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių'kolonėlė, eliuuojama H₂0/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 10 mg (8 %) 76 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MS (ES+): 549,2 (M + H) + .

[0676] Etilo 1-( 3'- aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 4- karboksilatas

[0677] J etilo 3-(2-furil)-3-ketopropionato (2,1 g, 11,5 mmol) tirpalą 20 ml benzeno pridedama dimetilformamido dimetilacetalio (2,3 ml, 17,3 mmol). Gautas tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Dalis liekanos (0,60 g, 2,54 mmol) ištirpinama 20 ml ledinės acto rūgšties ir po to pridedama 4-fluor-3-cianofenilhidrazino alavo chlorido (1,05 g, 2,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 100 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to acto rūgštis nugarinama vakuume. Liekana praskiedžiama etilacetatu, ir organinis tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 6:1->3:1 heksanų/etilacetato gradientu) ir gaunama 0,32 g (39 %) norimo junginio. MS (ES+): 326,2 (M + H)+.

[0678] J etilo 1-(3-ciano-4-fluorfenil)-5-(2-furil)pirazol-4-karboksilato (0,3 g, 0,92 mmol) tirpalą 6:6:9 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (0,89 g. ₄,15 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (20 mg, 0,09 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 6 vai. Dar pridedama natrio perjodato (0,45 g, 2,08 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas dar 16 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per celito-'sluoksnį ir sukoncentravus gaunama 0,28 g (100 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga: ji yra pakankamai gryna ir gali būti naudojama be papildomo gryninimo. MSGMS (ES-): 302,0 (M-H)\

[0679] Etilo 1 -( 3- ciano- 4- fluorfenil)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4- il)-aminokarbonil] pirazol- 4- karboksilato gavimas

[0680] Į etilo 1 -(3-ciano-4-fluorfenil)-pirazol-4-karboksilat-5-karboksirūgšties (0,28 g, 0,92 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,19 ml, 2,18 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10 ml metileno chlorido ir tada pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,34 g, 2,76 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., po to pridedama (2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,28 g, 0,92 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHC0₃, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus gaunama 0,4 g (80 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES + ): 573,1 (M + H)+.

[0681] Etilo 1-( 4- izopropilidenaminoksi- 3- cianofenil)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazol- 4- karboksilato gavimas

[0682] j acetono oksimo (70 mg, 0,94 mmol) tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje pridedama kalio tret-butoksido (1,1 ml 1,0 M tirpalo tetrahidrofurane, 1,1 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama etilo 1-(3-ciano-4-fluorfeni!)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljpirazol-4-karboksilato (200 mg, 0,36 mmol) tirpalo 4 ml DMF. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir sotaus vandeninio amonio chlorido, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS0₄), nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus gaunama 0,14 g (65 %) norimo junginio; jis yra pakankamai gynas ir gali būti naudojamas be papildomo gryninimo. MSGMS (ES+): 626,2 (M + Na)+.

[0683] Etilo 1 -( 3'- aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 4- karboksilato gavimas

[0684] J etilo 1 -(4-izopropilidenaminoksi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-ii)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (0,14 g, 0,21 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama 4 ml 6N HCI. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas etil acetatu, organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H_^O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 40 mg 77 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (AP + ): 564,3 (M + H) + . 78 pavyzdys 1 -( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazol- 4- karboksirūgštis

[0685] j etilo 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1_l1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato (30 mg, 0,053 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (20 mg, 0,36 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H₂O/CH₃CN su 0,5 % TFA gradientu), liofilizuojama ir gaunama 18 mg 78 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 534,1 (M-H)'.

[0686] 79 pavyzdys

[0687] T-( 1', 2', 3', 4'- Tetrahidroizochinol- 7'- il)- 3- metil- 5-[( 2'- aminosu! fonil-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karbonilamino] pirazolo metansulfonatas

[0688] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 488,0 (M + H)+ (100 %).

[0689] 80 pavyzdys

[0690] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3-[( 2'- metilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) karbonilamino]- 5- metilpirazolo metansulfonatas

[0691] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 513,0 (M + H)+ (100%).

[0692] 81 pavyzdys

[0693] 1-(4'-Aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo metansulfonatas

[0694] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 498,0 (M + H)+ (100 %).

[0695] 82 pavyzdys

[0696] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karbonilamino] pirazolo trifluoracetatas

[0697] 1-( lzochinol- 7- il)- 3- trifluormetil- 5- pirazolkarboksirūgšties gavimas

[0698] 7-Hidrazinoizochinolin-alavo druskos (50,93 g (146 mmol)

[0699] (pagamintos pagal 1 pavyzdyje aptartą metodiką) tirpalas acto rūgštyje (500 ml) ir 4,4,4-trifluormetil-1-(2-furil)-1,3-butandionas (20,1 g, 97,57 mmol) nesmarkiai virinami su grjžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas iki nedidelio tūrio. Šis mišinys skaldomas sočiu natrio rūgščiuoju karbonatu (100 ml), ir organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (4 x 100 ml), džiovinama (MgS0₄) ir nugarinama iki rudos alyvos. Po chromatografavimo per silikagelį (heksanas:etilacetatas, 1:1) gaunamas norimas pirazolas (40 g). 'H BMR (CDCI₃) 5: 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (š',' 1H), 7,08 (s, 4H), 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) m.d. ESI (+mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 330 (M + H, 100).

[0700] Aukščiau aprašytas produktas (40 g, 121 mmol) ištirpinamas acetone (1 I). Tirpalas atsargiai pašildomas iki 60 °C, po to dalimis, palaikant 60 °C vidinę reakcijos temperatūrą, pridedama KMn0₄ (141 g, 890 mmol). Reikia saugoti, kad reakcija nenutrūktų. Pagal TLC reakcija pilnai įvyksta per 10 min. Tirpalas atšaldomas ir laipsniškai skaldomas sočiu natrio rūgščiojo sulfito tirpalu (1 I). Pašaliniams produktams pašalinti skaidrus tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 200 ml). Vandeninio sluoksnio pH padaromas lygiu 4, tada norimas produktas iškrenta i nuosėdas, jis nufiltruojamas ir džiovinamas azoto atmosferoje (gaunama 35 g). ¹H BMR (DMSO d₆) 6: 9,50 (pl, 1H), 8,64 (pl, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) m.d. ESI (-mas) masių spektras m/z (santykinis intensyvumas) 306 (M-H, 100).

[0701] 1-( 1 '- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4- il)-karbonilaminojpirazolo trifluoracetato gavimas

[0702] Šis produktas pagamintas pagai 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. MS (ES+) 551,8 (M + H)+ (100%); lyd. temp. 173°C.

[0703] 83 pavyzdys

[0704] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2- fluor- 4-( N-pirolidinokarboniI) fenil) karbonilamino] pirazolo trifluoracetatas

[0705] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 512,9 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 225 ^cC

[0706] 84 pavyzdys

[0707] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) karbonilamino] pirazolo trifluoracetatas

[0708] Šis junginys pagaminamas pagai analogišką metodiką. MS (ES+) 570,1 (M + H)+ (100 %).

[0709] 85 pavyzdys

[0710] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- aminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) karbonilamino] pirazolo trifluoracetatas

[0711] Šis junginys pagaminamas pačiai analogišką metodiką. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100 %).

[0712] 86 pavyzdys

[0713] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas

[0714] Šis junginys pagaminamas paca! analogišką metodiką. MS (ES+) 571,1 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 248-250 °C.

[0715] 87 pavyzdys

[0716] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il)karbonilamino]pirazolo bistrifluoracetatas

[0717] Šis junginys pagaminamas paga! analogišką metodiką. MS (ES+) 553.1 (M + H)+ (100 %).

[0718] 88 pavyzdys

[0719] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas

[0720] Šis junginys pagaminamas pagal .analogišką metodiką. MS (ES+) 517,3 (M + H)+ (100%); lyd. temp. 175-177 °C.

[0721] 89 pavyzdys

[0722] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas

[0723] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (AP+) 516.2 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 203 ¹C

[0724] 90 pavyzdys

[0725] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas

[0726] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 587,1 (M + H)+ (100 %); lyd. temp. 194 °C.

[0727] 91 pavyzdys

[0728] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo trifluoracetatas

[0729] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+) 567,3 (M + H)+ (100 %).

[0730] 92 pavyzdys

[0731] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazoIo trifluoracetatas

[0732] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. MS (ES+)

[0733] 93 pavyzdys

[0734] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0735] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių pektras z (santyk. intensyvumas) 527 (M + H, 100); lyd. temp. 173 °C.

[0736] 94 pavyzdys

[0737] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo metansulfonatas

[0738] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 512 (M + H, 100); lyd. temp. 185 °C.

[0739] 95 pavyzdys

[0740] HI'- Aminoizochinol- y'- iO- S- propil- S- t^'- aminosulfonil- II. I' l- biferM-il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0741] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 527 (M + H, 100).

[0742] 96 pavyzdys

[0743] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- propil- 5-[( 2'- metilaminosulfonil-[ 1, 1']- bifen-4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0744] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 541 (M + H, 100).

[0745] 97 pavyzdys

[0746] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- propil- 5-[( 2'- metilsulfonil-[ 1, 1']- bifen- 4-il) aminokarbonil] pirazo! o trifluoracetatas

[0747] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 526 (M + H, 100); lyd. temp. 175 °C.

[0748] 98 pavyzdys

[0749] 1-( 1'- Aminoizochinol- 7'- il)- 3- etil- 5-[( 2'- aminosulfonil- 3- fiuor-[ 1, 1']- bifen-4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0750] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 531 (M + H, 100); lyd. temp. 161 °C.

[0751] 99 pavyzdys

[0752] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0753] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 530 (M + H, 100); lyd. temp. 135 °C.

[0754] 100 pavyzdys

[0755] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1-il)-fenilaminokarboniljpirazolo metansulfonatas

[0756] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 455 (M + H, 100).

[0757] 101 pavyzdys

[0758] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(imldazol-1'-il)-fenilaminokarboniljpirazolo bistrifluoracetatas

[0759] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 464 (M + H, 100); lyd. temp. 115 °C.

[0760] 102 pavyzdys

[0761] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[3_^fluor-4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0762] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496 (M + H, 100); lyd. temp. 115 °C.

[0763] 103 pavyzdys

[0764] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilimidazol-1'-il)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0765] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 478 (M + H, ₁00); lyd. temp. 148 °C.

[0766] 104 pavyzdys

[0767] 1-(1'-Aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(2-meti!imidazol-1'-il)fenilaminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0768] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 496 (M + H, 100).

[0769] 105 pavyzdys

[0770] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0771] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 488 (M + H, 100).

[0772] 106 pavyzdys

[0773] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

[0774] Šis junginys pagaminamas pagal , analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 561 (M + H, 100); lyd. temp. 155 °C.

[0775] 107 pavyzdys

[0776] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenilaminokarboniljpirazolo trifluoracetatas

[0777] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 503 (M + H, 100); lyd. temp. 150 °C.

[0778] 108 pavyzdys

[0779] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0780] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 544 (M + H, 100); lyd. temp. 222 °C.

[0781] 109 pavyzdys

[0782] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0783] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 544 (M + H, 100); lyd. temp. 175 °C.

[0784] 110 pavyzdys

[0785] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-pirid-3'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0786] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 411 (M + H, 100); lyd. temp. 142 °C.

[0787] 111 pavyzdys

[0788] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(4-pirid-3'-il-3-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo bistrifluoracetatas

[0789] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas)_'483 (M + H, 100); lyd. temp. 201 °C.

[0790] 112 pavyzdys

[0791] 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

[0792] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 560 (M + H, 100).

[0793] 113 pavyzdys

[0794] 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolas

[0795] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 559 (M + H, 100).

[0796] 114 pavyzdys

[0797] 1-( 3'- Aminoindazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2- fluor- 4-( N-pirolidinokarbonil) fenilaminokarbonil] pirazolas

[0798] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 502 (M + H, 100); lyd. temp. 166 °C.

[0799] 115 pavyzdys

[0800] 1-( 3'- Aminoindazol- 5'- il)- 3- metil- 5-[( 4-( pirid- 3'- il) fenilaminokarbonil]-pirazolas

[0801] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 410 (M + H, 100); lyd. temp. 301 °C.

[0802] 116 pavyzdys

[0803] 1-( 3'- Aminoindazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 4-( pirid- 3'- il- 3-fluorfenil) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0804] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 482 (M + H, 100); lyd. temp. 190 °C.

[0805] 117 pavyzdys

[0806] 1-(3'-Aminometilnaft- 2'-il)- 3-trifluormetil-5-[( 2'-metilsulfonil- 3-fluor-[ 1, 1']-bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolas

[0807] | 3-amino-2-naftalenkarboksirūgšti (15 g, 66,8 mmol) kone. HCI (100 ml) ir vandenyje (100 ml) 0 °C temperatūroje dalimis po 1 g pridedama NaN0₂ (9,22 g, 69 mmol) palaikant reakcijos temperatūrą žemesnę už 0 °C. Po 30 min. palaikymo šioje temperatūroje, dalimis per 20 min. pridedama SnCI₂-H₂0 (75 g). Ledo vonia pašalinama ir maišoma kambario temperatūroje 1 vai, Reakcijos mišinys nufiltruojamas, medžiaga ant filtro perplaunama vandeniu ir išdžiovinama ore. Ši negryninta medžiaga, turinti alavo(ll) druskų, naudojama tokia kokia yra; jos lyd. temp. > 300 °C. 5-( Furan- 2- il) - 3- trifluormetil- 1-( 3- karboksinaft- 2- il) - 1 H- pirazolas: 1,1,1-Trifluor-4-(furan-2-il)-2,4-butadiono (4,2 g, 20,4 mmol) ir aukščiau pagaminto hidrazino (6,66 g) mišinys MeOH (150 ml) ir TFA (2,32 g, 20,4 mmol) maišomas kambario temperatūroje 5 dienas. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama 1N HCI. Šis EtOAc tirpalas džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 5,0 g medžiagos. Norimas produktas išskiriamas, panaudojant MPLC per 300 g sparčiosios chromatografijos silikagelio, eliuuojant nuo 1 % MeOH CHCI₃ iki 3% MeOH CHCI₃ gradientu. Frakcijos renkamos po 25 ml; 1-100 frakcijos eliuuojamos 1% MeOH CHCI₃, 101-300 frakcijos eliuuojamos 2% MeOH CHCI₃ ir 301-500 frakcijos eliuuojamos 3 % MeOH CHCI3. Norimas junginys išskiriamas iš 210-500 frakcijų; MSGMS (M + H)+ m/z; 373,2.

[0808] J 1,52 g 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3'-karboksinaft-2'-il)-1H-pirazolo (4,1 mmol) THF (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama N-metilmorfolino (4,5 mmol, 0,46 g), o po to izobutilchlorformiato (4,5 mmol, 0,62 g). Reakcijos mišinys išlaikomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to nufiltruojamas j NaBPi4 (12,3 mmol, 0,47 g) tirpalą vandenyje (50 ml) 0 °C temperatūroje. THF nugarinamas, po to liekana paskirstoma tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas, ir nugarinus gaunama 1,5₇ g benzilo alkoholio; MSGMS (M+Na)⁺ m/z: 381,1.

[0809] j 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3 -hidroksimetilnaft-2'-il)-1H-pirazolą

[0810] (4,4 mmol, 1,57 g) ir N-metilmorfoliną (4,8 mmol, 0,49 g) CH₂CI₂ (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama metansulfonilchlorido (4,8 mmol, 0,55 g) CH₂CI₂ (20 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 5 vai. Po to šis reakcijos mišinys plaunamas šalta 1N HCI, džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 1,82 g metansulfonato. Ši medžiaga tuoj pat ištirpinama DMF (20 ml) ir pridedama natrio azido (13,2 mmol, 0,92 g). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (5 x), džiovinamas (MgS0₄) ir nugarinus gaunama 1,37 g negryno produkto. Ši medžiaga išgryninama iki homogeninės medžiagos, panaudojant MPLC per 300 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 10:1 heksanu:EtOAc. Renkamos frakcijos po 25 ml ir iš 68-100 frakcijų išskiriama 0,75 g 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazolo; MSGMS (M + H)+ m/z: 384,0 (M + Na) + m/z. 406,1.

[0811] I 5-(furan-2-il)-3-trifluormetil-1 -(3'-azidometilnaft-2'-il)-1 H-pirazolo (1,98 mmol, 0,75 g) tirpalą acetone (50 ml), pašildytą iki 60 °C, sulašinamas KMn04 (13,8 mmol, 2,2 g) tirpalas vandenyje (40 ml). Kai TLC (5:1, heksanas:EtOAc) parodė, kad sureagavo visa pradinė medžiaga (apytikriai 4 vai), reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nufiltruojamas per Celite^® sluoksni. Šis sluoksnis kruopščiai perplaunamas acetonu, po to sumaišyti filtratai kondensuojami, norint pašalinti acetoną. Likusi vandeninė suspensija pašarminama 1N NaOH (pH 11), ir gautas tirpalas plaunamas Et_žO. Bazinis

[0812] v

[0813] tirpalas parūgštinamas 1N HCI (pH 2) ir ekstrahuojamas EtOAc. Išdžiovinus ir

[0814] ■ ■ ■ nugarinus ekstraktus, gaunama norima rūgštis (0,54 g); MSGMS (M-H)" m/z: 360.

[0815] 1-( 3'- Azidometilnaft- 2'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2 '- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen-4- il- aminokarbonil} - pirazol as:

[0816] 1 -(3'-Azidometilnaft-2'-il)-3-trifluormetil 1 H-pirazol-5-karboksirūgštis (1,5 mmol) 0,54 g) CH₂CI₂ (25 ml) maišoma su 1,5 ml 2M oksalilo chlorido tirpalu CH₂CI₂ (3 mmol) ir 2 lašais DMF 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, vakumuojama keletą valandų, kad būtų pašalinti paskutiniai reagento pėdsakai, ir gaunama 0,59 g chloranhidrido. Šis chloranhidridas sumaišomas su 2-fluor-4-(2-metansulfonilfenil)anilinu (1,7 mmol, 0,50 g) ir DMAP (4,5 mmol, 0,55 g) CH₂CI₂ (25 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 18 vai, Reakcijos mišinys nugarinamas, supilamas j sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę (200 g) ir eliuuojama 3:1 heksanu:EtOAc. Gaunama 0,19 g norimo junginio: MSGMS (M-H)' m/z: 607. 1 -( 3'- Aminometilnaft- 2'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- metilsulfonil- 3- fluor-[ 1, 1 ']- bifen-4- il) aminokarbonilįpirazolas: 3-Trifluormetil-1-(3'-azidometilnaft-2 -il)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-2-metilsulfonil-[1,1^r]-bifen-4-il)karboksamidas (0,31 mmol, 0,19 g) ir SnCI₂-H₂0 (1,25 mmol, 0,28 g) MeOH (20 ml) maišomi kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana ištirpinama 1N NaOH (50 ml), po to ekstrahuojama EtOAc. Ekstraktai džiovinami (MgS04) ir nugarinami. Išgryninus galutini produktą HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo mišiniu su 0,05 % tnfluoracto rūgšties, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M + H)+ m/z: 583.

[0817] 118 pavyzdys

[0818] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 3- fluor- 2'- hidroksimetil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas v

[0819] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 510 (M-H).

[0820] 119 pavyzdys

[0821] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilaminometil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0822] Šis junginys pagaminamas paga! analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 525 (M-r H, 100).

[0823] 120 pavyzdys

[0824] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- brommetil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0825] Šis junginys pagaminamas paga! analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 493 (M-H, 100).

[0826] 121 pavyzdys

[0827] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 3- fluor- 2'- piridiniometil-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0828] Šis junginys pagaminamas pagal, .analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 573 (M- r H, 100).

[0829] 122 pavyzdys

[0830] 1-( 3'- Aminobenzizoksazol- 5'- il)- 3- trifluormetil- 5-[( 2'- aminometil- 3- fluor-[ 1, 1']- bifen- 4- il) aminokarbonil] pirazolo trifluoracetatas

[0831] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 511 (M + H, 100).

[0832] 123 pavyzdys

[0833] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0834] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 565 (M-t-H, 100).

[0835] 124 pavyzdys

[0836] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1"-il-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0837] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 562 (M + H, 100).

[0838] 125 pavyzdys

[0839] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(4"-t-butoksikarbonil)piperazin-1"-ilmetil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)-aminokarboniljpirazolo trifluoracetatas

[0840] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 680 (IV + H. 100).

[0841] 126 pavyzdys

[0842] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)piridiniometil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0843] Šis junginys pagaminamas pagai analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 616 (M + H, 100).

[0844] 127 pavyzdys

[0845] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fidor-2'-piperazin-1"-ilmetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0846] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 580 (M + H, 100).

[0847] 128 pavyzdys

[0848] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0849] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 695 (M-H, 100).

[0850] 129 pavyzdys

[0851] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-morfolinometil-[1,l']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0852] Šis junginys pagaminamas pagal analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 581 (M + H, 100).

[0853] 130 pavyzdys

[0854] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-(N-metil-N-metoksiamino)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0855] Šis junginys pagaminamas paga! analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 555 (M + H, 100).

[0856] 131 pavyzdys

[0857] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]triazolo trifluoracetatas

[0858] Šis junginys pagaminamas pagal anaTogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 493 (M + H, 100).

[0859] 132 pavyzdys

[0860] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]triazolo trifluoracetatas

[0861] Šis junginys pagaminamas pagai analogišką metodiką. ĖSI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 494 (M-H, 100).

[0862] 133 pavyzdys

[0863] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo trifluoracetatas

[0864] Šis junginys pagaminamas paga, analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 575 (M-rH. 100).

[0865] 134 pavyzdys

[0866] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2 -dimetilaminometil-3-fluor-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo bis-trifluoracetatas

[0867] Šis junginys pagaminamas paga: analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 473,3 iM + H, 100).

[0868] 135 pavyzdys

[0869] 1-(3'-AminobenzizoksazoI-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo bis-trifluoracetatas

[0870] Šis junginys pagaminamas paga analogišką metodiką. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 499,3 (M + H, 100).

[0871] 136 pavyzdys

[0872] 1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2"-dimetilaminometilimidazol-1"-il)-2'-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo bis-trifluoracetatas

[0873] Šis junginys pagaminamas paaa; analogišką metodiką.. ESI masių spektras z (santyk. intensyvumas) 489.3 ;M + H, 100).

[0874]

[0875] Tolimesnese lentelėse duoti būcingi šio išradimo pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienas įrašas kiekvienoje lentelėje yra suporuotas su kiekviena formule lenteles pradžioje. Pavyzdžiui laikoma, kad 1 pavyzdys 2 lentelėje yra suporuotas su kiekvienos formulės ary9.

[0876]

[0877] Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip prieškoaguliantai žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia naudojamas terminas "tromboemboliniai sutrikimai" apima arterinius ir veninius širdies ir kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, Įskaitant, pavyzdžiui, nepastoviąją anginą, pirmąji arba pasikartojanti miokardo infarktą, išeminę staigią mirti, trumpalaiki išemini priepuoli, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterijos emboliją, vainikinių ir cerebrinių arterijų trombozę, cerebrinę emboliją, inkstų emboliją ir plaučių emboliją. Manoma, kad šio išradimo junginių prieškoaguliantinis poveikis yra susijęs su Xa faktoriaus arba trombino inhibicija.

[0878] Šio išradimo junginių kaip Xa faktoriaus inhibitorių efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus Xa faktorių ir sintetini substratą. Buvo matuojamas chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos Xa faktoriumi, greitis nesant ir esant šio išradimo junginio. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis buvo kontroliuojamas spektofotometriškai, matuojant optinio tankio padidėjimą esant 405 nm bangos ilgiui. Optinio tankio pokyčio esant 405 nm bangos ilgiui greičio sumažėjimas esant inhibitoriaus rodo, kad fermentas yra inhibuojamas. Šio bandymo rezultatai yra išreiškiami inhibitoriaus konstanta

[0879] K.

[0880] Tyrimai su Xa faktoriumi buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,₅ % PEG 8000. Substrato hidrolizės Michaelio konstanta Km buvo nustatyta 25 °C temperatūroje naudojant Linevveaver'io ir Burk'o metodą. K, reikšmės buvo nustatytos leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus Xa faktoriaus (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM - 1 mM), pridėjus inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir greičiai (optinio tankio pokyčio priklausomybė nuo laiko) buvo matuojami 25-30 min. intervale. K, reikšmėms skaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:

[0881] v₀ yra kontrolinės reakcijos greitis nesant inhibitoriaus;

[0882] vs yra greitis esant inhibitoriaus;

[0883] I yra inhibitoriaus koncentracija;

[0884] K, yra fermento:inhibitoriaus komplekso disociacijos konstanta;

[0885] S yra substrato koncentracija;

[0886] Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad daug šio išradimo junginių turi K, < 15 _jllM, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.

[0887] Šio išradimo junginių prieštrombinis efektas gali būti pademostruotas triušio arterijos-venos (AV) šunto modelyje. Šiame modelyje naudojami 2-3 kg sveriantys triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg i.m.) ir ketamino (50 mg/kg i.m.) mišiniu. Fiziologinio tirpalo pripildytas A V šunto įtaisas yra prijungiamas tarp šlaunies arterijos ir šlaunies venos kanulių. AV šunto įtaisas susideda iš gabaliuko 6 cm vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo. Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą. Po keturiasdešimties minučių šuntas atjungiamas ir pasveriamas trombu padengtas siūlas. Prieš atidarant šuntą yra duodami tiriamieji agentai (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdu). Kiekvienai tiriamajai grupei nustatomas trombo susidarymo procentinis inhibavimas. Tiesinės regresijos būdu

[0888] Įvertinamos ID_5o reikšmės (dozė, kuri duoda 50 % trombo susidarymo inhibavimą). (i) formulės junginiai taip pat gali būti naudingi kaip serino proteazių, labiausiai žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl tokio inhibitorinio poveikio šie junginiai gali būti tinkami naudoti fiziologinių reakcijų (kraujo krešėjimo ir uždegimų), kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai ir gydymui. Konkrečiau tariant, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai gydymui ligų, kurios atsiranda dėl padidinto trombino aktyvumo, kaip antai miokardo infarkto, ir kaip reagentai, naudojami kaip prieškoaguliantai perdirbant kraują j plazmą diagnostiniams arba kitokiems komerciniams tikslams.

[0889] Buvo parodyta, kad kai kurie iš šio išradimo junginių yra tiesiogiai veikiantys serino proteazės - trombino - inhibitoriai, nes jie sugeba inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą trombinu išgrynintoje sistemoje. Pagal Kettner et al. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990) aprašytą metodą (duodamas kaip literatūros šaltinis) buvo nustatytos jų inhibavimo konstantos in vitro. Šiuose bandymuose spektrofotometriškai buvo sekama chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. J tiriamąjį mišinj pridėjus inhibitoriaus, gaunamas optinio tankio sumažėjimas, o tai rodo, kad yra inhibuojamas trombinas. Žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN), kurio koncentracija yra 0,2 nM 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20 NaCI ir 0,5 % PEG, buvo inkubuojamas su Įvairiomis substrato koncentracijomis nuo 0,20 iki 0,02 mM. Po 25-30 min. inkubavimo buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant optinio tankio didėjimą esant 405 nm bangos ilgiui, kuris didėja dėl substrato hidrolizės. Inhibicijos konstantos buvo gautos iš reakcijos greičio atvirkštinės priklausomybės nuo substrato koncentracijos, naudojant standartinį Linevveaver'io ir Burk'o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo Įvertinti kai kurie šio išradimo junginiai ir rasta, kad jų Kj yra mažesnė už 15 |aM, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs trombino _^ inhibitoriai.

[0890] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba derinyje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais terapiniais agentais yra kiti prieškoaguliantai arba krešėjimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombolitiniai arba fibrinolitiniai agentai.

[0891] Žinduoliui yra skiriamas junginio terapiškai efektyvus kiekis. "Terapiškai efektyvus kiekis" reiškia tok] I formulės junginio kieki, kuris, kai ji vieną arba derinyje su papildomu terapiniu agentu gauna žinduolis, veiksmingai apsaugo nuo tromboembolinio susirgimo arba pagerina juo sergančio žinduolio būklę arba sulaiko ligos progresavimą.

[0892] Terminas "skiriamas derinyje" arba "kombinuota terapija" reiškia, kad gydomam žinduoliui I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami tuo pačiu metu. Kai skiriama derinyje, kiekvienas komponentas gali būti priimamas tuo pačiu laiku arba vienas po kito bet kokia tvarka ir bet kokiais laiko tarpais. Taigi, kiekvienas komponentas gali būti priimamas atskirai, bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito, kad būtų pasiekiamas norimas terapinis efektas. Kiti prieškoaguliantai (arba krešėjimą inhibuojantys agentai), kurie gali būti vartojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, o taip pat kiti Xa faktoriaus inhibitoriai, tokie kaip aprašyti publikacijose, nurodytose ankstesniame skyriuje "išradimo prielaidos".

[0893] Čia naudojamas terminas "prieštrombocitiniai agentai" (arba "trombocitus inhibuojantys agentai") reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui inhibuoja jų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) jvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas arba jų provaisto formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas.'■* Kitas tinkamas prieštrombocitinis agentas yra tiklopidinas, iškaitant jo

[0894] farmaciškai priimtinas druskas ir jo provaisto formas. Tiklopidinas yra tinkamas junginys dėl to, kad yra žinoma, kad jį naudojant mažai veikiamas virškinimo traktas. Dar kitais tinkamais trombocitų inhibitoriais yra llb/llla antagonistai, tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2-sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai priimtinos druskos arba provaisto formos.

[0895] Čia naudojamas terminas "trombino inhibitoriai" (arba "prieštrombininiai agentai") reiškia serino proteazės - trombino - inhibitorius. Inhibuojant trombiną sustabdomi įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombino tarpininkaujamas trombocitų aktyvavimas (tai yra, pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuliarinė sekrecija) ir/arba fibrino susidarymas. Specialistai žino daugybę trombino inhibitorių, ir laikoma, kad šie inhibitoriai gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai, borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir jų provaisto formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilinius ir peptidinius darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galinius a-aminoboro rūgšties darinius ir jų atitinkamus izotiouronio analogus. Čia naudojamas terminas "hirudinas" apima tinkamus hirudino analogus, vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudiną. Borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra junginiai, aprašyti Kettner et al., U.S. Patent No. 5,187,157 ir European Patent Application Publication Number 293881 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra dariniai, aprašyti PCT Application Publication Number 92/07869 ir European Patent Application Publication Number 471651 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis.

[0896] Čia naudojamas terminas "trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai"

[0897] (arba "trombolitikai" arba "fibrinolitikai" ) reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius_"; anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant farmaciškai tinkamas

[0898] druskas arba jų provaistų formas. Čia naudojamas terminas "anistreplazė" reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, pavyzdžiui, tokį kaip aprašytas European Patent Application No. 028 489, kurio aprašymas čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas "urokinazė" reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę, pastaroji dar vadinama prourokinaze.

[0899] I formulės junginių vartojimas deriniuose su tokiais papildomais terapiniais agentais gali būti daug naudingesnis nei vienų šių junginių arba vienų agentų vartojimas, ir taip gali būti todėl, kad tai leis vartoti juos mažesnėmis dozėmis. Sumažinus dozes sumažės ir galimi pašaliniai efektai, ir tokiu būdu išsiplės saugumo ribos.

[0900] Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba kaip etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kurie yra susiję su Xa faktoriaus inhibavimu. Tokie junginiai gali būti pateikiami komercinių rinkinių pavidalu, pavyzdžiui skirti panaudoti vaistų, susijusių su Xa faktoriumi, tyrimuose. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip etalonas bandyme, kuriame lyginamas jo žinomas aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nežinomas. Tai užtikrina eksperimentatorių, kad jo bandymas yra atliktas tinkamai, ir duoda pagrindą palyginimui, ypatingai tuo atveju, kai tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Atliekant naujus bandymus arba kuriant metodikas, šio išradimo junginiai gali būti naudojami jų efektyvumui patikrinti.

[0901] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami diagnostiniuose tyrimuose, kurie susiję su Xa faktoriumi. Pavyzdžiui Xa faktoriaus buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 j seriją tirpalų, kuriuose yra tiriamasis mėginys ir, esant reikalui, vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpaluose, kuriuose yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA susidarymas, o esant šio išradimo junginio pNA nesusidaro, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra Xa faktoriaus.

[0902] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinio vartojimo dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (ir tabletės, ir kapsulės gali būti prolonguoto arba uždelsto veikimo), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intravenine (boliusu arba infuzija), intraperitonine, poodine arba intraraumenine forma; visais atvejais naudojant farmacijos specialistams žinomas dozuotas formas. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciškai priimtinu nešikliu, pasirinktu priklausomai nuo pasirinkto vartojimo būdo ir Įprastos farmacinės praktikos.

[0903] Šio išradimo junginių dozavimo režimas, aišku, turi priklausyti nuo žinomų faktorių, kaip antai konkretaus agento farmakodinaminių charakteristikų ir jo vartojimo būdo; recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos stovio, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; suderinamo gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimo ir pageidaujamo efekto. Terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti vaisto efektyvų kieki, kuris apsaugos, gydys arba sulaikys tromboembilinio susirgimo progresavimą.

[0904] Pagal bendrus nurodymus kiekvieno veikliojo ingrediento dienos dozė, jeigu ji naudojama nurodytiems poveikiams pasiekti, turėtų būti nuo 0,001 iki 1000 mg/kg kūno masės, geriau nuo 0,01 iki 100 mg/kg kūno masės, per dieną, ir geriausia nuo 1,0 iki 20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės turėtų būti nuo maždaug 1 iki maždaug 10 mg/kg/min. leidžiant pastoviu greičiu. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti suvartojama per du, tris arba keturis kartus dienoje.

[0905] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami intranazaline forma naudojant vietiniu būdu su tinkamais intranazaliniais skiedikliais arba transderminiais būdais, naudojant tranderminius pleistrus ant odos. Vartojant transderminių Įvedimo sistemų forma, tinkamesnis dozavimas per visą dozavimo režimą, žinoma, bus nepertraukiamas, lyginant su besikaitaliojančiu.

[0906] Sie junginiai paprastai yra vartojami mišiniuose s Su . tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (visi jie čia vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai parinktais atsižvelgiant Į numatomą vartoti vaisto formą, pavyzdžiui, peroralinės tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir remiantis įprasta farmacine praktika.

[0907] Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui tabletės arba kapsulės forma, veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišomas su peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai laktoze, krakmolu, sacharoze, gliukoze, metilceliulioze, magnio stearatu, dikalcio fosfatu, kalcio sulfatu, manitoliu, sorbitoliu ir pan.; vartojant peroraliniu būdu skysta forma, vaisto komponentai gali būti sumaišomi su bet kokiu peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai etanoliu, gliceroliu, vandeniu ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, j mišini gali būti pridedama tinkamų rišiklių, tepalų, ardančių agentų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrus, kaip antai gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės devos, kaip antai akacija, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, propilenglikolis, vaškai ir pan. Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Ardančiomis medžiagomis, be apribojimų, yra krakmolas, metilceliulioze, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.

[0908] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių Įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš daugybės fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.

[0909] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungiami su tirpiais polimerais, kaip kryptingais vaistų nešikliais. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidfenolis, polihidroksietiaspart-amidfenolis arba polietilenoksid-polilizinas, kuriame, kaip pakaitai, yra palmitoilo liekanos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungiami su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamo išskyrimo vaistui pagaminti, pavyzdžiui,

[0910] poliacto rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, poliacto ir poliglikolio rūgšties kopolimerais, poliepsilonkaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogeiių susiūtais arba amfipatiniais blok-kopolimerais.

[0911] Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro maždaug 0,5-96 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.

[0912] Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, kaip antai laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami presuotoms

[0913] tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, kurie išskiria vaistą valandų bėgyje. Presuotos tabletės gali būti padengiamos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonj ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengiamos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų suirimą virškinimo trakte.

[0914] Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skoni suteikiančių medžiagų, kad pacientui jos būtų priimtinesnės.

[0915] Nešikliais parenteriniams tirpalams paprastai tinka vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekstrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, kaip antai propileno glikolis arba polietileno glikoliai. Geriausia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir, jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, kaip antai natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, vieni arba jų deriniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsaugančių medžiagų, kaip antai benzalkonio chlorido, metil- arba propil-parabeno ir chlorbutanolio.

[0916] Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

[0917] Būdingos tinkamos šio išradimo junginių vartojimo farmacinės dozuotos formos gali būti pailiustuotos taip:

[0918] Daug vienetinių kapsulių gali būti pagaminama užpildant standartines dvipuses kietas želatinos kapsules, i kiekvieną Įdedant 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

[0919] Gali būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys valgomajame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir teigiamo postūmio siurbliu suleidžiamas i želatiną, gaunant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Šios kapsulės turi būti plaunamos ir džiovinamos.

[0920] Tabletės gali būti pagaminamos įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Norint padidinti priimtinumą arba gauti uždelstą absorbciją, gali būti uždedamos atitinkamos dangos.

[0921] Parenterinės kompozicijos, tinkančios vartoti injekcijų būdu, gali būti pagaminamos maišant 1,5 % masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tirpalas turi būti padaromas izotoniniu pridedant natrio chlorido ir sterilizuojamas.

[0922] Gali būti pagaminamos peroralinio vartojimo vandeninės suspensijos taip, kad kiekvienuose 5 ml būtų 100 mg smulkiai susmulkinto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P) ir 0,025 ml vanilino.

[0923] Kai šio išradimo junginiai yra derinami su kitais prieškoaguliantiniais agentais, dienos dozė gali būti, pavyzdžiui, maždaug 0,1-100 mg I formulės junginio ir maždaug 1-7,5 mg antrojo prieškoagulianto kilogramui paciento kūno masės. Dozuotų tablečių formų atveju, paprastai šio išradimo junginio gali būti 5-10 mg dozuotame vienete, o antrojo prieškoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.

[0924] Kai I formulės junginai yra vartojami derinyje su prieštrombocitiniu agentu, pagal bendrus nurodymus tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg I formulės junginio ir maždaug 50-150 mg prieštrombocitinio agento, geriausia maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio ir maždaug 1-3 mg prieštrombocitinio agento, kilogramui paciento kūno masės.

[0925] Kai I formulės junginys yra vartojamas derinyje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno masės, ir trombolitiniu agentų atveju įprasta trombolitinio agento, kai jis vartojamas vienas, dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant ji su I formulės junginiu.

[0926] Jeigu kartu su I formulės junginiu yra vartojami du arba daugiau iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų, paprastai kiekvieno komponento kiekis tipiškoje dienos dozėje ir tipiškoje dozuotoje formoje gali būti sumažintas, lyginant su įprasta šio agento doze vartojant jį vieną, dėl terapinių agentų adityvinio arba sinergetinio poveikio, kai jie vartojami derinyje.

[0927] Jeigu derinys pateikiamas kaip atskiras dozuotas vienetas, egzistuoja cheminės sąveikos tarp atskirų derinio komponentų galimybė. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungiami viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sujungti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (tai yra sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali buti padengtas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų komponentų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų nebus išskiriamas skrandyje, bet jis išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, kuri užtikrina prolonguotą išsiskyrimą visame virškinimo trakte ir taip pat minimizuoja fizini kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, taip kad šio komponento išsiskyrimas Įvyksta tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų būti produkto-derinio kompozicija, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo laipsnio hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), arba kita atitinkama šioje srityje žinoma medžiaga norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais tarnauja sudarymui papildomo barjero sąveikai su kitu komponentu.

[0928] Šie ir kiti kontakto tarp šio išradimo produkto-derinio komponentų, vartojamų vienoje dozuotoje formoje arba atskirose formose, bet tuo pačiu metu ir tuo pačiu būdu, minimizavimo būdai yra nesunkai suprantami šios srities specialistams, turintiems ši aprašymą.

[0929] Suprantama, kad aukščiau duoto aprašymo šviesoje yra galimos jvairios modifikacijos ir variacijos. Todėl reikia suprasti, kad toliau duodamos apibrėžties ribose, šis išradimas gali būti Įgyvendintas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė I:

1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1-amino-3-hidroksiizochinoiin-7-ilas; 1-amino-4-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-5-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1 - amino-6-hidroksiizochinolin-7-ilas; 1-amino-3-metoksiizochinolin-7-ilas;

1 -amino-4-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-5-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -amino-6-metoksiizochinolin-7-ilas; 1 -hidroksi-izochinolin-7-ilas; 4-aminochinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; 4,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1 -aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 2,4-diaminopterid-6-ilas; 4,6-diaminopterid-6-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilas; 3-aminoindazol-5-ilas; 3-hidroksiindazol-5-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3-hidroksibenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 3-hidroksibenzizotiazol-5-ilas; 1 -aminoT3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1 - aminoizoindol-6-ilas;M yra pasirinktas iš grupės:

3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame D-E yra pasirinkta iš grupės:1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-i!as; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1 -hidroksiizochinolin-7-ilas: 4-aminochinazol-6-ilas; 2,4-diaminochinazol-6-ilas; ₄,7-diaminochinazol-6-ilas; 4,8-diaminochinazol-6-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-i!as; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas:8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 3-aminobenzizotiazol-5-ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolⁱn.-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas;M yra pasirinktas iš grupės:

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D-E yra pasirinkta iš grupės:1 -aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-iląs; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 1-aminoftalaz-7-ilas; 1,4-diaminoftalaz-7-ilas; 1,5-diaminoftalaz-7-ilas; 1,6-diaminoftalaz-7-ilas; 4-aminopterid-6-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas;M yra pasirinktas iš grupės:

5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame D-E yra pasirinkta iš grupės:1-aminoizochinolin-7-ilas; 1,3-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,4-diamino-izochinolin-7-ilas; 1,5-diaminoizochinolin-7-ilas; 1,6-diaminoizochinolin-7-ilas; 8-amino-1,7-naftirid-2-ilas; 5-amino-1,6-naftirid-3-ilas; 5-amino-2,6-naftirid-3-ilas; 3-aminobenzizoksazol-5-ilas; 1 -amino-3,4-dihidro-izochinolin-7-ilas ir 1-aminoizoindol-6-ilas.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonil-aminojpirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metiIsulfonil-[1,1 "]-bifen-4-il)karbonil-amino]pirazolo;1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-amino]pirazolo;1-(izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonil-amino]pirazolo;3-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilaminoj-5-metilizoksazolino;3-(izochinol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilizoksazolino;3-(izochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-ii)karbonilamino]-5-metilizoksazolino;3-(2'-aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;3-(3'-aminoindazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1_l1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;3-(3'-aminobenzizoksazol-5,-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-5-metilizoksazolino;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;3-(1 -aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]-1,2,3-triazolo;1 -(chinol-2-ilmetil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(chinol-2-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminoindazo!-5'-il)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonii-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-Raminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[izochinol-7-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-izopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(2',4'-diaminochinazol-6'-il)-3-metiI-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(4'-aminochinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilkarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazoI-5'-il)-3-trif[uormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2_,-aminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[5-[(2_,-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminokarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoksazolino;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-morfolinofenil)aminokarbonii]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-izopropilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-dimetiiaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-arninobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[(2-metoksi-4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-izopropiIimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[[4-(2'-etilimidazol-r-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;l-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoksimetil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)benzimidazol-1'-il]fenil]aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1ilfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1'-il)-2,5-difluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluor-4-morfolinofenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2_,-izopropilimidazol-1'-ilfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil]aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosu!fonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-i!)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[[4-(2'-metilimidazol-1il)fenil]aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)aminokarbonil]tetrazolo;1-(1 ,-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il]aminokarbonil]tetrazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazo!-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-metilimidazol-1'-il)-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3^aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(1'-metilimidazol-2'-il)-2-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3'-aminobenzizoksa2ol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-dimetilanninometil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;etilo 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2_,-aminosulfonil-3-fluor-[1l1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksiamido;etilol -(3,-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksilato;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-3-karboksirūgšties;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-(hidroksimetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoIo;etilo 1-(3_,-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fiuor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksilato;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazol-4-karboksirūgšties;1-(1',2',3'_l4'-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1_l1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1_,]-bifen-4-il)karbonilamino]-5-metilpirazolo;1 -(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfoniI-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)-fenil)karbonilamino]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetiI-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il)karbonilamino]pirazolo;-1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-chlor-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karbonilamino]pirazolo; 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2_,-metilaminosu!fonil-[1l1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-meti!sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbor»il]pira2olo;1 -(1 ,-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2_,-metilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1_,-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2_,-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 'J-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinokarbonil-1 - il)fenilaminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinolT-iO-S-trifluormetil-S-^imidazoM il)fenilaminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7,-il)-3-trifluormetil-5-[3-fluor-4-(2-metilimidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[4-(2-metilinnidazol-1 il)fenilaminokarbonil]pirazolo;1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(2-metilimidazol-1il)fenilaminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1_r1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminol<arbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonii)fenilaminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminokarboriil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pind-3'-il-3-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;,1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fiuor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[2-fluor-4-(N-pirolidinokarbonil)fenilaminokarbonil]pirazolo;1-(3,-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)anninokarbonil]pirazolo; 1-(3'-arninoindazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo; 1-(3_,-aminometilnaft-2'-il)-3-trifluormetil-5-[(2_,-metilsulfonil-3-fluor-[1,1_,]-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-hidroksimetil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazoIo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-metilaminometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboni!]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-brommetil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-piridiniometil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-aminometil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-f]uor-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-imidazol-1"-il-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(4"-t-butoksikarbonil)-piperazin-1 "-ilmetil)-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5_,-il)-3-trifluormetil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)-piridiniometil)-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-piperazin-1"-ilmetil)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-N-metilmorfoliniometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-morfoUnometil-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(3-fluor-2'-(N-metil-N-metoksiamino)-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarboniI]triazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2_,-aminosulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]triazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-trifluormetil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluor-[1,1 ']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)aminokarbonil]pirazolo; ir,1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2"-dimetilaminometilimidazoI-1"-il)-2'-fluorfenil)aminokarbonil]pirazolo;arba jų farmaciškai tinkamų druskų.7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ją sudarofarmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio N pagal bet kurj iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.8. Junginys pagal vieną iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtina druska, skirta panaudoti gydymui.9. Junginio pagal vieną iš 1-6 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas medikamentų, skirtų tromboembolinių sutrikimų gydymu, gamybai.-

Brėžiniai