LT3676B

MAKROLIDINIAI JUNGINIAI

MACROLIDE COMPOUNDS

Referatas

[LT] Junginiai atvaizduoti (I) formule@@@@@@@@@ir jų druskos, kur@R1 žymi metilo, etilo arba izopropilo grupę;@R2 žymi vandenilio atomą, C1-8 alkilo grupę arba C3-8 alkenilo grupę ir =NOR2 grupė yra E-konfigūracijoje;@OR3 yra hidroksilo grupė arba pakeista hidroksilo grupė turinti iki 25 anglies atomų.@Šie junginiai gali būti naudojami kovojant su vabzdžiais, erkėmis, nematodomis ir kitais kenkėjais.

[EN]

Aprašymas

[0001] jų gavimo būdus bei farmacines kompozicijas, sudarytas jų pagrindu.

[0002] mes aprašome antibiotikų S541, kurie gali būti atskirti nuo naujo Streptomyces sp. fermentacijos produktų, ga-

[0003] kurie gali būti gauti chemiškai modifikuojant antibiotikus S541 .

[0004] Vienu aspektu išradimas liečia junginius, apibūdinamus formule:

[0005] ir jų druskas, kurioje R¹ atitinka metilo, etilo arba izopropilo grupę; R² atitinka vandenilio atomą, C_i__e al-

[0006] kilo grupę ar C₃_₈ alkenilo grupę; OR³ atitinka hidroksilo grupę arba pakeistą hidroksilo grupę, turinčią

[0007] iki 25 anglies atomų; ir =NOR yra E - konfigūracijoje.

[0008] Kai R² 1 formulės junginiuose yra C_^ e alkilo grupė, tai gali būti pvz. metilo, etilo, n- propilo, i- propilo arba t- butilo grupė, labiausiai galima metilo grupė.

[0009] Kai R² yra C3_ 8 alkenilo grupė, tai gali būti pvz. alilo grupė.

[0010] Kai OR³ grupė 1 formulės junginiuose yra pakeista hidroksilo grupė, ji gali būti aciloksigrupė [ t. y. grupė pavidalo - OCOR4, - 0C02R4, - OCSOR4 ( kur R⁴ yra alifatinė, arilalifitinė arba aromatinė grupė, pvz. alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, arilalkilo arba arilo gru-pė) arba formiloksigrupė, - OR5 grupė ( kur R⁵ yra tas pats, kas buvo paminėta R⁴ grupei) , 0S0₂R⁶ grupė ( kur R⁶ yra Cx_ 4 alkilo arba C6_ 10 arilo grupė) , ciklinė ar aciklinė acetaloksigrupė, OCO ( CH2) nC02R7 grupė ( kur R⁷ yra vandenilio atomas ar grupė, kaip ir R⁴ atveju, ir n gali būti nulis, 1 ar 2) arba OCONR⁸R⁹ grupė ( kur R⁸ ir R g kiekvienas nepriklausomai gali būti vandenilio atomas arba C_^,, alkilo grupė, pvz. metilas).

[0011] Kai R⁴ arba R⁵ yra alkilo grupės, jos gali būti pvz. alkilo grupėmis, pvz. metilu, etilu, n- propilu, i- propilu, n- butilu, i- butilu, t- butilu arba n- heptilu bei gali būti pakeista grupe. Jeigu R⁴ yra pakeista alkilo grupė, ji gali būti pakeista pvz. vienu ar daugiau halogeno atomais ( pvz. chloro ar bromo atomais), arba karboksilo, Cx_ 4 alkoksilo ( t. y. metoksilo, etoksilo) , fenoksilo ar sililoksilo grupe. Kai R⁵ yra pakeista alkilo grupė, ji gali būti pakeista cikloalkilo, pvz. ciklopropilo, grupe.

[0012] Kai R⁴ arba R⁵ yra alkenilo arba alkinilo grupės, jos gali būti pvz. C2_ 8 alkenilo, kaip alilo grupė, arba C2_ 8 alkinilo grupės.

[0013] Kai R⁴ arba R⁵ yra cikloalkilo grupės, jos gali būti pvz. C₃_₁₂ cikloalkilo grupėmis, kaip C₃.₇ cikloalkilo, pvz. ciklopentilo grupė.

[0014] Kai R⁴ arba R⁵ yra arilalkilo grupės, jos turi nuo 1 iki 6 anglies atomų alkilo liekanoje ir arilo grupės gali būti karbociklinės arba heterociklinės ir turi nuo 4 iki 15 anglies atomų, pvz fenilas. Tokių grupių pa-vyzdžiais yra fen-C_^g-alkilas, pvz. benzilo grupės.

[0015] Kai R⁴ arba R⁵ yra arilo grupės, jos gali būti kar-bociklinės arba heterociklinės ir turi 4-15 anglies atomų, pvz. gali būti fenilo grupe.

[0016] Kai R⁴ yra pakeista sililoksigrupe, sililo grupė gali įjungti tris grupes, kurios yra vienodos ar skirtingos, iš alkilo, alkenilo, alkoksilo, cikloalkilo, arilalkilo, arilo ir ariloksilo grupių tarpo. Šios grupės ga-li būti tokios, kokios nurodytos aukščiau R , tas ypač tinka metilo, t-butilo ir fenilo grupėms. Tipiški tokių sililoksigrupių pavyzdžiai yra trimetilsililoksi-grupė ir t-butildimetilsililoksigrupė.

[0017] Tais atvejais, kai -0R³ yra grupė, -0S0₂R⁶, ji gali, pvz. būti metilsulfonoksi- arba para-toluolsulfonil-oksigrupe.

[0018] Kai -0R³ yra ciklinė acetaloksigrupė, tai ji gali tu-rėti nuo 5 iki 7 atomų žiede ir pvz. gali būti tet-rahidropiraniloksigrupe.

[0019] Kai -0R 3 yra grupė, aprašoma formule 0C0 (CH2) nC02R 7 , j.i. gali būti pvz. 0C0C0₂R^7a arba 0C0CH₂CH₂C0₂R^7a tipo grupe, kur _R^7a yra vandenilio atomas arba alkilo (pvz. metilo arba etilo) grupė.

[0020] Druskos, kurias sudaro 1 formulės junginiai, turintys rūgštinę grupę, yra druskos su bazėmis, kaip šarminių metalų druskos, pvz.natrio ir kalio druskos.

[0021] Junginiuose, apibūdinamuose 1 formule, grupė R¹ turėtų būti izopropiline grupe.

[0022] Grupė OR³ turėtų būti metoksi-karboniloksigrupė arba acetoksigrupė, metoksigrupė, oksigrupė. Bendru atveju junginiai pagal 1 formulę, kai OR³ yra oksigrupė, yra labiausiai tinkami.

[0023] Tinkamiausi junginiai pagal 1 formulę šiame išradime yra junginiai, kuriuose R¹ yra izopropilo grupė, R² yra metilo grupė ir OR³ yra hidroksi-,acetoksi- arba metoksikarboniloksigrupė.

[0024] Kaip buvo pažymėta anksčiau, išradime aprašyti junginiai gali būti naudojami kaip antibiotikai. Išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip tarpiniai produktai kitų produktų gamybai. Šiuo atveju -OR³ grupė turi būti apsaugota hidroksilo grupė ir išradimas ypač apima tokius apsaugotus junginius. Reikia pabrėžti, kad minėta grupė turi turėti mažai šalutinių funkcinių galimybių ir turi neturėti papildomų reakcijos centrų bei leisti selektyvią hidroksilinės grupės regenera-ciją. Tokių apsaugotų grupių pavyzdžiai yra gerai ži-nomi ir aprašyti pvz. knygoje "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W.Greene,(Wiley-Interenee, New York 1981) ir "Protective Groups in Organic Chemistry" by J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). OR³ apsaugotų hidroksilinių grupių pavyzdžiai yra fenoksiacetoksigrupė, sililoksiacetok-sigrupė (pvz. trimetilsililoksiacetiloksigrupė ir t-butildimetilsililoksiacetoksigrupė), bei sililoksigru-pės, kaip trimetilsililoksigrupė ir t-butildimetilsi-liloksigrupė. Išradime aprašomi junginiai, turintys tokias grupes, daugiausia naudojami kaip tarpiniai produktai. Kitos grupės, kaip acetoksigrupės, gali būti naudojamos kaip hidroksilo grupių apsauga bei gali būti ir galutiniuose aktyviuose junginiuose.

[0025] Išradime aprašomi junginiai turi antibiotini, aktyvumą, pvz. antihelmintinį, pvz. prieš nematodus, ir ypač anti-endoparazitini, bei antiektoparazitind, aktyvumą.

[0026] Endoparazitai ir ektoparazitai užkrečia žmones ir dau-gelį gyvūnų, jais užsikrečia ferminiai gyvūnai, kaip kiaulės, avys, raguočiai, o taip pat paukščiai ( pvz. vištos ir kalakutai) , arkliai, triušiai ir naminiai gy-vūnai, kaip pvz. šunys, katės, jūros kiaulytės, žiur-kėnai ir t. t. Parazitinė infekcija gyvuose organizmuose iššaukia anemiją ir svorio sumažėjimą, kas veda prie nemažų ekonominių nuostolių.

[0027] Endoparazitų, infekuojančių minėtus gyvūnus ir/ arba žmones, pavyzdžiais gali būti Ancylostoma , Ascaridia , Ascaris , Aspicularis , Brugia , Bunostomum , Capillaria , Chabertia , Cooperia , Cyathostomes , Dictyocaulus , Dirofilaria , Dracunculus , Enterobius , Gastrophilus , Haemonchus , Heterakis , Hyostrongylus , Loa , Meta - strongylus , Necator , Nematodirus , Nematospiroides , Nippostrongylus , Oesophagostomum , Onchocerca , Oster - tagia , Oxuris , Parafilaria , Parascaris , Probstmyria , Strongylus , Strongyloides , Syphacia , Thelazia , Toxascaris , Toxocara , Trichenoma , Trichostrongylus , Trichinelia , Trichuris , Triodontophorus , Uncinaria ir Wuchereria .

[0028] Ektoparazitų, infekuojančių gyvūnus ir/ arba žmones, pavyzdžiais gali būti artropodiniai parazitai, kaip ge-liantys vabzdžiai, musės, blusos, kraują čiulpiantys vabzdžiai, erkės ir kiti dvisparniai vabzdžiai.

[0029] Tokiais ektoparazitais gali būti, pvz. Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culepipiens, Cullip-hore, Demodex, Dmalinia, Dermatobia, Haemotobia, Haemotopinus, Haemophysalia, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys ir Tabanus.

[0030] Išradime aprašyti junginiai, kaip buvo nustatyta, efektyvūs tiek "in vitro", tiek gyvuose organizmuose prieš daugeli endo- ir ektoparazitų. Išradime pateiktų junginių antibiotinis aktyvumas, gali būti pade-monstruotas prieš nematodus Caenorhabditis elegans ir Nematospiroides dubius.

[0031] Svarbus išradime pateiktas junginys yra apibūdinamas 1 formule, kurioje: 12 3

[0032] R yra metilo grupė, R yra metilo grupe ir OR yra metoksigrupė.

[0033] Kitas svarbus išradime pateiktas junginys yra apibū-dinamas 1 formule, kurioje: R¹ yra etilo grupė, R² yra metilo grupė ir OR³ yra hidroksilo grupė.

[0034] Labai svarbus išradime pateiktas junginys yra api-būdinamas 1 formule, kurioje: R 1 yra izopropilo grupe, R 2 yra metilo grupe ir OR 3 yra hidroksilo grupė. 1 formulės junginys, kuriame R 1 yra etilo grupe, R 2 yra metilo grupė ir OR³ yra hidroksilo grupė yra aktyvus prieš didelę dali endo- ir ektoparazitų. Taip, pvz. buvo surasta, kad šis junginys "in vivo" aktyvus prieš parazitines nematodas, kaip Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncopora, Cyathostomes, Dictyocaulus vivipa-rus, Dirofilaria immitis, Gastrophilus, Haemanchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helviatinus, Nematodirus spathiger, Nematodirus dubius, Nippostrongylus braziliensis, Oestophaostomum, Onchocera gutturo-sa, Ostertagia circumcincta, Ostertagia ostertagi, Oxyuris egui, Parascaris eguorusm, Probstmyria, Edentatus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichostrongylus vitinus, Trichostrongylus axei, Triodontophorus ir Ucinaria stenocephala bei prieš parazitų lervas, vikšrus, erkes, blakes kaip Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haemotopinus, ■ Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephalus appendiculatus ir Sarcoptes.

[0035] Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti panaudoti kaip insekticidai, akaricidai ir nematocidai žemės ūkyje, soduose, viešose vietose ir sandėliuose. Kenkėjai, gyvenantys dirvoje arba ant žemės ūkio augalų

[0036] (javų, medvilnės, tabako, daržovių, vaisių, šakniavai-sių) , gali būti išnaikinti išradime pateiktų junginių pagalba. Tokių kenkėjų pavyzdžiais gali būti Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cinciticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticea ir šeima Trialeuroides; nematodos iš šeimų Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne ir Panagrellus; drugeliai - Heliothis, Plutella ir Spodoptera; ilganosiai Anthonomus grandis ir Sitophilus granarius; vabalas Tribolium castaneum; musė Musca domestica; skruzdės; termitai; Pear psylla; Thrips tabaci; tarakonai kaip Blatella germanica ir Periplaneta americana ir moskitai kaip Aedes aegypti.

[0037] Buvo surasta, kad 1 formulės junginys, kuriame R¹ yra izopropilo grupė, R 2 yra metilo grupe i• r OR 3 yra hidroksilo grupė yra aktyvus prieš Tetranychus urticae (gyvenantis ant pupų), Myzus persicae (ant kiniško kopūsto lapų), Heliothis virescencis (ant medvilnės lapų), Nilparvata lugens (ant ryžių želmenų), Musca domestica (dėžutėse su substratu iš cukraus ir med-vilnės) , Blatella germanica (dėžutėse su maistu) , Spodopter exiqua (ant medvilnės lapų) ir Meloidogyne incognita.

[0038] Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti naudojami kaip fungicidai, pvz. prieš Candida sp. kamienus, pvz. Candida albicana ir Candida glabrata ir prieš mieles, kaip Saccharomyces carlsbergensis.

[0039] Pagal išradimą buvo sukurti junginiai, apibūdinami 1 formule, kaip buvo nurodyta aukščiau, kurie gali būti panaudoti kaip antibiotikai. Daliniu atveju šie junginiai gali būti panaudoti gydant gyvūnus ir žmones, apsikrėtusius endo- ir ektoparazitais, ektoparaziti-nėmis ir grybelinėmis infekcijomis, o taip pat panaudoti žemės ūkyje, miškininkystėje, plantacijų prie-žiūroje kaip pesticidai kenkėjų sunaikinimui, ir kaip akaricidai bei nematocidai. Šie junginiai bendru atveju gali būti panaudoti kaip pesticidai ir kitais atvejais, pvz. sandėliuose, pastatuose ir kitose viešose vietose, kur yra kenkėjų. Bendru atveju šie junginiai gali būti panaudoti tiek organizme, kuriame jie gyvena, tiek vietose, kur jie gyvena, tiek prieš pačius kenkėjus.

[0040] Išradime pateikti junginiai gali būti pagaminami įvai-riais būdais tolimesniam jų naudojimui veterinarijoje arba medicinoje, ir tokiu būdu išradimas liečia ir farmacines kompozicijas, įjungiančias junginius, pri-klausančius duotam išradimui, kurios tinkamos vartoti veterinarijoje ir medicinoje. Tokios kompozicijos gali būti paruoštos įprastiniais būdais, panaudojant vieną ar kelis tinkamus nešiklius ar skiediklius. Įtrauktos i, išradimą kompozicijos įjungia tokias formas, kurios ypač tinka vidiniam vaistų įvedimo būdui, įskaitant įvedimą į pieno liauką, o taip pat kompozicijas, skir-tas oraliniam, rektaliniam, topikaliniam, į raumenis, implantuojamam, oftalmologiniam, per nosį, genito-uri-naliniam vaistų įvedimui į organizmą.

[0041] Išradime pateikti junginiai gali būti įvedami medicinoje ir veterinarijoje injekcijų pagalba, kurios gali būti vienkartinėse dozuotėse, ampulėse ar kitose tal-pose, talpinančiose vienkartinę dozę, arba kontei-neriuose su daugiakartinėmis dozėmis. Reikalui esant į tokias kompozicijas gali būti įvedami konservantai. Skirtos injekcijoms kompozicijos gali būti paruoštos suspensijų, emulsijų arba tirpalų pavidale, kaip nešik-lį naudojant vandenį arba kitą medžiagą, ir jos gali turėti agentus, stabilizuojančius kompozicijas, t.y. suspenduojančius, stabilizuojančius, emulguojančius ir/arba disperguojančius agentus. Kaip alternatyva, aktyvus ingredientas gali būti pagamintas sterilių mil-telių pavidale, vėliau juos sumaišant su tinkamu ne-šikliu, pvz. steriliu, neturinčiu pirogenų vandeniu, ir tokia paruošimo procedūra atliekama prieš naudojimą.

[0042] Riebaliniams nešikliams priklauso daugiaatomiai alkoholiai ir jų esteriai, kaip glicerino esteriai, rie-biosios rūgštys, augaliniai aliejai, pvz. arachiso aliejus, medvilnės aliejus ar frakcionuotas kokoso aliejus, mineralinės alyvos riebalai, pvz. skystas pa-rafinas, izopropilo miristatas ir etilo oleatas, o taip pat kiti analogiški junginiai. Gali būti naudojami ir kiti nešikliai, kaip formalglicerinas, propilengli-kolis, polietileno glikoliai, etanolis ir glikofurolis. Paruošiant kompoziciją įprasti nejoniniai, katijoniniai ir anijoniniai paviršiaus aktyvūs agentai gali būti naudojami tiek atskirai, tiek kartu.

[0043] Skirtos veterinariniam taikymui kompozicijos taip pat gali būti paruoštos injekcijų j, pieno liaukas pavidale (tam, kad būtų palaikomas pastovus lėtas ilgalaikis aktyvaus komponento išsiskyrimas), o taip pat galimas jų paruošimas, įgalinantis greitą aktyvaus komponento išsiskyrimą. Šios kompozicijos gali būti sterilūs tirpalai ar suspensijos vandenyje ar riebaluose, esant reikalui, naudojant tirštinanti, ar suspenduojanti agen-tą, pvz. minkštą ar kietą parafiną, vašką, 12-oksi-steariną, hidrintą ricinos aliejų, aliuminio stearatą arba glicerilo monostearatą. Paruošiant kompoziciją įprasti nejoniniai, katijoniniai ir anijoniniai pa-viršiaus aktyvūs agentai gali būti naudojami tiek atskirai, tiek kartu.

[0044] Išradime pateikti junginiai, skirti medicininiam ar veterinariniam vartojimui, gali būti pateikti formose, tinkančiose oraliniam naudojimui, t.y. tirpalų, sirupų, emulsijų ar suspensijų pavidale, arba sausų miltelių pavidale, vėliau sumaišant juos su vandeniu ar kitu tinkamu nešikliu, esant reikalui, pridedant spalvinį arba aromatizuojanti, agentą. Gali būti naudojamos ir kitos kietos kompozicijos, kaip tabletės, kapsulės, bandelės, rutuliukai, pastos, milteliai, granulės arba iš anksto sumaišytos paruoštos formos. Kietos ir skystos kompozicijos, skirtos oraliniam naudojimui, gali būti gautos įprastiniais būdais, gerai žinomais specialistams. Tokios kompozicijos gali įjungti vieną ar kelis farmakologiškai priimtinus nešiklius ar užpil-dus, esančius kietoje ar skystoje formoje. Farmako-logiškai priimtinų nešiklių, skirtų naudoti kietose formose, pavyzdžiais gali būti surišantieji agentai (kaip pvz. želatinizuotas krakmolas, polivinilpi-rolidonas arba hidroksipropilmetilceliuliozė), užpildai

[0045] (kaip pvz. laktozė, mikrokristalinė celiuliozė arba kalcio fosfatas), lubrikantai (kaip pvz. magnio stea-ratas, talkas arba silicio dioksidas), dezintegrantai (kaip pvz. bulvių krakmolas arba krakmolo natrio gli-koliatas) arba drėkinantys agentai (kaip pvz. natrio laurilsulfatas) . Tabletės gali būti padengtos žinomų ir naudojamų šioje srityje būdų pagalba.

[0046] Farmakologiškai priimtinų priedų, skirtų naudoti skys-tose formose, pavyzdžiais gali būti suspenduojantys agentai (pvz. sorbito sirupas, metilceliuliozė arba hidrinti maistiniai riebalai), emulguojantys agentai (pvz. lecitinas ar akacija), nevandeniniai nešikliai (pvz. migdolų aliejus, riebaliniai esteriai arba etilo alkoholis) ir konservantai (pvz. metil- arba propil-paraoksibenzoatai arba sorbitinė rūgštis) , taip pat d, tokias paruoštas formas gali būti įjungti stabili-zuojantys agentai.

[0047] Skirtos oraliniam vartojimui pastos gali būti pagamintos žinomais būdais. Farmakologiškai priimtinų priedų, esančių pastinėse kompozicijose, pavyzdžiais gali būti suspenduojantys ir geli, sudarantys agentai, pvz. aliuminio distearatas ar hidrintas ricinos aliejus; disperguojantys agentai, pvz. polisorbatai; nevandeniniai nešikliai, pvz. arachiso aliejus, riebaliniai esteriai, glikoliai arba makroglikoliai; stabilizuo-jantys ir soliubizuojantys agentai. Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami veterinarijoje, įmaišant juos i, kieto ar skysto maisto racioną.

[0048] Išradime pateikti junginiai gali būti įvesti orališkai veterinariniais tikslais kaip skysti vaistai, aktyvaus ingrediento suspensijų, tirpalų arba dispersijų, kartu su farmakologiškai priimtinu nešikliu ar užpildu pavidale .

[0049] Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti reali-zuoti žvakių pavidale, t.y. esantys dozuotėse, tin-kančiose veterinarijoje ar medicinoje naudojamų žvakių gamybai, arba pesarijų pavidale, t. y. įjungiantys medžiagas, naudojamas paprastų pesarijų gamyboje.

[0050] Išradime pateikti junginiai gali būti pritaikyti pa-viršiniam naudojimui veterinarijoje ir medicinoje, t.y. būti tepalų, kremų, losjonų, šampūnų, miltelių, aero-zolių, lašų (pvz. nosies ir akių lašų) pavidale. Tepalai ir kremai gali būti paruošti vandeninio ar rieba-linio nešiklio pagalba pridedant tinkamus sutirš-tinančius ir/arba gelį sudarančius agentus. Akims skirti tepalai gaminami pagal sterilią tehnologiją, naudojant sterilius komponentus. Kompozicijos, naudojamos šlapinant paviršių, gali būti paruoštos vete-rinariniams tikslams naudojant organinius tirpiklius arba vandeninės suspensijos pavidale, ir gali įjungti agentus, pagreitinančius adsorbcijos per odą procesą, bei tos kompozicijos gali įjungti agentus, užtik-rinančius soliubilizaciją, stabilizaciją arba konser-vaciją ir vienu ar kitu būdu pagerinančius saugojimo ir/arba naudojimo paprastumo charakteristikas.

[0051] Losjonai gali būti paruošti vandens ar riebaliniu pagrindu ir, bendru atveju, turi įjungti vieną ar kelis emulguojančius, stabilizuojančius, disperguojančius, tirštinančius arba spalvinančius agentus.

[0052] Milteliai gali būti paruošti bet kurio miltelių pavidalo nešiklio pagrindu. Lašai gali būti gaunami naudojant vandeninį ar bevandenį nešiklį ir taip pat įjungti vieną ar kelis disperguojančius, stabilizuo-jančius, soliubilizuojančius arba suspenduojančius agentus. Jie taip pat gali įjungti konservantą. Išradime pateikus junginius naudojant inhaliacijos būdu, jie gali būti paruošti aerozolio pavidale.

[0053] Išradime pateiktų junginių, naudojamų medicinoje ir veterinarijoje, bendra dienos dozė turi būti ribose nuo 1 iki 2000 _Įikg vienam kg gyvo svorio, pageidautina nuo 5 iki 800 Įikg, ir šita dozė gali būti išskirstyta i, individualias dozes, priimamas, pvz. nuo 1 iki 4 kartų per dieną. Reikia pažymėti, kad dozavimas priklauso nuo ligonio amžiaus ir būklės, gydomo organizmo, preparato įvedimo būdo ir naudojamos formos. Duotam organizmui reikalingos dozės gali būti apskaičiuotos remiantis įprastais metodais, pvz. sulyginant duoto junginio aktyvumą su žinomu antibiotiku.

[0054] Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami bet ku-riuo įprastu būdu žemės ūkyje ar soduose, ir tokiu būdų.-, šis išradimas įjungia visas tas kompozicijas, turinčias išradime pateiktus junginius, kurios yra tinkamos naudoti žemės ūkyje ir apdorojant sodus bei plantacijas. Tokios paruoštos formos įjungia bevandenes ar skystas kompozicijas, pvz. dustus, miltelius; granules; skystas kompozicijas; emulsijas; tirpalai laistymui; tirpalai sėklų mirkymui; riebaliniai koncentratai; riebalų tirpalai; injekcijos; kompozicijos purškimui, aprūkimui ir rūko sukūrimui.

[0055] Bendru atveju tokios kompozicijos įjungia aktyvų jun-ginį kartu su tinkamu nešikliu ir skiedikliu. Tokie ne-šikliai gali būti skystos ar kietos medžiagos ir skirti arba junginio dispergavimui, arba disperguojančios kompozicijos paruošimui tam, kad būtų galima jį panauo-doti. Tokie paruošimo metodai gerai žinomi specialistams ir gali būti gauti pvz. sumaišant ir/arba su-smulkinant aktyvų ingredientą arba ingredientus su nešikliu arba skiedikliu, kaip kietas nešiklis, tirpiklis ar paviršiaus aktyvus agentas.

[0056] Tinkamais kietais nešikliais, naudojamais pvz. dus-tuose, granulėse ar milteliuose, gali būti medžiagos iš gamtinių mineralinių užpildų, pvz. diatomito, talko, kaolinito, montmorilonito, profilito ar atapulgito. Esant reikalui, disperguota silicio rūgštis arba dis-perguoti adsorbentiniai polimerai gali būti įjungti i, kompoziciją. Granuliuoti nešikliai, pasižymintys ad-sorbcinėmis savybėmis, gali būti akytos medžiagos pavidalo (pvz. pemza, susmulkintos plyta, sepiolitas ar bentonitas) ir neakytos medžiagos pavidalo (pvz. kal-citas ar smėlis). Tinka iš anksto paruošti granuliuoti preparatai, kurie gali būti naudojami ir gali būti organinės ar neorganinės kilmės (dolomitas ir susmulkintos augalų liekanos).

[0057] Tinkami tirpikliai kaip nešikliai arba skiedikliai gali būti aromatiniai angliavandeniai, alifatiniai angliavandeniai, alkoholiai ir glikoliai ar jų eteriai, esteriai, ketonai, rūgščių amidai, poliniai tirpikliai, reikalui esant eboksidinti augaliniai aliejai ir vanduo .

[0058] Įprasti nejoniniai, katijoniniai ar anijoniniai pavir-šiaus aktyvūs agentai, pvz. etoksilinti alkilfenoliai ir alkoholiai, šarminių metalų ir alkilbenzolsulfoninių rūgščių, lignosulfoninių rūgščių arba polimerinių feno-lų sulfonatų druskos, pasižymintys geromis emulguo-jančiomis, disperguojančiomis ir/ar šlapinančiomis sa-vybėmis, gali būti naudojami arba gryname pavidale, arba minėtose kompozicijose.

[0059] Esant reikalui, i, kompozicijas gali būti įvesti sta-bilizatoriai, agentai, eliminuojantys sulipimą, agentai - klampumo reguliatoriai, užpildai ir adhezyvai, fotosta-bilizatoriai, o taip pat trąšos, maistiniai stabili-zatoriai ir kitos aktyvios substancijos. Šiame išradime pateikti junginiai taip pat gali būti naudojami kartu su kitais insekticidais, akaricidais ir nematocidais.

[0060] Nurodytose receptūrose bendru atveju aktyvaus ingrediento koncetracija turi būti ribose nuo 0.01 % iki 99 % bendro svorio, pageidautina ribose tarp 0.01 % ir 40 % svorio.

[0061] Pramoniniai produktai bendru atveju gaminami koncent-ruotų kompozicijų pavidale, kurios prieš naudojimą turi būti atskiestos iki 0.001 % - 0.0001 % svorio koncentracijos .

[0062] Naudojamo junginio kiekis priklauso nuo faktorių, kaip kenkėjų rūšis ir užkrėtimo lygis. Bendru atveju tinkamas kiekis yra nuo 10 g/ha iki 10 kg/ha, pagei-dautinas nuo 10 g/ha iki 100 kg/ha erkių ir vabzdžių naikinimui ir nuo 50 g/ha iki 10 kg/ha nematodų naikinimui .

[0063] Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami su kitais aktyviais ingredientais. Esant reikalui, išra-dime pateikti junginiai gali būti naudojami kartu su kitais žinomais antihelmintiniais preparatais. Apjun-giant išradime pateiktus preparatus su kitais antihelmintiniais preparatais, galima kovoti su didesniu ratu parazitų sukeltų susirgimų. Taip gali būti reali-zuota galimybė kovoti su parazitinėmis infekcijomis, prieš kurias atskirai naudojami preparatai neefektyvūs ar mažai efektyvūs.

[0064] Išradime pateikti junginiai gali būti gauti metodų, aprašytų žemiau, pagalba. Naudojant kai kuriuos iš šių metodų, būtina apsaugoti hidroksilo grupę, esančią 5 padėtyje pradinėje medžiagoje prieš vykdant aprašomą reakciją. Tokiais atvejais vėliau reikalinga pašalinti šią apsaugą, kad būtų galima gauti išradime pateiktą jungini, kaip galutini, produktą. Tam tikslui galima naudoti įprastinius apsaugos uždėjimo ir nuėmimo metodus, kurie, pvz. aprašyti anksčiau minėtoje Grino ir Mak-Ami knygoj e.

[0065] Pagal vieną iš išradimo aspektų buvo sukurtas 1 formule apibūdinamų junginių gavimo būdas (A) , kurio esmė yra reakcija tarp 2 formulės junginio:

[0066] su junginiu, aprašomu formule H₂NOR² arba šio junginio druska (kur R kaip buvo pažymėta aukščiau) , ir, esant reikalui, tolimesnėje eigoje nuimant junginio, apibū-dinamo 1 formule, apsaugą, kai OR³ reiškia apsaugotą hidroksilo grupę, bei, esant reikalui, šio junginio druskos gavimą.

[0067] Oksimavimo reakcija gali būti įvykdyta vandeninėje ar bevandenėje terpėje, paprastai esant temperatūrų diapazonui nuo -20° iki +100°C, pvz. nuo -10° iki +50°C. Yra geriau naudoti reagento, apibūdinamo formule H₂NOR², druską. Tais atvejais, kai naudojama druska, reakcija gali būti vykdoma, esant agentui, surišančiam rūgšti,. Naudojami tirpikliai yra vanduo ir susimaišantys su vandeniu tirpikliai, tokie kaip alkoholis (pvz. meta-nolis, etanolis), amidai (pvz. N,N-dimetilformamidas, N,N-dimetilacetamidas ar heksametilfosforamidas) , eteriai (pvz. cikliniai eteriai, kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas, ir acikliniai eteriai, kaip dimetoksietanas ar dietilo eteris), nitrilai (pvz. acetonitrilas), sul-fonai (pvz. sulfolanas), angliavandeniliai, kaip anglia-vandenilių halogenidai (pvz. metileno chloridas) ir esteriai, kaip etilo acetatas, o taip pat mišiniai, susidedantys iš dviejų ar daugiau tokių tirpiklių.

[0068] Tais atvejais, kai reakcija vyksta vandens terpėje, galima panaudoti atitinkamą rūgštį, bazę ar buferini, tirpalą terpės buferizavimui, palaikant pH 2-9 ribose.

[0069] Tinkamoms šiam tikslui rūgštims priklauso neorganinės rūgštys, kaip vandenilio chlorido ar sieros rūgštis, ir karboksi rūgštis, kaip acto rūgštis. Tinkamų bazių pa-vyzdžiais gali būti šarminių metalų karbonatai ir bi-karbonatai, kaip natrio bikarbonatas; hidroksidai, kaip natrio hidroksidas ir šarminių metalų karboksilatai, kaip natrio acetatas. Tinkamas buferinis tirpalas yra tirpalas, susidedantis iš natrio acetato ir acto rūgš-ties .

[0070] Junginiai, apibūdinami 2 formule, yra arba žinomi junginiai, kurie pateikti Didžiosios Britanijos patento Nr. 217 6182 aprašyme, arba gali būti gauti iš žinomų junginių, aprašomų šiame tekste, naudojant standartines procedūras.

[0071] Pagal kitą šio išradimo aspektą siūlomas dar vienas būdas (B) gauti junginiams, apibūdinamiems 1 formule, kuriuose R² reiškia alkilo grupę arba C₃.₈ alkenilo grupę ir OR³ reiškia pakeistą hidroksilo grupę, ir to būdo esmė yra reakcija tarp junginio, apibūdinamo 1 formule, kur OR³ reiškia hidroksilo grupę, ir reagento, kurio funkcija yra pakeisti hidroksilo grupę, toli-mesnėje eigoje, reikalui esant, sudarant druską.

[0072] Acilinimas, formilinimas, sulfoninimas, eterinimas, si-linimas ir acetalio sudarymo reakcijos gali būti vyk-domos naudojant standartinius metodus, kaip bus apra-šyta žemiau.

[0073] Taip, pvz.acilinimo reakcija gali būti vykdoma naudojant acilinanti, agentą, pvz. rūgštį, apibūdinamą formule R 4COOH ar jos aktyvų darini,, kaip rūgšties halogenanhidridas (pvz. rūgšties chloridas); anhidridas arba aktyvus esteris arba aktyvus karboksirūgšties pagal formulę R⁴OCOOH ar tiokarboksirūgšties pagal for-mulę R⁴OCSOH darinys.

[0074] Acilinimo reakcijose, kai naudojami rūgščių haloge-nanhidridai ar anhidridai, gali būti sudarytos sąlygos, kai reakcijoje dalyvauja agentas, surišantis rūgštį, pvz. kaip tretinis aminas (pvz.trietilaminas, dimetil-aminas ar piridinas), neorganinės bazės (pvz. kalcio karbonatas ar kalcio bikarbonatas), ir oksinanai, tokie kaip žemesnieji 1,2-alkileno oksidai (pvz.etileno oksidas ar propileno oksidas),kurie suriša vandenilio halogenidus, išsiskiriančius acilinimo reakcijos rezultate .

[0075] Acilinimo reakcija, naudojant rūgštis, paprastai turi būti vykdoma esant kondensuojančiam agentui, pvz. kar-bodiimidui kaip N,N'-dicikloheksilkarbodiimidas ar N-etil-N 'y-dimetilaminopropilkarbodiimidas; karboniliniam junginiui kaip karbonildiimidazolas; arba izoksazolo druskai, kaip N-etil-5-fenilizoksazolo perchloratas.

[0076] Aktyvuotas esteris gali būti gaunamas in situ naudojant, pvz. 1-hidroksibenzotriazolą esant terpėje kon-densuojančiam agentui, kaip buvo pažymėta aukščiau. Kaip alternatyva, aktyvuotas esteris gali būti gaunamas iš anksto.

[0077] Acilinimo reakcija gali būti vykdoma vandeninėje ar bevandenėje terpėje esant temperatūrų diapazonui nuo

[0078] Formilinimo reakcija gali būti vykdoma, naudojant akty-vų skruzdžių rūgšties darini,, pvz. N-formilimidazolą ar skruzdžių ir acto rūgšties mišrų anhidridą, įprastinėse reakcijos sąlygose.

[0079] Sulfoninimo reakcija gali būti vykdoma naudojant aktyvų sulforūgšties darinį, apibūdinamą formule R⁶S0₃H, kaip pvz. sulfonilhalogenidą, pvz. chloridą R⁶S0₃C1, arba sulfoanhidridą. Sulfoninimo reakcija paprastai vykdoma esant reakcijos terpėje rūgšti, surišančiam agentui, kaip buvo nurodyta anksčiau. Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma, naudojant reagentą, aprašomą formule R⁵Y (kur R⁵ yra aprašytas anksčiau, o Y reiškia at-skylančią grupę, kaip pvz. chloras, bromas arba jodas, arba hidrokarbilsulfonoksigrupę, kaip metilsulfonilok-si- ar taziloksigrupę; arba halogenalkanoiloksigrupę, kaip dichloracetoksigrupė) . Ši reakcija gali būti pravesta naudojant Grinjaro reagentą, kaip metilmagnio halogenidą, pvz. metilmagnio jodidą, arba naudojant trialkilsililmetilmagnio halogenidą, pvz. trialkilsililmetilmagnio chloridą, tokiu būdu gaunant magnio alkoksidą, vėliau apdorojant R⁵Y formulės reagentu, vėliau pravedant reakciją.

[0080] Kaip alternatyva gali būti vykdoma reakcija, naudojant sidabro druską, kaip sidabro oksidą, sidabro per-chloratą, sidabro karbonatą ar sidabro salicilatą bei šių druskų mišinius, ir ši sistema gali būti ypač naudinga tais atvejais, kai eterifikavimo procesas vykdomas naudojant alkilo halogenidą, pvz. metilo jodidą.

[0081] Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma tirpiklyje, kaip eteris, pvz. dietilo eteris.

[0082] Acetalio sudarymas gali būti vykdomas naudojant ciklini, ar aciklinį vinilo eteri,. Šis metodas ypač tinka tet-rahidropiranileteriams gauti, kaip reagentą naudojant dihidropiraną, arba 1-etoksialkiliniams eteriams gauti, kaip reagentą naudojant alkilvinilo eterį. Ši reakcija turi būti vykdoma, esant stipriam rūgštiniam kata-lizatoriui, pvz. neorganinei rūgščiai, kaip sieros rūgštis, arba esant organinei sulforūgščiai, kaip para--toluensulforūgštis, nehidroksiliniame, neturinčiame vandens tirpiklyje.

[0083] Tirpikliais, kurie naudojami aukščiau minėtose reakcijose, gali būti: ketonai (pvz. acetonas), amidai (pvz. N,N-dimetilformamidas, N,N-dimetilacetamidas ar heksametilfosforamidas), eteriai (pvz. cikliniai eteriai, kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas, ir acikliniai eteriai, kaip dimetoksietanas ar dietileteris) , nitrilai (pvz. acetonitrilas), angliavandeniliai, kaip angliavandenilių halogenidai (pvz. metileno chloridas) ir esteriai, kaip etilo acetatas, o taip pat mišiniai, susidedantys iš dviejų ar daugiau tokių tirpiklių.

[0084] Sililinimo reakcija gali būti vykdoma naudojant sililo halogenidą (pvz. chloridą), pageidautina terpėje esant bazei, kaip imidazolo trietilaminas ar piridinas, naudojant tirpikli,, kaip dimetilformamidas .

[0085] Karbamoilinimo reakcija, kurios metu galima gauti 1 formulės junginius, kur OR³ reiškia grupę, aprašomą formule OCONR 8 R 9, gali būti vykdoma naudojant tinkamą acilinimo (t.y. karbamoilinimo) agentą. Tinkami karbamoilinimo agentai, kurie gali buti naudojami gavimui junginių, kuriuose vienas iš R 8 ir R 9 yra vandenilio atomas, o kitas yra C_x_₄ alkilo grupė, yra izocianatai, aprašomi formule R10NCO (kurioje R¹⁰ yra alkilo grupė). Karbamoilinimo reakcija yra vykdoma esant tirpikliui ar tirpiklių mišiniui, pasirinktiems iš grupės, i, kurią įeina: angliavandeniliai (pvz. aromatiniai anliavan-deniliai, kaip benzenas ar toluenas), halogeninti angliavandeniliai (pvz. dichlormetanas) , amidai (pvz. formamidas ar dimetilformamidas), esteriai (pvz. etilo acetatas), eteriai (pvz. cikliniai eteriai kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas), ketonai (pvz-. acetonas), sulfoksidai (pvz. dimetilsulfoksidas) ar šių tirpiklių mišiniai. Ši reakcija gali būti vykdoma esant tempe-ratūrų diapazonui nuo -80°C iki reakcijos terpės virimo temperatūros pvz. 100°C, pageidautina diapazone nuo -20° iki + 30°C.

[0086] Karbamoilinimo reakcijai vykti gali padėti buvimas ba-zės, tokios, kaip tretinės organinės bazės, pvz. tri-(žemesnės eilės alkilas) aminas (pvz. trietilaminas).

[0087] Kitas tinkamas karbamoilinimo agentas yra ciano rūgš-tis, kuri gali būti pagaminta in situ, pvz. iš šarminio metalo cianato, kaip natrio cianato, ir šios reakcijos vykimui padeda rūgšties buvimas, pvz. stiprios orga-ninės rūgšties, kaip trifluoracto rūgštis. Ciano rūgš-tis efektyviai atitinka izocianato junginius, nurodytus aukščiau, kuriuose R¹⁰ yra vandenilis ir tuo pačiu padeda gauti iš 1 formulės junginių jų karbamoiloksi--analogus (t.y. junginius, aprašomus 1 formule, kur OR³ yra OCONH₂ grupė).

[0088] Kaip alternatyva karbamoilinimas gali būti vykdomas reakcijos su fosgenu arba karbonildiimidazolu pagalba, vėliau vykdant reakciją su amoniaku ar tinkamu pakeistu aminu, vandeninėje ar bevandenėje reakcijos terpėje. 1 formulės junginių, kuriuose OR³ yra grupė, aprašoma formule 0C0 ( CH2) nC02R7, gavimas gali būti realizuotas acilinant atitinkamą 5- hidroksijunginį rūgštimi, kurios formulė yra H02C ( CH2) nC02R7, ar jos aktyviu dariniu prisilaikant procedūros, aprašytos aukščiau.

[0089] Pagal kitą išradimo aspektą pateikiamas dar vienas 1 formulės junginių, kuriuose R² yra alkilo grupė ar C3_ 8 alkenilo grupė, gavimo būdas, kurio esmė yra tai, kad vykdoma reakcija tarp junginio, aprašomo 1 formule, kurioje R 2 yra vandenilio atomas ir OR 3 yra pakeista hidroksilo grupė, ir eterefikuojančio agento R²Y ( kur R² yra Cx_ 8 alkilas arba C3_ 8 alkenilo grupė, o Y yra aprašytas aukščiau) ; reikalui esant, vykdomas 1 for-mulės junginio, kur OR³ yra apsaugota hidroksilo grupė, apsaugos pašalinimas, ir toliau, reikalui esant gaunama junginio druska.

[0090] Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma gaunant magnio alkoksidą, tam tikslui naudojant Grinjaro reagentą, kaip metilmagnio halogenidas, vėliau apdorojant R²Y reagentu. Kaip alternatyva ši reakcija gali būti vykdoma esant terpėje sidabro druskai, kaip sidabro oksidas, sidabro perchloratas, sidabro karbonatas ar sidabro salicilatas bei šių druskų mišinys, arba esant bazei, kaip kalio karbonatas ar natrio hidridas. Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma organiniame tirpiklyje, kaip eteris, pvz. dietilo eteris, tetrahidrofuranas ar dioksanas, arba amidas, pvz. dimetilformamidas, heksametilfosforo triamidas, ar šių tir-piklių mišinyje aplinkos temperatūroje. Esant tokioms sąlygoms oksiimino grupės konfigūracija praktiškai nesikeičia po eterifikacijos reakcijos.

[0091] Pagal kitą šio išradimo aspektą pateikiamas dar vienas būdas ( D) gauti 1 formulės junginiams, kuriuose OR³ yra hidroksilo grupė ir kurio esmė yra junginio, apibudi-namo ( 3) formule

[0092] redukavimas, toliau sudarant, reikalui esant, druską.

[0093] Redukavimo reakcija gali būti įvykdyta naudojant redu-kuojantį agentą, kuris gali stereoselektyviai redukuoti 5- ketogrupę. Tinkami redukuojantys agentai yra borhidridai, kaip šarminių metalų borhidridai ( pvz. natrio borhidridas) ir ličio alkoksialiuminio hidridai ( pvz. ličio tributoksialiuminio hidridas).

[0094] Reakcija, kurioje naudojamas borhidridinis redukuo-jantis agentas, vykdoma esant tirpikliui, kaip alka-nolis, pvz. izopropilo alkoholis ar izobutilo alkoholis, paprastai - 30° - + 80°C temperatūroje, pvz. 0°C temperatūroje. Reakcija, kurioje naudojamas ličio alkoksialiuminio hidridas vykdoma esant tokiam tirpikliui, kaip eteris, pvz. tetrahidrofuranas ar dioksanas, - 78° - 0°C temperatūroje.

[0095] Tarpiniai junginiai, apibūdinami 3 formule, gali būti gauti iš 5, 23- diketono, apibūdinamo 4 formule

[0096]

[0097] Ši reakcija gali būti pravesta naudojant oksiduojanti, agentą, skirtą antrinės hidroksilo grupės modifi-kavimui, ko pasėkoje gaunamas 1 formulės junginys.

[0098] Tinkami oksidaciniai agentai yra: chinonai vandeninėje terpėje, pvz. 2, 3- dichlor- 5, 6- diciano- l, 4- benzochinonas arba 2,3,5,6-tetrachlor-l,4-benzochinonas; oksidaciniai agentai, įjungiantys chromą (6-valentį) , pvz. natrio ar piridino dichromatas ar chromo trioksidas piridino terpėje, pageidautina esant fazės pernešimo kata-lizatoriui; oksidacinis agentas, įjungiantis 4-valentį manganą, pvz. mangano dioksidas dichlormetano terpėje; N-halogensukcinimidas, pvz. N-chlorsukcinimidas ar N-bromsukcinimidas; dialkilsulfoksidas, esant aktyvuo-jančiam agentui, kaip N,N'-dicikloheksilkarbodiimidas, halogenidas, pvz. oksalilchloridas; arba piridino ir sieros trioksido kompleksas.

[0099] Reakcija gali būti pravesta tinkamame tirpiklyje, kuris gali būti pasirinktas iš grupės, i, kurią įeina: ketonai, pvz. acetonas; eteriai, pvz. dietilo eteris, dioksanas ar tetrahidrofuranas; angliavandeniliai, pvz. heksanas; halogeninti angliavandeniliai, pvz. chlo-roformas ar metilenchloridas; arba esteriai, pvz. etilacetatas ar pakeistas amidas, pvz. dimetilformamidas. Gali būti naudojama šių tirpiklių kombinacija tiek gryname pavidale, tiek vandenyje. Tirpiklio pa-sirinkimas priklauso nuo naudojamo reakcijoje oksi-dacinio agento.

[0100] Ši reakcija gali būti vykdoma temperatūrų diapazone nuo

[0101] 5 formulės junginiai gali būti gaunami, pavyzdžiui, auginant Streptomyces thermoarchaensis kultūrą NCIB 12015 (deponuotą 1984 rugsėjo 10 dieną Nacionaliniame pramoninių ir jūros bakterijų (Didžioji Britanija, Aberdinas, Tori tyrimo stotis) ar jo mutantą ir iš-skiriant junginį iš tokiu būdu gauto fermentavimo bul-j ono.

[0102] Organizmas Sterptomyces thermoarchaensis gali būti išaugintas įprastų metodų pagalba, t.y. esant terpėje tinkamiems asimiliacijai anglies, azoto ir mineralinių medžiagų šaltiniams. Tinkami asimiliacijai anglies, azoto ir mineralinių medžiagų šaltiniai gali būti tiek paprastų, tiek kompleksinių maisto medžiagų pavidale, pvz. kaip aprašyta Didžiosios Britanijos patente Nr.2166436. Tinkama terpė, įjungianti minėtas medžia-gas, aprašyta Paruošime Nr.l, pateiktame toliau.

[0103] Organizmo Streptomyces auginimas bendru atveju yra vykdomas temperatūrų diapazone nuo 20 iki 50°C, pageidautina diapazone 25 iki 40°C, aeruojant ir maišant, pvz. kratant ir maišant. Terpė iš pradžių gali būti inokuliuota nedideliu mikroorganizmų sporifikuotos suspensijos kiekiu, bet, siekiant išvengti augimo už-laikymo, vegetatyvinis inokuliatas gali būti paruoštas inokuliuojant nedidelį kieki, kultūros su sporine organizmo forma, ir tokiu būdu gautas vegetatyvinis inokuliatas įvedamas i, fermentinę terpę arba, kas labiau pageidautina, į vieną ar kelias užsėjimo sta-dijas, kuriose vyksta augimas prieš pernešant i, pa-grindinę fermentavimo terpę. Bendru atveju fermentacija vykdoma esant pH nuo 2.5 iki 8.5.

[0104] Fermentacija gali būti vykdoma nuo 2 iki 10 dienų, pvz.

[0105] 5 formulės junginiai gali būti atskirti nuo tokiu būdu gauto fermentinio buljono įprastiniais atskyrimo ir iš-skyrimo metodais. Galima naudoti įvairius frakcionavimo metodus, pvz. adsorbcija - eliuavimas, nusodinimas, frakcinis kristalinimas ir ekstrakcija tirpikliu, kuriuos galima kombinuoti įvairiais keliais. Ekstrakcija tirpikliu ir chromatografija, kaip buvo nustatyta, yra labiausiai tinkami junginių išskyrimui. 5 formulės junginių gavimo būdas, kuriame naudojamos šios proce-dūros, pateiktas Paruošime Nr. 1, aprašytoje žemiau.

[0106] Pagal dar vieną išradimo aspektą pateikiamas būdas (E) 1 formulės junginių, kuriuose OR³ yra hidroksilinė grupė, gavimui, kurio esmė yra tame, kad nuimama apsauga nuo 1 formulės junginio, kuriame OR³ yra apsaugota hidroksilo grupė, kaip buvo aprašyta aukščiau.

[0107] Taip, pvz. acilo grupė tokia, kaip acetilgrupė, gali būti pašalinta šarminės hidrolizės reakcijos metu, pvz. naudojant natrio ar kalio hidroksidą alkoholiniame vandeniniame tirpale; arba rūgštinės hidrolizės metu, pvz. naudojant koncentruotą sieros rūgštį metanolio terpėje. Acetilo grupės, kaip tetrahidropiranilas, gali būti pašalintos naudojant rūgštinę hidrolizę (pvz. acto ar trifluoracto rūgštis ar praskiesta neorganinė rūgštis) . Sililo grupės gali būti pašalintos naudojant fluoridų jonus (pvz. iš tetralkilamonio fluorido, kaip tetra-n-butilamonio fluoridas), vandenilio fluoridą, esantį vandeniniame acetonitrilo tirpale, ar rūgštį, kaip paratoluensulforūgštis (pvz. metanolio terpėje). Arilmetilo grupės gali būti pašalintos veikiant Liuiso rūgštimi (pvz. boro trifluoridas - eteratas) esant tiolui (pvz. etantiolui) tinkamame tirpiklyje, kaip dichlormetanas, kambario temperatūroje.

[0108] Rūgščių druskas, apibūdinamas 1 formule, galima gauti įprastiniais metodais, pvz. paveikiant rūgštį baze ar paverčiant vieną druską kita jonų mainų reakcijos pagalba.

[0109] Šis išradimas iliustruojamas, bet neapsiriboja patei-kiamais žemiau Paruošimais ir Pavyzdžiais, kur tem-peratūros pateiktos °C, 'L' reiškia litrą ir EtOH reiškia etanolį.

[0110] Pateikiamuose žemiau Paruošimuose ir Pavyzdžiuose junginiai pateikti kaip žinomų faktorių A,B,C ir D dariniai. Faktorius A yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R¹ yra izopropilas, R³ yra vandenilis; faktorius B yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R¹ yra metilas, R³ yra metilas; faktorius C yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R 1 yra metilas, R 3 yra vandenilis; faktorius D yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R¹ yra etilas, R³ yra vandenilis.

[0111] Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 sporos buvo inokuliuotos i, agaro terpę, pagamintą iš sekančių komponentų:

[0112] ir sporos buvo inkubuojamos 10 dienų 28°C tempera-tūroje .

[0113] Subrendusi kultūra po to buvo padengiama 6 ml 10 % glicerino tirpalu ir steriliu instrumentu sporos ir micelis buvo išpurenamos. 3.4 ml dydžio gautos suspensijos alikvotinės dalys buvo perkeltos i sterilius polipropileno mėgintuvėlius, kurie po to buvo užlydomi ir saugomi skysto azoto garuose, kol jų neprireikdavo.

[0114] Dvi 250 ml Erlenmejerio kolbos, kuriose buvo po 50 ml užsėtos terpės, buvo paruoštos sekančiai:

[0115] (pH iš pradžių buvo lygus 6.7, prieš autoklavavimą natrio hidroksido vandeniniu tirpalu pH buvo pakeliamas iki 7.0. Po autoklavavimo pH buvo 7.3)

[0116] Kiekviena kolba buvo inokuliuota 0.2 ml sporų suspensijos, paimtos iš mėgintuvėlių.

[0117] Toliau kolbos buvo inkubuojamos 3 dienų bėgyje 28°C temperatūroje, besisukančiame 250 aps/min greičiu 50 mm diametro spinduliu.

[0118] Abiejų kolbų turinys buvo panaudotas inokuliuoti 70 L fermentatorių, kuriame buvo 40 L analogiškos terpės, pridedant 0.06 % tūrio polipropileno 2000. Polipro-pilenas 2000 buvo reikalingas putojimui kontroliuoti. Fermentacijos procesas vyko 28°C temperatūroje maišant ir aeruojant, palaikant didesni, kaip 30 % deguonies isotinimo lygi,- Po 24 valandų fermentacijos 9 L buljono porcija buvo pakrauta i 700 L talpos fermentatorių, kuriame buvo 450 L terpės, pagamintos sekančiai:

[0119] Fermentacija vyko 28°C temperatūroje aeruojant ir mai-šant. Buvo pridedama polipropileno 2000, siekiant kontroliuoti putų susidarymą ir pH buvo mažinamas iki 7.2 pridedant H₂S0₄ iki kultūros subrendimo. Fermentacija trukdavo 5 dienas.

[0120] 450 litrų buljono buvo centrifuguojama (centrifuga "Westfalia KA 25"), ir supernatantas buvo pakeičiamas 20 L vandens. Atskirti 25.5 kg ląstelienos, buvo mai-šomi 1 vai. maišytuve "Silversom BX" naudojant pa-kankamą metanolio kieki ir rezultate gavus 75 L medžia-gos. Gauta suspensija buvo filtruojama, ir kieta fazė pakartotinai buvo ekstrahuojama 35 L metanolio ir po to nufiltruojama. Bendras filtratas (87 L) buvo praskie-džiamas vandeniu (40 L) ir ekstrahuojamas 60-80° tem-peratūros petrolio eteriu (30 L). Po 30 min. fazės buvo atskirtos centrifugoje "Westfalia MEM 1256" ir apatinė metanolio fazė buvo pakartotinai ekstrahuojama 60-80° temperatūrose petrolio eteriu (30 L), po ko buvo pridedama 40 L vandens. Po išsiskyrimo apatinė fazė

[0121] buvo ekstrahuojama 60-80° temperatūros petrolio eteriu (30 L) . Apjungtos petrolio eterio fazės (85 L) buvo koncentruojamos tris kartus praleidžiant pro garintuvą "Pfaudler 8.8-12v-27" (garų slėgis 0.1 baro, garų tem-peratūra 20°, garo temperatūra 127°). Koncentratas (9 L) buvo džiovinamas, panaudojant natrio sulfatą, po ko bu-vo koncentruojamas garintuvo pagalba žemesniame slėgime 40° temperatūroje.

[0122] Gauta aliejaus pavidalo medžiaga (130 g) buvo ištir-pinta chloroforme gaunant 190 ml produkto, kuris buvo praleidžiamas per "Merck 7734" kolonėlę, užpildytą silicio dioksidu 60 (200x4cm). Kolonėlė buvo plaunama chloroformu (500ml), po to buvo eliuojama mišiniu iš chloroformo ir etilacetato (3:1), po ko maždaug 40 ml tūrio frakcijos buvo surenkamos po pradinio 1400 ml tū-rio praleidimo.

[0123] Frakcijos 32-46 buvo sumaišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (21.2 g) . Frakcijos 47-93 buvo su-maišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (20.1

[0124] g) , kuris buvo tirpinamas mišinyje iš chloroformo ir etil-acetato (3:1) iki 53 ml bendro tūrio, po ko buvo

[0125] praleidžiamas per "Merck 7734" kolonėlę, užpildytą silicio dioksidu 60 (200x4 cm), suspenduotu mišinyje iš chloroformo ir etilacetato (3:1), po ko maždaug 40 ml tūrio frakcijos buvo surenkamos po pradinio 1400 ml tūrio praleidimo. Frakcijos 22-36 buvo sumaišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (3.1 g), kuris buvo maišomas su pirmoje kolonėlėje gautu iš 32-46 frakcijų aliejumi. Gautas mišinys buvo tirpinamas ver-dančiame metanolyje (4 ml) ir po to pridedamas i, 20 ml karšto propan-2-olio, po ko buvo kristalinamas.

[0126] Tirpalas po kristalizacijos buvo išgarinamas, gaunant aliejų, kuris buvo ištirpinamas vienodame metilenchlorido tūryje, po ko pakraunamas i, "Merck Kieselgel 60"

[0127] (sietas 70-230 ASTM, Art. No. 7734) kolonėlę (30x2.2cm) patalpintoje metilenchloride. Sluoksnis buvo praplaunamas dviejų sluoksnio tūrių metilenchlorido kiekiu, po to buvo eliuojamas dviejų sluoksnio tūrių chloroformo ir etilacetato mišinio (1:1) kiekiu. Eliuento išga-rinimas leido gauti aliejų, kuris buvo ištirpintas metanolyje, po ko buvo chromatografuojamas didelės skiriamosios galios skystinio chromatografo "Spherisoro S5 ODS-2" (250mm x 20mm, Phase Sep. Ltd.) pagalba. 5ml dydžio mėginiai 1 min bėgyje buvo siurblio pagalba paduodami i, kolonėlę ir kolonėlės turinys buvo eliuojamas mišiniu iš acetonitrilo ir vandens (7:3), se-kančiai :

[0128]

[0129] Medžiaga, kuri buvo eliuota iš chromatografo kolonėlės, buvo ištirta ultravioletinės spektroskopijos pagalba, esant bangos ilgiui 238 nm.

[0130] Išgarinant apjungtas frakcijas, kurių eliuavimo pikas buvo 33.4 min, buvo gauta 33.4 mg junginio -1-5-keto-faktoriaus A kietame pavidale.

[0131] E. I . masspektroskopijos pagalba buvo nustatytas mole-kulinis jonas prie 610 ir parodė charakteringus frag-mentus prie: 592, 574, 556, 422, 259 ir 241.

[0132] Atšaldytas ledu tirpalas, gautas sumaišius 1.2 ml sieros rūgšties su 120 mg natrio dichromatu 2 ml vandenyje, pridėtas 15 min bėgyje prie ledu atšaldyto 200 mg 5-keto-faktoriaus A ir 15 mg tetrabutilamonio 4 ml etilacetate mišinio, intensyviai maišant. Po valandos gautas mišinys atskiedžiamas etilacetatu, po ko orga-ninė fazė buvo perplaunama sočiu natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama ir gauta derva buvo valoma chromatogra-fuojant "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (100 ml). Eliuojant 10 % etilacetato dichlormetane tirpalu rezultate buvo gauta 86 mg pavadinime nurodyto junginio_' gelsvos spalvos putų pavidale; 8 (CDC1₃) 6.57 (m,1H); 250 (s,2H); ir 1.89 (m,3H).

[0133] 475 mg 5,23-diketo-faktoriaus A, 69 mg metoksilamino

[0134] hidrochlorido ir 135 mg natrio acetato buvo ištirpinta metanolyje. Po 1.5 valandos laikymo kambario tempera-tūroje, tirpalas buvo laikomas 16 valandų -18°C tempe-ratūroje, skiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas viennormaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (120 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gauta 255 mg pavadinime nurodyto jun-o -i

[0135] ginio geltonos spalvos putų pavidale [ a] D + 80°

[0136] (c 1.20, CHC13) , A.max (EtOH) 24lnm (8 27500), umax (CHBr3) , 3530, 3460 (OH) 1708 (C=0), 1676 (C=C-C=0), 986 (C-O), 5 (CDC1₃) 6.58 (s; 1H) , 3.80 (s;lH), 3.58 (m;lH), 3.30 (dl4;lH), 1.00 (d6;3H),0.96 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).

[0137] 1) 6.5 mg natrio borhidrido buvo pridėta X atšaldytą

[0138] ledu 83 mg 5-keto, 23[ E] -metoksiimino-faktoriaus A 20 mg izopropanolyje tirpalą. Rezultate gautas geltonos spalvos mišinys 35 minutes buvo maišomas ledo vonioje, po to buvo praskiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas viennormaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gauta geltona derva buvo chromatografuojama "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (60 ml) . Eliuojant ko-lonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 58 mg pavadinime nurodyto junginio geltonos spalvos putų pavidale.

[0139] Kristalinant iš heksano buvo gautas pavadinime nurodytas junginys, kurio lydymosi temperatūra yra 203°, [ a] D21 + 133° (c 1.12, CHC13) , X_max (EtOH) 244nm (e 26200), S (CDCI₃) 4.29 (17;1H), 3.84 (s;3H), 3.29 (dl5;lH). 2) 50 mg 5-keto,23[ E]-metoksiimino-faktoriaus A, ištir-pinto lml tetrahidrofurano, buvo pridedamas i, atšaldytą iki -78° 261 mg ličio tris-t-butoksialiuminio hidrido, ištirpinto 3 ml tetrahidrofurano, tirpalą. Po 0.75 valandos laikymo -78° temperatūroje, gautas mišinys buvo praskiedžiamas 30 ml etilacetato ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautas tarpinis produktas buvo chromatografuojamas "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (40 ml). Eliuojant ko-lonėlę 25 % etilacetato tirpalu heksane buvo gautas pavadinime nurodytas junginys baltos spalvos putų pavidale [ a] + 128° (c 0.95, CHC13) , 5 (CDC1₃) įjungia 4.29 (₁7;1H), 3.84 (s;3H), 3,29 (dl5;lH).

[0140] 2.8 g natrio acetato, ištirpinto 15 ml vandens, tirpalas buvo pridedamas i, 23-keto-f aktoriaus A, 5-acetato (3.13 g 18 pavyzdys UK patente Nr.2176182), ištirpinto metanolyje, tirpalą, po to pridedant 3.01 g metoksiamino hidrochlorido. Gautas mišinys 1.5 valandos buvo maišomas 28° temperatūroje, skiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama beveik iki sausos būsenos, ir gautos balsvos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (600 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gauta 2.14 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, [ a] D21 + 128° (c 1.35, CHC1₃), ^_ax (^EtOH) 244 nm (s_max 27250), ^o_max (CHBr3) , 3560, 3480 (OH) 1733 (acetatas), 1715 (C=0), 995 (C-O), 5 (CDC13) , 5.5-5.6 (m: 2H), 3.84 (S:3H), 3.29 (d 15;H), 2.16 (S:3H).

[0141] Reakcija tarp 23-keto-faktoriaus A,5-acetato ir hidrok-silamino hidrochlorido buvo vykdoma kaip 1 pavyzdyje, pateiktame aukščiau. Tarpinis produktas buvo chroma-tograf uo j amas "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400. Eliuojant kolonėlę etilacetato ir acetonitrilo mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys bespalvių putų pavidale, [ a] ^ o T + 132° (c 1.21, CHC1₃), K_ax (EtOH) 244 nm (_e^ 27800), u_max (CHBr3) , 3565, 3470 (OH) 1733 (acetatas), 1712 (C=0) , 993 (C-0), 5 (CDCI₃) 8.12 (S:1H), 5.5-5.6 (m:2H), 3.42 (d 15:H), 2.16 (s : 3H) .

[0142] 1.88 g gauto pagal 2 pavyzdi, produkto buvo ištirpinta metanolyje, ir gautas tirpalas buvo atšaldytas ledo vonioje, po ko buvo pridedama 5.5 ml viennormalinio natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir gautas mišinys buvo maišomas ledo vonioje 1.5 vai. Po to jis buvo praskiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (400 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 1.429 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale.

[0143] Kristalinant iš heksano buvo gautas pavadinime nurodytas junginys, k• urio lydymosi temperatūra 203°, [ a] D01 + 132° (c 1.21, CHC13) , A._max (EtOH) 244nm (s_max 29200), ^umax (CHBr3) , 3540 (OH) , 1708 (C₌0), 992 (C-O), 5 (CDC1₃) 4.29 (t7:lH), 3.84 (s:3H), 3.29 (dl5:lH).

[0144] Hidrolizuojant 3 pavyzdyje gautą produktą, panaudojus metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, buvo gautas produktas, kuris buvo chromatografuojamas "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (400ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 1:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys bespalvių putų pavidale, [ a] D21 + 140° (c 1.24, CHCI3) , ?,max (EtOH) 244nm ( smax 26700), u_max (CHBR3) , 3565, 3490 (OH) , 1710 (C=0) , 994

[0145] (C-0), 5 (CDCI₃) 8.11 (s:1H) , 4.29 (t7:lH), 3.41 (dl5:1H).

[0146] 140 mg natrio acetato, ištirpinto 3 ml vandens, buvo pridėta i, 23-keto-faktoriaus A (200 mg, 23 pavyzdys UK patente Nr.2176182) ir 126 mg etoksiamino hidrochlorido, ištirpintų 20 ml metanolyje, tirpalą. Po 2 va-landų laikymo 20° temperatūroje gautas mišinys buvo pra-skiedžiamas 40 ml eterio ir perplaunamas vandeniu. Iš-džiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos balsvos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (90 ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 189 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, [ a] + 125° (c 1.00,CHC1₃), ^.max (EtOH) 244nm ( emax 28200), u_max (CHBr3) , 3540, 3480 (OH) , 1705 (C=0) , 990 (C-O), 8 (CDCI₃) 4.30 (17: 1H) , 4.10 (kv7:2H), 3.31 (dl5:1H), 1.24 (t7:3H).

[0147] Junginiai 7,8,9 pavyzdžiuose buvo gauti analogiškai iš 23-keto-faktoriaus A panaudojus atitinkamą alkoksi-aminą.

[0148] [ a] D21 + 124° (c 1.17, CHCI3) , ^max (EtOH) 244 nm (s_max 28400), v_wax (CHBr3) , 3550, 3490 (OH) , 1708 (C-O), 990 (C-O) 5 (CDCI₃) 5.98 (m; 1H) , 5.28 (ddl7,2;lH), 5.15 (dd9,2;1H), 4.3-4.7 (m;2H),4,29 (t7;lH), 3.36 (dl4;lH), junginys gautas naudojant aliloksiamino hidrochloridą.

[0149] [ a] _D²¹ + 116° (c 0.97, CHC13) , X_max (EtOH) 244 nm (emax25000) , umax (CHBr3) , 3550, 3490 (OH) , 1708 (C=0) , 992 (C-O), 5 (CDCI₃) 4.2-4.4 (m;2H), 3.30 (dl4;lH), 1.21 (d7;3H), 1.20 (d7;3H), junginys gautas naudojant izopropiloksiamino hidrochloridą.

[0150] [a]D21 + 115° (c 1.10,CHC13), Xmax (EtOH) 244 nm (smax 31800), u_max (CHBr3) , 3540, 3460 (OH) , 1708 (C=0) , 992 (C-O), 5 (CDCI₃) 4.28 (16;1H), 4.03 (m;2H), 3.96 (d6;lH), 3.31 (dl4;lH), 0.9-1.1 (m;15H),junginys gautas naudojant n-butoksiamino hidrochloridą.

[0151] 1) 3-moliarinis metilmagnio, ištirpinto 0.16 ml eteryje, tirpalas buvo pridedamas į 120 mg 3 pavyzdyje gauto produkto, ištirpinto 5 ml heksametilfosforo triamide azoto aplinkoje, tirpalą. Po to buvo pridedama 0.09 ml jodmetano ir po vienos valandos gautas tirpalas buvo praskiedžiamas 30 ml etilacetato ir kruopščiai praplaunamas 2-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama ir gauta derva buvo chromatografuojama "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (80 ml) . Eliuojant kolonėle heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys baltos spalvos putų pavidale, [ a] + 123° (c 1.25,CHC1₃), X._max(EtOH) 245 nm

[0152] (s_max 28200) .Branduolinio-magnetinio rezonanso spektras buvo kaip aprašyta 2 pavyzdyje. 2) 0.082g 3 pavyzdyje gautas produktas buvo ištirpintas 10 ml dietilo eteryje, kuriame buvo 0.4 g sidabro oksido (gauto sumaišius sidabro nitratą su 2M natrio hidroksido tirpalu).

[0153] Gautas mišinys buvo maišomas 2 valandas kambario tem-peratūroje, po ko buvo nufiltruojamas ir išgarinamas, gaunant tarpini, produktą geltonos dervos pavidale. Gauta derva buvo chromatografuojama "Merck 5717" ir eliuojama dichlormetano ir acetono mišiniu santykiu 25:1. Pagrindinė frakcija buvo ekstrahuojama, išgarinama ir rezultate buvo gauta 0.059 g pavadinime nurodyto junginio. Branduolinio-magnetinio rezonanso spektras buvo kaip aprašyta 2 pavyzdyje.

[0154] 0.13 ml 125 mg metilo izocianato ir 2 lašai trietiamino buvo pridedama i, 350 ml 23 [ E] -metoksiimino-faktoriaus A, ištirpinto 0.75 ml dimetilformamido, tirpalą. Kolba su gautu tirpalu buvo uždaroma ir 5.5 valandos maišant kaitinama 80° temperatūroje. Tokiu būdu paruoštas mišinys buvo supilamas i, 50 ml vandens, ir gautas mišinys buvo filtruojamas. Nuosėdos buvo praplaunamos 150 ml vandens kiekiu ir ekstahuojamos 75 ml dichlormetano. Gautas ekstraktas buvo džiovinamas magnio sulfato pagalba ir po to koncentruojamas, gaunant geltonos spalvos putas, kurios buvo chromatografuojamos kolonėlėje, užpildytoje silikageliu, esant vidutiniam spaudimui (125 g "Merck Kieselgel 60", sietas 230-400). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 1:1 rezultate buvo gauta 206 mg pavadinime nuro-

[0155] dyto junginio baltos spalvos putų pavidale [ a] D 22 + 99° o (c 0.55, CH_2C1₂), ?x (E tO H) 244.4 nm (sraax 28710), _umox (CHBr3) , 3530 (OH) , 3455 (NH) , 1720 (esteris), 1720 + 1510 (karbamatas) ir 993 cm 1 (C-O) ; 5 (CDC13) , 1.78 (s, 3H) , 2.86 (d, 5Hz, 3H) , 3.29 (d, 14Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 4.80 (kv, 5Hz, 1H) ir 5.50 (m, 2H) .

[0156] Į 150 mg 23 [ E] -metoksiimino-faktoriaus A, ištirpinto

[0157] 15 ml dichlormetane ir 0.3 ml piridine, tirpalą, maišant 0° temperatūroje, buvo pridėta metilchlor-formiato (0.7 ml 1M dichlormetano tirpalas). Gautas mi-šinys buvo maišomas 20 min. esant 0-3° temperatūrai, po ko buvo pridedamas prie 70 ml dichlormetano ir perplaunamas 50 ml 2-normalinės druskos rūgštimi ir 50 ml vandens. Organinė fazė buvo džiovinama magnio sulfato pagalba, po ko tirpiklis buvo pašalinamas susidarant putoms, kurios buvo chromatografuojamos kolonėlėje, užpildytoje silikageliu, esant vidutiniam spaudimui (40g, "Merck Kieselgel 60", sietas 230-400). Eliuojant kolonėlę dichlormetano ir etilacetato mišiniu santykiu 30:1 rezultate buvo gauta 127 mg pavadinime nurodyto junginio baltos spalvos putų pavidale [ a] ^ O -1 + 145°

[0158] (c=0.41, CH₂C1₂), X_max (EtOH) 244.4 nm (s 31210), o_max (CHBr3) , 3460 + 3540 (OH) , 1742 (karbonatas), 1710 (esteris) ir 992 cm"¹ (C-0); 5 (CDC13) , 1.82 (s,3H), 3.29 (d 14Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s,3H), 5.2-5.4 (m;3H) , 5.56 (s, 1H) .

[0159] Tirpalas, įjungiantis 251 mg 23-keto-faktorius D,5-acetato (119 pavyzdys UK patente Nr. 2176182), 250 mg natrio acetato ir 250 mg metoksiamino hidrochlorido, ištirpintų 40 ml metanolio, buvo laikomas 24 valandas 20° temperatūroje, po ko buvo koncentruojamas iki 10 ml tūrio, po to buvo praskiedžiamas 50 ml etilacetato ir perplaunamas 0.5 normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos spalvos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (120 ml) . Eliuojant kolonėlę heksanu buvo gauta 144 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, A.max (EtOH) 244 nm (s 26,400) (cm"¹) 3500 (OH) , 1732 (OAc) , 1710 (C=0), 5 (CDC13) , 5.54 (m; 2 H) , 4.92 (m;lH), 3.84 (s;3H)', 3.32 (m,1H), 3.30 (dl4;lH), 2.17(s;3H), 1.91 (dl4;lH), 1.76 (s; 3H) , 1.63 (s;3H), 1.51 (s;3H), 1.01 (t7;3H), 0.99 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).

[0160] 23 [ E]- metoksiimino- faktorius D 13 pavyzdyje gauto produkto 140 mg ir 1N natrio hidroksido kiekis (0.6 ml) buvo ištirpinti 8 ml metanolio ir gautas tirpalas buvo maišomas 1.5 valandos ledo vonioje. Gautas tirpalas buvo praskiestas 30 ml etil-acetato ir perplaunamas 1-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos spalvos putos buvo chromatografuojamos "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (50 ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 buvo gauta 105 mg pavadinime nurodyto junginio balsvų putų pavidale, [ a] D21 + 96° (c 1.38, CHC13) ; X. max (_EtOH) 244nm (s 26700); u_max (CHBr₃) (cm"1) 3550, 3500 (OH) , 1710 (C=0), 8 (C DC13) 4.93 (m;1H) , 4.30 (t6;lH), 3.95 (d6;1H), 3.84 (s;3H), 3.30 (dl4;lH), 3.27 (m;1H) , 1.88 (s; 3 H),1.64 (s;3H), 1.52 (s;3H), 1.01 (t7;3H), 1.00 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).

[0161] Tirpalas, susidedantis iš 1 g 23-keto-faktoriaus B (19 pavyzdys UK patente Nr.2176182), 400 mg natrio acetato ir 400 mg metoksiamino hidrochlorido buvo maišomas 20 valandų 20° temperatūroje ir toliau buvo koncentruojamas iki 10 ml tūrio, po ko buvo praskiedžiamas ir praplaunamas vandeniu. Organinė fazė buvo praplaunama 0.5-normaline druskos rūgštimi, po ko išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautas produktas buvo chromatografuoj amas "Merck Keiselgel 60", sietas 230-400 (200 ml) . Eliuojant kolonėlę etilacetato ir dichlormetano mišiniu santykiu 1:9 buvo gauta 500 mg pavadinime nurodyto junginio baltos spalvos putų pavidale, [ cx] D21 + 128° (c 1.09, CHC13) ; X_max (EtOH) 244 nm (8 30100); u_max (CHBr₃) (cm^-1) 3540, 3460 (OH) , 1708 (C=0), 5 (CDCI₃) 5.46 (k v 6; 1H) , 4.03 (d6;lH), 3.97 (d5;lH), 3.83 (s,3H), 3.50 (s;3H), 3.32 (m; 1H) , 3.29 (d14;1H), 1.82 (s;3H), 1.68 (d6;3H), 1.00 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).

[0162] 0.54 g natrio acetato ir 0.58 g metoksiamino hidrochlorido buvo pridėta i, 2 3-keto-f aktoriaus C (1.97 g 12 pavyzdys UK patente Nr.2176182), ištirpinto 30 ml metanolio, tirpalą, įjungianti, 5 ml vandens, ir gautas

[0163] mišinys buvo maišomas 30 min kambario temperatūroje. Į gautą tirpalą buvo pridedama 30 ml etilacetato ir 30 ml 0.5-normalinės druskos rūgšties, ir susidaręs vande-ninis sluoksnis ekstrahuojamas 15 ml etilacetato. Su-maišyti organiniai sluoksniai perplaunami 0.5M druskos rūgštimi, 5 % įsotinimo natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir 10 % įsotinimo natrio chlorido vandeniniu tirpalu, po ko mišinys buvo koncentruojamas vakuume, gaunant geltonos spalvos putas. Gautas produktas buvo valomas chromatografuoj ant silikagelyje "Merck 9385" iš pradžių veikiant kolonėlę dichlormetanu. Po to kolonėlė buvo eliuojama dichlormetano, turinčio iki 10 % etil-acetato, pagalba, rezultate gaunant 1.0 g pavadinime nurodyto junginio, [ a] + 64° (c 1.0,CH₃OH); ?H NMR ijungia sekančius signalus: 4.95 (m,lH); 4.29 (t, 1H, 7 H z) ; 3.96 (d,lH,7Hz); 3.85 (s,3H [ =N0CH3] ) ; 3.66 (d,1H,10Hz); 1.51 (s,3H); 1.42 (t,lH,12Hz); ir (CHBR₃) 3620-3340 cm"1 (-OH) , 1711 cm-1 (C=0) .

[0164] Pateikiami žemiau pavyzdžiai liečia kompozicijas, pa-ruoštas pagal ši, išradimą. Terminas "Aktyvus ingredientas", naudojamas žemiau, liečia junginius, pateiktus šiame išradime, ir gali būti, pvz. junginys, nurodytas 4 pavyzdyje.

[0165]

[0166] Aktyvus ingredientas _tirpinamas Polisorbate 80 ir formalglicerine. Po to pridedamas benzilo alkoholis ir papildoma vandeniu iki reikiamo tūrio. Produkto sterilizacija vykdoma įprastais metodais, pvz. steriliu filtravimu ar autoklavuoj ant ir po to steriliai ipakuoj ant.

[0167]

[0168] Aktyvus ingredientas tirpinamas benzilo alkoholyje ir gliceriltriacetate. Po to papildoma propilenglikoliu iki reikiamo tūrio. Produkto sterilizacija vykdoma įprastais metodais, pvz. steriliu filtravimu po to steriliai įpakuojant.

[0169]

[0170] Aktyvus ingredientas tirpinamas etanolyje ir paviršiaus aktyvioje medžiagoje. Po to papildoma propilenglikoliu iki reikiamo tūrio. Produkto sterilizacija vykdoma įprastais metodais, pvz. steriliu filtravimu po to steriliai įpakuojant.

[0171]

[0172] Aktyvus ingredientas tirpinamas Miglyol 840. Paviršiaus aktyvi medžiaga ir benzilo alkoholis tirpinami di-desnėje vandens dalyje. Po to paruošiama emulsija pridedant riebalini, tirpalą j, vandenini, kartu homogeni-zuojant mišini, standartiniais metodais. Po to papildoma iki reikiamo tūrio ir produktas steriliose sąlygose paruošiamas ir pakuojamas.

[0173] Aerozolis

[0174]

[0175] Aktyvus ingredientas sumaišomas su trichloretanu ir gautas mišinys įvedamas i aerozolinę talpą. Viršutinė baliono dalis prapučiama dujiniu propelentu ir ap-spaudžiamas vožtuvo mazgas. Po to per vožtuvą pri-pildoma skystu propelentu iki reikiamo svorio. Įtaisoma spaudimo galvutė ir dangtelis .

[0176]

[0177] Pridedamas pakankamas kiekis 10 % krakmolo pastos prie aktyvaus ingrediento, gaunant reikalingą drėgną masę, tinkamą granuliavimui. Padaromos granulės ir jos džio-vinamos, po ko jos sijojamos per sietą, pridedami likę ingredientai ir suformuojamos tabletės.

[0178] Reikalui esant, tabletės gali būti padengtos plėvele, tam tikslui naudojant oksipropilmetilceliuliozę ar ki-tą analogišką medžiagą. Į tirpalą, formuojanti, plėvelę, gali būti įvestas plastifikatorius ar tinkamas dažas.

[0179] Veterinarinės tabletės mažiems/ naminiams gyvūnams Gamybos būdas- sausas granuliavimas

[0180]

[0181] Aktyvus ingredientas sumaišomas su magnio stearatu ir mikrokristaline celiulioze. Toliau mišinys sutankinamas i, kamuolėlius ir perleidžiamas per granuliatorių, gaunant granules, kurios suspaudžiamos i, tabletes. Reikalui esant, tabletės gali būti padengtos plėvele, kas buvo aprašyta aukščiau.

[0182] Veterinarinės injekcijos į pieno liauką

[0183]

[0184] Arachiso aliejus, baltas bičių vaškas ir polisorbatas 60 maišant kaitinami iki 160° temperatūros. Gautas mišinys išlaikomas šioje temperatūroje 2 valandas ir po to maišant atšaldomas iki kambario temperatūros. Po to steriliose sąlygose pridedama aktyvaus ingrediento ir disperguo j ama naudojant greitaeigi, maišytuvą. Smul-kinama naudojant koloidini, malūnėli,. Toliau produktas supilstomas i, sterilius švirkštus.

[0185] Veterinarinės tabletės su lėtu aktyvaus ingrediento išsiskyrimu

[0186]

[0187] Aktyvus ingredientas sumaišomas su koloidiniu silicio dioksidu, mikrokristaline celiulioze naudojant bet kurią tinkamą technologiją, siekiant paskirstyti aktyvų ingredientą visame medžiagos tūryje. Toliau gauta kompozicija įvedama i, f armokologini, įrenginį, užtik-rinanti, lėtą aktyvaus ingrediento išsiskyrimą, kuris leidžia 1) pastoviai išsiskirti aktyviam ingredientui, arba 2) staigiai išsiskirti aktyviam ingredientui.

[0188]

[0189] Aktyvus ingredientas ištirpinamas Polisorbate 85, benzilo alkoholyje ir propileno glikolyje. Pridedama vandens ir, reikalui esant, sukompensuoj amas pH iki 6.0-6.5, naudojant fosfatini, buferi,. Pripilama vandens iki reikiamo tūrio. Gautas produktas talpinamas i, indą ora-linei vaistų dozei.

[0190]

[0191] Aliuminio distearatas kaitinant disperguoj amas frakcio-nuotame kokoso aliejuje ir Polisorbate 85. Gautas mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir natrio sacharinas disperguojamas riebaliniame nešiklyje, po to disperguojamas aktyvus ingredientas. Gautas produktas išfasuoj amas.

[0192] Veterinarinės granulės, vartojamos su maistu

[0193]

[0194] Aktyvus ingredientas sumaišomas su kalcio sulfatu. Gra-nulių gavimui naudojamas drėgnas metodas, vėliau gra-nulės džiovinamos. Gautos granulės patalpinamos i, tinkamą konteinerį.

[0195] Veterinarinė kompozicija laistymui

[0196]

[0197] Aktyvus ingredientas tirpinamas dimetilo sulfokside ir metilizobutilketone. Vėliau iki reikiamo tūrio pridedama propilenglikolio ir pigmento. Gauta kompozicija talpinama i konteineri, tinkamą laistymui.

[0198]

[0199] Ingredientai maišomi iki visiško ištirpimo.

[0200] a)

[0201]

[0202] Visi ingredientai tirpinami lakiame tirpiklyje, pvz.

[0203] metileno chloride, po to granulės suformuojamos mai-šytuve. Džiovinama, siekiant pašalinti tirpikli,.

[0204] Pesticidinis junginių, pateiktų išradime, aktyvumas bu-vo nustatytas išbandant juos ant įvairių kenkėjų jų gyvenimo vietose pagal sekančią metodiką: - produktas buvo skystoje formoje. Formos buvo gautos ištirpinus produktą acetone. Po to tirpalai buvo skie-džiami vandeniu, kuriame buvo 0.1 % arba 0.01 % drė-kinančio agento, kol produkto koncentracija nepasiekdavo reikiamos koncentracijos.

[0205] Bandymų metodika, taikoma daugelio kenkėjų atžvilgiu, įjungė tam tikro kenkėjų skaičiaus palaikymą jų įpras-toje aplinkoje arba apdorojant aplinką (liekamasis testas) arba, Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilparvata lugens ir Musca domestika atveju, kenkėjai ir aplinka buvo apdorojami (kontaktinis testas). Meloid^pgyne atveju tirpalas buvo užpilamas ant dirvos, kurioje buvo pasodinti pomidorų sodinukai, kurie buvo puolami nematodų, po ko buvo sulyginamas šaknų auglių skaičius su kontroliniais augalais.

[0206] Pagal šias procedūras buvo nustatyta, kad junginys, ap-rašomas 1 formule, kurioje R 1 yra įzopropilas, R 2 yra metilas ir R³ yra vandenilis, yra efektyvus, esant koncentracijoms 100 milijoninių dalių ar mažiau.

Apibrėžtis

Junginiai pagal 1 formulę

Brėžiniai